Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I
EMI1.1
worin R1 ein gegel nenfalls substituierter Imidazoloder hydrierter Imidazolrest ist, der mit einem Stickstoffatom an die Acetylaminogruppe gebunden ist, und worin R2 eine freie oder durch eine Thio- oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder eine N-substituierte Carbamyoloxygruppe ist, und ihrer Salze.
Unter einem hydrierten Imidazol ist ein Imidazolin oder Imidazolidin zu verstehen. Die Imidazolreste können auch substituiert sein, insbesondere durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Hydroxylgruppen, ferner z. B. durch Niederalkylmercaptogruppen oder Halogenatome. Die Ringe können einen oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen.
Eine durch eine Thiocarbonsäure oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe R2 ist z. B. eine durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte mono- oder dicyclische Arylcarbonylmercapto- Arylthiocarbonylmercaptogruppe, insbesondere die Benzoylmercaptogruppe. Die Thiocarbonsäurederivate sind vorteilhafte Ausgangsstoffe für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 für eine quaternäre Aminogruppe steht. Eine quaternäre Aminogruppe ist insbesondere eine Gruppe der Formel
EMI1.2
worin R5 für Wasserstoff oder eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome steht.
Eine Carbamoyloxygruppe ist beispielsweise eine Gruppe der Formel -O-CO-NH-R9 worin R, ein aliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest, besonders ein unsubstituierter oder substituierter, vorzugsweise durch eine oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter, gerader oder verzweigter Niederalkylrest, wie der Methyl-, Äthyl-, vor allem aber der ss-Chioräthylrest, ist. Die N-substituierten Carbamoyloxyderivate können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für die Hydroxylgruppe steht, mit Isocyansäureestern erhalten werden.
Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, Dibenzyl äthylendiamin, Procain. Ist die Gruppe Rt oder R2 basisch, so können sich innere Salze bilden.
Die neuen Verbindungen weisen eine antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber grampositiven wie vor allem auch gegenüber gram-negativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphyloccocus aureus penicillin-resistent, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tierversuch, z. B. an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1
worin Z für einen Halogenacetylrest steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem gegebenenfalls substituierten Imidazol oder hydrierten Imidazol umsetzt.
Man kann die erhaltenen Verbindungen in ihre Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen überführen oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren bilden.
Die Umsetzung der Verbindung II, worin Z für einen Halogenacetylrest, z. B. den Fluor-, Chlor- oder vor allem Bromacetylrest steht, mit einem Imidazol oder hydrierten Imidazol wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel für die Verbindung, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, und in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. einer schwachen anorganischen Base wie eines tertiären Alkalicarbonates, -bicarbonates oder -acetates oder eines ternären Amins, vorzugsweise Athyldiisopropylamin (Hünigbase) vorgenommen. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel kann auch ein Überschuss an dem Imidazol oder hydrierten Imidazol dienen.
Die Reaktion findet bei Zimmertemperatur innert einiger Stunden statt; sie kann, wenn erwünscht, auch bei niedrigerer oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Die Verbindungen können auch als Zwischenprodukte verwendet werden.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Für 7-Aminocephalosporansäure wird im folgenden die Abkürzung 7-ACA gebraucht.
In der Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten werden die folgenden Systeme verwendet:
System 52 = n-Butanol-EisessIg-Wasiser (75 : 7,5 : 21)
System 101 A = n-Butanol-PyridirL-Eise6sigWasser (42: 24 : 4: 30)
Beispiel 1
11,75 g 3-(Desacetoxymethyl)-3benzoylthiomethyl-7-bromacetylamino cephalosporansaure werden gelöst in 45 ml Dimethylformamid unter Zugabe einer Lösung von 5,25 g Imidazol in 12 ml Dime- thylformamid. Die Lösung wird mit 1,45 ml Eisessig versetzt und unter Lichtabschluss bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 23 Stunden gibt man unter gutem Rühren und Kühlen in Eiswasser langsam 56 ml 1/12-n. Salzsäure zu. Die braune schmierige Fällung wird durch eine dünne Schicht Hyflo abfiltriert.
