CH507985A - Acylated 7-amino cephalosporanic acid - derivs as antibiotics and animal feed addtvs - Google Patents

Acylated 7-amino cephalosporanic acid - derivs as antibiotics and animal feed addtvs

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CH507985A
CH507985A CH1851668A CH1851668A CH507985A CH 507985 A CH507985 A CH 507985A CH 1851668 A CH1851668 A CH 1851668A CH 1851668 A CH1851668 A CH 1851668A CH 507985 A CH507985 A CH 507985A
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CH1851668A
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Hans Dr Bickel
Johannes Dr Mueller
Rolf Dr Bosshardt
Heinrich Dr Peter
Bruno Dr Fechtig
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Ciba Geigy Ag
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Abstract

Acylated 7-amino-cephalosporanic acid derivs as antibiotics and animal feed additives 7-R1-acetyl-amino - 3 -R2CH2-DELTA3cephem-4-carboxylic acid derivs where R1-5-amino-tetraazole and R2=H, OH, acylated OH or its S-analogs, opt. -substd. carbamoyloxy or its S-analogs or a quaternary amino group and their internal salts are new compounds prepd. by acylating the 7-amino group, with R1CH2COOH or its deriv or reacting 5-amino-tetrazole with a haloacetylated 7-amino cephalosporanic acid.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure (ACA) der Formel I
EMI1.1     
 worin   Rt    einen 5-Aminotetrazolylrest bedeutet und R2 Wasserstoff oder eine freie oder durch eine Carbonsäure oder Thiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe ist, und ihrer Salze.



   Eine veresterte Hydroxylgruppe R2, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, leitet sich von einer Carbonsäure ab und ist beispielsweise eine gegebenenfalls z. B. durch Halogenatome, besonders Chlor, substituierte Niederalkanoyloxygruppe wie Formyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy, Chloracetoxy, insbesondere Acetoxy, oder eine gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte mono- oder dicyclische Arylcarbonyloxy- oder -thiocarbonyloxy-, Arylcarbonylmercapto- oder -thiocarbonylmercaptogruppe, insbesondere die Benzoylmercaptogruppe.



   R2 kann auch eine substituierte Carbamoyloxygruppe, z. B. eine Gruppe der Formel   -O-CO-NH-Rs    sein, worin   R    ein aliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest, besonders ein unsubstituierter oder substituierter, vorzugsweise durch eine oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter, gerader oder verzweigter Niederalkylrest, wie der Methyl-, Äthyl-, vor allem aber der   p-Chloräthylrest,    ist.



     Ro    kann weiter eine Thiocarbamoylmercaptogruppe der Formel
EMI1.2     
 sein, worin   R5    die oben angegebene Bedeutung hat und R4 für Wasserstoff oder R3 steht.



     R    bedeutet ferner eine quaternäre Aminogruppe, in der das quaternäre Stickstoffatom z. B. Teil eines aromatischen Ringes, wie eines Chinolin-, Isochinolinoder Pyrimidinringes, insbesondere aber eines unsubstituiertem oder substituierten Pyridinringes,, z. B. der Formel
EMI1.3     
 worin   R5    für Wasserstoff oder eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome steht.



   Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin,   N-Athylpiperidin,    Dibenzylamin,   N-Benzyl-ss-phenetylamin,    N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Procain, Ephenamin. Ist R2 basisch, so können sich innere Salze bilden.



   Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber   gramposiüven    wie vor allem auch gegenüber  gram-negativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphylococcus aureus penicillin-resistent, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tierversuch, z. B. an Mäusen, zeigt. An diesen sind bei subcutaner Anwendung, je nach Art der bakteriellen Infektion,   lOlOOmg/kg    chemotherapeutisch wirksam. Die Verbindungen können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel.

  Besonders wertvoll sind Verbindungen, in denen R2 die Acetoxygruppe, die -Chlor äthylcarbamoyl- oder eine unsubstituierte oder, wie oben angegeben, substituierte Pyridinogruppe ist.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So werden sie erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1     
 worin Z für einen Halogenacetylrest wie den Fluor-, Chlor-, Jod- oder vor allem Bromacetylrest steht und R2 Wasserstoff oder eine freie oder durch eine Carbonsäure oder Thiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist mit 5-Aminotetrazol umsetzt. Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen, in denen   R2 für    die Acetoxygruppe steht, in Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe   R2    und Verbindungen, mit freier Hydroxylgruppe R2 in Verbindungen, welche eine andere Estergruppe als die Acetoxygruppe enthalten, übergeführt werden.

  Man kann auch erhaltene Verbindungen, in denen R2 für eine durch eine Carbonsäure oder Thiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe steht, in Verbindungen, worin R2 eine quaternäre Aminogruppe bedeutet, umwandeln. Wenn erwünscht, können die erhaltenen Verbindungen in ihre therapeutisch verwendbaren Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen übergeführt oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze gebildet werden.



