CH497462A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-AminocephalosporansäureInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I EMI1.1 worin R1 ein gegel nenfalls substituierter Imidazoloder hydrierter Imidazolrest ist, der mit einem Stickstoffatom an die Acetylaminogruppe gebunden ist, und worin R2 eine freie oder durch eine Thio- oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder eine N-substituierte Carbamyoloxygruppe ist, und ihrer Salze. Unter einem hydrierten Imidazol ist ein Imidazolin oder Imidazolidin zu verstehen. Die Imidazolreste können auch substituiert sein, insbesondere durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Hydroxylgruppen, ferner z. B. durch Niederalkylmercaptogruppen oder Halogenatome. Die Ringe können einen oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Eine durch eine Thiocarbonsäure oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe R2 ist z. B. eine durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte mono- oder dicyclische Arylcarbonylmercapto- Arylthiocarbonylmercaptogruppe, insbesondere die Benzoylmercaptogruppe. Die Thiocarbonsäurederivate sind vorteilhafte Ausgangsstoffe für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 für eine quaternäre Aminogruppe steht. Eine quaternäre Aminogruppe ist insbesondere eine Gruppe der Formel EMI1.2 worin R5 für Wasserstoff oder eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome steht. Eine Carbamoyloxygruppe ist beispielsweise eine Gruppe der Formel -O-CO-NH-R9 worin R, ein aliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest, besonders ein unsubstituierter oder substituierter, vorzugsweise durch eine oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter, gerader oder verzweigter Niederalkylrest, wie der Methyl-, Äthyl-, vor allem aber der ss-Chioräthylrest, ist. Die N-substituierten Carbamoyloxyderivate können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für die Hydroxylgruppe steht, mit Isocyansäureestern erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, Dibenzyl äthylendiamin, Procain. Ist die Gruppe Rt oder R2 basisch, so können sich innere Salze bilden. Die neuen Verbindungen weisen eine antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber grampositiven wie vor allem auch gegenüber gram-negativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphyloccocus aureus penicillin-resistent, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tierversuch, z. B. an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel. Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II EMI2.1 worin Z für einen Halogenacetylrest steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem gegebenenfalls substituierten Imidazol oder hydrierten Imidazol umsetzt. Man kann die erhaltenen Verbindungen in ihre Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen überführen oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren bilden. Die Umsetzung der Verbindung II, worin Z für einen Halogenacetylrest, z. B. den Fluor-, Chlor- oder vor allem Bromacetylrest steht, mit einem Imidazol oder hydrierten Imidazol wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel für die Verbindung, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, und in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. einer schwachen anorganischen Base wie eines tertiären Alkalicarbonates, -bicarbonates oder -acetates oder eines ternären Amins, vorzugsweise Athyldiisopropylamin (Hünigbase) vorgenommen. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel kann auch ein Überschuss an dem Imidazol oder hydrierten Imidazol dienen. Die Reaktion findet bei Zimmertemperatur innert einiger Stunden statt; sie kann, wenn erwünscht, auch bei niedrigerer oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Die Verbindungen können auch als Zwischenprodukte verwendet werden. Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Für 7-Aminocephalosporansäure wird im folgenden die Abkürzung 7-ACA gebraucht. In der Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten werden die folgenden Systeme verwendet: System 52 = n-Butanol-EisessIg-Wasiser (75 : 7,5 : 21) System 101 A = n-Butanol-PyridirL-Eise6sigWasser (42: 24 : 4: 30) Beispiel 1 11,75 g 3-(Desacetoxymethyl)-3benzoylthiomethyl-7-bromacetylamino cephalosporansaure werden gelöst in 45 ml Dimethylformamid unter Zugabe einer Lösung von 5,25 g Imidazol in 12 ml Dime- thylformamid. Die Lösung wird mit 1,45 ml Eisessig versetzt und unter Lichtabschluss bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 23 Stunden gibt man unter gutem Rühren und Kühlen in Eiswasser langsam 56 ml 1/12-n. Salzsäure zu. Die braune schmierige Fällung wird durch eine dünne Schicht Hyflo abfiltriert. Das Filtrat wird unter sehr intensivem Rühren und Eiskühlung rasch mit weiteren 570 ml 1/12-n. Salzsäure versetzt, worauf man noch während einer Stunde weiter rührt und kühlt. Der gebildete flockige Niederschlag von 3-(des acetoxymethyl)-3-benzoylthiomethyl 7-[imidazolyl(1)-acetylamino] cephalosporansäure wird durch Abnutschen abgetrennt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Rf = 0,13; RftotA = 0,35. Im U.V. Spektrum in 0,1-m. Natriumcarbonatlösung ist ;1 max = 243 nm (e = 14 200) 2 max = 273 nm (e = 15 600). Die Verbindung kann wie folgt in die entsprechende Pyridiniumverbindung übergeführt werden: 5,13 g 3-(Desacetoxymethyl)-3benzoylthiomethyl-7- [imidazolyl(l.)