Das Filtrat wird unter sehr intensivem Rühren und Eiskühlung rasch mit weiteren 570 ml 1/12-n. Salzsäure versetzt, worauf man noch während einer Stunde weiter rührt und kühlt. Der gebildete flockige Niederschlag von 3-(des acetoxymethyl)-3-benzoylthiomethyl 7-[imidazolyl(1)-acetylamino] cephalosporansäure wird durch Abnutschen abgetrennt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Rf = 0,13; RftotA = 0,35. Im U.V. Spektrum in 0,1-m. Natriumcarbonatlösung ist ;1 max = 243 nm (e = 14 200) 2 max = 273 nm (e = 15 600).
Die Verbindung kann wie folgt in die entsprechende Pyridiniumverbindung übergeführt werden:
5,13 g 3-(Desacetoxymethyl)-3benzoylthiomethyl-7- [imidazolyl(l.)- acetylamino] -cephalosporansäure werden in 45 ml Pyridin gelöst und die Lösung wird mit 45 ml Dioxan versetzt. Dann gibt man 26 ml einer 40 0/obigen Quecksilberperchloratlösung dazu und lässt bei 45" unter kräftigem Rühren während 45 Minuten reagieren (Stickstoffatmosphäre). Man kühlt ab, versetzt mit 13,8 ml Thiobenzoesäure und schüttelt 5 Minuten. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert und eine Lösung des Rückstandes in 250 mal Wasser durch Celite filtriert.
Das Filtrat wird nacheinander mit 110 ml Toluol, 2 mal mit je 68ml Amberlite LA-2 in 140 ml Toluol und 2 mal mit je 110 ml Toluol gewaschen. Anschliessend filtriert man die wässrige Phase durch eine Säule, die von unten nach oben 10 ml Sephadex CM C-25 (H+-form), 42 ml Alox , 10,5 ml Dowex-1 (Acetatform) und 10 ml Sphadex CM C-25 (H+-form) enthält. Cellite , organische Phasen und die Säule werden 2 mal mit je 30 ml Wasser nachextrahiert, die Säule zudem mit weiteren 300 ml Wasser eluiert. Man engt die vereinigten Eluate im Vakuum ein, entfernt eine kleine Menge von Präcipitat durch Filtration und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 10 ml Alkohol digeriert und ergibt die reine 3-(Desacetoxymethyl)-3-pyridinio methyl-7-[imidazolyl(1)-acetylamino] - cephalosporansäure.
[a]D20 = +760 +10 (c = 1 in H2O); U.V.-Spektrum in Wasser: A max 257 my (e = 11 650); RflolA = 0,05.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 17,5 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthio- methyl)-S-amino-cephalosporansäure (vgl. belg. Patent 650 444) und 12,5 ml Triäthylamin in 1 1 Dimethylformamid wird während einer Stunde in eine gut gerührte und bei -13 bis 150 gehaltene Lösung von 9,2 ml Bromacetylbromid in 100 ml Methylenchlorid eingetropft (Stickstoffatmosphäre).
Man lässt die Temperatur während 1 1/2 Stunden langsam auf 100 steigen und hält sie dort noch während einer halben Stunde. Dann wird der grösste Teil der Lösungsmittel im Vakuum bei 0,5-1 mm Hg gegen einen Kühler von Trockeneis-Aceton abdestilliert. Das ölige Produkt wird auf einen Phosphatpuffer von pH 6 gegossen und mit 1 1 Essigester geschüttelt. An der Grenze der beiden Phasen entsteht ein Präcipitat, das durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt wird.
Dann stellt man das pH der wässrigen Phase auf 2 ein, sättigt diese mit Kochsalz und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit 600 und 400 ml Essigester nachextrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung werden die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und nacheinander durch eine Säule von 100 mg Silicagel filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 30ml Äthanol versetzt und bei -20" auskristallisiert. Man erhält 7,8 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthio- methyl-7-bromacetylaminocephalosporansäure vom Schmelzpunkt 137-138 . Rf 52 = 0,55.