   Die Umsetzung der Verbindung II, worin Z für eine Halogenacetylgruppe steht, mit 5-Aminotetrazol findet bei Zimmertemperatur oder bei leicht erhöhter oder erniedrigter Temperatur, vorzugsweise bei   20-40     C statt. Sie wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. einer schwachen anorganischen Base wie eines Alkalicarbo   nahes    -bicarbonates oder -acetates oder eines tertiären Amins, besonders eines Triniederalkylamins, vorzugsweise Diisopropyläthylamin (Hünigbase) vorgenommen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.



   Die   tjberführung    der Verbindung der Formel I, worin R für die Acetoxygruppe steht, in eine Verbindung mit freier Hydroxylgruppe und deren Veresterung mit anderen Säuren als Essigsäure oder deren   tZberfüh-    rung in Carbamoylderivate oder Verbindungen, worin R eine quaternäre Aminogruppe ist, erfolgt in an sich bekannter Weise.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate,   Verwen    dung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssgen Trägermaterial.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   In der Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten werden die folgenden Systeme verwendet:
System 52 = n-Butanol-Eisessig-Wasser  (75:7,5:21)
System 101 A   =      n-Butanol-Pyrildin-Eisess,ig-Wasser       (42:24:4:30)   
Beispiel 1
7,86 g Bromacetylaminocephalosporansäure werden unter Zugabe von 6,9 ml N,N-Diisopropyläthylamin in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu gibt man eine Lösung, die durch Auflösen von 2,46 g 5-Aminotetrazol-Monohydrat in 20 ml Dimethylformamid und anschliessendes Verdünnen mit 30 ml Methylenchlorid hergestellt worden ist. Mit 10ml Methylenchlorid wird nachgespült.



   Nach 45 Stunden wird das Methylenchlorid im Wasserstrahlvakuum und das Dimethylformamid bei 0,3 mm Vakuum und einer Temperatur von 300 möglichst vollständig abdestilliert. Das zurückbleibende dicke Öl wird in 100 ml Wasser gelöst, mit 200 ml Essigester überschichter und das pH der wässrigen Phase unter wiederholtem Schütteln mittels 2n-Natriumcarbonatlösung auf 5,4 eingestellt. Nach der Abtrennung wird die wässrige Phase ein zweites Mal mit 200 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 20 ml Puffer von pH 6 gewaschen und dann verworfen. Die vereinigten wässerigen Lösungen überschichtet man mit 800 ml Essigester und stellt das pH unter Schütteln mittels 2n-Salzsäure auf 1,8 ein. 

  Nach der Phasentrennung wird die wässerige Phase mit   400    ml Essigester überschichtet, mit   Koch-    salz gesättigt und später nochmals mit 200 ml Essigester nachextrahiert. Die Essigesterlösungen werden mit 40 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trokkene eingedampft. 6,3 g dieses Rohproduktes werden in 36 ml Methanol suspendiert und durch Zugabe von 7,7 ml 3m.-methanolischer Natrium-a-äthylhexanoatlö  sung   gelöst. Unter    gutem Rühren werden 4,5 ml abs.



  Äthanol eingetropft. Das unreine Präcipitat wird abfil triert und verworfen. Das Filtrat wird in gleicher Weise mit 300 ml   abs. Äffianol    versetzt, abgekühlt und 30
Minuten bei   -i00    stehen gelassen. Man nutscht ab, wäscht mit 40 ml Äthanol und erhält das Natriumsalz der   7-[5-Aminotetrazolyl-(5)-acetylamino]-cephalospo-    ransäure. Die dazu gehörige Säureform lässt sich durch    Rückextraktioil    in Essigester bei pH 2 gewinnen.



     Rf32=O,13      , io1A    = 0,36;    [a]D20    =   +    1480 + 10 (c =   1,inWasser,als   
Natriumsalz)    U.-V.-Spektrum    in Wasser als Natriumsalz:    Amax:    227   m,      (±    = 8350) und   260 mm      (e    = 8200); NMR-Spektrum in Deutero-Dimethylsulfoxyd (100 Mc); ausser den für die 7-ACA charakteristischen Signalen tritt ein Singlett bei   a    = 4,92 ppm auf, welches der -CH2-Gruppe des Aminotetrazolylacetylrestes zugeordnet werden kann, und ein Singlett mit breiter Basis bei   a    = 6,7 ppm für die am Kohlenstoff des Tetrazolringes stehende   NH2-Gruppe.   



   Beispiel 2
9,42 g   3 -(Des acetoxymethyl)-3-benzoylthio-      methyl-7-bromacetylamino-cephalosporansäure    werden unter Zugabe von 7,0 ml N,N-Diisopropyl äthylamin in 60 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 2,46 g 5-Aminotetrazol Monohydrat in 20 ml Dimethylformamid.   Mit 13 mol    Dimethylformamid wird nachgespült.



   Nach 36-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei 0,3 mm Vakuum gegen einen Kühler von   -600    abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in ein stark gerührtes Zweiphasensystem aus 500 ml Essigester und 250 ml Phosphatpuffer pH 6,5 eingetragen. Durch Zugabe von wenig 2n-Natriumcarbonat-Lösung wird die wässerige Phase anschliessend auf pH 6.5 eingestellt. Man trennt sofort die Phasen und extrahiert die wässerige Phase nochmals mit 20 ml Essigester. Die organischen Phasen werden nacheinander mit 50 ml Phosphatpuffer vom pH 6,5   gewaschen    und verworfen.



