Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäurederivaten der allgemeinen Formel
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worin R1 und R3 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten und x y für die Gruppierung
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steht.
Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in dem man. ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel
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worin Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formei
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worin Z für eine salzbildende anorganische oder orga nische Säure steht und R1 und R2 obige Bedeutung be sitzen,
in Gegenwart eines tertiären Amins bei nicht über Raumtemperatur liegenden Temperaturen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs mittel umsetzt.
Das neue Verfahren wird beispielsweise so ausge führt, dass man. das Salz eines Säurehalogenids der Ly- sergsäure- bzw.
9,10-Dihydrolysergsäure-Reihe der all gemeinen Formel 1I, beispielsweise (+)-Lysergsäure- chlorid hydrochlorid, und eine Verbindung der allge- meinen Formel III in Chloroform oder einem anderen Lösungsmittel suspendiert und mit einer Lösung von Tributylamin oder einem anderen tertiären Amin ver setzt.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Me- thylenchlorid, Chloroform oder Essigester, verdünnt und die basischen Bestandteile mit einer verdünnten wässrigen Lösung einer organischen Säure, z. B.
Essigsäure oder Weinsäure, ausgeschüttelt. Ansc'hl'iessend werden die wässrigen Auszüge alkalisch gestellt, mit einem organi schen Lösungsmittel, z. B. Essigester oder Äther, aus gezogen, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das so .erhaltene Rohprodukt wird au'sc'hTie- ssend durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und nachfolgend Kristallisation gereinigt.
Um nach dem erfindungsgemässen Verfahren zu den bekannten Mutterkornalkaloiden, z. B. Ergotamin, selbst zu gelangen, ist es notwendig, dass man von einer Ver bindung der allgemeinen Formel III ausgeht, deren Kon- figuration der des Peptidte'ds der natürlichen Mutter- kornalkaloide entspricht.
Im anderen Fall werden Ver bindungen erhalten, die die gleiche Struktur besitzen, sich aber von den natürlichen Alkaloiden durch die Kon figuration an einem oder mehreren Asymmetriezentren unterscheiden.
Verschiedene Mutterkornalkaloide und Derivate der natürlichen Mutterkornalkaloide nehmen im Arzneimit- telschatz einen wichtigen Platz ein.
Während des utero- tonisch wirksame Prinzip des Mutterkorns, das Ergo- basin (Ergometrin, Ergonovin) schon seit einiger Zeit synthetisch zugänglich ist, waren die Mutterkornalkaloide vom Peptidtypus, das Ergotamin und die Al'kal'oide der Ergotoxin-Gruppe,
die als solche oder in Form ihrer Dihydroderivate in der inneren Medizin und in der Neu rologie ausgedehnte Anwendung finden, bisher nur aus der Droge zugänglich. Der komplizierte Aufbau des Pep- tinteiles dieser Alkaloide, welcher ungewöhnliche Struk turelemente aufweist,
und gegen Hydrolyse und Wärme sehr empfindlich ist, verhinderte bisher eine synthetische Herstellung dieser therapeutisch wichtigen Stoffe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht nun nic'h't nur die synthetische Gewinnung der natürlichen Mutterkornalkaloide vom Peptidtypus und ihrer Di- hydroderivate,
sondern eröffnet auch einen Weg zur Herstellung von Verbindungen mit geänderter Struktur und damit zu Substanzen mit modifizierten pharmakolo- gischen Eigenschaften.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II waren bisher unbekannt und werden erhalten, indem man beispielsweise d-Lyserb säure in frisch destilliertem Phosphoroxyhalogenid fein suspendiert und unter Rühren mit fein pulverisiertem,
frisch sublimiertem Phosphorpentahalogenid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst bei Zimmertempe- ratur geschüttelt, hierauf auf 90 aufgeheizt. Darauf wird das Phosphoroxyhalogenid im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das zurückbleibende graue Pulver mit Hexan zweimal ausgewaschen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel HI, welche ebenfalls neu sind, werden nach dem Verfahren der Schweizer Patentschrift Nr. 395 119 hergestellt. In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperatu ren in Celsiusgraden angegeben, die Schmelzpunkte sind korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 9,10-Dihydro-ergotamin 1 g 2-Amino-2-methyl-5-benzyl-l0b nydroxy 3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrodo- [2,1-c]pyrazin nydrochlorid (Isomeres A) und 1 g 9,10-Dihydro-d lysergsäurechlorid-hydrochlarid werden in 50 em3 eines Gemisches von Chloroform und tert.-Butanol (3 :
1) suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung von 1,6g Tributylamin in 50 cm3 dessel ben Lösungsmittelgemisches versetzt. Die Mischung wird 15 Mim. bei Raumtemperatur gerührt, die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, der Rüc'ks'tand mit Essigester verdünnt und die organi'sc'he Phase mit 5%iger Essigsäure ausgeschüttelt.
