Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantanderivaten
Die Herstellung von Adamantan, Tricyclo-(3,4, 1, 137) decan ist aus der USA-Patentschrift Nr. 2 937 211 bekannt. Es wurde gefunden, dass l-Aminoadlamantanderi- vate der Formel I
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worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, ist, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, die Benzyl-,
Phenyläthyloder Phenylpropylgruppe bedeutet, und Säureadditionssalze davon wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind wertvolle Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen Erkrankungen. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man l-Aminoadamantan mit einer entsprechenden Carbonylverbindung umsetzt und die erhaltene Schiffsche Base anschliessend reduziert.
Die Verbindungen der Formel I enthalten eine basische Aminogriuppe und können z. B. mit nichttoxischen Säuren, in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Diese Salze ermöglichen eine verbesserte pharmazeutische Anwendbarkeit der Verbindungen.
Solche Salze sind ! beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Phosphat, das Acetat, das Lactat, das Succinat, das Propionat, das Tatrat, das Citrat und das Bicarbonat. Von diesen Salzen werden das Hydrochlorid und das Acetat bevorzugt.
Das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren dienende l-Aminoadamantan kann durch Hochtemperaturhydrolyse aus l-Acetamidoadamantan hergestellt werden, das seinerseits aus l-Bromadamantan, Acetonitril und Schwefelsäure leicht erhältlich ist.
Die Salze der 1 -Aminoadamantanderivate können durch Auflösen der 1 -Aminoadamantanderivate in Wasser oder einem anderen geeigneten, ein oder mehrere Äquivalente einer Säure enthaltenden Lösungsmittel hergestellt werden. Man kann z. B. das l-Aminoadamantanderivat mit einer geringen Wassermenge rühren und mit einer äquivalenten Menge konzentrierter Salzsäure versetzen. Das erhaltene Material kann im Vakuum bei mässigen Temperaturen konzentriert werden, wobei das Hydrochlorid in Form eines Feststoffes erhalten wird.
Die Salze können auch unter Verwendung organischer Lösungsmittel hergestellt werden. Man kann z. B.
1 -(Methylamino)-adamantan in Äthanol auflösen und mit einer alkoholischen Lösung eines molaren 2iquiva- lentes von Essigsäure versetzen. Das erhaltene l-(Methylamino)-adamantanacetat lässt sich durch Konzentration der Lösung im Vakuum bei mässigen Temperaturen isolieren.
Salze, die unter Anwendung geeigneter Säuren in der obigen üblichen Weise hergestellt werden können, sind z.
1 -Methylaminoadamantan-succinat,
1 Dodeeylaminoadamantan-tartrat,
1 -Octylaminoadamantan-lactat, l-(Dimethylaminopropylamino)-adamantan-acetat, 1 -(Dimethylaminoäthylamino)-adamantan- hydrochlorid,
1- (2-Hydroxyäthylamino)-adamantan-sulfat, 1 -(3-Hydroxypropylamino)-adamantan-bicarbonat,
1 -(Dimethylaminopropylamino)-adamantan- diacetat, l-Benzylaminoadlamantan-lactat, 1-(2-Chloräthylamino)-adamantan-hydrochlorid und 1 -(4-Methoxybutylamino)-adamantan-acetat.
Die oben erwähnten Salze sind auch als Zusatzmittel für Galvanisierbäder verwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen überraschenderweise sehr vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise sind ihre Toxizi tätseigenschaften selbst bei verhältnismässig hohen Dosen, sehr günstig. Auch die Absorptionsgeschwindigkeit, die Handhabungseigenschaften, die Stabilität und die Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen sind bei vielen dieser Verbindungen sehr günstig.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber dem l-Aminoadamantan besteht darin, dass sie eine geringere Flüchtigkeit und niedrigere Schmelzpunkte haben, was sie für bestimmte Zwecke besonders geeignet macht. So ist z. B. der Dampfdruck von Verbindungen dieser Gruppe für Spezialzwecke wie Nasenb eh andlung durch Versprühen oder Verdampfen des Mittels vorteilhaft.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch als Antioxidantien verwendbar.
Die erfindiungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die Hydroxyl- und/oder Alkoxysubstituenten enthalten, haben sich wegen hervorragender verbesserter hydrophiler Eigenschaften als besonders vorteilhaft erwiesen.
