CH469003A - Process for the preparation of new cyclohexane derivatives - Google Patents

Process for the preparation of new cyclohexane derivatives

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CH469003A
CH469003A CH443868A CH443868A CH469003A CH 469003 A CH469003 A CH 469003A CH 443868 A CH443868 A CH 443868A CH 443868 A CH443868 A CH 443868A CH 469003 A CH469003 A CH 469003A
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compounds
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CH443868A
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German (de)
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Raymond Dr Bernasconi
Karl Dr Schenker
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Ciba Geigy
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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Description

  

  Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexanderivaten    Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von  Cyclohexanverbindungen der Formel  
EMI0001.0000     
    worin X einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom  unterbrochenen Alkylenrest, Ph einen gegebenenfalls sub  stituierten Phenylrest und R eine Cyanogruppe oder  einen Carbalkoxyrest bedeutet.  



  Der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unter  brochene Alkylenrest ist vor allem ein niederer     Alkylen-          oder    Oxaalkylenrest, wie ein Propilen-(1,3)-,     Butylen-          (1,4)-,    Butylen-(1,3)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-,     He-          xylen-(1,6)-,    Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-,     2-Methyl-          -pentylen-(1,5)-,    3-Äthyl-pentylen-(1,5)-, Heptylen-(2,7)-,  Heptylen-(2,6)-, 3-Oxa-pentylen-(1,5)-,     3-Oxa-hexylen-          (1,6)-,    3-Oxa-hexylen-(1,5)- oder     2-Methyl-3-oxa-penty-          len-(1,5)

  -rest.     



  Der Phenylrest Ph kann unsubstituiert sein oder einen,  zwei oder mehr Substituenten enthalten. Als     Substituen-          ten    kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, freie oder  substituierte Hydroxygruppen, z.B. niedere     Alkoxygrup-          pen,    Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen in Be  tracht.  



  Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-,  Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, gerade oder ver  zweigte in beliebiger Stellung verbundene Butyl-,     Pen-          tyl-    oder Hexylgruppen. Niedere Alkoxygruppen sind ins  besondere Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder  Pentyloxygruppen, und als Halogenatome kommen ins  besondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.  



  Der Carbalkoxyrest R ist vor allem ein niederer     Car-          balkoxyrest,    z.B. ein Carbobutoxy-, Carbopropoxy- oder  Carbäthoxyrest oder insbesondere ein Carbomethoxyrest.  



  Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma  kologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer aus  geprägten Hemmung der polysynaptischen Reflexüber  tragung insbesondere eine hustenstillende Wirkung auf,  wie sich im Tierversuch,z.B. an der Katze, zeigt. Ferner    besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. am Kaninchen,  eine starke Anti-Morphin-Wirkung. Die neuen     Cyano-          verbindungen    sind ferner Mescalinantagonisten. Die  neuen Verbindungen können daher als Antitussiva oder  als Analgetika Verwendung finden. Sie können aber auch  als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher  Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Ver  bindungen, dienen.  



  Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der  Formel  
EMI0001.0023     
    worin einen Piperidino-, Pyrrolidino-,     Hexame-          thylenimino-   
EMI0001.0026  
   oder Morpholinorest bedeutet und R" für  ein Wasserstoffatorn, einen niederen Alkylrest, eine     Hy-          droxygruppe,    eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogen  atom oder eine Trifluoromethylgruppe steht, sowie die  Verbindungen der Formel  
EMI0001.0029     
    worin und     R"    die angegebenen Bedeutungen ha  ben und
EMI0001.0031  
   R' einen niederen Alkylrest, z.B.

   den Äthylrest  oder vor allem den Methylrest bedeutet, und insbesondere  der     1-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäuremethyl-          ester,    welcher beispielsweise in Form seines Hydrochlorids  an Katzen in     5,5'-Dialkylbarbitursäure-Narkose    bei in  travenöser Gabe in Dosen von<B>3</B> bis<B>10</B>     mg/kg    eine aus-      gesprochene antitussive Wirkung und an Kaninchen in  Urethannarkose bei intravenöser Gabe in Dosen von 1  bis 3 mg/kg eine deutliche Anti-Morphin-Wirkung auf  weist.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der  neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass  man eine Verbindung der Formel  
EMI0002.0000     
    worin Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben und  Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeu  tet, mit einer Verbindung der Formel  
EMI0002.0001     
    worin X die angegebene Bedeutung hat, oder einem  Salz davon, umsetzt.  



  Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist  insbesondere eine mit einer starken organischen oder an  organischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein  Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine     Arylsulfo-          nyloxygruppe,    wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe,     p-          Brombenzolsulfonyloxygruppe    oder     Benzolsulfonyloxy-          gruppe.     



  Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vor  teilhaft in Gegenwart von basischen Mitteln.  



  In erhaltenen Verbindungen können Substituenten R  ineinander umgewandelt werden. So kann man z.B.     Cya-          nogruppen    in Carbalkoxygruppen umwandeln, beispiels  weise durch Alkanolyse, d.h. durch Umsetzen mit einem  Alkanol in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mi  neralsäure, wie Schwefelsäure und vorteilhaft in Gegen  wart von Ammoniumchlorid.  



  Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs  stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in  der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer  Salze. Die Salze der     Endstoffe    können in an sich bekann  ter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in  die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren  lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder an  organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung  von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind,  Salze gewinnen.