Die saure, wässrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Essigerster extrahiert, die Lösung über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft.
Durch Chiromatographieren des in Chloroform gelösten Eindampfrückstandes an Aluminiumoxyd, Eluierung mit einer Misdhung aus Chloroform mit 1-2 % Methanol und Kristallisation aus wässrigem Aceton wird das 9,10-Dihydro-ergotamin in schön ausgebildeten Prismen erhalten; F.239-240 ; [a] D = 63 (c = 0,2 in Pyridin).
Das als Ausgangsstoff benötigte 9,10-Dihydro-d- lysergsäure-chlorid-hydrochlorid wird aus 9,10-Dihydro- d-lysergsäure in analoger Weise, wie in Beispiel 2 für das Hydrochlorid des d-Lysergsäurech'lorid's angegeben, dargestellt;
F. 325-330 (Zersetzung). <I>Beispiel 2</I> Ergotamn Aus 570 mg 2-Amino-2-methyl-5=benzyl-l0b-hydroxy 3,6-d'ioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyraii#n-chlorhydrat (Isomeres A) und 570 mg d-Lysergsäurechlorid--hydrochlorid wird in analoger Weise, wie in; Beispiel 1 angegeben, das Ergot- amin in schönen Prismen erhalten;
F. etwa 180 ; [a] D _ -158 (c = 0,5 in Chloroform).
Das als Ausgangsstoff benötigte d-Lysergsäurechlo- ri'd=hydrochlorid wurde folgendermassen hergestellt: 536 mg d-Lysergsäure werden in 10 cm3 frisch de- RTI ID="0002.0221" WI="15" HE="4" LX="1142" LY="1954"> stilliertem Phosphoroxychlorid fein suspendiert und un ter Rühren mit 416 mg fein pulverisiertem,
frisch subli miertem Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktions gemisch wird 2 Min. bei Zimmertemperatur geschüttelt, hierauf auf 90 aufgeheizt und 2 Min. bei dieser Tempe- ratur belassen.
Danach wird das Phosphoroxychlorid im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das zurückblei- bende Pulver zweimal in n-Hexan gelöst und das Lö- sungsmittel im Vakuum wieder abgedampft, um flüch tige Verunreinigungen zu entfernen.
Das als hellgraues Kristallpulver erhaltene d-Lysergsäurechlorid-hyd@rochlo- rid hat einen Schmelzpunkt von 310-315 im evakuier ten Röhrchen.
<I>Beispiel 3</I> Stereoisomeres des Dihydro-ergotamins 10 g 9,10-Dihydro-dlysergsäurechlorid hydrochl'orid werden bei -30 in 150 cm3 Pyrildin gelöst und 8 g 2-Amino-2-methyl-5-benzyl-1 Ob-hydtoxy 3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyrazin-hydrchlorid (Isomeres B) zugegeben. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und rührt dann noch 1 Std.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Me- thyl'ch'lorid und Natriumhicarbonatlösung verteilt. Den Eindampfrückstand der organischen Phase reinigt man durch Chromatographie des in Chloroform gelösten Ma terials an Aluminiumoxyd unter Verwendung von Chloroform unter Zusatz von steigenden Mengen Alko hol als Eluierungsmittel. Mit 1 % Alkohol enthaltendem Chloroform wird eine Fraktion herausgelöst, die aus Aceton in farblosen Nadeln kristallisiert;
F. 190-198 ; [a] D = - 51 (c = 1 in Pyridin). Diese Base mit der Bruttoformel C35H3705Ng ist ein Stereoisomeres des Di- hydro-ergotamins. <I>Beispiel 4</I> Ergovalin, Ergovalinin 2,0 g (6,25 Millimöl) 2-Amino-2-methyl-5-isopropyl-1 Ob-hydroxy 3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrro'lo- [2,1-c]pyrazin hydrochlorid und 5 g (12,4 Millimol)
d-Lysergsäurechlorid-hydrochlo- rid werden in 40 ml absolutem Methyl'ench'lorid suspen diert, das Gemisch auf 0 abgekühlt und bei dieser Temperatur 22 ml absolutes Pyrid'in in einem Guss dazu gegeben.
Dann lässt man 1/2 Std. bei 0 weiterrühren, erwärmt auf 20 und lässt bei dieser Temperatur 1 Std. unter Rühren ausreagieren. Zur Aufarbeitung verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und ex trahiert die Methylenchloridlösung zuerst mit gesättigter Sodalösung, dann zweimal mit Wasser.
Die wässrigen Phasen schüttelt man weitere zweimal mit Methylen- ch'lorid aus, vereinigt die neutral gewaschenen Methylen- chloridlösungen, trocknet mit Natriumsulfat und ent fernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält als Rohprodukt ein braunes Harz, aus welchem man durch Um'kristall'isieren aus Methanol Ergovafinin direkt ab trennen kann.
Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Me't'hanol ist das Ergovalinin dünnschichtchromatogra- phisch rein. Es fällt in farblosen, rechteckigen Platten an; F. 221-222 ; [a] D = + 419 (c = 0,3 in Chloro form); [a] D = + 438 (c = 0,5 in Pyridin); Kellersche Farbreaktion blau; UV-Spektrum: Am.., = 239 mg (log a 4,32) und 311 mg (log a 3,93), Minima bei 230 und 268,5 mg.
Die mit Methylenchlorid versetzte Mutterlauge der Krista'l'lisation wird an 95g Aluminiumoxyd chromato- graphiert. Mit Methylenchlorid, das 0,1 % Methanol ent hält, wird weiteres Ergovalinin von der Säule eluiert, ge folgt von Mischfraktionen von Ergovalin und Ergovali,- nin. Praktisch reines Ergovahn kann mit Methylenchlo- rid, das 0,2 bis 0,
5 % Methynol enthält, von der Säule gewaschen werden, welches nach Kristallisation aus Essigester dünnschichtchromatographisch rein erhalten wird. Man erhält praktisch farblose, feine Näde-lchen; F. 177-178 (Zersetzung);
[a] D = -143 (c = 0,6 in Chloroform); [a] 2D'= -15 (c = 0,6 in Pyridin); UV- Spektrum: ama. = 241<I>mg</I> ('log s 4,32) und 311,5 mv (log s 3,97), Minima bei 232 und 269,5 mg.
Ergovalin-Sulfat: feine watteähnliche Nadeln aus Methanol: F. 205-206 (Zersetzung); [a] D= +100,5 (c = 0,5 in Wasser). <I>Beispiel 5</I> 9,10-Dihydro-ergoval'in 320 mg (1 mMol) 2-Amino-2-methyl-5-isopropyl-1 Ob-hydroxy 3,6-dioxo-oktähydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid und 980 mg (3 mMal') 9,
10-Dihydro-d-lysergsäurechlo- rid-hydrochlorid werden zusammen fein pulverisiert und in 50 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Diese Suspension wird bei -10 mit 25 ml Pyrid'in versetzt, wobei rasch eine klare Lösung entsteht. Diese rührt man 1/2 Std. bei 0 und anschliessend 11/2 Std. bei Raumtem peratur. Die Reaktionslösung versetzt man mit 200 ml verdünnter Sodalösung und extrahiert dreimal mit Chloroform.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Zur möglichst vollständigen Ent fernung des Pyridins wird .noch dreimal mit Benzol ab gedampft.
Der bräunliche Eindampfrückstand wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und dreimal mit je 10 ml ver dünnter Weinsäure ausgeschüttelt. Anschliessend werden die vereinigten wässrigen Phasen mit verdünntem Am moniak basisch gestellt und viermal mit Methyqenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein bräunlicher Schaum.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Essigestär (1 : 1) erhält man reines 9,10-Dihyd'ro-ergovalin; F. 221-222 ; [a] D =-5,8 (c = 1 in Chloroform); Kellersche Farbreak- tion: violettstichig blau. UV-Spektrum: 2..a = 223 mu (log a 4,51), 280 mg (log E 3,84) und 291 mm (log a 3,75), Minima bei 244,5 und 288,5 mg.
<I>Beispiel 6</I> Ergostin und Ergostinin 1 g 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy 3,6-dioxo-oktahyd'ro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyraznn-hydrochlorid (Isomeres A) und 1 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 50 cm3 eines Gemisches von Chloroform und tert.-Buta- nol (3 : 1) suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit einer Lösung von 11 cm3 Pyridin versetzt, 30 Min.
gerührt, das Kühlbad entfernt und noch 11/2 Std. bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die dunkelbraune Lö sung wird mit 40 cm3 gesättigter Sodalösung und 40 cm3 Chloroform verdünnt und 1/4 Std. gerührt. Zur Auf arbeitung wird mit weiteren 60 cm3 Chloroform und 40 cm3 Wasser verdünnt, gut geschüttelt und die beiden Phasen getrennt.
Die wässrige Phase wird weitere viermal mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösungen einmal, mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das braune Rohprodukt, welches noch etwas Pyridin enthält, wird mit Benzol versetzt,
abgesaugt und anschliessend am Hochvakuum getrocknet. Dieses Rohprodukt wird in Lösung in Methylench'lorid an der 35fachen Menge Kieselgel ehromatographi'ert.
Das Ergostinin wird mit Methylench'lorid, enthaltend 0,5-1 % Methanol, von der Säule ins Filtrat gewaschen. Die vereinigten Eluate werden eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält farb lose Nadeln;
F. 215-216 (Zersetzung); [a] D = + 430 (c = 1,15 in Pyridi'n); [a] D = + 367 (c = 1,0RTI ID="0003.0209" WI="3"HE="4" LX="1925" LY="2563"> in CHC13); Kellersche Reaktion: blau, wird nach 2-3 Min. grün.
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Mit <SEP> Methylenchlorid, <SEP> das <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP> enthält, <SEP> wird
<tb> das <SEP> Ergostin <SEP> von <SEP> der <SEP> Säule <SEP> eluiert <SEP> und <SEP> zur <SEP> weiteren <SEP> Rei nigung <SEP> aus <SEP> wässrigem <SEP> Aceton <SEP> umkristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält
<tb> schön <SEP> ausgebildete <SEP> Prismen <SEP> F. <SEP> 211-212 <SEP> (Zersetzung);
<tb> <I>[a] <SEP> D</I> <SEP> = <SEP> - <SEP> 35 <SEP> <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,7 <SEP> in <SEP> Pyridin); <SEP> <I>[a] <SEP> D</I> <SEP> = <SEP> 168 <SEP> <SEP> (c <SEP> =
<tb> 1,6 <SEP> in: <SEP> CHCl3); <SEP> Kellersche <SEP> Farbreaktion: <SEP> blau, <SEP> wird <SEP> nach
<tb> 15-20 <SEP> Sek. <SEP> grün.
<tb>
Neutrales <SEP> Tartrat: <SEP> F. <SEP> 188-191 <SEP> (Zersetzung);
<tb> Saures <SEP> Maleinat: <SEP> F. <SEP> 191-192 <SEP> (Zersetzung).
<tb> <I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb> 9,10-Dihydro-ergo'stin
<tb> 10 <SEP> g <SEP> 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-l0b-Jhydroxy
<tb> 3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrol!o [2,1-c]pyrazin-chlorhydrat <SEP> (Isomeres <SEP> A)
<tb> und <SEP> 10 <SEP> g <SEP> 9,10-Dihydro-d-Lysergsäure-chlorid-hydro chlorid <SEP> werden <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Methylenchlorid <SEP> suspendiert
<tb> und <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> unter <SEP> intensivem <SEP> Rühren <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung
<tb> von <SEP> 16 <SEP> g <SEP> Pyridin <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Methylenchlorid <SEP> versetzt.
<tb> Nach <SEP> 15 <SEP> Min.
<SEP> dauerndem <SEP> Rühren <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur
<tb> wird <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> abgedampft, <SEP> der
<tb> Rückstand <SEP> mit <SEP> Essigester <SEP> aufgenommen <SEP> und <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> % <SEP> iger
<tb> wässriger <SEP> Weinsäurelösung <SEP> ausgeschüttelt. <SEP> Der <SEP> saure
<tb> wässrige <SEP> Extrakt <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Natriumbicarbonat <SEP> alkalisch
<tb> gestellt <SEP> und' <SEP> mit <SEP> Essigester <SEP> ausgeschüttelt. <SEP> Der <SEP> Essigester extrakt <SEP> wird <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> mit <SEP> Natriumsulfat <SEP> ein gedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> heissem <SEP> Ace ton <SEP> aufgenommen.
<SEP> 9,10-Dihydro-ergostin <SEP> kristallisiert
<tb> aus <SEP> diesem <SEP> Lösungsmittel <SEP> in <SEP> Nadeln, <SEP> die <SEP> zur <SEP> Reinigung
<tb> aus <SEP> der <SEP> 40fachen <SEP> Menge <SEP> heissem <SEP> Methanol <SEP> umkristalli siert <SEP> werden; <SEP> F. <SEP> 224-226 <SEP> (Zersetzung); <SEP> [a] <SEP> D <SEP> =- <SEP> 59
<tb> (c <SEP> = <SEP> 1,8 <SEP> in <SEP> Pyridin); <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> - <SEP> 30 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,8 <SEP> in <SEP> Chloro form); <SEP> Kellersche <SEP> Farbreaktion: <SEP> violettblau, <SEP> beständig.
<tb>
Neutrales <SEP> Tartrat: <SEP> Kristallisiert <SEP> aus <SEP> Methanol <SEP> beim
<tb> Verdünnen <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> in <SEP> massiven <SEP> Prismen; <SEP> F. <SEP> 2a1 <SEP> bis
<tb> 203 <SEP> (Zersetzung); <SEP> Saures <SEP> Maleinat; <SEP> Kristallisiert <SEP> aus
<tb> Methanol <SEP> in <SEP> Prismen; <SEP> F. <SEP> 203-205 <SEP> (Zersetzung).
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 8</I>
<tb> Ergosin <SEP> und <SEP> Ergosinin
<tb> 0,5 <SEP> g <SEP> (1,5 <SEP> Millimol)
<tb> 2-Amiho-2-methyl-l0b <SEP> hydroxy-5-isobutyl 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid
<tb> und <SEP> 1,0 <SEP> g <SEP> d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid <SEP> (3,1 <SEP> Mill'i mdl) <SEP> werden <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> äbs. <SEP> Methydenchlorid <SEP> suspendiert
<tb> und <SEP> auf <SEP> 0 <SEP> abgekühlt. <SEP> Zu <SEP> dieser <SEP> Suspension <SEP> werden
<tb> 5,5 <SEP> ml:
<SEP> abs. <SEP> Pyridin <SEP> in <SEP> einem <SEP> Guss <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> Re aktionsgemisch <SEP> 1/2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> weitergerühmt. <SEP> Dann <SEP> wird
<tb> das <SEP> Eisbad <SEP> entfernt, <SEP> auf <SEP> Zimmertemperatur <SEP> erhitzt <SEP> und
<tb> nochmals <SEP> 11/2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> 20 <SEP> gerührt. <SEP> Zur <SEP> dunkelbraun
<tb> gefärbten <SEP> Lösung <SEP> gibt <SEP> man <SEP> 20 <SEP> ml;
<SEP> Chloroform <SEP> zu <SEP> und
<tb> lässt <SEP> weitere <SEP> 15 <SEP> Min. <SEP> rühren. <SEP> Darauf <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> Chloroform <SEP> und <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> verdünnt <SEP> und <SEP> die <SEP> beiden
<tb> Phasen <SEP> im <SEP> Scheidetrichter <SEP> voneinander <SEP> abgetrennt. <SEP> Die
<tb> wässrige <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> anschliessend <SEP> weitere <SEP> drei <SEP> Male
<tb> mit <SEP> Chloroform <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> Chloroformlösungen <SEP> ein mal <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> gut <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> das <SEP> Lö sungsmittel <SEP> entfernt. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Entfernen <SEP> dies <SEP> Pyridins
<tb> am <SEP> Hochvakuum <SEP> erhält <SEP> man <SEP> ein.
<SEP> dunkles <SEP> Harz, <SEP> weiches
<tb> nach <SEP> Lösen <SEP> in <SEP> Methanol <SEP> durch <SEP> Aktivkohl-- <SEP> fiftriert <SEP> und
<tb> wieder <SEP> eingedampft <SEP> wird. <SEP> Der <SEP> noch <SEP> verMleibende <SEP> Rück stand <SEP> wird <SEP> an <SEP> 30 <SEP> g <SEP> trockenem <SEP> Kieselgel <SEP> Merck <SEP> chroma tographiert. <SEP> Mit <SEP> Methylenchl'orid, <SEP> enthaltend <SEP> 0,7 <SEP> bis
<tb> 1 <SEP> % <SEP> Methanol, <SEP> wird <SEP> Ergosinin <SEP> eluiert. <SEP> Nach <SEP> zweimaliger
<tb> Kristallisation <SEP> der <SEP> Müate <SEP> aus <SEP> Methanol <SEP> erhält <SEP> man <SEP> rei-
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nes <SEP> Ergosinin <SEP> in <SEP> Form <SEP> farbloser <SEP> Nädelchen <SEP> mit <SEP> einem
<tb> Smp. <SEP> von <SEP> <B>190-191'</B> <SEP> (Zens.).
<SEP> Die <SEP> Mischprobe <SEP> mit <SEP> natür lichem <SEP> Ergosinin <SEP> zeigt <SEP> keine <SEP> Depression <SEP> des <SEP> Smp. <SEP> [a] <SEP> D
<tb> = <SEP> -f- <SEP> 390 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> in <SEP> Chloroform). <SEP> Dünnschichtchro mätographi'sch <SEP> verhält <SEP> sich <SEP> das <SEP> synthetische <SEP> Produkt <SEP> und
<tb> das <SEP> natürliche <SEP> Ergosinin <SEP> sowohl' <SEP> an <SEP> Aluminiumoxyd- <SEP> als
<tb> auch <SEP> an <SEP> Silicagelplatten <SEP> in <SEP> verschiedenen <SEP> Lösungsmi'ttel systemen <SEP> absolut <SEP> gleich. <SEP> Der <SEP> Vergleich <SEP> der <SEP> IR-Spektren,
<tb> aufgenommen <SEP> in <SEP> Nujdlsuspension <SEP> und.
<SEP> in <SEP> Methyl'enchlo ri'dlösung, <SEP> ergibt <SEP> vollständige <SEP> Deckungsgleichheit <SEP> der
<tb> Spektren <SEP> des <SEP> Syntehe'seproduktes <SEP> und <SEP> des <SEP> Vergleichs materials.
<tb>
UV-Spektrum: <SEP> 2m. <SEP> <I>242 <SEP> m,u</I> <SEP> (log <SEP> s <SEP> 4,23) <SEP> und <SEP> 309 <SEP> mg
<tb> (log <SEP> s <SEP> 3,93). <SEP> Minimum <SEP> bei <SEP> 269,5 <SEP> mg.
<tb>
Mit <SEP> Methylenchlorid <SEP> und <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP> wird, <SEP> nach dem <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid <SEP> und <SEP> 1,5 <SEP> % <SEP> Methanal <SEP> einige
<tb> Mischfraktionen <SEP> von <SEP> Ergosinin <SEP> und <SEP> Ergosin <SEP> eluiert <SEP> wor den <SEP> sind, <SEP> schon <SEP> recht <SEP> reines <SEP> Ergosin <SEP> von <SEP> der <SEP> Säule <SEP> ge waschen, <SEP> welches <SEP> noch <SEP> durch <SEP> zweimaliges <SEP> Umkristal@li sIeren <SEP> aus <SEP> Essigegter <SEP> weiter <SEP> gereinigt <SEP> wird:
<SEP> farblose,
<tb> rechteckige <SEP> Platten, <SEP> gleiche <SEP> Kristallisationsform <SEP> wie <SEP> na türliches <SEP> Ergosin, <SEP> Smp. <SEP> 224-225 <SEP> (Zers.). <SEP> Die <SEP> Misch probe <SEP> mit <SEP> authentischem <SEP> Ergosin <SEP> schmilzt <SEP> ohne <SEP> Depres sion <SEP> des <SEP> Schmelzpunktes. <SEP> [a] <SEP> D= <SEP> -155 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,45 <SEP> in
<tb> Chloroform). <SEP> Das <SEP> dünnschichtchromatographische <SEP> Ver halten <SEP> des <SEP> Syntheseproduktes <SEP> ist <SEP> sowohl <SEP> an <SEP> Silicagel- <SEP> als
<tb> auch <SEP> an <SEP> ATümin <SEP> iumoxydplatten <SEP> identisch <SEP> mit <SEP> dem <SEP> des
<tb> natürlichen <SEP> Ergosins. <SEP> UV-Spektrum:
<SEP> Am.-, <SEP> 239,5 <SEP> mu
<tb> (log <SEP> a <SEP> 4,33), <SEP> 312 <SEP> m,u <SEP> (log <SEP> E <SEP> 3,97), <SEP> Minimum <SEP> bei <SEP> 234 <SEP> und
<tb> 269,5 <SEP> m,u. <SEP> Die <SEP> IR-Spektren, <SEP> aufgenommen <SEP> in <SEP> Methylen chlorid <SEP> und <SEP> in <SEP> Nujol, <SEP> und <SEP> das <SEP> Kernresonanzspektrum,
<tb> aufgenommen <SEP> in <SEP> CHC13, <SEP> des <SEP> synthetischen <SEP> Materials
<tb> sind <SEP> in <SEP> allen <SEP> Einzelheiten <SEP> identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> des
<tb> natürlichen <SEP> Ergosiüs.
<tb>
L-Di-para <SEP> tolyl'-tartrat <SEP> des <SEP> synthetischen <SEP> Ergosins:
<tb> Mikroskopisch <SEP> kleine <SEP> rechteckige <SEP> Kristalle <SEP> vom
<tb> Smp. <SEP> 199-200 , <SEP> die <SEP> Mischprobe <SEP> mit <SEP> authentischem <SEP> Ma terial <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 199-200 , <SEP> [a] <SEP> D <SEP> =-62 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> in
<tb> Äthanol).