   Nun werden die vereinigten wässerigen Lösungen unverzüglich mit 500 ml Essigester überschichtet und das pH wird unter starkem Rühren durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf 2 eingestellt. Ein dabei gebildetes Präcipitat lässt sich durch Filtration entfernen. Nach der Phasentrennung wird die wässerige Lösung mit Kochsalz gesättigt und mit 300 ml und 200 ml Essigester nachextrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander zweimal mit je   50ml    gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säule (Durchmesser 4,5   cm)    von 60 g Silicagel filtriert. Das gesammelte Filtrat dampft man im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 30 ml Tetra   hydrofuran    aufgelöst und mit soviel Methanol versetzt (ca. 100 ml), dass eine leichte Färbung entsteht.

  Durch leichtes Erwärmen im Luftbad und Abblasen im Stickstoffstrom wird die Lösung dann langsam konzentriert, wobei man die kristalline 3-(Desacetoxymethyl)3-benzoylthiomethyl-7-[5-aminotetrazolyl-(5)    acetplaminol-cephalosporansäure    erhält. F.   190-1930    (Zers.).



      Rf 52 = 0,40,Rf,,,A = 0,55.   



     U-V.Spektrum    (in   O,1   mol   Nakiumbicarbonat):       Ämax    bei 240   m,u    (e = 16500) und bei 276   m,u       (e = 19900)   
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 17,5 g   3-(Desacetoxymethyl) -3 -benzoylthiomethyl)-    7-amino-cephalosporansäure (vgl. belg. Patent 650 444) und 12,5 ml Triäthylamin in 1 1 Dimethylformamid wird während einer Stunde in eine gut gerührte und bei   -13"    bis   -15"    gehaltene Lösung von 9,2 ml Bromacetylbromid in 100 ml Methylenchlorid eingetropft (Stickstoffatmosphäre).



  Man lässt die Temperatur während 1 1/2 Stunden langsam auf 100 steigen und hält sie dort noch während einer halben Stunde. Dann wird der grösste Teil der Lösungsmittel im Vakuum bei 0,5-1 mm Hg gegen einen Kühler von Trockeneis-Aceton abdestilliert. Das ölige Produkt wird auf einen Phosphatpuffer von pH 6 gegossen und mit 1 1 Essigester geschüttelt. An der Grenze der beiden Phasen entsteht ein Präcipitat, das durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt wird.



  Dann stellt man das pH der wässrigen Phase auf 2 ein, sättigt diese mit Kochsalz und trennt die organische Phase ab. Die wässerige Phase wird mit 600 und 400 ml Essigester nachextrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung werden die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und nacheinander durch eine Säule von 100 mg Silicagel filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum zur Tockne eingeengt, der Rückstand mit 30 ml Äthanol versetzt und bei   -20"    auskristallisiert. Man erhält 7,8 g   3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthiomethyl-    7-bromacetyl-amino-cephalosporansäure vom Schmelzpunkt   137-138 .   



   Rf52 = 0,55. Das Natriumsalz zeigt im U-V.
Spektrum in Wasser:    Amax    243   my      (±    = 16800) und
275   m,u    (e = 20600).



   [a]D20 = -47 + 10 (c = 1; in 0,1 mol. Natrium bicarbonat-Aceton (1:1).

 

   Beispiel 3
2,51 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthio   methyl-7- [5-aminotetrazolyl-(5)-    acetylamino] -cephalosporansäure werden in   415    ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Dioxan und Pyridin gelöst, mit 12,2 ml 40   0/obiger    wässeriger Quecksilberperchloratlösung versetzt und während 45 Minuten bei   45"    und 45 KHz Ultraschall unter Stickstoff reagieren gelassen. Man kühlt ab, versetzt mit 6,5 ml Thiobenzoesäure und schüttelt 5 Minuten. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert und eine Lösung des Rückstandes in 65 ml Wasser wird durch  Celite  abfiltriert.

  Das Filtrat wird nacheinander mit 50 ml Toluol, zweimal mit je 33 ml  Amberlite  LA-2 in 66 ml Toluol und zweimal mit je 50 ml Toluol gewaschen Anschliessend filtriert man  die wässerige Phase durch eine Säule, die von unten nach oben 4,1 ml  Sephadex  CM C-25 (H+-form), 16,5 ml  Alox , 4,1 ml  Zeo-Karb  226 (H+-form), 16,5 ml  Alox , 4,1 ml  Dowex 1  (Acetatform) und 4,1 ml  Sephadex  CM C-25 (H+-form) enthält.



   Celite , organische Phasen und die Säule werden zweimal mit je 15 ml Wasser nachextrahiert, die Säule zudem mit weiteren 150 ml Wasser eluiert. Man engt die vereinigten Eluate im Vakuum ein, entfernt eine kleine Menge von Präcipitat durch Filtration und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit ca. 50 ml abs.