- acetylamino] -cephalosporansäure werden in 45 ml Pyridin gelöst und die Lösung wird mit 45 ml Dioxan versetzt. Dann gibt man 26 ml einer 40 0/obigen Quecksilberperchloratlösung dazu und lässt bei 45" unter kräftigem Rühren während 45 Minuten reagieren (Stickstoffatmosphäre). Man kühlt ab, versetzt mit 13,8 ml Thiobenzoesäure und schüttelt 5 Minuten. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert und eine Lösung des Rückstandes in 250 mal Wasser durch Celite filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit 110 ml Toluol, 2 mal mit je 68ml Amberlite LA-2 in 140 ml Toluol und 2 mal mit je 110 ml Toluol gewaschen. Anschliessend filtriert man die wässrige Phase durch eine Säule, die von unten nach oben 10 ml Sephadex CM C-25 (H+-form), 42 ml Alox , 10,5 ml Dowex-1 (Acetatform) und 10 ml Sphadex CM C-25 (H+-form) enthält. Cellite , organische Phasen und die Säule werden 2 mal mit je 30 ml Wasser nachextrahiert, die Säule zudem mit weiteren 300 ml Wasser eluiert. Man engt die vereinigten Eluate im Vakuum ein, entfernt eine kleine Menge von Präcipitat durch Filtration und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 10 ml Alkohol digeriert und ergibt die reine 3-(Desacetoxymethyl)-3-pyridinio methyl-7-[imidazolyl(1)-acetylamino] - cephalosporansäure. [a]D20 = +760 +10 (c = 1 in H2O); U.V.-Spektrum in Wasser: A max 257 my (e = 11 650); RflolA = 0,05. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 17,5 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthio- methyl)-S-amino-cephalosporansäure (vgl. belg. Patent 650 444) und 12,5 ml Triäthylamin in 1 1 Dimethylformamid wird während einer Stunde in eine gut gerührte und bei -13 bis 150 gehaltene Lösung von 9,2 ml Bromacetylbromid in 100 ml Methylenchlorid eingetropft (Stickstoffatmosphäre). Man lässt die Temperatur während 1 1/2 Stunden langsam auf 100 steigen und hält sie dort noch während einer halben Stunde. Dann wird der grösste Teil der Lösungsmittel im Vakuum bei 0,5-1 mm Hg gegen einen Kühler von Trockeneis-Aceton abdestilliert. Das ölige Produkt wird auf einen Phosphatpuffer von pH 6 gegossen und mit 1 1 Essigester geschüttelt. An der Grenze der beiden Phasen entsteht ein Präcipitat, das durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt wird. Dann stellt man das pH der wässrigen Phase auf 2 ein, sättigt diese mit Kochsalz und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit 600 und 400 ml Essigester nachextrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung werden die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und nacheinander durch eine Säule von 100 mg Silicagel filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 30ml Äthanol versetzt und bei -20" auskristallisiert. Man erhält 7,8 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthio- methyl-7-bromacetylaminocephalosporansäure vom Schmelzpunkt 137-138 . Rf 52 = 0,55. Das Natriumsalz zeigt im U.V.-Spektrum in Wasser: t max 243 nm (e = 16 800) und 275 nm (± = 20 600). [a]20 = -47 + 10 (c = 1; in 0,1 mol. Natriumbicarbonat-Aceton (1:1). PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-AminocephalospoTansäure der Formel I EMI3.1 worin Ri ein gegebenenfalls substituierter Imidazoloder hydrierter Imidazolrest ist, der mit einem Stickstoffatom an die Acetylaminogruppe gebunden ist, und worin R2 eine freie oder durch eine Thio- oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 worin Z für einen Halogenacetylrest steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem gegebenenfalls substituierten Imidazol oder hydrierten Imidazol umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z für den Bromacetylrest steht, mit einem gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituierten Imidazol oder hydrierten Imidazol umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-ylrest steht und R3 die angegebene Bedeutung hat. 3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R3 für eine durch Thiobenzoesäure veresterte Hydroxylgruppe steht. 