Verfahren zur Herstellung von Chelatverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chelatverbindungen, die durch Umsetzung eines Polyoxyäthylenglykols mit einer Polycyclohexose, wie Gumguar, Algin, Pectin und Carboxymethylcellulose, unter Wasserstoffbrückenbindung gebildet werden. Die erhaltenen Verbindungen mit Wasserstoff brückenbindungen sind homogene Stoffe mit reproduzierbaren und eigentümlichen Eigenschaften, die als Verdünnungs-und Trägermittel Vorteile gegenüber bisher verwendeten Mitteln solcher Art aufweisen.
Polyoxyäthylenglykol gehört zu der als Glykoläther bekannten Klasse chemischer Verbindungen, die in den letzten Jahren als Lösungs-und Trägermittel für chemische Verbindungen eine erhebliche technische Bedeutung gewonnen hat. Die allgemeine Formel dieser Klasse von Glykoläthern ist HOCH2-f CHQOCHQ ICH2OH und diese Verbindungen werden im allgemeinen als Kondensationspolymere bezeichnet und Polyäthylen- oder Polyoxyäthylenglykole genannt. Da andere Glykole ausser Athylenglykol sich ähnlich verhalten, ist als Klassenbezeichnung für diese Verbindungen der Name Polyoxyalkylen-oder Polyalkylenglykole eingeführt worden. Es ist zu bemerken, dass diese Kondensationspolymeren bifunktionell sind, d. h. sowohl Ather-als auch Alkoholbindungen enthalten.
Polyäthylenglykole werden in der Nomenklatur identifiziert durch Anfügung einer Zahl an ihren Namen, die das durchschnittliche Molekulargewicht angibt. So hat Polyäthylenglykol-400 ein Durch schnittsmolekulargewicht von ungefähr 400 mit einem Bereich von 380 bis 320, entsprechend einem Wert für n von ungefähr 8 für dieses besondere Polymer. Bis zu einem Wert von n = 15 sind die Polyäthylenglykole bei Raumtemperatur flüssig ; die Viskosität und der Siedepunkt erhöhen sich mit steigendem Molekulargewicht.
Die höheren Polymeren sind wachsartige Feststoffe, deren Schmelzpunkt direkt mit steigendem Molekulargewicht ansteigt. Diese Verbindungen finden eine breite Verwendung als Weichmacher, Schmiermittel, Konditionierungsmittel Appreturmittel und Träger für zahlreiche andere Stoffe und Wirkstoffe, beispielsweise Insektizide, Farbstoffe, Öle und Harze. Polyäthylen- glykolverbindungen dispergieren in Wasser zu einer kolloidalen Dispersion. Sie besitzen nicht die Fähigkeit oder Eigenschaft, eine Lösung zu gelieren , falls sie nicht in ausserordentlich hohen Konzentrationen verwendet werden, wodurch der im wesentlichen wässrige Charakter der Lösung verlorengeht.
Bestimmte Polycyclohexosederivate, beispielsweise Algin, Pectin, Guargummi und Carboxymethylcellulose besitzen die Eigenschaft, in wässriger Lösung ein dikkes zähes Gel zu bilden. Diese kolloidalen Gele lassen sich jedoch nicht als technisches Lösungsmittel oder Träger für chemische Stoffe verwenden. Ausserdem sind die durch Hydratation dieser Stoffe gebildeten Gele nur begrenzt haltbar und unterliegen der Zersetung durch Bakterien und Pilze.
Algin ist das aus Braunalgen durch verdünntes Alkali extrahierte gereinigte Kohlehydratprodukt. Es besteht hauptsächlich aus dem Natriumsalz von Alginsäure, einer Polyuronsäure, die aus -D-Mannuronsäu- regruppen zusammengesetzt ist, die so verbunden sind, das die Carboxylgruppe jedes Glycoserests frei ist, während die Aldehydgruppe durch eine glycosidische Bindung geschützt ist.
Pectin ist ein Kohlehydrat, das aus der Innenschale von Citrusfrüchten und Apfelgehäusen erhalten wird und hauptsächlich aus teilweise methoxylierter Polygalacturonsäure besteht. Pectin liefert mindestens 7 /o Methoxylgruppen und mindestens 78 O/o Galacturonsäure, bezogen auf die wasser-und aschefreie Subtanz.
