Verfahren zur Herstellung von Imidazo- und Pyrimido-chinazolinen
Es wurde gefunden, dass gewisse neue2,3,5,6tetrahydro-imidazol[1,2-c]chinazolin - und 2,3,6,7-Tetrahydro-4H-pyrido[1,2-c]-chinazolin-Derivate adrenomimetische Wirkung haben und als Bronchlytika, teilweise auch als Psychoanaleptika und Antidepressiva in Betracht fallen. Es handelt sich um Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.1
sowie um Säure-Additionssalze davon. In Formel I bedeutet R eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atoonen; R1 bedeutet eien Furyl oder Thienylrest; und R2 stellt Wasserstoffoder eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkylgruppe dar.
Die genannten Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man ein o-(2-Imidazolin-2-yl)amilin bza. @-(1,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-anilin der Formel:
EMI1.2
worin R und und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. ein Säure-Additionssalz davon, mit einem Aldehyd der Formel:
R1-CHO (III) worin R1 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das Produkt in Form der Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes gewinnt. Die Reaktion wird zweckmäassig in einem sauren Medium, wie alkoholischer Salzsäure, durchgeführt. Das Ausgangsmaterial der Formel II ist z. B. durch Umsetzen von gegebenenfalls N-alkyliertem Anthranilsäurealkylester, Anthranilsäurethioamid oder Anthranilsäureimidoäther mit einem Diamin der Formel H2N-R-NH2, worin R die früher angegebene Bedeutung hat, zugänglich.
Die Überführung der erfindungsgemäss erhältlichen Basen in ihre Säure-Additi onssalze erfolgt in übhlicher Weise durch Behandeln mit entsprechenden Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die adrenomimetische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird z.B. in der Broncholyseprüfung nach H. Konzett und R. Rössler [Arch. exp. Path. Pharmako]. 195, 71 (1940)] sichtbar, bei welcher der durch intravenöse Histaminverabreiohung am Meerschweinchen hervorgerufene Bronchospasmus und dessen Verminderung unter dem Einfluss des broncholytischen Wirkstoffes als Funktion des Atmungsvolu mens bestimmt wird. In Idieser Prüfung erweisen sich die Verbindungen gemäss Formel I, worin R Trimethylen bedeutet, im allgemeinen als wirksamer als diejenigen mit R = Dimethylen, obschon auch letztere noch beachtliche Wirksamkeit zergen. Durch besonders starke broncholytische Wirkung zeichnen sich das 60(2-Furyl)-2,3,6,7tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-c]chinazolin und seine Säure-Additionssalze aus.
Innerhalb des adrenominetischen Wirkungsbildes tritt eine psychoanaleptische und antidepressive Wirkungskomponente bei denjenigen Verbindungen gemäss Formel I auf, in welchen R Dimethylen ist, besonders ausgeprägt beim 5-(2-Furyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo [1,2-c]chinazolin und seinen Säureadditionssalzen. Diese Eigenschaft wird im anti-Tetrabenazine-Versuch an der Ratte nachgewiesen. Dabei werden dem Versuchstier 1 Stunde nach i. p. Verabreichung der Prüfsubstanz 10 mg/kg Tetrabenazine (2-Oxo-3-isobutyl-9, 1 O-dimeth- oxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 1bH-benzo[a]chinolzin) i.p. injiziert. Nicht vorbehandelte Tiere zeigen darauf kataleptisches Verharren während mindestens 45 sec. sowie Ptosis. Bei mit Psychoanaleptika vorbehandelten Tieren ist diese Wirkung aufgehoben bzw. vermindert.
In der folgenden Tabelle werden die broncholytische und die antiTetrabenazine-Wirkiing erfindungsgemäs s erhältlicher Verbindungen mit den entsprechenden Werten bekannter Broncholytika (Ephedrin, Theophyllin) bzw. Psychonanleptika amipramine [5-(3'-Dimethylaminopropyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin Hydrochlorid]) verglichen. In den beiden Kolonnen rechts bedeutet ED 50 diejenige Wirkstcffdosis, die zu einer Herabsetzung der Tetrabenazine-Wirkung auf 50 % der Kontrollen führt. Als Messgrösse dient bei der Katalepsie die Verharrensdauer, bei der Ptosis die Lid öffnungsweite.
In der dritten Kolonne von rechts bedeu- tet Es 50 diejenige Wirkstoffmenge, die im Versuch nach Konzett und Rössler zu einer 500/oigen Herabsetzung durch Histamin hervorgerufenen Bronchospasmus führt.
Tabelle Wirkstoff Toxizität (Maus) Broncholyse anti-Tetrabenazine
LD 50 (Meerschweinchen) Wirkung (Ratte) mg/kg p.o. ED 50 mg/kg i.v. ED 50 mg/kg i.p
Katalepsie Ptosis 6-(2-Thienyl)-2, 3, 6, 7-tetrahydro-4H-pyrimido 1, 2-c] chinazolin 117 0,1 5-(2-Furyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[ 1 2-clchinazolin 120 0,1 4,4 6,2 6-(2-Furyl)-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-c]chinazolin 167 0,05 5-(2-Thienyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidzo[1 2-c] chinazolin 143 5,75 5,6 Ephedrin (als Broncholytikum bekannt) 400 2 Theophyllin (als Broncholytikum bekannt) 540 3 Imipramine (als Psychoanaleptikum bekannt) 400 12 11
Aus der Tabelle geht hervor,
dass die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen in geringeren Mengen wirksam sind als die Vergleichssubstanzen.
Die psychoanaleptische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen weist gegenüber derjenigen von Imipramine nicht nur quantitative, sondern auch qualitative Unterschiede auf, die z. B. in einem gänzlich verschiedenartigen elektroenzephalgraphischen Bild zum Ausdruck kommen.
Beispiel
7,0 g 0-(2-Imidazolin-2-yl)anilin-Hydrochlorid und 6,0 g Furfurol werden in 100 ml absolutem Äthanol und 100 ml 15%iger alkoholischer Salzsäure während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Vakuum eingedampft. Die erhaltene schwarze Lösung wird mit Eis und 2-n Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der chioroformische Auszug wird mit Wasser und konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen und einge- dampft. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffes aus Methanol/Äther erhält man 4,0 g 5-(2-Furyl)2,3,5,6-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-c]chinazolin in Form von weissen Klötzen vom Schmelzpunkt 163-165 C.
Bei gleichem Vorgehen wie im vorstehenden Beispiel erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin z. B. die nachfolgenden Verbindungen gemäss Formel 1: 5-(2-Thienyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[1,2-c] chinazolin vom Schmelzpunkt 268-276 C; 6(2-Thienyl)-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-c] chinazolin vom Schmelzpunkt 172-174 C und 6-(2-Furyl)-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-c] chinazolin vom Schmelzpunkt 156-158 C.