Das Natriumsalz zeigt im U.V.-Spektrum in Wasser: t max 243 nm (e = 16 800) und 275 nm (± = 20 600).
[a]20 = -47 + 10 (c = 1; in 0,1 mol. Natriumbicarbonat-Aceton (1:1).
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-AminocephalospoTansäure der Formel I
EMI3.1
worin Ri ein gegebenenfalls substituierter Imidazoloder hydrierter Imidazolrest ist, der mit einem Stickstoffatom an die Acetylaminogruppe gebunden ist, und worin R2 eine freie oder durch eine Thio- oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI3.2
worin Z für einen Halogenacetylrest steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit einem gegebenenfalls substituierten Imidazol oder hydrierten Imidazol umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z für den Bromacetylrest steht, mit einem gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituierten Imidazol oder hydrierten Imidazol umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 für den Imidazol-1-ylrest steht und R3 die angegebene Bedeutung hat.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R3 für eine durch Thiobenzoesäure veresterte Hydroxylgruppe steht.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rt für den Imidazol-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R3 für eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe steht.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rl für einen Imidazolin-1-ylrest, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl oder Niederalkoxy oder Hydroxyl substituiert ist, und R2 für eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe steht.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R2 eine Niederalkyl-carbamoyloxygruppe ist.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R3 eine durch ein oder mehrere Chloratome substituierte Niederalkylcarbamoyloxygruppe ist.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2 für die Hydroxylgruppe steht, mit einem Isocyansäureester zu Verbindungen der Formel I, worin R2 eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe ist, umsetzt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of new derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
The invention relates to a process for the preparation of new therapeutically effective derivatives of 7-aminocephalosporanic acid of the formula I
EMI1.1
where R1 is an optionally substituted imidazole or hydrogenated imidazole radical which is bonded to the acetylamino group with a nitrogen atom, and where R2 is a free or esterified by a thio- or dithiocarboxylic acid hydroxyl group or an N-substituted carbamyoloxy group, and their salts.
A hydrogenated imidazole is to be understood as meaning an imidazoline or imidazolidine. The imidazole radicals can also be substituted, in particular by lower alkyl, lower alkoxy or hydroxyl groups, also z. B. by lower alkyl mercapto groups or halogen atoms. The rings can have one or more identical or different substituents.
A hydroxyl group R2 esterified by a thiocarboxylic acid or dithiocarboxylic acid is e.g. B. a mono- or dicyclic arylcarbonylmercapto-arylthiocarbonylmercapto group substituted by lower alkyl, lower alkoxy or lower alkyl mercapto radicals, halogen atoms or the nitro group, in particular the benzoyl mercapto group. The thiocarboxylic acid derivatives are advantageous starting materials for the preparation of compounds of the formula I in which R3 stands for a quaternary amino group. A quaternary amino group is in particular a group of the formula
EMI1.2
wherein R5 represents hydrogen or one or more lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl or carboxyl groups or one or more halogen atoms.
A carbamoyloxy group is, for example, a group of the formula -O-CO-NH-R9 in which R is an aliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic radical, especially an unsubstituted or substituted, straight or branched lower alkyl radical, preferably substituted by one or more lower alkoxy groups or halogen atoms, like the methyl, ethyl, but especially the ss-chloroethyl radical. The N-substituted carbamoyloxy derivatives can also be obtained by reacting compounds of the formula I in which R2 is the hydroxyl group with isocyanic acid esters.
The salts of the new compounds are metal salts, especially those of therapeutically applicable alkali or alkaline earth metals, such as sodium, potassium, ammonium, calcium, or salts with organic bases, e.g. B. triethylamine, N-ethylpiperidine, dibenzyl ethylenediamine, procaine. If the group Rt or R2 is basic, internal salts can form.