Guargummi ist ein Galactomannan-Molekül, das aus einer langen geraden Kette von D-Mannopyrinoseeinheiten mit Nebenketten von jeweils einer D Galactopyrinoseeinheit besteht. Das Durchschnittsmo lekulargewicht des Guargummi-Molekuls beträgt 220 000.
Carboxymethylcellulose ist das Natriumsalz des Polycarboxymethyläthers von Cellulose. Cellulose ist ein polymeres Glycosemolekül und die Carboxymethylcellulose hat dia besondere Eigenschaft, in wässriger kolloidaler Dispersion ein viskoses Gel zu bilden.
Die oben beschriebenen Mittel haben die gemeinsame Eigenschaft, dass sie Hexosepolymere sind und in wässriger Dispersion ein dickes viskoses Gel bilden.
Andererseits gleichen sie sich auch darin, dass sie von Natur aus ziemlich schlechte Lösungsmittel oder Trägermittel für chemische Verbindungen sind.
Es wurde nun gefunden, dass durch Behandlung eines Polycyclohexosepolymers, beispielsweise Algin, Pectin, Guargummi und Garboxymethylcellulose, mit einem Polyoxyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 6000, d. h. in dem der Wert von n in der folgenden Formel HOCH,- 'HsOCH, -CH20H 3 bis 100 beträgt, eine neue Chelatverbindung mit Wasserstoffbindungen gebildet wird. Diese neue Verbindung erweist sich als ein ausgezeichnetes Lösungsmittel für chemische Verbindungen und besitzt die Eigenschaft, in Gegenwart von Wasser zu gelieren .
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Chelatverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polyäthylenglykol der Formel
HOCH2-(CH3OCH2)n-CH2OH worin n einen Wert von 3 bis 135 hat, entsprechend einem Molekulargewicht von 200 bis 6000, mit einer Polycyclohexose unter Rühren umsetzt.
Die Bildung der neuen Chelatverbindung mit Wasserstoffbindungen lässt sich zeigen durch Messung der elektrischen Leitfähigkeit des Reaktionsproduktes der Polycyclohexoseverbindung und der Polyäthylenglykol- verbindung, wobei man findet, dass dieser Wert geringer ist als die Summe der einzelnen Leitfähigkeitswerte der Einzelbestandteile der Lösung. Die Leitfähigkeits- messung einer Dispersion von Guargummi und Poly oxyäthylenglykol-400, worin n einen Wert von 8 hat, zeigt, dass sich Wasserstoffbrückenbindungen ausgebildet haben.
Der Leitfähigkeitswert eines Gemisches von Guargummi und Polyäthylenglykol-400, in der keine Chelatverbindung mit Wasserstoffbrückenbindungen gebildet ist, wäre zu erwarten als Summe der Einzel leitfähigkeitswerte für Einzelbestandteile der Mischung.
Überraschenderweise liegt der tatsächlich bestimmte Wert niedriger als die Summe der Einzelleitfähigkeits- werte, woraus sich die Bildung einer neuen Chelatver- bindung mit Wasserstoffbindungen ergibt. Die Messung des elektrischen Widerstands einer 1 Zeigen Dispersion von Guargummi bei einem pH von 5, 5 ergab 1125 Ohm, und der Leitfähigkeitswert dieser Dispersion beträgt 808 reziproke Ohm X 106. Der für eine 1 /0ige Dispersion von Polyäthylenglykol-400 bei pH 6, 15 bestimmte Wert des elektrischen Widerstands ist 17 300 Ohm und die Leitfähigkeit dieser Dispersion liegt bei 57, 5 X 106 Ohm-,
. Wenn diese Verbindungen bei einer Konzentration einer 1 /0igen Dispersion bei einem pH von 5, 95 umgesetzt werden, liegt der Durchschnittswiderstand bei 1420 30 Ohm und die Durch schnittsleitfähigkeit bei (705 15) X 106 Ohm-', woraus sich die Bildung einer neuen chemischen Verbindung ergibt, da diese Werte kleiner als die Summe der Einzelwerte sind.