  Äthanol digeriert und ergibt die reine 3-(Desacetoxymethyl)3-pyridiniomethyl-7-[5-Aminotetrazolyl-(5)   acetylaminoj-cephalosporansäure.   



   [a]D20 = + 600 + 10 (c = 1 in Wasser),
U-V.-Spektrun:   Ämax      256mm    (e =   11600);       Ruf52    = 0,01   ;Rf,,,A    = 0,10.



  NMR-Spektrum in Deutero-Dimethylsulfoxyd (100 Mc): Ausser den für den Grundkörper charakteristischen Signalen tritt ein Singlett bei   a    = 4,96 ppm auf, welches der -CH2-Gruppe der Aminotetrazolylacetylrestes zugeordnet werden kann, und ein Singlett mit breiter Basis bei   d    = 6,76 ppm für die am Kohlenstoff des Tetrazolringes stehende -NH2-Gruppe.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I
EMI4.1     
 worin   Rl    einen 5-Aminotetrazolylrest bedeutet und R2 Wasserstoff oder eine freie oder durch eine Carbonsäure oder Thiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe ist, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI4.2     
 worin Z für einen Halogenacetylrest steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit 5-Aminotetrazol umsetzt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin Z für den Bromacetylrest steht.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 die angegebene Bedeutung hat und R2 für die Acetoxygruppe steht.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin   R1    die angegebene Bedeutung hat und R2 für eine gegebenenfalls substituierte Pyridiniogruppe steht.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin   Rt    die angegebene Bedeutung hat und R2 für die Pyridiniogruppe steht.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin   Rt    die angegebene Bedeutung hat und R2 für eine Niederalkylcarbamoyloxygruppe steht.



   6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin   Rl    die angegebene Bedeutung hat und R2 eine Carbamoyloxygruppe der Formel    O-C O-NH-R3    ist, worin   R3    ein durch ein oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter Niederalkylrest ist.



   7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der   Formel    I herstellt, worin   R1    die angegebene Bedeutung hat und R2 eine Carbamoyloxygruppe der Formel  -O-CO-NH-R3 ist, worin   R5    ein durch ein oder mehrere Chloratome substituierter Niederalkylrest ist.

 

   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin   Rt    die angegebene Bedeutung hat und R2 die ss-Chloräthylcarbamoyloxygruppe ist.



   9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der
Formel I, worin R1 die angegebene Bedeutung hat und
R2 für die Acetoxygruppe steht, mit desacetylierenden
Mitteln behandelt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



  Process for the preparation of new derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
The invention relates to a process for the production of new, therapeutically effective derivatives of 7-aminocephalosporanic acid (ACA) of the formula I
EMI1.1
 where Rt is a 5-aminotetrazolyl radical and R2 is hydrogen or a free hydroxyl group or a hydroxyl group esterified by a carboxylic acid or thiocarboxylic acid, an N-substituted carbamoyloxy group in which oxygen atoms can be replaced by sulfur, or a quaternary amino group, and their salts.



   An esterified hydroxyl group R2, in which oxygen atoms can be replaced by sulfur, is derived from a carboxylic acid and is, for example, an optionally z. B. by halogen atoms, especially chlorine, substituted lower alkanoyloxy group such as formyloxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy, chloroacetoxy, especially acetoxy, or an optionally z. B. by lower alkyl, lower alkoxy or lower alkyl mercapto radicals, halogen atoms or the nitro group substituted mono- or dicyclic arylcarbonyloxy or thiocarbonyloxy, arylcarbonyl mercapto or thiocarbonyl mercapto group, in particular the benzoyl mercapto group.



   R2 can also be a substituted carbamoyloxy group, e.g. B. a group of the formula -O-CO-NH-Rs, where R is an aliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic radical, especially an unsubstituted or substituted, preferably by one or more lower alkoxy groups or halogen atoms, straight or branched lower alkyl radical, such as the methyl, ethyl, but especially the p-chloroethyl radical is.



     Ro can also be a thiocarbamoyl mercapto group of the formula
EMI1.2
 be, where R5 has the meaning given above and R4 is hydrogen or R3.



     R also denotes a quaternary amino group in which the quaternary nitrogen atom z. B. part of an aromatic ring, such as a quinoline, isoquinoline or pyrimidine ring, but especially an unsubstituted or substituted pyridine ring ,, z. B. the formula
EMI1.3
 wherein R5 represents hydrogen or one or more lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl or carboxyl groups or one or more halogen atoms.



   The salts of the new compounds are metal salts, especially those of therapeutically applicable alkali or alkaline earth metals, such as sodium, potassium, ammonium, calcium, or salts with organic bases, e.g. B. triethylamine, N-ethylpiperidine, dibenzylamine, N-benzyl-ss-phenetylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, procaine, ephenamine. If R2 is basic, internal salts can form.