The new compounds have an antibacterial effect. They are effective against both gram-positive and especially against gram-negative bacteria, e.g. B. against Staphyloccocus aureus penicillin-resistant, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa and Bacterium proteus, as has also been found in animal experiments, e.g. B. on mice shows. They can therefore be used to combat infections caused by such microorganisms, and also as feed additives, for preserving food or as disinfectants.
The new compounds are obtained when a compound of the formula II
EMI2.1
where Z stands for a haloacetyl radical and R2 has the meaning given, with an optionally substituted imidazole or hydrogenated imidazole.
The compounds obtained can be converted into their metal salts, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, or salts with ammonia or organic bases, or the free carboxylic acids can be formed from the salts obtained.
The reaction of the compound II, wherein Z is a haloacetyl radical, e.g. B. the fluorine, chlorine or especially bromoacetyl radical, with an imidazole or hydrogenated imidazole is preferably in an inert solvent for the compound, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, and in the presence of a hydrogen halide By means of e.g. B. a weak inorganic base such as a tertiary alkali metal carbonate, bicarbonate or acetate or a ternary amine, preferably Ethyldiisopropylamin (Hünig base). An excess of the imidazole or hydrogenated imidazole can also serve as the hydrogen halide binding agent.
The reaction takes place within a few hours at room temperature; it can, if desired, also be carried out at a lower or slightly elevated temperature.
The cephalosporin derivatives used as starting materials are known or can be prepared by processes known per se.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use. These contain the compounds in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, topical or parenteral administration. The compounds can also be used as intermediates.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
The abbreviation 7-ACA is used below for 7-aminocephalosporanic acid.
The following systems are used in thin layer chromatography on silica gel plates:
System 52 = n-butanol-EisessIg-Wasiser (75: 7.5: 21)
System 101 A = n-Butanol-PyridirL-Eise6sigWasser (42: 24: 4: 30)
example 1
11.75 g of 3- (deacetoxymethyl) -3benzoylthiomethyl-7-bromoacetylamino cephalosporanic acid are dissolved in 45 ml of dimethylformamide with the addition of a solution of 5.25 g of imidazole in 12 ml of dimethylformamide. The solution is mixed with 1.45 ml of glacial acetic acid and left to stand at room temperature in the absence of light. After 23 hours, 56 ml of 1/12 n is slowly added with thorough stirring and cooling in ice water. Hydrochloric acid too. The brown greasy precipitate is filtered off through a thin layer of Hyflo.
The filtrate is rapidly mixed with a further 570 ml 1/12-n. With very intensive stirring and ice-cooling. Hydrochloric acid is added, after which the mixture is stirred and cooled for a further hour. The fluffy precipitate formed of 3- (desacetoxymethyl) -3-benzoylthiomethyl 7- [imidazolyl (1) acetylamino] cephalosporanic acid is separated off by suction filtration and washed with 10 ml of water. Rf = 0.13; RftotA = 0.35. In the U.V. Spectrum in 0.1 m. Sodium carbonate solution is; 1 max = 243 nm (e = 14 200) 2 max = 273 nm (e = 15 600).
The compound can be converted into the corresponding pyridinium compound as follows:
5.13 g of 3- (deacetoxymethyl) -3benzoylthiomethyl-7- [imidazolyl (l.) -Acetylamino] -cephalosporanic acid are dissolved in 45 ml of pyridine and 45 ml of dioxane are added to the solution. 26 ml of a 40% mercury perchlorate solution are then added and the mixture is left to react at 45 "with vigorous stirring for 45 minutes (nitrogen atmosphere). It is cooled, 13.8 ml of thiobenzoic acid are added and the mixture is shaken for 5 minutes. The solvents are distilled off in vacuo and a solution of the residue in 250 times water was filtered through Celite.