   Als solche Säuren seien beispielsweise ge  nannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phos  phorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische,  alieylische, aromatische oder heterocyclische     Carbon-          oder    Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bern  stein-, Glykol-, Milch-, Äpfell-, Wein-, Zitronen-,     Ascor-          bin-,    Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure,  Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-,     p-          Hydroxy-benzoe-,    Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Ein  bonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-,     Hydroxy-äthan-          sulfon-,    Äthylensulfonsäure,

   Halogenbenzol- sulfon-,     To-          luolsulfon-,    Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure;  Methionin oder Tryptophan.  



  Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie  z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhal  tenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen  in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen    wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Bezie  hungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form  und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und  nachfolgend unter den freien Basen sinn- und     zweckge-          mäss,    gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu  verstehen.  



  Je nach den Ausgangsstoffen und der Verfahrens  weise können die neuen Verbindungen als Gemische ihrer  cis- und trans-Formen oder als reine cis- oder reine     trans-          Formen    vorliegen. Gemische der cis- und trans-Formen  können auf Grund der physikalisch-chemischen Unter  schiede der Bestandteile in an sich bekannter Weise in  die reinen cis- bzw. trans-Formen aufgetrennt werden,  beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktio  nierte     Kristallisation.     



  Bei der Umsetzung der trans-Form eines reaktions  fähig verestern Cyclohexanols, wie eines tosylierten  Cyclohexanols, entstehen praktisch nur die     cis-Verbin-          dungen    (vgl. Beispiele 1-3).  



  Die Ausgangsstoffe können gegebenenfalls auch in  Form ihrer Salze vorliegen.  



  Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor  nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben  erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an  sich bekannter Weise erhalten werden.  



  Die neuen Verbindungen können z.B. in Form phar  mazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie  in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit  einem für die enterale, parenterale oder topicale Appli  kation geeigneten pharmazeutischen organischen oder an  organischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthal  ten.  



  Die neuen Verbindungen können auch in der Tier  medizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder  in Form von Futtermitteln oder Zusatzmitteln für Tier  futter verwendet werden.  



  In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in  Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel<B>1</B></I>    7,1 g (0,02 Mol)     1-Cyano-Iphenyl-4-(p-toluolsulfonyl-          oxy)-cyclohexan    werden in 10 ml Piperidin gelöst und  die klare Lösung 4 Stunden am     Rückfluss    gekocht. Nach  dem Abkühlen auf 400 wird die Lösung am Vakuum bei  einer Badtemperatur von 500 eingedampft. Das so erhal  tene Öl wird in 250 ml Toluol gelöst und dreimal mit  <B>250</B> ml 2-n. Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Lösun  gen werden mit 250 ml Toluol nachgewaschen, mit 6-n.  Natronlauge stark alkalisch gestellt und dreimal mit  500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloro  formlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Na  triumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand  ergibt nach der Destillation am Hochvakuum das     1-Phe-          nyl-l-eyano-4-piperidino-cyclohexan    der Formel  
EMI0002.0033     
    Das daraus auf übliche Weise hergestellte     1-Phenyl-l-          -cyano-4-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid    wird aus  Aceton umkristallisiert und schmilzt bei     216-218'.         Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Cyano-l-phe-          nyl-4-(p-toluol-sulfonyloxy)-cyclohexan    kann     folgender-          massen    hergestellt werden:

    9,99 g (0,05 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon  werden in<B>100</B> ml Essigester gelöst und nach Zugabe von  <B>0,5 g</B> Platinoxyd unter Normaldruck hydriert. Es wird  vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.  Das als Öl zurückbleibende     4-Cyano-4-phenyl-cyclohexa-          nol    wird im Hochvakuum abdestilliert und geht bei 132  1360 (0,07 Torr.) über. Das Destillat wird aus Äther um  kristallisiert und liefert das     4-Cyano-4-phenyl-cyclohexa-          nol    in Kristallen vom F. 112-11411.  



  5,0 g (0,025 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanol wer  den in 30 ml absolutem Pyridin gelöst und die hellgelbe  Lösung auf     011    abgekühlt. Hierauf werden<B>7,2 g</B> fein ge  mahlenes p-ToIuolsulfonsäurechlorid in Portionen zuge  geben und die Lösung 20 Stunden bei Zimmertemperatur  stehengelassen. Zur Aufarbeitung wird die Pyridinlösung  auf<B>500 g</B> Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle  zweimal mit 400 ml Essigester extrahiert. Die organi  schen Phasen werden dreimal mit 400 ml     1-n.    Salzsäure  und dreimal mit 400 ml Wasser gewaschen. Die vereinig  ten Essigesterlösungen werden über Natriumsulfat ge  trocknet und bei einer Badtemperatur von max. 4011 einge  dampft.

   Der Rückstand ergibt nach der Umkristallisa  tion aus Äther das     1-Cyano-l-phenyl-4-(p-toluolsulfonyl-          oxy)-cyclohexan    vom F. 115-117'.  



  <I>Beispiel 2</I>  In analoger Weise wie im Beispiel<B>1</B> beschrieben er  hält man aus dem wie unten beschrieben hergestellten     1-          -Cyano-l-phenyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)-cyclohexan    und  Piperidin das     1-Cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan-          -hydrochlorid,    welches identisch ist mit der in Beispiel 1  beschriebenen Verbindung  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-Cyano-l-phe-          nyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)-cyclohexan    wurde wie folgt  hergestellt:  10 g (0,05 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon wer  den in 100 ml Dioxan gelöst und zu der klaren Lösung  5 g Natriumborhydrid in Portionen zugegeben. Hierauf  wird<B>1</B> Stunde am Rückfluss gekocht.

   Zur Aufarbeitung  wird auf 200 abgekühlt, auf<B>100</B> ml Eis gegossen und das  Dioxan am Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird  in<B>250</B> ml Chloroform gelöst und die organische Phase  wird der Reihe nach mit<B>250</B> ml Wasser,<B>250</B> ml 2-n.  Salzsäure, 250 ml Wasser, 250 ml gesättigter Natrium  karbonatlösung und noch zweimal mit 250 ml Wasser  gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden mit<B>250</B> ml  Chloroform nachextrahiert, die organischen Phasen ver  einigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.  Zur weiteren Reinigung wird der ölige Rückstand in  <B>100</B> ml Essigester gelöst und über<B>100 g</B> Aluminiumoxyd  (Aktivität 11, neutral) chromatograpbiert.

   Die ersten mit  1,0 Liter Essigester eluierten Fraktionen ergeben ein Ge  misch des cis- und des trans-Isomeren von     4-Cyano-4-          -phenyl-cyclohexanol    in Form eines nicht kristallisieren  den Öls.  



  <B>10 g</B> dieses Gemisches werden in<B>50</B> ml absolutem  Pyridin gelöst, die Lösung auf 00 abgekühlt, 15,0 g fein  gemahlenes p-Toluolsulfonsäurechlorid in Portionen zu  gegeben und die Lösung 20 Stunden bei Raumtempera  tur stehen gelassen. Hierauf wird die Pyridinlösung auf  <B><I>500 g</I></B> Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle zwei  mal mit<B>600</B> ml Essigester extrahiert. Die organischen  Phasen werden dreimal mit<B>500</B> ml 1-n. Salzsäure und  dreimal mit<B>500</B> ml Wasser gewaschen. Die vereinig-    ten Essigesterlösungen werden über Natriumsulfat ge  trocknet und bei einer Badtemperatur von nicht mehr als  400 am Vakuum eingedampft.

   Man erhält einen öligen  Rückstand, dessen Kristallisation aus Äther Kristalle     er-          Eribt,    welche bei 114-1160 schmelzen und keine Depres  sion mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Tosylat zeigt.  Beide Verbindungen zeigen identische Infra-Rot-Spek  tren (30/, Lösung in Methylenchlorid) und sind im     Dünn-          schichtchromatogramm    (System Chloroform und Toluol  1 : 1, Träger Silicagel, Indikator: Jod) identisch.  



  Setzt man das in der Mutterlauge vorhandene     p-To-          luolsulfonat    mit Piperidin um, so erhält man das     1-Cya-          no-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid,    wel  ches bei     317-319'    schmilzt und mit dem oben beschrie  benen Produkt nicht identisch ist.    <I>Beispiel<B>3</B></I>    12,3g     1-Cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan(her-          gestellt    gemäss Beispiel 1) werden in 21,2 g Äthanol ge  löst, mit 13,8 g 96%iger Schwefelsäure und 2,8 g Ammo  niumchlorid versetzt und 7 Stunden im Autoklaven auf  <B>1601></B> erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wird in 200<B>g</B> Eis und  200 ml Wasser gegeben und bei<B>00</B> mit konzentrierter Na  tronlauge auf einen pH-Wert von ca. 11-12 eingestellt.       Anschliessend    wird sofort dreimal mit<B>je 500</B> ml Chloro  form extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal  mit<B>je 300</B> ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat  getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der als Öl zu  rückbleibende 1     -Phenyl-4-piperidino-cycIohexancarbon-          säureaethylester    der Formel  
EMI0003.0034     
    ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform  mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1 :3, Träger:     Silica-          gel,    Indikator: Jod) einheitlich.  



  Das auf übliche Weise hergestellte     1-Phenyl-4-piperi-          dino-cyclohexancarbonsäure-äthylester-hydrochlorid    wird  aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei     204-2060.     



  Ein Gemisch dieser Verbindung und der isomeren  Verbindung (vgl. Beispiel 4) schmilzt bei 190-1931.    <I>Beispiel 4</I>    18,0 g 1-Phenyl-l-eyano-4-piperidino-cyclohexan (des  sen Hydrochlorid bei 317-3190 schmilzt, vgl. Beispiel 2)  werden in<B>27,6 g</B> Äthanol gelöst, mit<B>18,0 g</B> 96%iger  Schwefelsäure, 0,48 ml Wasser und 3,24 g Ammonium  chlorid versetzt und 8 Stunden im Autoklaven auf 1601  erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in<B>1,0</B> Liter Wasser  gelöst, die wässerige Lösung zweimal mit je 200 ml To  luol extrahiert und bei 00 mit gesättigter Soda-Lösung auf  den pH-Wert 11-12 eingestellt und dreimal mit<B>je 500</B> ml  Chloroform extrahiert, Die organischen Phasen werden  zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser nachgewaschen, über Na  triumsulfat getrocknet,     abgenutscht    und das Filtrat ein  gedampft.

   Der Rückstand ergibt nach der Destillation im  Hochvakuum den     1-Phenyl-4-piperidino-cyclo-hexancar-          bonsäureäthylester    der Formel    
EMI0004.0000     
    welcher bei 156-1640 (0,15 Torr) übergeht. Das auf üb  liche Weise hergestellte 1     -Phenyl-4-piperidino-cyclohexan-          carbonsäureäthylester-hydrochlorid    wird aus Isopropanol  umkristallisiert und schmilzt bei     218-2200.     



  Die freie Base ist im Dünnschichtehromatogramm  (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol  1 : 3, Träger: SilicageI, Indicator: Jod) einheitlich.  



  <I>Beispiel<B>5</B></I>  24,2 g 1-Phenyl-l-cyano-4-piperidino-cyclohexan (des  sen Hydrochlorid bei 317-319' schmilzt, vgl. Beispiel 2)  werden in<B>65</B> ml Methanol gelöst und mit<B>36,5 g</B>     96%iger     Schwefelsäure, 5,0 ml Wasser und 5,5 g Ammoniumchlo  rid versetzt und 8 Stunden auf 1501> erhitzt. Das Reak  tionsgemisch wird mit<B>500</B> ml Wasser verdünnt und zwei  mal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Die wässrige Lösung  wird hierauf bei 00 durch Zugabe von gesättigter Soda  lösung auf den pH-Wert 11-12 gestellt und dreimal mit  je 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung  wird zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser gewaschen, über Na  triumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat am  Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird in wenig To  luol gelöst und über 160 g Aluminiumoxyd (Aktivität H,  neutral) chromatographiert. Die ersten mit 3,5 Litern  eluierten Fraktionen ergeben reinen     1-Phenyl-4-piperidi-          no-cyclohexancarbonsäuremethylester.    Diese Verbindung  wird in<B>100</B> ml Essigester gelöst und mit einer Lösung  von Chlorwasserstoffsäure in Essigester versetzt. Man er  hält so das     1-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäure-          methylester-hydrochlorid    der Formel  
EMI0004.0009     
    F. 236-2371. Die Verbindung ist im     Dünnschichtehroma-          togramm    (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt  und Toluol 1 : 1, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) ein  heitlich.

    



  <I>Beispiel<B>6</B></I>  In analoger Weise wie am Ende des Beispiels 2 be  schrieben kann man aus dem entsprechenden     cis-Toluol-          sulfonyloxycyclohexan    die folgenden trans-Verbindungen  erhalten:  a)     1-(p-Chlorphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclohe-          xan-hydrochlorid,    F. 322-3250;  b)     1-(m-Methoxyphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclo-          hexan-hydrochlorid,    F. 270-274' (aus Isopropanol) bzw.  <B>290-2920</B> (aus Essigester);    c)     1-Cyano-1-phenyl-4-morpholino-cyclohexan-hydro-          chlorid,    F. 303-3050.  



  <I>Beispiel<B>7</B></I>  12,0 g     1-(p-Chlorphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclo-          hexan    (vgl. Beispiel 6) werden in 20,8 ml Äthanol gelöst  und mit 16,2 g 96%iger Schwefelsäure, 2,16 ml Wasser  und 2,118 g Ammoniumchlorid versetzt, und 8 Stunden  auf<B>1500</B> erhitzt. Hierauf wird das ölige Reaktionsge  misch in 400 ml Wasser gelöst und die wässerige Lösung  zweimal mit je 150 ml Toluol extrahiert, und bei 00 mit  gesättigter Sodalösung auf p11 = 11-12 eingestellt. Das  ausgeschiedene<B>öl</B> wird dreimal mit<B>je 300</B> ml Chloroform  extrahiert, die organischen Extrakte zweimal mit<B>je</B>  200 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat ge  trocknet, abgenutscht und eingedampft.

   Der Rückstand  wird in 60 ml Essigester gelöst, abfiltriert und das klare  Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in  Essigester versetzt. Man erhält so das     1-(p-Chlorphenyl)-          -    4 - piperidino -     cyclohexancarbonsäureäthylester-hydro-          chlorid    der Formel  
EMI0004.0026     
    F. 221-223'. Die Verbindung ist im     Dünnschichtchroma-          togramm    (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt  und Toluol 1 :3, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) ein  heitlich.  



  <I>Beispiel<B>8</B></I>  20,0 g     1-(p-Chlorphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cyclo-          hexan    (vgl. Beispiel 6) werden in 45 ml Methanol ge  löst und mit 27,1 g 96%iger Schwefelsäure, 3,6 ml Was  ser und 4,13 g Ammoniumchlorid versetzt und 8 Stunden  bei<B>1501</B> erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in<B>1500</B> ml  Wasser gelöst, die wässerige Lösung zweimal mit<B>je</B>  150 ml Toluol extrahiert und bei 00 durch Zugabe von  gesättigter Soda-Lösung auf den pH-Wert 11-12 einge  stellt und dreimal mit<B>je 1</B> Liter Chloroform extrahiert.  Die organischen Phasen werden zweimal mit<B>je 800</B> ml  17%iger Kochsalzlösung nachgewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat einge  dampft.

   Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, ab  filtriert und das klare Filtrat mit einer Lösung von  Chlorwasserstoffsäure in Essigester versetzt. Man erhält  so das     1-(p-Chlorphenyl)-4-piperidino-cyclohexancarbon-          säuremethylester-hydrochlorid    der Formel  
EMI0004.0033     
    F. 239-2410.      Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm  (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol  1 : 3, Träger, Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.  



  <I>Beispiel<B>9</B></I>  13,4 g     1-(m-Methoxyphenyl)-1-cyano-4-piperidino-cy-          clohexan    (vgl. Beispiel 6) werden mit 30,7 g Äthanol,  <B>13,5 g</B> 96%iger Schwefelsäure,<B>1,8</B> ml Wasser und 2,4<B>g</B>  Ammoniumchlorid versetzt und sieben Stunden auf 1500  erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Wasser ge  löst, die wässerige Lösung zweimal mit je 200 ml Toluol  extrahiert und bei 0' durch Zugabe gesättigter Soda-Lö  sung auf den pH-Wert 11-12 eingestellt und dreimal mit  je 300 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen  werden zweimal mit<B>je 300</B> ml Wasser nachgewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und einge  dampft.

   Der Rückstand wird in wenig Lösungsmittelge  misch Chloroform-Toluol 1 :4 gelöst und über 120 g Alu  minumoxyd (Aktivität 11, neutral) chromatographiert. Die  ersten mit 3 Litern Chloroform-Toluol 1 : 4 eluierten  Fraktionen ergeben den     1-(m-Methoxyphenyl)-4-piperidi-          no-cyclohexancarbonsäureäthylester    der Formel  
EMI0005.0004     
    Das auf übliche Weise hergestellte 1-(m-Methoxy-phe       nyl)-4-piperidino-cyclohexancarbonsäureäthylester-hydro-          chlorid    wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt  bei 203-2060.

   Die Verbindung ist im     Dünnschichtchro-          matogramm    (System: Chloroform mit Ammoniak gesät  tigt + Toluol 1 : 3, Träger: Silicagel, Indikator: Jod)  einheitlich.



  Process for the preparation of new cyclohexane derivatives The invention relates to the preparation of cyclohexane compounds of the formula
EMI0001.0000
    wherein X is an alkylene radical which is optionally interrupted by an oxygen atom, Ph is an optionally substituted phenyl radical and R is a cyano group or a carbalkoxy radical.



  The alkylene radical, which is optionally interrupted by an oxygen atom, is primarily a lower alkylene or oxaalkylene radical, such as propylene (1,3), butylene (1,4), butylene (1,3), pentylene ( 1.5), hexylene (1.5), hexylene (1.6), hexylene (2.5), heptylene (1.7), 2-methyl-pentylene - (1.5) -, 3-ethyl-pentylene- (1.5) -, heptylene- (2.7) -, heptylene- (2.6) -, 3-oxa-pentylene- (1.5) -, 3-oxa-hexylene- (1,6) -, 3-oxa-hexylene- (1,5) - or 2-methyl-3-oxa-pentylene- (1,5)

  -rest.



  The phenyl radical Ph can be unsubstituted or contain one, two or more substituents. Lower alkyl radicals, free or substituted hydroxyl groups, e.g. lower alkoxy groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups are considered.



  Lower alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, propyl or isopropyl groups, straight or branched butyl, pentyl or hexyl groups connected in any position. Lower alkoxy groups are, in particular, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or pentyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.



  The carbalkoxy radical R is primarily a lower carbalkoxy radical, e.g. a carbobutoxy, carbopropoxy or carbethoxy radical or, in particular, a carbomethoxy radical.



  The new compounds have valuable pharmacological properties. In addition to a pronounced inhibition of the polysynaptic reflex transmission, they have in particular an antitussive effect, as shown in animal experiments, e.g. at the cat, shows. Furthermore, they have e.g. in animal experiments, e.g. on rabbits, a strong anti-morphine effect. The new cyano compounds are also mescaline antagonists. The new compounds can therefore be used as antitussives or as analgesics. But they can also be used as intermediates for the production of other useful substances, in particular of pharmacologically active compounds.



  Particularly noteworthy are the compounds of the formula
EMI0001.0023
    wherein a piperidino, pyrrolidino, hexamethyleneimino
EMI0001.0026
   or is a morpholino radical and R ″ stands for a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group, and the compounds of the formula
EMI0001.0029
    wherein and R "have the meanings given and
EMI0001.0031
   R 'is a lower alkyl radical, e.g.

   denotes the ethyl radical or, above all, the methyl radical, and in particular the 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester, which, for example, in the form of its hydrochloride on cats under 5,5'-dialkylbarbituric acid anesthesia when administered intravenously in doses of <B. > 3 </B> to <B> 10 </B> mg / kg has a pronounced antitussive effect and in rabbits under urethane anesthesia when administered intravenously in doses of 1 to 3 mg / kg has a clear anti-morphine effect .



  The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI0002.0000
    wherein Ph and R have the meanings given and Z means a reactive esterified hydroxyl group, with a compound of the formula
EMI0002.0001
    wherein X has the meaning given, or a salt thereof, reacts.



  A reactively esterified hydroxyl group is in particular a hydroxyl group esterified with a strong organic or organic acid, e.g. a halogen atom, such as chlorine or bromine, or an arylsulfonyloxy group, such as a p-toluenesulfonyloxy group, p-bromobenzenesulfonyloxy group or benzenesulfonyloxy group.



  The reaction can be carried out in the usual way, before geous in the presence of basic agents.



  In compounds obtained, substituents R can be converted into one another. So you can e.g. Convert cyanogroups into carbalkoxy groups, for example by alkanolysis, i.e. by reacting with an alkanol in the presence of a strong acid, e.g. a mineral acid such as sulfuric acid and advantageously in the presence of ammonium chloride.



  Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or organic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.

   Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, allyylic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic , Apple, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid , A bonsäure, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxy-ethanesulfonic, ethylene sulfonic acid,

   Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine or tryptophan.



  These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and, in turn, freeing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, possibly also the corresponding salts.



  Depending on the starting materials and the process, the new compounds can be present as mixtures of their cis and trans forms or as pure cis or pure trans forms. Mixtures of the cis and trans forms can be separated into the pure cis or trans forms in a manner known per se due to the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.



  When converting the trans form of a reactive esterifying cyclohexanol, such as a tosylated cyclohexanol, practically only the cis compounds are formed (cf. Examples 1-3).



  The starting materials can optionally also be in the form of their salts.



  For the reactions according to the invention, those starting materials are mainly used which give the above-mentioned preferred compounds.



  The starting materials are known or can be obtained in a manner known per se.



  The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which they contain in free form or in the form of their salts mixed with a pharmaceutical, organic or organic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.



  The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. be used in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed.



  In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example<B>1</B> </I> 7.1 g (0.02 mol) 1-cyano-Iphenyl-4- (p-toluenesulfonyl-oxy) -cyclohexane are dissolved in 10 ml piperidine and the clear solution refluxed for 4 hours. After cooling to 400, the solution is evaporated in vacuo at a bath temperature of 500. The oil obtained in this way is dissolved in 250 ml of toluene and mixed with <B> 250 </B> ml of 2-n. Hydrochloric acid extracted. The hydrochloric acid solutions are washed with 250 ml of toluene, with 6-n. Sodium hydroxide solution made strongly alkaline and extracted three times with 500 ml of chloroform. The combined chlorine form solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.

   After distillation in a high vacuum, the residue gives 1-phenyl-1-eyano-4-piperidino-cyclohexane of the formula
EMI0002.0033
    The 1-phenyl-1-cyano-4-piperidino-cyclohexane hydrochloride prepared therefrom in the usual way is recrystallized from acetone and melts at 216-218 '. The 1-cyano-l-phenyl-4- (p-toluene-sulfonyloxy) -cyclohexane used as the starting material can be produced as follows:

    9.99 g (0.05 mol) of 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanone are dissolved in 100 ml of ethyl acetate and, after the addition of 0.5 g of platinum oxide, under normal pressure hydrogenated. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanol remaining as an oil is distilled off in a high vacuum and passes over at 132 1360 (0.07 torr.). The distillate is crystallized from ether and yields the 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanol in crystals of F. 112-11411.



  5.0 g (0.025 mol) of 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanol were dissolved in 30 ml of absolute pyridine and the pale yellow solution was cooled to 011. Then 7.2 g finely ground p-toluenesulfonic acid chloride are added in portions and the solution is left to stand for 20 hours at room temperature. For work-up, the pyridine solution is poured onto 500 g of ice and the crystals which have precipitated out are extracted twice with 400 ml of ethyl acetate. The organic phases are three times with 400 ml 1-n. Hydrochloric acid and washed three times with 400 ml of water. The united th ethyl acetate solutions are dried over sodium sulfate and at a bath temperature of max. 4011 evaporated.

   After recrystallization from ether, the residue gives 1-cyano-1-phenyl-4- (p-toluenesulfonyl oxy) -cyclohexane of 115-117 '.



  <I> Example 2 </I> In a manner analogous to that described in Example <B> 1 </B>, the 1- -cyano-l-phenyl-4- (p-toluenesulfonyloxy) prepared as described below is obtained cyclohexane and piperidine, the 1-cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexane -hydrochloride, which is identical to the compound described in Example 1 The 1-cyano-l-phenyl-4- (p- Toluenesulfonyloxy) cyclohexane was prepared as follows: 10 g (0.05 mol) of 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in 100 ml of dioxane and 5 g of sodium borohydride were added in portions to the clear solution. This is followed by refluxing for <B> 1 </B> hour.

   For working up, it is cooled to 200, poured onto 100 ml of ice and the dioxane is removed in vacuo. The oily residue is dissolved in <B> 250 </B> ml of chloroform and the organic phase is sequentially mixed with <B> 250 </B> ml water, <B> 250 </B> ml 2-n. Hydrochloric acid, 250 ml of water, 250 ml of saturated sodium carbonate solution and washed twice with 250 ml of water. The aqueous solutions are re-extracted with 250 ml of chloroform, the organic phases are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. For further purification, the oily residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate and chromatographed over 100 g of aluminum oxide (activity 11, neutral).

   The first fractions eluted with 1.0 liter of ethyl acetate give a mixture of the cis and trans isomers of 4-cyano-4-phenyl-cyclohexanol in the form of a non-crystallizing oil.



  <B> 10 g </B> of this mixture are dissolved in <B> 50 </B> ml of absolute pyridine, the solution is cooled to 00, 15.0 g of finely ground p-toluenesulfonic acid chloride are added in portions and the solution is added for 20 hours left at room temperature. The pyridine solution is then poured onto <B> <I> 500 g </I> </B> ice and the precipitated crystals are extracted twice with <B> 600 </B> ml of ethyl acetate. The organic phases are mixed three times with <B> 500 </B> ml 1-n. Hydrochloric acid and washed three times with <B> 500 </B> ml of water. The combined ethyl acetate solutions are dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo at a bath temperature of not more than 400.

   An oily residue is obtained, the crystallization of which from ether results in crystals which melt at 114-1160 and show no depression with the tosylate described in Example 1. Both compounds show identical infrared spectra (30 /, solution in methylene chloride) and are identical in the thin-layer chromatogram (system chloroform and toluene 1: 1, carrier silica gel, indicator: iodine).



  If the p-toluenesulfonate present in the mother liquor is reacted with piperidine, 1-cyano-1-phenyl-4-piperidino-cyclohexane hydrochloride is obtained, which melts at 317-319 'and with the above the product described is not identical. <I> Example<B>3</B> </I> 12.3 g of 1-cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexane (prepared according to Example 1) are dissolved in 21.2 g of ethanol, mixed with 13.8 g of 96% sulfuric acid and 2.8 g of ammonium chloride and heated to <B>1601> </B> for 7 hours in the autoclave.

   The reaction mixture is poured into 200 g of ice and 200 ml of water and adjusted to a pH of approx. 11-12 with concentrated sodium hydroxide solution at 00. It is then immediately extracted three times with 500 ml each of chloroform. The organic phases are washed twice with 300 ml of water each time, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester of the formula which remains as an oil
EMI0003.0034
    is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia and toluene 1: 3, carrier: silica gel, indicator: iodine).



  The 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride prepared in the usual way is recrystallized from acetone and melts at 204-2060.



  A mixture of this compound and the isomeric compound (cf. Example 4) melts at 190-1931. <I> Example 4 </I> 18.0 g of 1-phenyl-1-eyano-4-piperidino-cyclohexane (whose hydrochloride melts at 317-3190, cf. Example 2) are in <B> 27.6 g </B> Dissolved ethanol, mixed with <B> 18.0 g </B> 96% sulfuric acid, 0.48 ml water and 3.24 g ammonium chloride and heated to 1601 for 8 hours in an autoclave. The reaction mixture is dissolved in 1.0 liters of water, the aqueous solution is extracted twice with 200 ml of toluene each time and adjusted to pH 11-12 at 00 with saturated soda solution and three times with < B> 500 ml of chloroform each time, the organic phases are washed twice with 300 ml of water each time, dried over sodium sulfate, suction filtered and the filtrate is evaporated.

   After distillation in a high vacuum, the residue gives the ethyl 1-phenyl-4-piperidino-cyclo-hexanecarboxylate of the formula
EMI0004.0000
    which transitions at 156-1640 (0.15 torr). The 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexane-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride prepared in the usual way is recrystallized from isopropanol and melts at 218-2200.



  The free base is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia and toluene 1: 3, carrier: silica gel, indicator: iodine).



  <I> Example <B>5 </B> </I> 24.2 g of 1-phenyl-1-cyano-4-piperidino-cyclohexane (whose hydrochloride melts at 317-319 ', cf. Example 2) dissolved in <B> 65 </B> ml of methanol and mixed with <B> 36.5 g </B> 96% sulfuric acid, 5.0 ml water and 5.5 g ammonium chloride and heated to 1501> for 8 hours . The reaction mixture is diluted with <B> 500 </B> ml of water and extracted twice with 250 ml of toluene each time. The aqueous solution is then adjusted to pH 11-12 at 00 by adding saturated soda solution and extracted three times with 300 ml of chloroform each time. The chloroform solution is washed twice with 300 ml of water each time, dried over sodium sulfate, suction filtered and the filtrate is evaporated in vacuo.

   The residue is dissolved in a little toluene and chromatographed over 160 g of aluminum oxide (activity H, neutral). The first fractions eluted with 3.5 liters yield pure 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester. This compound is dissolved in <B> 100 </B> ml of ethyl acetate and a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate is added. So he keeps the 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride of the formula
EMI0004.0009
    F. 236-2371. The compound is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia and toluene 1: 1, carrier: silica gel, indicator: iodine).

    



  <I> Example<B>6</B> </I> In a manner analogous to that described at the end of Example 2, the following trans compounds can be obtained from the corresponding cis-toluenesulfonyloxycyclohexane: a) 1- (p Chlorophenyl) -1-cyano-4-piperidino-cyclohexane hydrochloride, m.p. 322-3250; b) 1- (m-Methoxyphenyl) -1-cyano-4-piperidino-cyclohexane hydrochloride, F. 270-274 '(from isopropanol) or <B> 290-2920 </B> (from ethyl acetate) ; c) 1-cyano-1-phenyl-4-morpholino-cyclohexane hydrochloride, F. 303-3050.



  <I> Example <B>7 </B> </I> 12.0 g of 1- (p-chlorophenyl) -1-cyano-4-piperidino-cyclohexane (see Example 6) are in 20.8 ml of ethanol dissolved and mixed with 16.2 g of 96% sulfuric acid, 2.16 ml of water and 2.118 g of ammonium chloride, and heated to <B> 1500 </B> for 8 hours. The oily reaction mixture is then dissolved in 400 ml of water and the aqueous solution is extracted twice with 150 ml of toluene each time, and adjusted to p11 = 11-12 at 00 with saturated soda solution. The separated <B> oil </B> is extracted three times with <B> 300 </B> ml chloroform each time, the organic extracts are washed twice with <B> 200 ml each </B> water, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated.

   The residue is dissolved in 60 ml of ethyl acetate, filtered off and a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate is added to the clear filtrate. The 1- (p-chlorophenyl) - - 4 - piperidino - cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride of the formula is thus obtained
EMI0004.0026
    F. 221-223 '. The compound is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia and toluene 1: 3, carrier: silica gel, indicator: iodine).



  <I> Example <B>8 </B> </I> 20.0 g of 1- (p-chlorophenyl) -1-cyano-4-piperidino-cyclohexane (cf. Example 6) are dissolved in 45 ml of methanol dissolved and mixed with 27.1 g of 96% sulfuric acid, 3.6 ml of water and 4.13 g of ammonium chloride and heated at <B> 1501 </B> for 8 hours. The reaction mixture is dissolved in <B> 1500 </B> ml of water, the aqueous solution is extracted twice with <B> 150 ml each </B> of toluene and brought to pH 11 at 00 by adding saturated soda solution. 12 and extracted three times with 1 liter of chloroform each time. The organic phases are washed twice with 800 ml of 17% sodium chloride solution each time, dried over sodium sulfate, suction filtered and the filtrate is evaporated.

   The residue is dissolved in 50 ml of acetone, filtered off and the clear filtrate is treated with a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate. The 1- (p-chlorophenyl) -4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride of the formula is obtained in this way
EMI0004.0033
    F. 239-2410. The compound is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia and toluene 1: 3, carrier, silica gel, indicator: iodine).



  <I> Example <B>9 </B> </I> 13.4 g of 1- (m-methoxyphenyl) -1-cyano-4-piperidino-cyclohexane (cf. Example 6) are mixed with 30.7 g ethanol, <B> 13.5 g </B> 96% sulfuric acid, <B> 1.8 </B> ml water and 2.4 <B> g </B> ammonium chloride and seven hours to 1500 heated. The reaction mixture is dissolved in 400 ml of water, the aqueous solution is extracted twice with 200 ml of toluene each time and adjusted to pH 11-12 at 0 'by adding saturated soda solution and extracted three times with 300 ml of chloroform each time. The organic phases are washed twice with 300 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered off with suction and evaporated.

   The residue is dissolved in a little solvent mixture of chloroform-toluene 1: 4 and chromatographed over 120 g of aluminum oxide (activity 11, neutral). The first fractions eluted with 3 liters of chloroform-toluene 1: 4 give the 1- (m-methoxyphenyl) -4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester of the formula
EMI0005.0004
    The 1- (m-methoxy-phenyl) -4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride prepared in the usual way is recrystallized from ethyl acetate and melts at 203-2060.

   The compound is uniform in the thin-layer chromatogram (system: chloroform saturated with ammonia + toluene 1: 3, carrier: silica gel, indicator: iodine).

 

Claims (1)

<B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von 1-Phenylcyclohexande- rivaten der Formel EMI0005.0011 worin X einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylenrest, Ph einen gegebenenfalls sub stituierten Phenylrest und R eine Cyanogruppe oder einen Carbalkoxyrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0005.0012 worin Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben und Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe be deutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI0005.0013 worin X die angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon, umsetzt. <B> PATENT CLAIM </B> Process for the preparation of 1-phenylcyclohexane derivatives of the formula EMI0005.0011 wherein X denotes an alkylene radical which is optionally interrupted by an oxygen atom, Ph denotes an optionally substituted phenyl group and R denotes a cyano group or a carbalkoxy group, and their salts, characterized in that a compound of the formula EMI0005.0012 wherein Ph and R have the meanings given and Z is a reactive esterified hydroxyl group, with a compound of the general formula EMI0005.0013 wherein X has the meaning given, or a salt thereof, reacts. UNTERANSPRÜCHE <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen der Formel<B>(11)</B> ausgeht, worin Z ein Halogenatom bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen der Formel<B>(11)</B> ausgeht, worin Z eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet. <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von ba sischen Mitteln durchführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, worin R die Cyanogruppe bedeutet, diese in eine Carbalkoxy- gruppe umwandelt. SUBClaims <B> 1. </B> Process according to patent claim, characterized in that one starts from compounds of the formula <B> (11) </B> in which Z denotes a halogen atom. 2. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula <B> (11) </B> in which Z is an arylsulfonyloxy group. <B> 3. </B> Process according to claim, characterized in that the reaction is carried out in the presence of basic agents. 4. The method according to claim, characterized in that in compounds obtained in which R denotes the cyano group, these are converted into a carbalkoxy group. <B>5.</B> Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin R die Cyanogruppe bedeutet, in Gegenwart von konzentrier ter Schwefelsäure und Ammoniumchlorid mit einem Al- kanol umsetzt. 5. Process according to dependent claim 4, characterized in that a compound obtained in which R denotes the cyano group is reacted with an alkanol in the presence of concentrated sulfuric acid and ammonium chloride. <B>6.</B> Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche<B>1</B> bis<B>5,</B> dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0005.0018 worin einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexamethyl- enimino- EMI0005.0021 oder Morpholinorest bedeutet, R" für ein Was serstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygrup- pe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe steht, und R' einen niederen Alkylrest bedeutet, herstellt. <B> 6. </B> Process according to claim or one of the subclaims <B> 1 </B> to <B> 5 </B>, characterized in that compounds of the formula EMI0005.0018 wherein a piperidino, pyrrolidino, hexamethyl enimino EMI0005.0021 or Morpholino radical, R "stands for a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group, and R 'stands for a lower alkyl radical. <B>7.</B> Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche<B>1</B> bis<B>3,</B> dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0005.0024 worin einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexamethy- lenimino- EMI0005.0027 oder Morpholinorest bedeutet und R" für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxy- gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluorinethylgruppe steht, herstellt. <B> 7. </B> Process according to claim or one of the subclaims <B> 1 </B> to <B> 3, </B> characterized in that compounds of the formula EMI0005.0024 wherein a piperidino, pyrrolidino, hexamethylene imino EMI0005.0027 or represents a morpholino radical and R ″ represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a trifluoroethyl group. <B>8.</B> Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche<B>1</B> bis<B>5,</B> dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0006.0002 worin einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexame- thylenimino- EMI0006.0005 oder Morpholinorest bedeutet, R" für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxy- gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe steht, und R den Me thylrest bedeutet, herstellt. <B>9.</B> Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche<B>1</B> bis<B>5,</B> dadurch gekennzeichnet, dass man den 1-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäure- methylester herstellt. <B> 8. </B> Process according to claim or one of the subclaims <B> 1 </B> to <B> 5, </B> characterized in that compounds of the formula EMI0006.0002 wherein a piperidino, pyrrolidino, hexamethyleneimino EMI0006.0005 or denotes morpholino, R "denotes a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group, and R denotes the methyl group. 9. Process according to Claim or one of the subclaims <B> 1 </B> to <B> 5 </B> characterized in that the 1-phenyl-4-piperidino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester is produced. <B>10.</B> Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche<B>1</B> bis<B>5,</B> dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt. <B>11.</B> Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche<B>1</B> bis<B>5,</B> dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze über- f ührt. <B> 10. </B> Process according to claim or one of the subclaims <B> 1 </B> to <B> 5, </B> characterized in that the salts obtained are converted into the free compounds. <B> 11. </B> Process according to patent claim or one of the subclaims <B> 1 </B> to <B> 5 </B>, characterized in that the free compounds obtained are converted into their salts.
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