   The new compounds have a particularly good antibacterial effect. They are effective against both gram-positive bacteria and especially against gram-negative bacteria, e.g. B. against Staphylococcus aureus penicillin-resistant, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa and Bacterium proteus, as has also been found in animal experiments, e.g. B. on mice shows. With subcutaneous application, depending on the type of bacterial infection, 100 mg / kg are chemotherapeutically effective on these. The compounds can therefore be used to combat infections caused by such microorganisms, and also as feed additives, for the preservation of food or as disinfectants.

  Particularly valuable are compounds in which R2 is the acetoxy group, the -chloroethylcarbamoyl- or an unsubstituted or, as indicated above, substituted pyridino group.



   The compounds of the present invention can be prepared by methods known per se. This is how they are obtained when a compound of the formula II
EMI2.1
 where Z is a haloacetyl radical such as fluorine, chlorine, iodine or, above all, bromoacetyl radical and R2 is hydrogen or a free hydroxyl group or a hydroxyl group esterified by a carboxylic acid or thiocarboxylic acid and reacts with 5-aminotetrazole. If desired, compounds obtained in which R2 stands for the acetoxy group can be converted into compounds having a free hydroxyl group R2 and compounds having a free hydroxyl group R2 into compounds which contain an ester group other than the acetoxy group.

  Compounds obtained in which R2 is a hydroxyl group esterified by a carboxylic acid or thiocarboxylic acid can also be converted into compounds in which R2 is a quaternary amino group. If desired, the compounds obtained can be converted into their therapeutically useful metal salts, such as alkali or alkaline earth metal salts, or salts with ammonia or organic bases, or the free carboxylic acids or, if appropriate, internal salts can be formed from the salts obtained.



   The reaction of the compound II, in which Z is a haloacetyl group, with 5-aminotetrazole takes place at room temperature or at a slightly elevated or reduced temperature, preferably at 20-40.degree. It is preferably in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a hydrogen halide binding agent, e.g. B. a weak inorganic base such as an alkali carbonate close -bicarbonates or acetate or a tertiary amine, especially a tri-lower alkylamine, preferably diisopropylethylamine (Hünig base).



   The cephalosporin derivatives used as starting materials are known or can be prepared by processes known per se.



   The conversion of the compound of the formula I in which R represents the acetoxy group into a compound with a free hydroxyl group and its esterification with acids other than acetic acid or its conversion into carbamoyl derivatives or compounds in which R is a quaternary amino group takes place in itself known way.



   The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage of the process and carries out the missing process steps, or the process is terminated at any stage, or in which the starting materials are formed under the reaction conditions, or in which the reaction components are optionally in the form of their salts.



   The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use find. These contain the compounds mixed with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, topical or parenteral administration.



   The invention is described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.



   The following systems are used in thin layer chromatography on silica gel plates:
System 52 = n-butanol-glacial acetic acid-water (75: 7.5: 21)
System 101 A = n-butanol-pyrildine-glacial, ig-water (42: 24: 4: 30)
example 1
7.86 g of bromoacetylaminocephalosporanic acid are dissolved in 40 ml of methylene chloride with the addition of 6.9 ml of N, N-diisopropylethylamine. A solution is added which has been prepared by dissolving 2.46 g of 5-aminotetrazole monohydrate in 20 ml of dimethylformamide and then diluting with 30 ml of methylene chloride. Rinse with 10ml methylene chloride.



   After 45 hours, the methylene chloride is distilled off as completely as possible in a water jet vacuum and the dimethylformamide is distilled off at 0.3 mm vacuum and a temperature of 300. The thick oil that remains is dissolved in 100 ml of water, covered with a layer of 200 ml of ethyl acetate and the pH of the aqueous phase is adjusted to 5.4 with repeated shaking using 2N sodium carbonate solution. After the separation, the aqueous phase is extracted a second time with 200 ml of ethyl acetate. The organic phases are washed twice with 20 ml of pH 6 buffer each time and then discarded. The combined aqueous solutions are covered with a layer of 800 ml of ethyl acetate and the pH is adjusted to 1.8 with 2N hydrochloric acid while shaking.

  After the phases have separated, the aqueous phase is covered with a layer of 400 ml of ethyl acetate, saturated with sodium chloride and later extracted again with 200 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solutions are washed with 40 ml of saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. 6.3 g of this crude product are suspended in 36 ml of methanol and dissolved by adding 7.7 ml of 3m-methanolic sodium a-ethylhexanoate solution. With thorough stirring, 4.5 ml of abs.



  Dripped in ethanol. The impure Precipitat is filtered off and discarded. The filtrate is in the same way with 300 ml of abs. Affianol added, cooled and 30
Left at -i00 minutes. It is filtered off with suction, washed with 40 ml of ethanol and the sodium salt of 7- [5-aminotetrazolyl- (5) -acetylamino] -cephalosporanic acid is obtained. The corresponding acid form can be obtained by back-extraction in ethyl acetate at pH 2.