The filtrate is washed successively with 110 ml of toluene, twice with 68 ml each of Amberlite LA-2 in 140 ml of toluene and twice with 110 ml of toluene each time. The aqueous phase is then filtered through a column containing, from bottom to top, 10 ml Sephadex CM C-25 (H + form), 42 ml Alox, 10.5 ml Dowex-1 (acetate form) and 10 ml Sphadex CM C-25 (H + form) contains. Cellite, organic phases and the column are extracted twice with 30 ml of water each time, and the column is eluted with a further 300 ml of water. The combined eluates are concentrated in vacuo, a small amount of precipitate is removed by filtration and evaporated to dryness. The residue is digested with 10 ml of alcohol and gives the pure 3- (desacetoxymethyl) -3-pyridinio methyl-7- [imidazolyl (1) acetylamino] cephalosporanic acid.
[a] D20 = +760 +10 (c = 1 in H2O); U.V. spectrum in water: A max 257 my (e = 11 650); RflolA = 0.05.
The starting material can be prepared as follows: A solution of 17.5 g of 3- (desacetoxymethyl) -3-benzoylthio-methyl) -S-amino-cephalosporanic acid (cf. Belgian Patent 650 444) and 12.5 ml of triethylamine in 1 1 dimethylformamide is added dropwise over one hour to a well-stirred solution, kept at -13 to 150, of 9.2 ml of bromoacetyl bromide in 100 ml of methylene chloride (nitrogen atmosphere).
The temperature is allowed to rise slowly to 100 over 1 1/2 hours and is held there for a further half an hour. Most of the solvents are then distilled off from dry ice-acetone in vacuo at 0.5-1 mm Hg against a condenser. The oily product is poured onto a phosphate buffer of pH 6 and shaken with 1 liter of ethyl acetate. A precipitate is formed at the boundary between the two phases and is separated off by filtration or centrifugation.
The pH of the aqueous phase is then adjusted to 2, this is saturated with sodium chloride and the organic phase is separated off. The aqueous phase is extracted with 600 and 400 ml of ethyl acetate. After washing with saturated sodium chloride solution, the organic phases are dried over sodium sulfate and successively filtered through a column of 100 mg of silica gel. The filtrates are concentrated to dryness in vacuo, the residue is treated with 30 ml of ethanol and crystallized at -20 ". 7.8 g of 3- (deacetoxymethyl) -3-benzoylthio-methyl-7-bromoacetylaminocephalosporanic acid with a melting point of 137-138 are obtained 52 = 0.55.
The sodium salt shows in the U.V. spectrum in water: t max 243 nm (e = 16,800) and 275 nm (± = 20,600).
[a] 20 = -47 + 10 (c = 1; in 0.1 mol. sodium bicarbonate-acetone (1: 1).
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new derivatives of 7-aminocephalospotanoic acid of the formula I.
EMI3.1
in which Ri is an optionally substituted imidazole or hydrogenated imidazole radical which is bonded to the acetylamino group with a nitrogen atom, and in which R2 is a free or esterified by a thio- or dithiocarboxylic acid hydroxyl group or an N-substituted carbamoyloxy group, and their salts, characterized in that a compound of formula II
EMI3.2
where Z stands for a haloacetyl radical and R2 has the meaning given, with an optionally substituted imidazole or hydrogenated imidazole.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that a compound of the formula II in which Z stands for the bromoacetyl radical is reacted with an imidazole or hydrogenated imidazole which is optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl.
2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R1 is the imidazol-1-yl radical and R3 has the meaning given.
3. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R3 is a hydroxyl group esterified by thiobenzoic acid.
4. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which Rt is the imidazol-1-yl radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl, and R3 is an N-substituted one Carbamoyloxy group.
5. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which Rl is an imidazolin-1-yl radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl or lower alkoxy or hydroxyl, and R2 is an N-substituted one Carbamoyloxy group.
6. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R2 is a lower alkyl-carbamoyloxy group.
7. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R3 is a lower alkylcarbamoyloxy group substituted by one or more chlorine atoms.
8. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that the compounds of the formula I in which R2 is the hydroxyl group are reacted with an isocyanic ester to give compounds of the formula I in which R2 is an N-substituted carbamoyloxy group.
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.