Die gemessenen Leitfähigkeitswerte sind reproduzierbar und für die gebildete neue Chelatverbindung mit Wasserstoffbindungen charakteristisch. Bei Verwendung der höher molekularen Polyäthylenglykolver- bindungen als Reagenzien, beispielsweise Polyäthylen- glykol-400, worin n einen Wert von 70 bis 85 hat, wird die Verbindung mit Wasserstoffbindungen in geringerem Ausmass gebildet, so dass der Wert für die aus Guargummi und Polyäthylenglykol-400 gewonnene Chelatverbindung 795 X 106 Ohm¯t beträgt, wäh- rend der Wert für eine einfache Mischung bei 865,
5 X 106 Ohm¯t liegen würde. Trotz dieser nahe beieinanderliegenden Werte ist der Unterschied bedeutungsvoll und zeigt die Bildung einer neuen Verbin- dung.
Zur Herstellung der neuen Verbindung wird das gewählte Polycyclohexose-Reagens, beispielsweise Algin, Pectin, Guargummi, Carboxymethylcellulose, zu der Polyäthylenglykolverbindung hinzugefügt, und die Mischung wird vorzugsweise auf eine Temperatur von wenigstens 60 C erwärmt. Das Erwärmen wird in der Regel unter dauerndem Rühren während wenigstens 1/2 Stunde fortgesetzt, so dass man eine gleichmässige Verteilung der Polycyclohexoseverbindung in der Poly äthylenglykolverbindung erzielt. Nach Beendigung der gewünschten Erwärmungsdauer wird man das Rühren fortsetzen, während man die Verbindung abkühlen lässt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man bei dieser Arbeitsweise eine plastische feste Stoffzusammensetzung, die leicht abgetrennt und/oder gege benenfalls zu feineren Teilchen zerkleinert werden kann. Die neue Stoffzusammensetzung ist in wässrigen Medien leicht dispergierbar unter Bildung eines Gels und kann als ausgezeichnetes Träger-oder Lösungsmittel für Chemikalien dienen.
Das zur Bildung der gewünschten Chelatverbindungen mit Wasserstoffbindungen erforderliche Verhältnis von Polycyclohexose zu Polyäthylenglykol kann zwischen 5 bis 40 Gewichtsteilen Polycyclohexose auf 95 bis 60 Gewichtsteile Polyäthylenglykolverbindung liegen. Ein bevorzugter Mischungsbereich der Ausgangsstoffe ist 10 bis 25 Gewichtsteile Polycyclohexose zu 90 bis 75 Gewichtsteilen Polyäthylenglykol. Das Mischungsverhältnis der zur Herstellung einer neuen Chelatverbindung mit Wasserstoffbindung benutzten Ausgangsstoffe hängt generell vom besonderen gewünschten Verwendungszweck des Trägermittels sowie der gewünschten Endhärte ab.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
In einen geeigneten Behälter gibt man 400 g Poly äthylenglykol-400 und 600 g Polyäthylenglykol-1000.
Die Mischung wird bis zur vollständigen Lösung auf ungefähr 60 C erwärmt und dann wird 1 kg Polyäthy- lenglykol-400 in kleinen Anteilen zugesetzt. Nach Zugabe des gesamten Polyäthylenglykols und gleichmässi- ger Verteilung der Bestandteile wird die Mischung ge rührt, während 200 g Guargummi in kleinen Anteilen zugefügt werden. Nach Zugabe des gesamten Guargummis wird das Rühren fortgesetzt, während die Reaktionsmischung 1/2 Stunde lang auf ungefähr 60 G erwärmt wird, wonach man sie auf Raumtemperatur abkühlen lässt. Beim Abkühlen erhält man einen sahnefarbigen Feststoff, der einen Schmelzpunkt von 57 bis 59 C hat und in Wasser vollständig dispergierbar ist.
Die elektrische Leitfähigkeit einer 1 O/eigen Lösung beträgt 785 X 106 reziproke Ohm.
Beispiel 2
In einen geeigneten Behälter gibt man 700 g Poly äthylenglykol-400 und 300 g Guargummi. Die Mischung wird unter dauerndem Rühren auf eine Temperatur von 60 C erwärmt und 1 Std. dabei gehalten. Nach dieser Zeit wird die Erwärmung unterbrochen und das geschmolzene Material auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei der Abkühlung entsteht eine harte feste Masse mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 63 C.
Eine Probe von 2g lässt sich innerhalb 20 Min. in 20 ml Wasser von 37 C vollständig dispergieren. Eine 1 /oige Dispersion zeigt einen pH von 6, 02 und eine Leitfähigkeit von 795 X 106 reziproke Ohm.
Beispiel 3
Anstelle des in den obigen Beispielen verwendeten Guargummis können in gleichen Gewichtsmengen andere Polycyclohexoseverbindungen, wie Algin, Pectin und Carboxymethylcellulose, eingesetzt werden. Die Verfahrensschritte sind die gleichen.
Jedes Polyäthylenglykol der Formel
HOCH2-(CH2OCH2)n-CH2OH worin n zwischen 3 und 135 liegt und das Molekulargewicht zwischen 200 bis 6000 beträgt, kann anstelle der in den obigen Beispielen 1 und 2 beschriebenen Polyäthylenglykolverbindung benutzt werden. Bei Verwendung von Polyäthylenglykolen mit niedrigerem Molekulargewicht zeigt das Fertigprodukt eine wachsartige Struktur, während bei Verwendung von Poly äthylenglykolen mit höherem Molekulargewicht seine Struktur kristalliner ist. In allen Fällen hat Chelatverbindung mit Wasserstoffbindungen eine Leitfähigkeit, die geringer ist als die Summe der Einzelleitfähigkeits- werte der einzelnen Bestandteile.
Die nach den Methoden, wie sie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben wurden, hergestellten Verbindungen können als Trägerstoffe für radioaktive Chemikalien benutzt werden, um deren besondere Verteilungshöhen in einem wässrigen System zu erleichtern. Das Trägermittel für radioaktive Verbindungen hat eine wichtige Aufgabe bei technischen Verfahren, bei denen eine Mischbarkeit mit Wasser und örtlich erhöhte Konzentration gewünscht werden.
So kann eine Lösung von 1 Teil radioaktive Verbindung in 100 000 Teilen des Trägermittels benutzt werden, um Wassermischbar- keit zu erzielen ; wegen der vom Trägermittel verliehenen hohen Viskosität wird die radioaktive Lösung jedoch nicht durch die ganze Lösung diffundieren und die Konzentration des radioaktiven Materials wird auf diese Weise örtlich begrenzt.
Auf ähnliche Weise kann bei Zusatz eines Farbstoffs zu einer Lösung dessen Diffusion begrenzt werden, da die zusätzliche Viskosität des Trägermittels die Verteilung des Farbstoffs begrenzt, obgleich die Lös- lichkeitseigenschaften der neuen Verbindung die volle Farbentwicklung des Farbstoffs gestatten. Das ist von besonderem Wert bei der Verwendung eines Farbstoffs für Stoffe, wobei ein wässriges Medium für die Anwendung benutzt wird und eine bestimmte begrenzte Flä- che gefärbt werden soll.
Eine weitere Anwendung für das neue Trägermittel liegt auf dem Gebiet der Schmierole. Durch Zusatz einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung wird das 61 in Gegenwart von Wasser geliertp, und man erzielt gleichzeitig eine gleichmässige Verteilung.
Wenn entweder ein Farbstoff oder ein O1 mit dem neuen Trägermittel vereinigt werden sollen, wird vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis von 1 Teil wirksamem Stoff zu 3 Teilen erfindungsgemäss hergestellter Verbindung angewandt, obgleich der Konzentrationsbereich von 1 Teil aktive Verbindung und 1/10 Teil Trägermittel bis 1 Teil aktive Verbindung auf 100 Teile Trägermittel reichen kann. Wenn die wirksame Verbindung dem Trägermittel zugesetzt wird, sollte sich dieser in geschmolzenem Zustand befinden, obgleich er bei der Anwendung sowohl in flüssigem als auch festen Zustand vorliegen kann.
Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet der erfindungs gemäss hergestellten Polyalkylenglykol-Chelate ist ferner ihre Verwendung als Grundstoff für medizinische Zäpfchen. Medizinische Zäpfchen dienen bekanntlich dazu, entweder einen Wirkstoff mit örtlicher, z. B. des- infizierender Wirkung auf die betreffende Schleimhaut zu bringen oder einen Wirkstoff durch die reichlich mit Blut versorgten Schleimhäute unter Umgehung des Magen-Darmkanals direkt in die Blutbahn zu bringen, so dass er auf den gesamten Körper wirken kann. Bekannte Zäpfchengrundstoffe sind je nach dem betreffenden Wirkstoff und Anwendungszweck entweder hydrophobe fettartige oder hydrophile wassermischbare Stoffe. Beide Arten von Grundstoffen weisen bestimmte Nachteile auf.
Die hydrophoben fettigen Grundstoffe können wegen des Verteilungskoeffizienten des Wirkstoffs einen Ubergang des Wirkstoffs in das im wesentlichen wässrige Körpermilieu behindern.
Ausserdem schmelzen manche Fettstoffe bei der Körpertemperatur nicht und erfordern die Anwesenheit weiterer Zusatzstoffe, damit die Masse bei der Körper- temperatur zerfällt. Pflanzliche Ole und Wachse können auch, wenn man ihnen nicht geeignete Konservierungsstoffe zusetzt, ranzig werden. Bei Verwendung von organischen Säuren tritt bei manchen Patienten eine örtliche Reizung auf. Die mit Wasser mischbaren Zäpf- chengrundstoffe andererseits besitzen gewöhnlich den Nachteil, hygroskopisch zu sein, was besondere Vorkehrungsmassnahmen bei der Herstellung und Aufbewahrung erforderlich macht. Die in manchen derartigen Grundstoffen vorhandenen Wassermengen sind für die Beständigkeit von wasserempfindlichen Wirkstoffen nachteilig.
Schliesslich besitzen sowohl die fettartigen als auch die wassermischbaren Zäpfchengrundstoffe den Nachteil, dass man ihnen Zusatzstoffe beifügen muss, um Zäpfchen mit grosser Geschwindigkeit durch Pressen herstellen zu können, ohne dass eine Verflüssigung oder Absetzen eintritt. Auch bei der Zäpfchen- herstellung durch Giessen der warmen Flüssigkeit muss man zur Erzielung einer gleichmässigen Dispersion des Wirkstoffs Zusatzstoffe zugeben.
Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäss her gestellten Polyalkylenglykol-Chelate wesentliche Vorteile als Zäpfchengrundlage. Sie lassen sich ohne weitere Zusatzstoffe mit den gewünschten pharmakologischen Wirkstoffen vermischen und nach allen üblichen Verfahren zu Zäpfchen verarbeiten, beispielsweise durch Spritzpressen oder Giessen, ohne dass sich die Wirkstoffe absetzen oder die Zäpfchen an den Formen festkleben.
Beim Spritzpressen liegt die Verarbeitungstemperatur beispielsweise zwischen Raumtemperatur und 50 C. Die Härte des Zäpfchens lässt sich durch geeignete Wahl des Polyalkylenglykol-Chelats einstellen, indem man Polyoxyäthylenglykole geeigneten Molekulargewichts und im entsprechenden Gewichtsverhältnis einsetzt, da die Härte direkt vom Grad der Chelatisierung durch Wasserstoffbindungen abhängt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Polyoxyalkylenglykol-Chelate sind physiologisch vollkommen neutral und ohne Nebenwirkungen ; sie verteilen sich bei Körpertemperatur im allgemeinen in weniger als 20 Minuten in geringsten Mengen wässriger Flüssigkeiten, da der Grundstoff wegen seiner hydrophilen Eigenschaften quillt und die Quellung der Polycyclohexose-Bestandteile, die durch Wasserstoffbindungen gebunden sind, die gleichmässige Verteilung des Zäpfchengrundstoffs und des Wirkstoffs erleichtert. Wegen seiner hydrophilen Eigenschaft haftet der Zäpfchengrundstoff in einer dünnen Schicht an der Schleimhaut und bringt so den Wirkstoff in innige Berührung damit, was die rasche Absorption des Wirkstoffs erleichtert.
In dieser Hinsicht zeigten sich bei klinischen Versuchen Zäpfchen auf der Grundlage der neuen Polyalkylenglykol-Che- late solchen auf üblichen Zäpfchengrundlagen überle- gen.
Die vorliegenden Polyalkylenglykol-Chelate können als Zäpfchengrundlage mit den verschiedensten pharmakologischen Wirkstoffen verarbeitet werden, beispielsweise Antibiotika, Sulfonamide, Antiseptika, Fungizide, Germizide, kontrazeptive Mittel, Hormone, Diuretika, Sedativa, zentralstimulierende Mittel, Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Laxativa, Herzalkaloide, und Narkotika. Die Wirkstoffe werden der Zäpfchen- grundlage in einer Konzentration zugesetzt, die der für eine Behandlung anzuwendenden Gesamtdosis entspricht, da die Polyalkylenglykol-Chelate als Zäpfchen- grundlage die pharmakologische Wirkung in keiner Weise verhindern.