Von den Verbindungen der Formel 1 sind diejenigen, bei denen R1 Äthyl oder höhere Alkylgruppen bedeutet, besonders vorteilhaft und werden bevorzugt, insbesondere wegen ihrer Aktivität und des Fehlens uner- wünschter Nebenwirkungen.
Obwohl die unsubstituierten Monoalkylaminoverbindungen wegen der oben erwähnten Vorteile besonders bevorzugt sind, zeigen auch die andern erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sehr vorteilhafte Eigenschaften.
Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden die Salze, und zwar besonders das Hydrochlorid und das Acetat der folgenden Verbindungen, bevorzugt : l-Methylaminoadamantan und l-Athylamino- adamantan.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können die l-(Alkylidenamino)-adamantane durch Erhitzen äquimolarer Mengen von l-Aminoadamantan und einem Aldehyd oder einem Keton in einem geeigneten Lösungsmittel synthetisiert werden. Die Entfernung des Wassers in dem Masse, wie es sich bei dieser reversiblen Reaktion bildet, bewirkt bedeutend erhöhte Ausbeuten. Die gewünschten Verbindungen können aus der Schiffschen Base vorzugsweise durch Reduktion mittels LiAIH4 hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können zur Virus- bekämpfung in jeder Form, die Kontakt mit dem Virus bewirkt, angewendet werden.
Die Verabreichung kann z. B. parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulhr oder intraperitoneal, erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig können die Verbindungen auch oral gegeben werden. Da sie besonders wirksam gegen Infektionen des Atmungsweges, z. B.
Virusgrippe und Viruspneumonia, sind, kann die Verabreichung mittels Dampfs oder Sprays durch den Mund oder die Nase erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sowohl für die Prophylaxe als auch für die therapeutische Behandlung wertvoll.
Die Dosis hängt von dem zu bekämpfenden Virus, dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, dem Infektionsgrad, der Art einer eventuellen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung, und der Art der gewünschten Wirkung ab.
Im allgemeinen kann die Tagesmenge der aktiven Verbindung im Bereich von etwa 1 bis 200 mg pro kg Körpergewicht liegen, obwohl kleinere, wie 0,5 mg, oder grössere Mengen verwendet werden können. Eine Dosis von 1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 20 mg pro kg pro Tag, verteilt auf eine oder mehrere Eingaben pro Tag, wird meist den gewünschten Erfolg erzielen.
Verbindungen der Formel I können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale oder parenterale Applikation verabreicht werden. In solchen Präparaten ist der aktive Bestandteil meist in einer Menge von mindestens 0,0001 Gew. %, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparats, und höchstens in einer Menge von 99 CO vorhanden.
Ausser dem aktiven Bestandteil der Formel I können die antiviralen Präparate übliche feste oder flüssige, nichttoxische pharmazeutische Trägerstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind besonders effektiv gegen Schweineinfluenza. Diese In fektion lässt sich z. B. dadurch bekämpfen, man eine aktive Verbindung der Formel in das Futter des kranken Tieres gibt. Meist ist eine Menge von 0,0001 bis 1 Gew. % der aktiven Verbindung, berechnet auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, ausreichend. Vorzugsweise werden 0,001 bis 0,02 Gew. % verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch zu Konzentraten verarbeitet werden, die als Zusatz für Tierfutter geeignet sind. Solche Konzen trate können etwa 0,5 bis etwa 95 Gew. 5 ; der aktiven Verbindung zusammen mit einem feinverteilten Feststoff, vorzugsweise Mehl, z. B. Weizenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl oder Baumwollesamenmehl, enthalten. Als feste Zusatzstoffe können gemahlenes Korn, Holzkohle, Fullererde und Austernschalen verwendet werden. Feinzerteilter Attapulgit und Bentonit sind verwendbar, wobei diese Materialien auch als feste Dispergiermittel wirken.
Die Futtennfttel und die oben beschriebenen Konzentrate können ausserdem übliche Zusatzstoffe, wie z. B. Proteine, Kohlenhydrate, Fette, Vitamine, Mineralstoffe und Antibiotika, enthalten.