     Rf32 = 0.13, io1A = 0.36; [a] D20 = + 1480 + 10 (c = 1, in water, as
Sodium salt) U.V. spectrum in water as sodium salt: Amax: 227 m, (± = 8350) and 260 mm (e = 8200); NMR spectrum in deutero-dimethylsulfoxide (100 Mc); In addition to the signals characteristic of 7-ACA, there is a singlet at a = 4.92 ppm, which can be assigned to the -CH2 group of the aminotetrazolylacetyl radical, and a singlet with a broad base at a = 6.7 ppm for those on carbon of the tetrazole ring standing NH2 group.



   Example 2
9.42 g of 3 - (De acetoxymethyl) -3-benzoylthio-methyl-7-bromoacetylamino-cephalosporanic acid are dissolved in 60 ml of dimethylformamide with the addition of 7.0 ml of N, N-diisopropylamine. A solution of 2.46 g of 5-aminotetrazole monohydrate in 20 ml of dimethylformamide is added. Rinsing is carried out with 13 mol of dimethylformamide.



   After standing for 36 hours at room temperature, the solvent is distilled off under 0.3 mm vacuum against a condenser of -600. The remaining oil is introduced into a vigorously stirred two-phase system of 500 ml of ethyl acetate and 250 ml of phosphate buffer pH 6.5. The aqueous phase is then adjusted to pH 6.5 by adding a little 2N sodium carbonate solution. The phases are separated immediately and the aqueous phase is extracted again with 20 ml of ethyl acetate. The organic phases are washed successively with 50 ml of phosphate buffer pH 6.5 and discarded.



   The combined aqueous solutions are then immediately covered with a layer of 500 ml of ethyl acetate and the pH is adjusted to 2 by adding 2N hydrochloric acid while stirring vigorously. A precipitate formed in the process can be removed by filtration. After the phases have separated, the aqueous solution is saturated with sodium chloride and re-extracted with 300 ml and 200 ml of ethyl acetate. The organic phases are washed twice in succession with 50 ml of saturated sodium chloride solution each time, dried with sodium sulfate and filtered through a column (diameter 4.5 cm) of 60 g of silica gel. The collected filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and mixed with enough methanol (approx. 100 ml) that a light color develops.

  The solution is then slowly concentrated by gentle warming in an air bath and blowing off in a stream of nitrogen, giving the crystalline 3- (deacetoxymethyl) 3-benzoylthiomethyl-7- [5-aminotetrazolyl- (5) acetaminol-cephalosporanic acid. F. 190-1930 (decomp.).



      Rf 52 = 0.40, Rf ,,, A = 0.55.



     U-V spectrum (in 0.1 mol of sodium bicarbonate): Ämax at 240 m, u (e = 16500) and at 276 m, u (e = 19900)
The starting material can be prepared as follows: A solution of 17.5 g of 3- (desacetoxymethyl) -3-benzoylthiomethyl) -7-aminocephalosporanic acid (cf. Belgian Patent 650 444) and 12.5 ml of triethylamine in 1 l of dimethylformamide is added dropwise to a well-stirred solution of 9.2 ml of bromoacetyl bromide in 100 ml of methylene chloride kept at -13 "to -15" (nitrogen atmosphere) over one hour.



  The temperature is allowed to rise slowly to 100 over 1 1/2 hours and is held there for a further half an hour. Most of the solvents are then distilled off from dry ice-acetone in vacuo at 0.5-1 mm Hg against a condenser. The oily product is poured onto a phosphate buffer of pH 6 and shaken with 1 liter of ethyl acetate. A precipitate is formed at the boundary between the two phases and is separated off by filtration or centrifugation.



  The pH of the aqueous phase is then adjusted to 2, this is saturated with sodium chloride and the organic phase is separated off. The aqueous phase is extracted with 600 and 400 ml of ethyl acetate. After washing with saturated sodium chloride solution, the organic phases are dried over sodium sulfate and successively filtered through a column of 100 mg of silica gel. The filtrates are concentrated to dryness in vacuo, the residue is treated with 30 ml of ethanol and crystallized at -20 ". 7.8 g of 3- (deacetoxymethyl) -3-benzoylthiomethyl-7-bromoacetylamino-cephalosporanic acid with a melting point of 137 are obtained. 138.



   Rf52 = 0.55. The sodium salt shows in the U-V.
Spectrum in water: Amax 243 my (± = 16800) and
275 m, u (e = 20600).



   [a] D20 = -47 + 10 (c = 1; in 0.1 mol. sodium bicarbonate-acetone (1: 1).

 

   Example 3
2.51 g of 3- (Desacetoxymethyl) -3-benzoylthio methyl-7- [5-aminotetrazolyl- (5) - acetylamino] -cephalosporanic acid are dissolved in 415 ml of a mixture of equal parts of dioxane and pyridine, with 12.2 ml of 40 0 / above aqueous mercury perchlorate solution are added and the mixture is allowed to react for 45 minutes at 45 "and 45 KHz ultrasound under nitrogen. It is cooled, mixed with 6.5 ml of thiobenzoic acid and shaken for 5 minutes. The solvents are distilled off in vacuo and a solution of the residue in 65 ml of water is filtered off through Celite.

  The filtrate is washed successively with 50 ml of toluene, twice with 33 ml each time of Amberlite LA-2 in 66 ml of toluene and twice with 50 ml each time of toluene. The aqueous phase is then filtered through a column containing 4.1 ml of Sephadex from bottom to top CM C-25 (H + form), 16.5 ml Alox, 4.1 ml Zeo-Karb 226 (H + form), 16.5 ml Alox, 4.1 ml Dowex 1 (acetate form) and 4.1 ml Contains Sephadex CM C-25 (H + form).



   Celite, organic phases and the column are re-extracted twice with 15 ml of water each time, and the column is also eluted with a further 150 ml of water. The combined eluates are concentrated in vacuo, a small amount of precipitate is removed by filtration and evaporated to dryness. The residue is with about 50 ml of abs.



  Ethanol digests and gives the pure 3- (deacetoxymethyl) 3-pyridiniomethyl-7- [5-aminotetrazolyl- (5) acetylaminoj-cephalosporanic acid.



   [a] D20 = + 600 + 10 (c = 1 in water),
U-V. spectrum: A max 256 mm (e = 11600); Ruf52 = 0.01; Rf ,,, A = 0.10.



  Nuclear Magnetic Resonance Spectrum in Deutero-Dimethylsulfoxide (100 Mc): In addition to the signals characteristic of the basic body, there is a singlet at a = 4.96 ppm, which can be assigned to the -CH2 group of the aminotetrazolylacetyl radical, and a singlet with a broad base d = 6.76 ppm for the -NH2 group on the carbon of the tetrazole ring.



   PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new derivatives of 7-aminocephalosporanic acid of the formula I.
EMI4.1
 where Rl denotes a 5-aminotetrazolyl radical and R2 is hydrogen or a free hydroxyl group or a hydroxyl group esterified by a carboxylic acid or thiocarboxylic acid, an N-substituted carbamoyloxy group in which oxygen atoms can be replaced by sulfur, or a quaternary amino group, or its salts, characterized in that a compound of the formula II
EMI4.2
 where Z stands for a haloacetyl radical and R2 has the meaning given, reacts with 5-aminotetrazole.



   SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that one starts out from a compound of the formula II in which Z stands for the bromoacetyl radical.



   2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which R1 has the meaning given and R2 stands for the acetoxy group.



   3. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which R1 has the meaning given and R2 stands for an optionally substituted pyridinio group.



   4. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which Rt has the meaning given and R2 stands for the pyridinio group.



   5. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which Rt has the meaning given and R2 stands for a lower alkylcarbamoyloxy group.



   6. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which Rl has the meaning given and R2 is a carbamoyloxy group of the formula OC O-NH-R3, in which R3 is one or more lower alkoxy groups or halogen atoms is substituted lower alkyl.



   7. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which R1 has the meaning given and R2 is a carbamoyloxy group of the formula -O-CO-NH-R3, in which R5 is represented by an or is several chlorine atoms substituted lower alkyl.

 

   8. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which Rt has the meaning given and R2 is the ss-chloroethylcarbamoyloxy group.



   9. The method according to claim I, characterized in that one obtained compound of the
Formula I, wherein R1 has the meaning given and
R2 stands for the acetoxy group, with deacetylating
Means treated.

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.



   

 

Claims (1)