4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rt für den Imidazol-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R3 für eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe steht. 5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rl für einen Imidazolin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe steht. 6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R2 eine Niederalkyl-carbamoyloxygruppe ist. 7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R3 eine durch ein oder mehrere Chloratome substituierte Niederalkylcarbamoyloxygruppe ist. 8. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2 für die Hydroxylgruppe steht, mit einem Isocyansäureester zu Verbindungen der Formel I, worin R2 eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe ist, umsetzt. **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.[a]D20 = +760 +10 (c = 1 in H2O); U.V.-Spektrum in Wasser: A max 257 my (e = 11 650); RflolA = 0,05.Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 17,5 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthio- methyl)-S-amino-cephalosporansäure (vgl. belg. Patent 650 444) und 12,5 ml Triäthylamin in 1 1 Dimethylformamid wird während einer Stunde in eine gut gerührte und bei -13 bis 150 gehaltene Lösung von 9,2 ml Bromacetylbromid in 100 ml Methylenchlorid eingetropft (Stickstoffatmosphäre).Man lässt die Temperatur während 1 1/2 Stunden langsam auf 100 steigen und hält sie dort noch während einer halben Stunde. Dann wird der grösste Teil der Lösungsmittel im Vakuum bei 0,5-1 mm Hg gegen einen Kühler von Trockeneis-Aceton abdestilliert. Das ölige Produkt wird auf einen Phosphatpuffer von pH 6 gegossen und mit 1 1 Essigester geschüttelt. An der Grenze der beiden Phasen entsteht ein Präcipitat, das durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt wird.Dann stellt man das pH der wässrigen Phase auf 2 ein, sättigt diese mit Kochsalz und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit 600 und 400 ml Essigester nachextrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung werden die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und nacheinander durch eine Säule von 100 mg Silicagel filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 30ml Äthanol versetzt und bei -20" auskristallisiert. Man erhält 7,8 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthio- methyl-7-bromacetylaminocephalosporansäure vom Schmelzpunkt 137-138 . Rf 52 = 0,55.Das Natriumsalz zeigt im U.V.-Spektrum in Wasser: t max 243 nm (e = 16 800) und 275 nm (± = 20 600).[a]20 = -47 + 10 (c = 1; in 0,1 mol. Natriumbicarbonat-Aceton (1:1).PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-AminocephalospoTansäure der Formel I EMI3.1 worin Ri ein gegebenenfalls substituierter Imidazoloder hydrierter Imidazolrest ist, der mit einem Stickstoffatom an die Acetylaminogruppe gebunden ist, und worin R2 eine freie oder durch eine Thio- oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 worin Z für einen Halogenacetylrest steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem gegebenenfalls substituierten Imidazol oder hydrierten Imidazol umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z für den Bromacetylrest steht, mit einem gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituierten Imidazol oder hydrierten Imidazol umsetzt.2. Verfahren nach Patentanspruch I, oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-ylrest steht und R3 die angegebene Bedeutung hat.3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R3 für eine durch Thiobenzoesäure veresterte Hydroxylgruppe steht.4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rt für den Imidazol-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R3 für eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe steht.5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rl für einen Imidazolin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe steht.6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R2 eine Niederalkyl-carbamoyloxygruppe ist.7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R3 eine durch ein oder mehrere Chloratome substituierte Niederalkylcarbamoyloxygruppe ist.8. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2 für die Hydroxylgruppe steht, mit einem Isocyansäureester zu Verbindungen der Formel I, worin R2 eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe ist, umsetzt.PATENTANSPRUCH IIVerwendung von nach dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine durch eine Thiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine quaternäre Aminogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man die zuerst genannten Verbindungen mit einem tertiären Amin umsetzt.UNTERANSPRUCH 9. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyridin umsetzt.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |