Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexanderivaten Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Cyclohexanverbindungen der Formel
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worin X einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylenrest, Ph einen gegebenenfalls sub stituierten Phenylrest und R eine Cyanogruppe oder einen Carbalkoxyrest bedeutet.
Der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unter brochene Alkylenrest ist vor allem ein niederer Alkylen- oder Oxaalkylenrest, wie ein Propilen-(1,3)-, Butylen- (1,4)-, Butylen-(1,3)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, He- xylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, 2-Methyl- -pentylen-(1,5)-, 3-Äthyl-pentylen-(1,5)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxa-pentylen-(1,5)-, 3-Oxa-hexylen- (1,6)-, 3-Oxa-hexylen-(1,5)- oder 2-Methyl-3-oxa-penty- len-(1,5)
-rest.
Der Phenylrest Ph kann unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr Substituenten enthalten. Als Substituen- ten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, freie oder substituierte Hydroxygruppen, z.B. niedere Alkoxygrup- pen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen in Be tracht.
Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, gerade oder ver zweigte in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pen- tyl- oder Hexylgruppen. Niedere Alkoxygruppen sind ins besondere Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentyloxygruppen, und als Halogenatome kommen ins besondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Der Carbalkoxyrest R ist vor allem ein niederer Car- balkoxyrest, z.B. ein Carbobutoxy-, Carbopropoxy- oder Carbäthoxyrest oder insbesondere ein Carbomethoxyrest.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer aus geprägten Hemmung der polysynaptischen Reflexüber tragung insbesondere eine hustenstillende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch,z.B. an der Katze, zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. am Kaninchen, eine starke Anti-Morphin-Wirkung. Die neuen Cyano- verbindungen sind ferner Mescalinantagonisten. Die neuen Verbindungen können daher als Antitussiva oder als Analgetika Verwendung finden. Sie können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Ver bindungen, dienen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexame- thylenimino-
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oder Morpholinorest bedeutet und R" für ein Wasserstoffatorn, einen niederen Alkylrest, eine Hy- droxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogen atom oder eine Trifluoromethylgruppe steht, sowie die Verbindungen der Formel
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worin und R" die angegebenen Bedeutungen ha ben und
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R' einen niederen Alkylrest, z.B.
den Äthylrest oder vor allem den Methylrest bedeutet, und insbesondere der 1-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäuremethyl- ester, welcher beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an Katzen in 5,5'-Dialkylbarbitursäure-Narkose bei in travenöser Gabe in Dosen von<B>3</B> bis<B>10</B> mg/kg eine aus- gesprochene antitussive Wirkung und an Kaninchen in Urethannarkose bei intravenöser Gabe in Dosen von 1 bis 3 mg/kg eine deutliche Anti-Morphin-Wirkung auf weist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben und Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeu tet, mit einer Verbindung der Formel
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worin X die angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon, umsetzt.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer starken organischen oder an organischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine Arylsulfo- nyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, p- Brombenzolsulfonyloxygruppe oder Benzolsulfonyloxy- gruppe.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vor teilhaft in Gegenwart von basischen Mitteln.
In erhaltenen Verbindungen können Substituenten R ineinander umgewandelt werden. So kann man z.B. Cya- nogruppen in Carbalkoxygruppen umwandeln, beispiels weise durch Alkanolyse, d.h. durch Umsetzen mit einem Alkanol in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mi neralsäure, wie Schwefelsäure und vorteilhaft in Gegen wart von Ammoniumchlorid.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekann ter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder an organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise ge nannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phos phorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alieylische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bern stein-, Glykol-, Milch-, Äpfell-, Wein-, Zitronen-, Ascor- bin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p- Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Ein bonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy-äthan- sulfon-, Äthylensulfonsäure,
Halogenbenzol- sulfon-, To- luolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhal tenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Bezie hungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckge- mäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach den Ausgangsstoffen und der Verfahrens weise können die neuen Verbindungen als Gemische ihrer cis- und trans-Formen oder als reine cis- oder reine trans- Formen vorliegen. Gemische der cis- und trans-Formen können auf Grund der physikalisch-chemischen Unter schiede der Bestandteile in an sich bekannter Weise in die reinen cis- bzw. trans-Formen aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktio nierte Kristallisation.
Bei der Umsetzung der trans-Form eines reaktions fähig verestern Cyclohexanols, wie eines tosylierten Cyclohexanols, entstehen praktisch nur die cis-Verbin- dungen (vgl. Beispiele 1-3).
