CH433356A

CH433356A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH433356A
Application number: CH549961A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Hofmann; Albert Dr Frey; Hans Dr Ott
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1961-05-10
Filing date: 1961-05-10
Publication date: 1967-04-15
Also published as: ES277223A1; AT255032B

Description


  Verfahren zur Herstellung von     heterocyclischen    Verbindungen    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von     Lysergsäurederivaten    der     allgemeinen    Formel  
EMI0001.0004     
    worin     R1    und     R3    Wasserstoff oder     Alkylgruppen    mit  1-3     Kohlenstoffatomen    und     R2    ein Wasserstoffatom,  eine     Alkylgruppe    mit 1-5     Kohlenstoffatomen    oder die         Benzylgruppe    bedeuten und x y für die Gruppierung  
EMI0001.0013     
    steht.

      Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden die  Verbindungen der     allgemeinen    Formel I     hergestellt,    in  dem     man.    ein     Säurehalogenid    der     allgemeinen    Formel  
EMI0001.0019     
    worin     Hal    für ein Chlor- oder Bromatom     steht,    mit einer  Verbindung der allgemeinen     Formei     
EMI0001.0023     
    worin Z für     eine    salzbildende anorganische oder orga  nische Säure steht und     R1    und     R2    obige     Bedeutung    be  sitzen,

   in     Gegenwart        eines    tertiären     Amins    bei nicht über  Raumtemperatur liegenden     Temperaturen        in        einem    unter    den     Reaktionsbedingungen        inerten    organischen Lösungs  mittel umsetzt.  



  Das neue Verfahren     wird        beispielsweise    so ausge  führt, dass     man.    das Salz eines     Säurehalogenids    der Ly-           sergsäure-    bzw.

       9,10-Dihydrolysergsäure-Reihe    der all  gemeinen Formel     1I,    beispielsweise     (+)-Lysergsäure-          chlorid        hydrochlorid,    und eine Verbindung der     allge-          meinen    Formel     III    in Chloroform oder einem anderen       Lösungsmittel        suspendiert    und mit     einer    Lösung von       Tributylamin    oder einem anderen tertiären     Amin    ver  setzt.

   Das Reaktionsgemisch     wird    eingeengt, mit einem  mit Wasser nicht     mischbaren        Lösungsmittel,    z. B.     Me-          thylenchlorid,    Chloroform oder     Essigester,    verdünnt und  die basischen     Bestandteile        mit    einer     verdünnten        wässrigen     Lösung einer     organischen    Säure, z. B.

   Essigsäure oder       Weinsäure,    ausgeschüttelt.     Ansc'hl'iessend    werden die       wässrigen    Auszüge alkalisch gestellt, mit einem organi  schen Lösungsmittel, z. B.     Essigester    oder Äther, aus  gezogen, der Extrakt getrocknet und das     Lösungsmittel     verdampft. Das so     .erhaltene    Rohprodukt wird     au'sc'hTie-          ssend    durch     Chromatographie    an     Aluminiumoxyd    und  nachfolgend     Kristallisation    gereinigt.  



  Um     nach    dem     erfindungsgemässen        Verfahren    zu den       bekannten        Mutterkornalkaloiden,    z. B.     Ergotamin,    selbst  zu gelangen, ist es notwendig, dass man von einer Ver  bindung der     allgemeinen    Formel     III    ausgeht, deren     Kon-          figuration    der des     Peptidte'ds    der natürlichen     Mutter-          kornalkaloide    entspricht.

   Im anderen Fall werden Ver  bindungen erhalten, die die gleiche     Struktur        besitzen,     sich aber von den     natürlichen    Alkaloiden     durch    die Kon  figuration an einem oder mehreren     Asymmetriezentren     unterscheiden.  



  Verschiedene     Mutterkornalkaloide    und Derivate der  natürlichen     Mutterkornalkaloide    nehmen im     Arzneimit-          telschatz        einen    wichtigen Platz ein.

       Während    des     utero-          tonisch    wirksame Prinzip des     Mutterkorns,    das     Ergo-          basin        (Ergometrin,        Ergonovin)    schon seit einiger Zeit       synthetisch    zugänglich ist,     waren    die     Mutterkornalkaloide     vom     Peptidtypus,    das     Ergotamin    und die     Al'kal'oide    der       Ergotoxin-Gruppe,

      die als solche oder in Form     ihrer          Dihydroderivate        in    der inneren     Medizin    und     in    der Neu  rologie ausgedehnte     Anwendung    finden, bisher     nur    aus       der    Droge     zugänglich.    Der     komplizierte        Aufbau    des     Pep-          tinteiles    dieser     Alkaloide,        welcher        ungewöhnliche    Struk  turelemente aufweist,

   und gegen Hydrolyse und     Wärme     sehr empfindlich     ist,    verhinderte bisher     eine    synthetische       Herstellung    dieser therapeutisch wichtigen Stoffe.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ermöglicht     nun          nic'h't    nur die     synthetische        Gewinnung    der     natürlichen          Mutterkornalkaloide    vom     Peptidtypus    und ihrer     Di-          hydroderivate,

      sondern eröffnet auch     einen    Weg zur  Herstellung von     Verbindungen    mit     geänderter        Struktur     und damit zu Substanzen mit     modifizierten        pharmakolo-          gischen    Eigenschaften.  



  Die     als    Ausgangsstoffe     verwendeten        Verbindungen     der     allgemeinen    Formel     II    waren bisher     unbekannt    und  werden erhalten, indem man beispielsweise     d-Lyserb     säure     in    frisch     destilliertem        Phosphoroxyhalogenid    fein       suspendiert    und unter Rühren mit fein pulverisiertem,

    frisch     sublimiertem        Phosphorpentahalogenid        versetzt.     Das Reaktionsgemisch wird     zunächst    bei     Zimmertempe-          ratur    geschüttelt, hierauf auf 90  aufgeheizt. Darauf       wird    das     Phosphoroxyhalogenid    im     Wasserstrahlvakuum     abgedampft und das zurückbleibende graue     Pulver    mit       Hexan    zweimal ausgewaschen.  



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten     Verbindungen     der     allgemeinen    Formel HI, welche     ebenfalls    neu sind,       werden    nach dem Verfahren der Schweizer     Patentschrift     Nr. 395 119     hergestellt.       In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperatu  ren in     Celsiusgraden    angegeben, die     Schmelzpunkte        sind     korrigiert.  



  <I>Beispiel 1</I>       9,10-Dihydro-ergotamin     1 g     2-Amino-2-methyl-5-benzyl-l0b    nydroxy       3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrodo-          [2,1-c]pyrazin        nydrochlorid        (Isomeres    A)  und 1 g     9,10-Dihydro-d        lysergsäurechlorid-hydrochlarid     werden     in    50     em3    eines Gemisches von Chloroform und       tert.-Butanol    (3 :

   1) suspendiert und tropfenweise mit  einer Lösung von 1,6g     Tributylamin    in 50     cm3    dessel  ben     Lösungsmittelgemisches        versetzt.    Die Mischung wird  15     Mim.    bei Raumtemperatur     gerührt,    die     Lösungsmittel     werden im Vakuum abgedampft, der     Rüc'ks'tand    mit  Essigester verdünnt und die organi'sc'he Phase mit 5%iger  Essigsäure ausgeschüttelt.

   Die saure,     wässrige        Lösung          wird    mit     Natriumbicarbonat    alkalisch     gemacht    und mit       Essigerster        extrahiert,    die Lösung über     Natriumsulfat    ge  trocknet und eingedampft.

       Durch        Chiromatographieren     des in Chloroform gelösten     Eindampfrückstandes    an       Aluminiumoxyd,        Eluierung    mit einer     Misdhung    aus  Chloroform mit 1-2 %     Methanol    und     Kristallisation    aus       wässrigem    Aceton     wird    das     9,10-Dihydro-ergotamin        in     schön     ausgebildeten    Prismen erhalten; F.239-240 ;  [a] D = 63  (c = 0,2     in        Pyridin).     



  Das     als    Ausgangsstoff     benötigte        9,10-Dihydro-d-          lysergsäure-chlorid-hydrochlorid        wird    aus     9,10-Dihydro-          d-lysergsäure    in     analoger        Weise,    wie     in    Beispiel 2 für  das     Hydrochlorid    des     d-Lysergsäurech'lorid's    angegeben,       dargestellt;

      F. 325-330      (Zersetzung).       <I>Beispiel 2</I>       Ergotamn     Aus 570 mg       2-Amino-2-methyl-5=benzyl-l0b-hydroxy          3,6-d'ioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-          [2,1-c]pyraii#n-chlorhydrat        (Isomeres    A)  und 570 mg     d-Lysergsäurechlorid--hydrochlorid        wird    in       analoger    Weise, wie     in;    Beispiel 1 angegeben, das     Ergot-          amin        in    schönen Prismen erhalten;

   F.     etwa    180 ; [a] D  _ -158  (c = 0,5 in Chloroform).  



  Das     als        Ausgangsstoff    benötigte     d-Lysergsäurechlo-          ri'd=hydrochlorid    wurde folgendermassen hergestellt:  536 mg     d-Lysergsäure    werden     in    10     cm3        frisch        de-     RTI ID="0002.0221" WI="15" HE="4" LX="1142" LY="1954">  stilliertem        Phosphoroxychlorid        fein    suspendiert und un  ter     Rühren        mit    416 mg fein     pulverisiertem,

      frisch     subli          miertem        Phosphorpentachlorid    versetzt. Das Reaktions  gemisch wird 2 Min. bei     Zimmertemperatur        geschüttelt,     hierauf auf 90      aufgeheizt        und    2 Min. bei dieser     Tempe-          ratur    belassen.

   Danach     wird    das     Phosphoroxychlorid        im          Wasserstrahlvakuum    abgedampft     und        das        zurückblei-          bende        Pulver    zweimal in     n-Hexan    gelöst und das     Lö-          sungsmittel    im Vakuum wieder abgedampft, um flüch  tige Verunreinigungen zu entfernen.

   Das als hellgraues       Kristallpulver        erhaltene        d-Lysergsäurechlorid-hyd@rochlo-          rid    hat     einen        Schmelzpunkt    von 310-315  im evakuier  ten     Röhrchen.     



  <I>Beispiel 3</I>       Stereoisomeres    des     Dihydro-ergotamins     10 g     9,10-Dihydro-dlysergsäurechlorid        hydrochl'orid     werden bei -30      in    150     cm3        Pyrildin        gelöst    und 8 g       2-Amino-2-methyl-5-benzyl-1    Ob-hydtoxy       3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-          [2,1-c]pyrazin-hydrchlorid        (Isomeres    B)      zugegeben. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur  und rührt dann noch 1 Std.

   Das Lösungsmittel wird im  Vakuum abgedampft und der Rückstand     zwischen        Me-          thyl'ch'lorid    und     Natriumhicarbonatlösung        verteilt.    Den       Eindampfrückstand    der organischen Phase     reinigt    man  durch     Chromatographie    des in Chloroform gelösten Ma  terials an Aluminiumoxyd unter Verwendung von  Chloroform unter Zusatz von steigenden Mengen Alko  hol als     Eluierungsmittel.    Mit 1     %    Alkohol enthaltendem  Chloroform wird eine Fraktion     herausgelöst,    die aus  Aceton in farblosen Nadeln kristallisiert;

   F. 190-198 ;  [a] D = - 51   (c = 1 in     Pyridin).    Diese Base mit der  Bruttoformel     C35H3705Ng    ist ein     Stereoisomeres    des     Di-          hydro-ergotamins.       <I>Beispiel 4</I>       Ergovalin,        Ergovalinin     2,0 g (6,25     Millimöl)          2-Amino-2-methyl-5-isopropyl-1    Ob-hydroxy       3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrro'lo-          [2,1-c]pyrazin        hydrochlorid     und 5 g (12,4     Millimol)

          d-Lysergsäurechlorid-hydrochlo-          rid    werden in 40 ml absolutem     Methyl'ench'lorid    suspen  diert, das Gemisch auf 0  abgekühlt und bei dieser  Temperatur 22     ml    absolutes     Pyrid'in    in     einem    Guss dazu  gegeben.

   Dann lässt     man    1/2 Std. bei 0      weiterrühren,     erwärmt auf 20  und lässt bei dieser Temperatur 1     Std.     unter Rühren     ausreagieren.    Zur Aufarbeitung verdünnt       man    das Reaktionsgemisch mit     Methylenchlorid    und ex  trahiert die     Methylenchloridlösung    zuerst mit gesättigter       Sodalösung,        dann        zweimal    mit Wasser.

   Die     wässrigen     Phasen schüttelt man weitere zweimal mit     Methylen-          ch'lorid    aus, vereinigt die neutral gewaschenen     Methylen-          chloridlösungen,    trocknet mit     Natriumsulfat    und ent  fernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man     erhält    als  Rohprodukt ein braunes Harz, aus welchem man durch       Um'kristall'isieren    aus     Methanol        Ergovafinin    direkt ab  trennen kann.

   Nach nochmaligem     Umkristallisieren    aus       Me't'hanol    ist das     Ergovalinin        dünnschichtchromatogra-          phisch    rein. Es     fällt    in farblosen, rechteckigen Platten  an; F. 221-222 ; [a] D = + 419  (c = 0,3 in Chloro  form);     [a]    D = + 438  (c = 0,5 in     Pyridin);        Kellersche          Farbreaktion    blau; UV-Spektrum:     Am..,    = 239 mg (log  a 4,32) und 311 mg (log a 3,93), Minima bei 230 und  268,5 mg.  



  Die mit     Methylenchlorid    versetzte Mutterlauge der       Krista'l'lisation    wird an 95g Aluminiumoxyd     chromato-          graphiert.    Mit     Methylenchlorid,    das 0,1 % Methanol ent  hält,     wird    weiteres     Ergovalinin    von der Säule     eluiert,    ge  folgt von     Mischfraktionen    von     Ergovalin    und     Ergovali,-          nin.    Praktisch reines     Ergovahn    kann mit     Methylenchlo-          rid,    das 0,2 bis 0,

  5 %     Methynol    enthält, von der Säule  gewaschen werden, welches nach     Kristallisation    aus  Essigester     dünnschichtchromatographisch    rein     erhalten     wird. Man erhält     praktisch    farblose,     feine        Näde-lchen;          F.        177-178         (Zersetzung);

          [a]        D        =        -143         (c        =        0,6        in     Chloroform); [a]     2D'=    -15  (c = 0,6 in     Pyridin);        UV-          Spektrum:        ama.    = 241<I>mg</I> ('log     s    4,32) und 311,5     mv     (log     s    3,97),     Minima    bei 232 und 269,5 mg.  



       Ergovalin-Sulfat:        feine        watteähnliche    Nadeln aus  Methanol: F. 205-206  (Zersetzung); [a] D= +100,5   (c = 0,5 in     Wasser).       <I>Beispiel 5</I>       9,10-Dihydro-ergoval'in     320 mg (1     mMol)          2-Amino-2-methyl-5-isopropyl-1    Ob-hydroxy       3,6-dioxo-oktähydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-          [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid     und 980 mg (3     mMal')        9,

  10-Dihydro-d-lysergsäurechlo-          rid-hydrochlorid    werden zusammen fein     pulverisiert    und  in 50     ml    absolutem     Methylenchlorid    suspendiert. Diese  Suspension     wird    bei -10  mit 25 ml     Pyrid'in    versetzt,  wobei rasch eine klare Lösung entsteht. Diese rührt man  1/2 Std. bei 0  und anschliessend 11/2 Std. bei Raumtem  peratur. Die Reaktionslösung versetzt man mit 200 ml       verdünnter        Sodalösung    und extrahiert dreimal mit  Chloroform.

   Die vereinigten     Chloroformextrakte    werden  über Natriumsulfat getrocknet und das     Lösungsmittel    im  Vakuum abgedampft. Zur     möglichst        vollständigen    Ent  fernung des     Pyridins    wird .noch dreimal mit Benzol ab  gedampft.  



  Der bräunliche     Eindampfrückstand    wird in 20 ml       Methylenchlorid    gelöst und dreimal mit je 10     ml    ver  dünnter Weinsäure     ausgeschüttelt.    Anschliessend werden  die     vereinigten        wässrigen    Phasen mit verdünntem Am  moniak basisch     gestellt    und viermal mit     Methyqenchlorid     extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des  Lösungsmittels     verbleibt    ein     bräunlicher    Schaum.

   Nach       Umkristallisieren    aus     Äthanol-Essigestär    (1 : 1)     erhält     man     reines        9,10-Dihyd'ro-ergovalin;    F. 221-222 ; [a] D  =-5,8  (c = 1 in Chloroform);     Kellersche        Farbreak-          tion:        violettstichig    blau. UV-Spektrum:     2..a    = 223     mu     (log a 4,51), 280 mg (log     E    3,84) und 291 mm (log  a 3,75), Minima bei 244,5 und 288,5 mg.  



  <I>Beispiel 6</I>       Ergostin    und     Ergostinin     1 g 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy       3,6-dioxo-oktahyd'ro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-          [2,1-c]pyraznn-hydrochlorid        (Isomeres    A)  und 1 g     d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid    werden in  50     cm3    eines Gemisches von Chloroform und     tert.-Buta-          nol    (3 : 1)     suspendiert    und tropfenweise unter Kühlung  mit einer Lösung von 11     cm3        Pyridin        versetzt,    30 Min.

    gerührt, das     Kühlbad        entfernt    und noch 11/2 Std. bei       Zimmertemperatur        weitergerührt.    Die dunkelbraune Lö  sung wird mit 40     cm3    gesättigter     Sodalösung    und 40     cm3     Chloroform verdünnt und 1/4 Std.     gerührt.    Zur Auf  arbeitung     wird    mit weiteren 60     cm3    Chloroform und  40     cm3    Wasser     verdünnt,    gut     geschüttelt        und    die beiden  Phasen getrennt.

   Die     wässrige        Phase        wird    weitere viermal       mit    Chloroform extrahiert und die     Chloroformlösungen          einmal,    mit Wasser gewaschen,     dann    mit     Natriumsulfat     getrocknet und das     Lösungsmittel        entfernt.    Das braune  Rohprodukt, welches noch etwas     Pyridin        enthält,    wird  mit     Benzol    versetzt,

   abgesaugt und     anschliessend    am       Hochvakuum        getrocknet.    Dieses Rohprodukt     wird    in       Lösung    in     Methylench'lorid    an der 35fachen Menge  Kieselgel     ehromatographi'ert.     



       Das        Ergostinin    wird mit     Methylench'lorid,    enthaltend  0,5-1 %     Methanol,    von der Säule     ins        Filtrat        gewaschen.     Die     vereinigten        Eluate    werden eingedampft und der  Rückstand aus Aceton     umkristallisiert.    Man     erhält    farb  lose Nadeln;

   F. 215-216  (Zersetzung); [a] D = + 430   (c = 1,15 in     Pyridi'n);    [a] D = + 367  (c = 1,0RTI ID="0003.0209" WI="3"HE="4" LX="1925" LY="2563">  in          CHC13);        Kellersche    Reaktion: blau, wird     nach    2-3 Min.  grün.

      
EMI0004.0001     
  
    Mit <SEP> Methylenchlorid, <SEP> das <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP> enthält, <SEP> wird
<tb>  das <SEP> Ergostin <SEP> von <SEP> der <SEP> Säule <SEP> eluiert <SEP> und <SEP> zur <SEP> weiteren <SEP> Rei  nigung <SEP> aus <SEP> wässrigem <SEP> Aceton <SEP> umkristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält
<tb>  schön <SEP> ausgebildete <SEP> Prismen <SEP> F. <SEP> 211-212  <SEP> (Zersetzung);
<tb>  <I>[a] <SEP> D</I> <SEP> = <SEP> - <SEP> 35 <SEP>   <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,7 <SEP> in <SEP> Pyridin); <SEP> <I>[a] <SEP> D</I> <SEP> = <SEP> 168 <SEP>   <SEP> (c <SEP> =
<tb>  1,6 <SEP> in: <SEP> CHCl3); <SEP> Kellersche <SEP> Farbreaktion: <SEP> blau, <SEP> wird <SEP> nach
<tb>  15-20 <SEP> Sek. <SEP> grün.
<tb>  



  Neutrales <SEP> Tartrat: <SEP> F. <SEP> 188-191  <SEP> (Zersetzung);
<tb>  Saures <SEP> Maleinat: <SEP> F. <SEP> 191-192  <SEP> (Zersetzung).
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb>  9,10-Dihydro-ergo'stin
<tb>  10 <SEP> g <SEP> 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-l0b-Jhydroxy
<tb>  3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrol!o  [2,1-c]pyrazin-chlorhydrat <SEP> (Isomeres <SEP> A)
<tb>  und <SEP> 10 <SEP> g <SEP> 9,10-Dihydro-d-Lysergsäure-chlorid-hydro  chlorid <SEP> werden <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Methylenchlorid <SEP> suspendiert
<tb>  und <SEP> bei <SEP> 0  <SEP> unter <SEP> intensivem <SEP> Rühren <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung
<tb>  von <SEP> 16 <SEP> g <SEP> Pyridin <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Methylenchlorid <SEP> versetzt.
<tb>  Nach <SEP> 15 <SEP> Min.

   <SEP> dauerndem <SEP> Rühren <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur
<tb>  wird <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> abgedampft, <SEP> der
<tb>  Rückstand <SEP> mit <SEP> Essigester <SEP> aufgenommen <SEP> und <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> % <SEP> iger
<tb>  wässriger <SEP> Weinsäurelösung <SEP> ausgeschüttelt. <SEP> Der <SEP> saure
<tb>  wässrige <SEP> Extrakt <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Natriumbicarbonat <SEP> alkalisch
<tb>  gestellt <SEP> und' <SEP> mit <SEP> Essigester <SEP> ausgeschüttelt. <SEP> Der <SEP> Essigester  extrakt <SEP> wird <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> mit <SEP> Natriumsulfat <SEP> ein  gedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> heissem <SEP> Ace  ton <SEP> aufgenommen.

   <SEP> 9,10-Dihydro-ergostin <SEP> kristallisiert
<tb>  aus <SEP> diesem <SEP> Lösungsmittel <SEP> in <SEP> Nadeln, <SEP> die <SEP> zur <SEP> Reinigung
<tb>  aus <SEP> der <SEP> 40fachen <SEP> Menge <SEP> heissem <SEP> Methanol <SEP> umkristalli  siert <SEP> werden; <SEP> F. <SEP> 224-226  <SEP> (Zersetzung); <SEP> [a] <SEP> D <SEP> =- <SEP> 59 
<tb>  (c <SEP> = <SEP> 1,8 <SEP> in <SEP> Pyridin); <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> - <SEP> 30  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,8 <SEP> in <SEP> Chloro  form); <SEP> Kellersche <SEP> Farbreaktion: <SEP> violettblau, <SEP> beständig.
<tb>  



  Neutrales <SEP> Tartrat: <SEP> Kristallisiert <SEP> aus <SEP> Methanol <SEP> beim
<tb>  Verdünnen <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> in <SEP> massiven <SEP> Prismen; <SEP> F. <SEP> 2a1 <SEP> bis
<tb>  203  <SEP> (Zersetzung); <SEP> Saures <SEP> Maleinat; <SEP> Kristallisiert <SEP> aus
<tb>  Methanol <SEP> in <SEP> Prismen; <SEP> F. <SEP> 203-205  <SEP> (Zersetzung).
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 8</I>
<tb>  Ergosin <SEP> und <SEP> Ergosinin
<tb>  0,5 <SEP> g <SEP> (1,5 <SEP> Millimol)
<tb>  2-Amiho-2-methyl-l0b <SEP> hydroxy-5-isobutyl  3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo  [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid
<tb>  und <SEP> 1,0 <SEP> g <SEP> d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid <SEP> (3,1 <SEP> Mill'i  mdl) <SEP> werden <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> äbs. <SEP> Methydenchlorid <SEP> suspendiert
<tb>  und <SEP> auf <SEP> 0  <SEP> abgekühlt. <SEP> Zu <SEP> dieser <SEP> Suspension <SEP> werden
<tb>  5,5 <SEP> ml:

   <SEP> abs. <SEP> Pyridin <SEP> in <SEP> einem <SEP> Guss <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> Re  aktionsgemisch <SEP> 1/2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> 0  <SEP> weitergerühmt. <SEP> Dann <SEP> wird
<tb>  das <SEP> Eisbad <SEP> entfernt, <SEP> auf <SEP> Zimmertemperatur <SEP> erhitzt <SEP> und
<tb>  nochmals <SEP> 11/2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> 20  <SEP> gerührt. <SEP> Zur <SEP> dunkelbraun
<tb>  gefärbten <SEP> Lösung <SEP> gibt <SEP> man <SEP> 20 <SEP> ml;

   <SEP> Chloroform <SEP> zu <SEP> und
<tb>  lässt <SEP> weitere <SEP> 15 <SEP> Min. <SEP> rühren. <SEP> Darauf <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 30 <SEP> ml
<tb>  Chloroform <SEP> und <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> verdünnt <SEP> und <SEP> die <SEP> beiden
<tb>  Phasen <SEP> im <SEP> Scheidetrichter <SEP> voneinander <SEP> abgetrennt. <SEP> Die
<tb>  wässrige <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> anschliessend <SEP> weitere <SEP> drei <SEP> Male
<tb>  mit <SEP> Chloroform <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> Chloroformlösungen <SEP> ein  mal <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> gut <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> das <SEP> Lö  sungsmittel <SEP> entfernt. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Entfernen <SEP> dies <SEP> Pyridins
<tb>  am <SEP> Hochvakuum <SEP> erhält <SEP> man <SEP> ein.

   <SEP> dunkles <SEP> Harz, <SEP> weiches
<tb>  nach <SEP> Lösen <SEP> in <SEP> Methanol <SEP> durch <SEP> Aktivkohl-- <SEP> fiftriert <SEP> und
<tb>  wieder <SEP> eingedampft <SEP> wird. <SEP> Der <SEP> noch <SEP> verMleibende <SEP> Rück  stand <SEP> wird <SEP> an <SEP> 30 <SEP> g <SEP> trockenem <SEP> Kieselgel <SEP> Merck <SEP> chroma  tographiert. <SEP> Mit <SEP> Methylenchl'orid, <SEP> enthaltend <SEP> 0,7 <SEP> bis
<tb>  1 <SEP> % <SEP> Methanol, <SEP> wird <SEP> Ergosinin <SEP> eluiert. <SEP> Nach <SEP> zweimaliger
<tb>  Kristallisation <SEP> der <SEP> Müate <SEP> aus <SEP> Methanol <SEP> erhält <SEP> man <SEP> rei-     
EMI0004.0002     
  
    nes <SEP> Ergosinin <SEP> in <SEP> Form <SEP> farbloser <SEP> Nädelchen <SEP> mit <SEP> einem
<tb>  Smp. <SEP> von <SEP> <B>190-191'</B> <SEP> (Zens.).

   <SEP> Die <SEP> Mischprobe <SEP> mit <SEP> natür  lichem <SEP> Ergosinin <SEP> zeigt <SEP> keine <SEP> Depression <SEP> des <SEP> Smp. <SEP> [a] <SEP> D
<tb>  = <SEP> -f- <SEP> 390  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> in <SEP> Chloroform). <SEP> Dünnschichtchro  mätographi'sch <SEP> verhält <SEP> sich <SEP> das <SEP> synthetische <SEP> Produkt <SEP> und
<tb>  das <SEP> natürliche <SEP> Ergosinin <SEP> sowohl' <SEP> an <SEP> Aluminiumoxyd- <SEP> als
<tb>  auch <SEP> an <SEP> Silicagelplatten <SEP> in <SEP> verschiedenen <SEP> Lösungsmi'ttel  systemen <SEP> absolut <SEP> gleich. <SEP> Der <SEP> Vergleich <SEP> der <SEP> IR-Spektren,
<tb>  aufgenommen <SEP> in <SEP> Nujdlsuspension <SEP> und.

   <SEP> in <SEP> Methyl'enchlo  ri'dlösung, <SEP> ergibt <SEP> vollständige <SEP> Deckungsgleichheit <SEP> der
<tb>  Spektren <SEP> des <SEP> Syntehe'seproduktes <SEP> und <SEP> des <SEP> Vergleichs  materials.
<tb>  



  UV-Spektrum: <SEP> 2m. <SEP> <I>242 <SEP> m,u</I> <SEP> (log <SEP> s <SEP> 4,23) <SEP> und <SEP> 309 <SEP> mg
<tb>  (log <SEP> s <SEP> 3,93). <SEP> Minimum <SEP> bei <SEP> 269,5 <SEP> mg.
<tb>  



  Mit <SEP> Methylenchlorid <SEP> und <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP> wird, <SEP> nach  dem <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid <SEP> und <SEP> 1,5 <SEP> % <SEP> Methanal <SEP> einige
<tb>  Mischfraktionen <SEP> von <SEP> Ergosinin <SEP> und <SEP> Ergosin <SEP> eluiert <SEP> wor  den <SEP> sind, <SEP> schon <SEP> recht <SEP> reines <SEP> Ergosin <SEP> von <SEP> der <SEP> Säule <SEP> ge  waschen, <SEP> welches <SEP> noch <SEP> durch <SEP> zweimaliges <SEP> Umkristal@li  sIeren <SEP> aus <SEP> Essigegter <SEP> weiter <SEP> gereinigt <SEP> wird:

   <SEP> farblose,
<tb>  rechteckige <SEP> Platten, <SEP> gleiche <SEP> Kristallisationsform <SEP> wie <SEP> na  türliches <SEP> Ergosin, <SEP> Smp. <SEP> 224-225  <SEP> (Zers.). <SEP> Die <SEP> Misch  probe <SEP> mit <SEP> authentischem <SEP> Ergosin <SEP> schmilzt <SEP> ohne <SEP> Depres  sion <SEP> des <SEP> Schmelzpunktes. <SEP> [a] <SEP> D= <SEP> -155  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,45 <SEP> in
<tb>  Chloroform). <SEP> Das <SEP> dünnschichtchromatographische <SEP> Ver  halten <SEP> des <SEP> Syntheseproduktes <SEP> ist <SEP> sowohl <SEP> an <SEP> Silicagel- <SEP> als
<tb>  auch <SEP> an <SEP> ATümin <SEP> iumoxydplatten <SEP> identisch <SEP> mit <SEP> dem <SEP> des
<tb>  natürlichen <SEP> Ergosins. <SEP> UV-Spektrum:

   <SEP> Am.-, <SEP> 239,5 <SEP> mu
<tb>  (log <SEP> a <SEP> 4,33), <SEP> 312 <SEP> m,u <SEP> (log <SEP> E <SEP> 3,97), <SEP> Minimum <SEP> bei <SEP> 234 <SEP> und
<tb>  269,5 <SEP> m,u. <SEP> Die <SEP> IR-Spektren, <SEP> aufgenommen <SEP> in <SEP> Methylen  chlorid <SEP> und <SEP> in <SEP> Nujol, <SEP> und <SEP> das <SEP> Kernresonanzspektrum,
<tb>  aufgenommen <SEP> in <SEP> CHC13, <SEP> des <SEP> synthetischen <SEP> Materials
<tb>  sind <SEP> in <SEP> allen <SEP> Einzelheiten <SEP> identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> des
<tb>  natürlichen <SEP> Ergosiüs.
<tb>  



  L-Di-para <SEP> tolyl'-tartrat <SEP> des <SEP> synthetischen <SEP> Ergosins:
<tb>  Mikroskopisch <SEP> kleine <SEP> rechteckige <SEP> Kristalle <SEP> vom
<tb>  Smp. <SEP> 199-200 , <SEP> die <SEP> Mischprobe <SEP> mit <SEP> authentischem <SEP> Ma  terial <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 199-200 , <SEP> [a] <SEP> D <SEP> =-62  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> in
<tb>  Äthanol).

       
EMI0004.0003     
  
    <I>Beispiel <SEP> 9</I>
<tb>  9,10-Dihydro-ergosin
<tb>  334 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMol)
<tb>  2-Amino-2-methyl-5-isobuty1-1 <SEP> Ob-jhydroxy  3,6-dioxo-octahydro-oxazol'o[3,2-a]pyrrolo  [2,1-c]pyrazi!n, <SEP> hydrochlorid
<tb>  und <SEP> 980 <SEP> mg <SEP> (3 <SEP> mMal) <SEP> 9,10-Dihydro-d-lysergsäurechlo  rid@-hydzoclüorid <SEP> werden <SEP> in <SEP> 50 <SEP> m1 <SEP> abs. <SEP> Methylenchlorid
<tb>  suspendiert. <SEP> Diese <SEP> Suspension <SEP> wird <SEP> bei <SEP> 0  <SEP> mit <SEP> 25 <SEP> ml
<tb>  Pyridin <SEP> versetzt, <SEP> wobei <SEP> rasch <SEP> dunkle <SEP> Lösung <SEP> entsteht.
<tb>  Diese <SEP> rührt <SEP> man <SEP> 1/2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> 0  <SEP> und <SEP> anschliessend <SEP> 11/2 <SEP> Sid.
<tb>  bei <SEP> Raumtemperatur.

   <SEP> Die <SEP> Reaktionslösung <SEP> versetzt <SEP> man
<tb>  mit <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> verdünnter <SEP> Sodalösung <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> drei  mal <SEP> mit <SEP> Chloroform. <SEP> Die <SEP> vereinigten <SEP> Chloroformextrakte
<tb>  werden <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknet.
<tb>  



  Die <SEP> Reinigung <SEP> des <SEP> Rohproduktes <SEP> geschieht <SEP> am <SEP> gün  stigsten <SEP> durch <SEP> Chromatograph'ie <SEP> auf <SEP> einer <SEP> Al'umiriium  säulie. <SEP> Dabei <SEP> wird <SEP> das <SEP> in <SEP> Chloroform <SEP> gelöste <SEP> Rohprodukt
<tb>  auf <SEP> der <SEP> 30fachen <SEP> Menge <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Merck-Aktiv
<tb>  tät <SEP> 1) <SEP> ad'sorbiert. <SEP> Durch <SEP> Bluieren <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid,
<tb>  das <SEP> 1-2% <SEP> Methanol <SEP> enthält, <SEP> Abdampfen <SEP> dies <SEP> Lösungs  mitte1 <SEP> und <SEP> Umkristasl'isieren <SEP> dies <SEP> Rückstandes <SEP> aus <SEP> Me  thanol- <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine <SEP> 9,10-Dihydro-ergosi'n <SEP> vom
<tb>  Smp. <SEP> 195-200  <SEP> C <SEP> (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Lysergsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI0005.0005 worin R1 und R3 Wasserstoff oder Al'kylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom, eine Al'kylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder die Ben- zylgruppe bedeuten und EMI0005.0015 für die Gruppierung EMI0005.0016 steht, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Säurehalo genid der allgemeinen Formel EMI0005.0018 worin Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einer Verbindung der ahgemeinen Formel EMI0005.0022 worin Z für eine salzbildende anorganische oder orga nische Säure steht und R1 und R2 obige Bedeutung be sitzen,

in Gegenwart eines tertiären Amins bei nicht über Raumtemperatur liegenden Temperaturen ih einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö sungsmittel umsetzt.