Beispiel I
Eine Lösung von 151 Gewichtsteilen l-Aminoadamantan und 154 Gewichtsteilen frisch destilliertem Benzaldehyd in 450 Gewichtsteilen Toluol wird in einem mit Dean-Stark-Falle versehenen Kolben erwärmt, bis die Wasserentwicklung aufhört (etwa 45 Stunden).
Das Reaktionsgemisch wird darauf vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wird aus Methanol (in Trokkeneis gekühlt) umkristallisiert, wobei man 201 Teile l-(Benzylidenamino)-adamantan vom Schmp. 58,4 bis 600 C erhält. Für Analyse wird eine Portion bei 1000 C (0,25 mm) sublimiert. Das Infrarot-Spektrum zeigt C = N-Absorption bei 6,09 u.
Analyse für C17H21N: berechnet: C 85,30 H 8,85 gefunden: C 84,93 H 8,79
Nach dem obigen Verfahren können andere Aldehyde und Ketone mit l-Aminoadamantan zur Herstellung von entsprechenden Schiffschen Basen umgesetzt werden, was aus den folgenden Beispielen hervorgeht: Beispiel
Nr.
Carbonylverbindung Produkt
2 Formaldehyd l-(Methylenamino)- adamantan
3 Acetaldehyd l-(Siiylidenamino)- adamantan
4 Valeraldehyd 1-(Pentylidenamino)- adamantan
5 Aceton l-(Isopropylidenamino)- adamantan
6 2-Butanon l-(l-Methylproyliden- amino)-adamantan
7 3-Octanon 1 -( 1-Äthylhexyliden- amino)-adamantan
Beispiel 8
In einen mit Rührer, Rückflusskondensator und Trokkenrohr versehenen Kolben werden 12,0 g (0,050 Mol) l-Adamantylbenzylimin (vergleiche Beispiel 1), 100 ml Diäthylenglykoldimethyläther und 1,90 g (0,050 Mol) Lithiumaluminiumhydrid 1 Stunde lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Produkt wird mit Wasser hydrolysiert, und die Lösung wird teilweise eingedampft.
Der Rückstand wird mit 205einem Kaliumnatriunitartrat verrührt, und die organische Base wird mit Äther extrahiert.
Der Atherextrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei man 8,9 g (74sie) l-Benzylaminoadamantan, eine farblose Flüssigkeit mit Kp. 910 C (0,13 mm Hg) und n2D5 = 1,5548, erhält. Das Infra rotspektrum zeigt Absorptionsbänder bei 3,02 cd (N-N), 3,25 u und 3,30 (aromatische C-H), 3,45 u und 3,52 u (gesättigte C-H) und bei 6,20 u und 6,67 u (aromatische C = C).
Analyse für C17H23N: berechnet: C 84,60 H 9,61 gefunden: C 84,59 H 9,37
Die Verbindung weist Gewebekultur-und Mäuseaktivität gegen Pseudorabies (Aujesky-Stamm) sowie Aktivität gegenüber WSN, Schweineinfluenza und Michigan A/AA-Influenza bei Standardversuchen auf.
Beispiel 9
Man leitet wasserfreies HCl-Gas in eine Sitherlö- sung von l-N-Methylaminoadamantan. Das gebildete Hydrochlorid wird mittels einer geringen Menge Methanol in warmem Acetonitril gelöst. Das Hydrochlorid kristallisiert aus der gekühlten Lösung in Form von grauen Kristallen vom Schmelzpunkt 2260 C (Temperaturgradientblock) und in einer Ausbeute von 11,1 g (79%).
Zur Analyse wird eine Portion einmal aus Äthanol und einmal aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert, und diese Portion wird anschliessend 24 Stunden bei 1000 C unter Anwendung einer Ölpumpe gekocknet, Schmp.
250 bis 2510 C.
Analyse für CH20NCl : berechnet: C 65,48 H 9,99 N 6,94 gefunden: C 65,74 H 10,36 N 6,73
C 65,57 H 9,98 N 7,11
Die Verbindung weist in Standard-Gewebekulturversuchen mit Influenza A (WSN, Schweineiniluenza) und Influenza A-2 (Jap 305, JPC, Michigan A/AA) ausgezeichnete Aktivität auf; ausserdem weist sie in der Maus aus gezeichnete in-vivo-Aktivität gegen Influenza A (Schweineinfl;uenza) und Influenza A-2 (JPC, Michigan A/AA) auf.