Die Ausgangsstoffe können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze vorliegen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form phar mazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Appli kation geeigneten pharmazeutischen organischen oder an organischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthal ten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder Zusatzmitteln für Tier futter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel<B>1</B></I> 7,1 g (0,02 Mol) 1-Cyano-Iphenyl-4-(p-toluolsulfonyl- oxy)-cyclohexan werden in 10 ml Piperidin gelöst und die klare Lösung 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 400 wird die Lösung am Vakuum bei einer Badtemperatur von 500 eingedampft. Das so erhal tene Öl wird in 250 ml Toluol gelöst und dreimal mit <B>250</B> ml 2-n. Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Lösun gen werden mit 250 ml Toluol nachgewaschen, mit 6-n. Natronlauge stark alkalisch gestellt und dreimal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloro formlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand ergibt nach der Destillation am Hochvakuum das 1-Phe- nyl-l-eyano-4-piperidino-cyclohexan der Formel
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Das daraus auf übliche Weise hergestellte 1-Phenyl-l- -cyano-4-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 216-218'. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyano-l-phe- nyl-4-(p-toluol-sulfonyloxy)-cyclohexan kann folgender- massen hergestellt werden:
9,99 g (0,05 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon werden in<B>100</B> ml Essigester gelöst und nach Zugabe von <B>0,5 g</B> Platinoxyd unter Normaldruck hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das als Öl zurückbleibende 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexa- nol wird im Hochvakuum abdestilliert und geht bei 132 1360 (0,07 Torr.) über. Das Destillat wird aus Äther um kristallisiert und liefert das 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexa- nol in Kristallen vom F. 112-11411.
5,0 g (0,025 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanol wer den in 30 ml absolutem Pyridin gelöst und die hellgelbe Lösung auf 011 abgekühlt. Hierauf werden<B>7,2 g</B> fein ge mahlenes p-ToIuolsulfonsäurechlorid in Portionen zuge geben und die Lösung 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung wird die Pyridinlösung auf<B>500 g</B> Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle zweimal mit 400 ml Essigester extrahiert. Die organi schen Phasen werden dreimal mit 400 ml 1-n. Salzsäure und dreimal mit 400 ml Wasser gewaschen. Die vereinig ten Essigesterlösungen werden über Natriumsulfat ge trocknet und bei einer Badtemperatur von max. 4011 einge dampft.
Der Rückstand ergibt nach der Umkristallisa tion aus Äther das 1-Cyano-l-phenyl-4-(p-toluolsulfonyl- oxy)-cyclohexan vom F. 115-117'.
<I>Beispiel 2</I> In analoger Weise wie im Beispiel<B>1</B> beschrieben er hält man aus dem wie unten beschrieben hergestellten 1- -Cyano-l-phenyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)-cyclohexan und Piperidin das 1-Cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan- -hydrochlorid, welches identisch ist mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyano-l-phe- nyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)-cyclohexan wurde wie folgt hergestellt: 10 g (0,05 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon wer den in 100 ml Dioxan gelöst und zu der klaren Lösung 5 g Natriumborhydrid in Portionen zugegeben. Hierauf wird<B>1</B> Stunde am Rückfluss gekocht.
Zur Aufarbeitung wird auf 200 abgekühlt, auf<B>100</B> ml Eis gegossen und das Dioxan am Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird in<B>250</B> ml Chloroform gelöst und die organische Phase wird der Reihe nach mit<B>250</B> ml Wasser,<B>250</B> ml 2-n. Salzsäure, 250 ml Wasser, 250 ml gesättigter Natrium karbonatlösung und noch zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden mit<B>250</B> ml Chloroform nachextrahiert, die organischen Phasen ver einigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur weiteren Reinigung wird der ölige Rückstand in <B>100</B> ml Essigester gelöst und über<B>100 g</B> Aluminiumoxyd (Aktivität 11, neutral) chromatograpbiert.
Die ersten mit 1,0 Liter Essigester eluierten Fraktionen ergeben ein Ge misch des cis- und des trans-Isomeren von 4-Cyano-4- -phenyl-cyclohexanol in Form eines nicht kristallisieren den Öls.
<B>10 g</B> dieses Gemisches werden in<B>50</B> ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung auf 00 abgekühlt, 15,0 g fein gemahlenes p-Toluolsulfonsäurechlorid in Portionen zu gegeben und die Lösung 20 Stunden bei Raumtempera tur stehen gelassen. Hierauf wird die Pyridinlösung auf <B><I>500 g</I></B> Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle zwei mal mit<B>600</B> ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden dreimal mit<B>500</B> ml 1-n. Salzsäure und dreimal mit<B>500</B> ml Wasser gewaschen. Die vereinig- ten Essigesterlösungen werden über Natriumsulfat ge trocknet und bei einer Badtemperatur von nicht mehr als 400 am Vakuum eingedampft.
Man erhält einen öligen Rückstand, dessen Kristallisation aus Äther Kristalle er- Eribt, welche bei 114-1160 schmelzen und keine Depres sion mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Tosylat zeigt. Beide Verbindungen zeigen identische Infra-Rot-Spek tren (30/, Lösung in Methylenchlorid) und sind im Dünn- schichtchromatogramm (System Chloroform und Toluol 1 : 1, Träger Silicagel, Indikator: Jod) identisch.
Setzt man das in der Mutterlauge vorhandene p-To- luolsulfonat mit Piperidin um, so erhält man das 1-Cya- no-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid, wel ches bei 317-319' schmilzt und mit dem oben beschrie benen Produkt nicht identisch ist. <I>Beispiel<B>3</B></I> 12,3g 1-Cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan(her- gestellt gemäss Beispiel 1) werden in 21,2 g Äthanol ge löst, mit 13,8 g 96%iger Schwefelsäure und 2,8 g Ammo niumchlorid versetzt und 7 Stunden im Autoklaven auf <B>1601></B> erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird in 200<B>g</B> Eis und 200 ml Wasser gegeben und bei<B>00</B> mit konzentrierter Na tronlauge auf einen pH-Wert von ca. 11-12 eingestellt. Anschliessend wird sofort dreimal mit<B>je 500</B> ml Chloro form extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der als Öl zu rückbleibende 1 -Phenyl-4-piperidino-cycIohexancarbon- säureaethylester der Formel
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ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 :3, Träger: Silica- gel, Indikator: Jod) einheitlich.
Das auf übliche Weise hergestellte 1-Phenyl-4-piperi- dino-cyclohexancarbonsäure-äthylester-hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 204-2060.
Ein Gemisch dieser Verbindung und der isomeren Verbindung (vgl. Beispiel 4) schmilzt bei 190-1931. <I>Beispiel 4</I> 18,0 g 1-Phenyl-l-eyano-4-piperidino-cyclohexan (des sen Hydrochlorid bei 317-3190 schmilzt, vgl. Beispiel 2) werden in<B>27,6 g</B> Äthanol gelöst, mit<B>18,0 g</B> 96%iger Schwefelsäure, 0,48 ml Wasser und 3,24 g Ammonium chlorid versetzt und 8 Stunden im Autoklaven auf 1601 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in<B>1,0</B> Liter Wasser gelöst, die wässerige Lösung zweimal mit je 200 ml To luol extrahiert und bei 00 mit gesättigter Soda-Lösung auf den pH-Wert 11-12 eingestellt und dreimal mit<B>je 500</B> ml Chloroform extrahiert, Die organischen Phasen werden zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser nachgewaschen, über Na triumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat ein gedampft.
Der Rückstand ergibt nach der Destillation im Hochvakuum den 1-Phenyl-4-piperidino-cyclo-hexancar- bonsäureäthylester der Formel
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welcher bei 156-1640 (0,15 Torr) übergeht. Das auf üb liche Weise hergestellte 1 -Phenyl-4-piperidino-cyclohexan- carbonsäureäthylester-hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 218-2200.
Die freie Base ist im Dünnschichtehromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 : 3, Träger: SilicageI, Indicator: Jod) einheitlich.
<I>Beispiel<B>5</B></I> 24,2 g 1-Phenyl-l-cyano-4-piperidino-cyclohexan (des sen Hydrochlorid bei 317-319' schmilzt, vgl. Beispiel 2) werden in<B>65</B> ml Methanol gelöst und mit<B>36,5 g</B> 96%iger Schwefelsäure, 5,0 ml Wasser und 5,5 g Ammoniumchlo rid versetzt und 8 Stunden auf 1501> erhitzt. Das Reak tionsgemisch wird mit<B>500</B> ml Wasser verdünnt und zwei mal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Die wässrige Lösung wird hierauf bei 00 durch Zugabe von gesättigter Soda lösung auf den pH-Wert 11-12 gestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat am Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in wenig To luol gelöst und über 160 g Aluminiumoxyd (Aktivität H, neutral) chromatographiert. Die ersten mit 3,5 Litern eluierten Fraktionen ergeben reinen 1-Phenyl-4-piperidi- no-cyclohexancarbonsäuremethylester. Diese Verbindung wird in<B>100</B> ml Essigester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester versetzt. Man er hält so das 1-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäure- methylester-hydrochlorid der Formel
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F. 236-2371. Die Verbindung ist im Dünnschichtehroma- togramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 : 1, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) ein heitlich.