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. die wässerige Phase durch eine Säule, die von unten nach oben 4,1 ml Sephadex CM C-25 (H+-form), 16,5 ml Alox , 4,1 ml Zeo-Karb 226 (H+-form), 16,5 ml Alox , 4,1 ml Dowex 1 (Acetatform) und 4,1 ml Sephadex CM C-25 (H+-form) enthält. ** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. the aqueous phase through a column containing 4.1 ml Sephadex CM C-25 (H + -form), 16.5 ml Alox, 4.1 ml Zeo-Karb 226 (H + -form), 16.5 ml Alox, 4.1 ml Dowex 1 (acetate form) and 4.1 ml Sephadex CM C-25 (H + form) contains. Celite , organische Phasen und die Säule werden zweimal mit je 15 ml Wasser nachextrahiert, die Säule zudem mit weiteren 150 ml Wasser eluiert. Man engt die vereinigten Eluate im Vakuum ein, entfernt eine kleine Menge von Präcipitat durch Filtration und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit ca. 50 ml abs. Celite, organic phases and the column are re-extracted twice with 15 ml of water each time, and the column is also eluted with a further 150 ml of water. The combined eluates are concentrated in vacuo, a small amount of precipitate is removed by filtration and evaporated to dryness. The residue is with about 50 ml of abs. Äthanol digeriert und ergibt die reine 3-(Desacetoxymethyl)3-pyridiniomethyl-7-[5-Aminotetrazolyl-(5) acetylaminoj-cephalosporansäure. Ethanol digests and gives the pure 3- (deacetoxymethyl) 3-pyridiniomethyl-7- [5-aminotetrazolyl- (5) acetylaminoj-cephalosporanic acid. [a]D20 = + 600 + 10 (c = 1 in Wasser), U-V.-Spektrun: Ämax 256mm (e = 11600); Ruf52 = 0,01 ;Rf,,,A = 0,10. [a] D20 = + 600 + 10 (c = 1 in water), U-V. spectrum: A max 256 mm (e = 11600); Ruf52 = 0.01; Rf ,,, A = 0.10. NMR-Spektrum in Deutero-Dimethylsulfoxyd (100 Mc): Ausser den für den Grundkörper charakteristischen Signalen tritt ein Singlett bei a = 4,96 ppm auf, welches der -CH2-Gruppe der Aminotetrazolylacetylrestes zugeordnet werden kann, und ein Singlett mit breiter Basis bei d = 6,76 ppm für die am Kohlenstoff des Tetrazolringes stehende -NH2-Gruppe. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum in Deutero-Dimethylsulfoxide (100 Mc): In addition to the signals characteristic of the basic body, there is a singlet at a = 4.96 ppm, which can be assigned to the -CH2 group of the aminotetrazolylacetyl radical, and a singlet with a broad base d = 6.76 ppm for the -NH2 group on the carbon of the tetrazole ring. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I EMI4.1 worin Rl einen 5-Aminotetrazolylrest bedeutet und R2 Wasserstoff oder eine freie oder durch eine Carbonsäure oder Thiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe ist, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI4.2 worin Z für einen Halogenacetylrest steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, mit 5-Aminotetrazol umsetzt. PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of new derivatives of 7-aminocephalosporanic acid of the formula I. EMI4.1 where Rl denotes a 5-aminotetrazolyl radical and R2 is hydrogen or a free hydroxyl group or a hydroxyl group esterified by a carboxylic acid or thiocarboxylic acid, an N-substituted carbamoyloxy group in which oxygen atoms can be replaced by sulfur, or a quaternary amino group, or its salts, characterized in that a compound of the formula II EMI4.2 where Z stands for a haloacetyl radical and R2 has the meaning given, reacts with 5-aminotetrazole. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin Z für den Bromacetylrest steht. SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that one starts out from a compound of the formula II in which Z stands for the bromoacetyl radical. 2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 die angegebene Bedeutung hat und R2 für die Acetoxygruppe steht. 2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which R1 has the meaning given and R2 stands for the acetoxy group. 3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 die angegebene Bedeutung hat und R2 für eine gegebenenfalls substituierte Pyridiniogruppe steht. 3. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which R1 has the meaning given and R2 stands for an optionally substituted pyridinio group. 4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Rt die angegebene Bedeutung hat und R2 für die Pyridiniogruppe steht. 4. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which Rt has the meaning given and R2 stands for the pyridinio group. 5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Rt die angegebene Bedeutung hat und R2 für eine Niederalkylcarbamoyloxygruppe steht. 5. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which Rt has the meaning given and R2 stands for a lower alkylcarbamoyloxy group. 6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Rl die angegebene Bedeutung hat und R2 eine Carbamoyloxygruppe der Formel O-C O-NH-R3 ist, worin R3 ein durch ein oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter Niederalkylrest ist. 6. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which Rl has the meaning given and R2 is a carbamoyloxy group of the formula OC O-NH-R3, in which R3 is one or more lower alkoxy groups or halogen atoms is substituted lower alkyl. 7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 die angegebene Bedeutung hat und R2 eine Carbamoyloxygruppe der Formel -O-CO-NH-R3 ist, worin R5 ein durch ein oder mehrere Chloratome substituierter Niederalkylrest ist. 7. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which R1 has the meaning given and R2 is a carbamoyloxy group of the formula -O-CO-NH-R3, in which R5 is represented by an or is several chlorine atoms substituted lower alkyl. 8. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Rt die angegebene Bedeutung hat und R2 die ss-Chloräthylcarbamoyloxygruppe ist. 8. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which Rt has the meaning given and R2 is the ss-chloroethylcarbamoyloxy group. 9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 die angegebene Bedeutung hat und R2 für die Acetoxygruppe steht, mit desacetylierenden Mitteln behandelt. 9. The method according to claim I, characterized in that one obtained compound of the Formula I, wherein R1 has the meaning given and R2 stands for the acetoxy group, with deacetylating Means treated. PATENTANSPRUCH II PATENT CLAIM II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine durch eine Carbonsäure oder Thiocarbonsäure veresterte Hydroxygruppe steht, zur Herstellung entsprechender Verbindungen, worin R2 für eine quaternäre Aminogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man die zuerst genannten Verbindungen mit einem tertiären Amin umsetzt. Use of compounds of the formula I prepared by the process according to claim I, in which R2 stands for a hydroxyl group esterified by a carboxylic acid or thiocarboxylic acid, for the preparation of corresponding compounds in which R2 stands for a quaternary amino group, characterized in that the first-mentioned compounds are mixed with a tertiary amine. UNTERANSPRÜCHE 10. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem substituierten Pyridin umsetzt. SUBCLAIMS 10. Use according to claim II, characterized in that it is reacted with a substituted pyridine. 11. Verwendung demäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyridin umsetzt. 11. Use according to claim II, characterized in that it is reacted with pyridine.
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