Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofuranderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Nitrofuryl- derivaten von Oxazolidinonen, insbesondere von 5-Nitro- 2-furfurylidenamino-oxazolidinonen der Formel I
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in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Ring kohlenstoffatom,n,
eine Alkoxyalk\ l- oder Alkoxy- alkoxyalkylgruppe, eine Bisalkoxyalkyl- oder eine Alke- nyloxyalkYlgruppe, worin jeder genannte Rest R nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome und jeder Alkenyloxy- anteil 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Wenn R eine Alkvlgruppe bedeutet, so kann eine dieser Gruppen beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyi-, isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl-, lsoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, Iso- octyl-, n-Decyl- oder n-Dodecylgruppe sein.
Gerad- ttnd verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6, insbe sondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonien sind jedoch be sonders bevorzugt.
Bedeutet R eine Alkenylgruppe, so kann es sich bei- spielsNveise um die Allyl-, 2-Methallyl-, 2-Butenyl-(Cro- tyl-), 3-Butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl- oder 1-Hexe- nylgruppe handeln.
Gerad- oder verzweigtkettige Alke- nylgruppen mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen sind jedoch besonders bevorzugt.
Bedeutet R eine Cycloalkylgruppe, so kann es sich beispielsweise um die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo- pentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl- oder Cyclodecylgruppe handeln, doch vorzugsweise um eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatonien.
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Bedeutet <SEP> R <SEP> eine <SEP> Alkoxyalkyl-, <SEP> Alkoxyalkoxyalkyl gruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Bisalkoxyalkylgruppe,
<SEP> so <SEP> kann <SEP> es <SEP> sich
<tb> beispielsweise <SEP> um <SEP> die <SEP> Methoxvmetliyl-, <SEP> Äthoxytnethyl-,
<tb> n-Propoxymethyl-, <SEP> Isopropoxymethyl-, <SEP> n-Butoxymethyl-,
<tb> Isobutoxymethyl-, <SEP> sek.-Btitoxyniethyl-, <SEP> tert.-Butoxy methyl-, <SEP> n-Pentoxymethyl-, <SEP> n-Hexyloxyniethyl-, <SEP> n-Octyl oxymethyl-, <SEP> Isooctyloxyniethyl-, <SEP> n-Decyloxymethyl-, <SEP> 1 Methoxyäthyl-, <SEP> 1-Äthoxyätliyl-, <SEP> 1-n-Propoxyäthyl-, <SEP> 1 Isopropoxyäthyl-, <SEP> 1-n-Butoxväthyl-, <SEP> 1-tert.-Butoxy äthyl <SEP> - <SEP> , <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Methoxyäthyl <SEP> - <SEP> , <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Atlioxyäthyl <SEP> - <SEP> , <SEP> 2 <SEP> - <SEP> n <SEP> Propoxyäthyl <SEP> - <SEP> , <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Isopropoxyäthyl <SEP> - <SEP> , <SEP> 2 <SEP> - <SEP> n <SEP> - <SEP> Butoxy <SEP> äthyl-, <SEP> 2-tert.-Butoxyäthyl-,
<SEP> 2-n-Hexyloxyätliyl-, <SEP> 2-n Decyloxyäthyl-, <SEP> 1-Methoxypropyl-, <SEP> 1-Äthoxypropyl-,
<tb> 2-,lethoxypropyl-, <SEP> 2-Äthoxyoropyl-. <SEP> 3-Nlethoxypropyl-,
<tb> 3-Äthoxypropyl-, <SEP> 1-Methvl-l@-@iiethoxyüthyl-, <SEP> I-hletliyl 1-äthoxyäthyl-, <SEP> 1-@.lethyl-2-methoxyüthyl-, <SEP> 1-Methyl-2 äthoxväthyl-, <SEP> Dinietlioxynieth%l-, <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1-Ditn:_thoxyäthvl-,
<tb> 1:2-Dimethoxyäthyl-, <SEP> 2:2-Dimethoxyäthyl-, <SEP> 1: <SEP> 1-Di methoxypropyl-, <SEP> 1:2-Diniethoxypropyl-, <SEP> 1 <SEP> :3-Dini;.th oxypropyl-, <SEP> 2.2-Dimetlioxvpropyl-, <SEP> 2:3-Dimethoxv propyl-, <SEP> 3:3-Diniethoxypropyl-, <SEP> 1-Methyl-1 <SEP> :2-dimetli oxyäthyl-, <SEP> 1-Methyl-2:2-diniethoxyäthyl- <SEP> oder <SEP> die <SEP> Di niethoxymethv1methylgruppe <SEP> handeln.
<tb>
Bedeutet <SEP> R <SEP> eine <SEP> Alkenyloxyalkylgruppe, <SEP> so <SEP> kann <SEP> es
<tb> sich <SEP> bei <SEP> dzni <SEP> Alkenylanteil <SEP> beispielsweise <SEP> um <SEP> eine <SEP> Allyt-.
<tb> 2-iNletliallyl-, <SEP> 2-Butenyl-(Crot%l-). <SEP> 3-Butenyl-, <SEP> l-Pen tenyl-. <SEP> 2-Pentenyl- <SEP> oder <SEP> 1-Hexenyl@@ruppe <SEP> handeln,
<tb> gerad- <SEP> oder <SEP> verzweigtketti;
e <SEP> Alkenylgruppen <SEP> mit <SEP> 3 <SEP> bis
<tb> 4 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> werden <SEP> jedoch <SEP> besonders <SEP> als <SEP> End substituent <SEP> bevorzugt. <SEP> Auf <SEP> diese <SEP> Meise <SEP> kann <SEP> R <SEP> beispiels weise <SEP> eine <SEP> Allylox,,Iniethyl-, <SEP> 2-Allyloxyäthyl-, <SEP> 3-Allyl oxypropyl-,4-AllyloxybLtty1-, <SEP> @-Allyloxypentyl-, <SEP> 6-Allyi oxyhexyl-, <SEP> 7-Allyloxylieptyl-, <SEP> S-Allyloxyoctyl-, <SEP> 9-Allyl oxynonyl-, <SEP> 2-Methallyloxyniethyl-, <SEP> Crotyloxynietliyl-,
<tb> 3-Butenyloxymethyl-, <SEP> 1-Pentenyloxynietliyi-, <SEP> 2-Pentenyl oxymethyl- <SEP> oder <SEP> eine <SEP> 1-Hexenyloxyniethylgrttppc@ <SEP> sein.
<tb>
5-Nitro-2-furfurylidenaniino-oxazoliditionderivate <SEP> dir
<tb> Formel <SEP> 1 <SEP> können <SEP> hergestellt <SEP> werden, <SEP> indem <SEP> man <SEP> eine
<tb> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> 11,
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in welcher R die oben<U>genannte</U> Bedeutung hat, mit einem Dialkylcarbonat kondensiert.
Die Umsetzung kann dadurch ausgeführt werden, dass die Reaktanten zusammen, entweder in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, beispiels weise von Natriummethylat, Natriumäthylat oder einem anderen Alkalimetallalkoholat erhitzt werden. Das Ver fahren kann zweckmässigerweise in einem organischen, polaren Lösungsmittel, das im wesentlichen unter den vorliegenden Reaktionsbedingungen inert ist, wie z. B. Methanol, Äthanol oder eine Mischung davon, ausge führt werden.
Als bevorzugtes Dialkylcarbonat sei das Diäthylcarbonat genannt, doch können auch andere kohlensaure Ester von Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen pro Molekül verwendet werden. Darüber hinaus ist noch zu erwähnen, dass Verbindungen der Formel II neu sind.
Ein substituiertes Nitrofurylhydrazon der Formel 1I kann dadurch hergestellt werden, dass 5-Nitro-2-furalde- hyd mit der entsprechenden in 3-Stellung substituierten 1-Hydrazino-2-hydroxypropanverbindung der Formel IIl,
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in welcher R die vorangegangene Bedeutung hat, kon densiert wird.
Das Verfahren wird dadurch ausgeführt, dass die Reaktanten zusammen, zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, das sich im wesentlichen unter den genannten Reaktionsbedingungen inert verhält, erhitzt werden. Anstatt 5-Nitro-2-furaldehyd zu verwen den, kann eine Verbindung, die 5-Nitro-2-furaldehyd unter Reaktionsbedingungen freisetzt, als Ausgangs mittel für die HerstellungCvon 5-Nitro-2-furaldehyd be nützt werden, wie z.
B. das Diazetat oder ein anderes funktionelles D=rivat d,--s 5-Nitro-2-furald:hyds.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel 1 besitz:n nützliche pharmakologische und ins- besonder-, antimikrobielle Eigenschaften und stellen antibakterielt-, anthelminthische, coccidiostatische, try- panocide Mittel und Antimalariamittel von Bedeutung in der Human- und Veterinärmedizin dar.
Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Be- handlun#_ von Infektionen des Intestinal- oder des Harntrakts. Sie können ausserdem zum Schutz von hydrophoben oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder anderen Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behan delt.
Die Verbindunèn können auch als wachstums fördernde Zusätz,2 zu tierischem Futter Verwendung finden.
Erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindungen der Formel I gestatten eine therapeutische Stoffzusammen <U>stellung,</U> die aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil eines 5-Nitro-2-furfurylidenamino-oxazolidinons der Formel 1 und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel be steht.
Die pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen ent halten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharma zeutischen Trägerstoffen. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z. B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffek- tionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z. B. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, denen der Wirkstoff suspendiert ist.
Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z. B. Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls z. B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter, oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen ent halten mindestens einen Wirkstoff der allgemeinen Formel 1 in wässrigem, insbesondere 45--75 % igem Äthanol, dem gegebenenfalls 10-20 \Glycerin beigefügt sind.
Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen auch Lösungen in Frage, die mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern, wie z.B. Polyäthylenglykol, sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet sind. Der Wirkstoffgehalt der vorgenannten äusserlichen Anwen dungsformen liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 Ö.
Zur Mund- und Rachendesinfektion einen sich einerseits Gurgelwasser bzw. Konzentrate zu deren Be reitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit etwa 1-5 % Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aroma stoffe beigefügt sein können, und anderseits Lutsch tabletten, das heisst feste Doseneinheitsformen mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von etwa 0,2 bis 20 /, sowie den üblichen Zusätzen wie Binde mitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntrakts kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln. in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 und 90/'r, Wirkstoffes der allgemeinen Formel I ent halten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsene Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kinder zu ermög lichen.
Zur Herstellung von Tabletten und Dragee- kernen kombiniert manydie Wirkstoffe der allgemeinen Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine.
vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magne sium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Drageekerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B.
zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Perlen und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und ent halten z. B. Mischungen eines Wirkstoffes der allge- meinen Formel 1 mit Polyäthylenglykol. Steckkapseln enthalten z. B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z.
B. Lactose, Saccha- rose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine sowie hf agnesiumstearat oder Stearinsäure.
In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel I als alleinige Wirkstoffe an wesend sein oder aber mit anderen bekannten anti- tnikroc;cl'ten, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen \l,'irkstoffen kombiniert sein, beispiels- weise zur Verbreitung des Anwendungsbereiches. Sie können z.
B. mit 5,7-Dichlor-2-methyl-8-chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder Sulfafrirazol oder anderen Derivaten von Sulfanil- amid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder an deren Antibiotica, mit 3,4',5-Tribromsalicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden,
mit halogenierten Benzoxazolen oder B,nzoxazolon-zn, mit Polychlor - hydroxy - diphenyl - methanen, mit Halogendihydroxy-diphenyl-sulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-lzydroxy-diphenyläther oder 2',4,4'-Tri- chlor-2-hydroxy-diphenyläther oder anderen Polyhalo- gCn-l:
ydroxy-diphenyläthern, oder mit bakteriellen Qua- ternzirvcrbindungen oder mit gewissen Dithiocarbamin- säuredcrivaten, wie Tetramethyl-thiuramdisulfid, ver mischt werden. Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, wie z. B. Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als ein Komponcnt der Salbenbasen, verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen I ermöglichen auch ein Verfahren zum Schutz von orga nischen, dem Befall durch Bakterien oder andere Mikro ben ausgesetzten Soffen, das dadurch gekennzeichnet isl, dass die Stoffe mit einem 5-Nitro-2-furfuryliden- amino-oxzolidinon der Formel I behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial sein.
Schliesslich ermöglichen erfindungsgemäss erhaltene 5-Nitro-2-furfurvlid@namino-oxazolidinone auch eine tierische Futterstoffzusammensetzung, um das Wachstum der Tiere zu fördern.
Im na,-hfolL"2nden Beispiel ist die Temperatur in C:l#iusgrad.=a angegeben. <I>Beispiel</I> Eine Xlischung von 4,3 g 5-Nitro-2-furaldehyd- diazetat, 12 2 1-Hydrazino-2-hydroxy-3-methoxypropan, 0.2 g konzentrierter Schwefelsäure und 35g Methanol \Nird erhitzt und eine Stunde unter Rückfluss gehalten.
Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert auf 7 eingestellt, und zwar durch Zugabe von 40 iger Natriumhydroxyd- lösung. Als Reaktionsprodukt erhält man 5-Nitro-2- furaldehyd-2'-hydroxy-3'-methoxy-propyl-ltydrazon.
13 g Diäthylcarbonat werden zu diesem Produkt hinzugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 70 erhitzt. Nach dem Abkühlen und@Stehenlassen wird die erhaltene gelbe und feste Substanz abfiltriert und getrocknet.
Als Produkt erhält man 5-Methoxymethyl-3-(5-nitro- furfurylidenamino)-2-oxozolidinon, Smp. 188='C.