<I>Beispiel<B>6</B></I> In analoger Weise wie am Ende des Beispiels 2 be schrieben kann man aus dem entsprechenden cis-Toluol- sulfonyloxycyclohexan die folgenden trans-Verbindungen erhalten: a) 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclohe- xan-hydrochlorid, F. 322-3250; b) 1-(m-Methoxyphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclo- hexan-hydrochlorid, F. 270-274' (aus Isopropanol) bzw. <B>290-2920</B> (aus Essigester); c) 1-Cyano-1-phenyl-4-morpholino-cyclohexan-hydro- chlorid, F. 303-3050.
<I>Beispiel<B>7</B></I> 12,0 g 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclo- hexan (vgl. Beispiel 6) werden in 20,8 ml Äthanol gelöst und mit 16,2 g 96%iger Schwefelsäure, 2,16 ml Wasser und 2,118 g Ammoniumchlorid versetzt, und 8 Stunden auf<B>1500</B> erhitzt. Hierauf wird das ölige Reaktionsge misch in 400 ml Wasser gelöst und die wässerige Lösung zweimal mit je 150 ml Toluol extrahiert, und bei 00 mit gesättigter Sodalösung auf p11 = 11-12 eingestellt. Das ausgeschiedene<B>öl</B> wird dreimal mit<B>je 300</B> ml Chloroform extrahiert, die organischen Extrakte zweimal mit<B>je</B> 200 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet, abgenutscht und eingedampft.
Der Rückstand wird in 60 ml Essigester gelöst, abfiltriert und das klare Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester versetzt. Man erhält so das 1-(p-Chlorphenyl)- - 4 - piperidino - cyclohexancarbonsäureäthylester-hydro- chlorid der Formel
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F. 221-223'. Die Verbindung ist im Dünnschichtchroma- togramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 :3, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) ein heitlich.
<I>Beispiel<B>8</B></I> 20,0 g 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclo- hexan (vgl. Beispiel 6) werden in 45 ml Methanol ge löst und mit 27,1 g 96%iger Schwefelsäure, 3,6 ml Was ser und 4,13 g Ammoniumchlorid versetzt und 8 Stunden bei<B>1501</B> erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in<B>1500</B> ml Wasser gelöst, die wässerige Lösung zweimal mit<B>je</B> 150 ml Toluol extrahiert und bei 00 durch Zugabe von gesättigter Soda-Lösung auf den pH-Wert 11-12 einge stellt und dreimal mit<B>je 1</B> Liter Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit<B>je 800</B> ml 17%iger Kochsalzlösung nachgewaschen, über Natrium sulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat einge dampft.
Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, ab filtriert und das klare Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester versetzt. Man erhält so das 1-(p-Chlorphenyl)-4-piperidino-cyclohexancarbon- säuremethylester-hydrochlorid der Formel
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F. 239-2410. Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 : 3, Träger, Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.
<I>Beispiel<B>9</B></I> 13,4 g 1-(m-Methoxyphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cy- clohexan (vgl. Beispiel 6) werden mit 30,7 g Äthanol, <B>13,5 g</B> 96%iger Schwefelsäure,<B>1,8</B> ml Wasser und 2,4<B>g</B> Ammoniumchlorid versetzt und sieben Stunden auf 1500 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Wasser ge löst, die wässerige Lösung zweimal mit je 200 ml Toluol extrahiert und bei 0' durch Zugabe gesättigter Soda-Lö sung auf den pH-Wert 11-12 eingestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und einge dampft.
Der Rückstand wird in wenig Lösungsmittelge misch Chloroform-Toluol 1 :4 gelöst und über 120 g Alu minumoxyd (Aktivität 11, neutral) chromatographiert. Die ersten mit 3 Litern Chloroform-Toluol 1 : 4 eluierten Fraktionen ergeben den 1-(m-Methoxyphenyl)-4-piperidi- no-cyclohexancarbonsäureäthylester der Formel
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Das auf übliche Weise hergestellte 1-(m-Methoxy-phe nyl)-4-piperidino-cyclohexancarbonsäureäthylester-hydro- chlorid wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 203-2060.
Die Verbindung ist im Dünnschichtchro- matogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesät tigt + Toluol 1 : 3, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.