EMI0004.0003
<I>Beispiel <SEP> 9</I>
<tb> 9,10-Dihydro-ergosin
<tb> 334 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMol)
<tb> 2-Amino-2-methyl-5-isobuty1-1 <SEP> Ob-jhydroxy 3,6-dioxo-octahydro-oxazol'o[3,2-a]pyrrolo [2,1-c]pyrazi!n, <SEP> hydrochlorid
<tb> und <SEP> 980 <SEP> mg <SEP> (3 <SEP> mMal) <SEP> 9,10-Dihydro-d-lysergsäurechlo rid@-hydzoclüorid <SEP> werden <SEP> in <SEP> 50 <SEP> m1 <SEP> abs. <SEP> Methylenchlorid
<tb> suspendiert. <SEP> Diese <SEP> Suspension <SEP> wird <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> mit <SEP> 25 <SEP> ml
<tb> Pyridin <SEP> versetzt, <SEP> wobei <SEP> rasch <SEP> dunkle <SEP> Lösung <SEP> entsteht.
<tb> Diese <SEP> rührt <SEP> man <SEP> 1/2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> und <SEP> anschliessend <SEP> 11/2 <SEP> Sid.
<tb> bei <SEP> Raumtemperatur.
<SEP> Die <SEP> Reaktionslösung <SEP> versetzt <SEP> man
<tb> mit <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> verdünnter <SEP> Sodalösung <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> drei mal <SEP> mit <SEP> Chloroform. <SEP> Die <SEP> vereinigten <SEP> Chloroformextrakte
<tb> werden <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknet.
<tb>
Die <SEP> Reinigung <SEP> des <SEP> Rohproduktes <SEP> geschieht <SEP> am <SEP> gün stigsten <SEP> durch <SEP> Chromatograph'ie <SEP> auf <SEP> einer <SEP> Al'umiriium säulie. <SEP> Dabei <SEP> wird <SEP> das <SEP> in <SEP> Chloroform <SEP> gelöste <SEP> Rohprodukt
<tb> auf <SEP> der <SEP> 30fachen <SEP> Menge <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Merck-Aktiv
<tb> tät <SEP> 1) <SEP> ad'sorbiert. <SEP> Durch <SEP> Bluieren <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid,
<tb> das <SEP> 1-2% <SEP> Methanol <SEP> enthält, <SEP> Abdampfen <SEP> dies <SEP> Lösungs mitte1 <SEP> und <SEP> Umkristasl'isieren <SEP> dies <SEP> Rückstandes <SEP> aus <SEP> Me thanol- <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine <SEP> 9,10-Dihydro-ergosi'n <SEP> vom
<tb> Smp. <SEP> 195-200 <SEP> C <SEP> (Zers.).
Process for the preparation of heterocyclic compounds The invention relates to a process for the preparation of lysergic acid derivatives of the general formula
EMI0001.0004
wherein R1 and R3 are hydrogen or alkyl groups having 1-3 carbon atoms and R2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1-5 carbon atoms or the benzyl group and x is y for the grouping
EMI0001.0013
stands.
According to the process of the invention, the compounds of general formula I are prepared by. an acid halide of the general formula
EMI0001.0019
where Hal stands for a chlorine or bromine atom, with a compound of the general formula
EMI0001.0023
where Z is a salt-forming inorganic or organic acid and R1 and R2 have the above meaning
in the presence of a tertiary amine at temperatures not above room temperature in an inert organic solvent under the reaction conditions.
The new method is carried out, for example, so that one. the salt of an acid halide of the lysergic acid resp.
9,10-dihydrolysergic acid series of the general formula 1I, for example (+) - lysergic acid chloride hydrochloride, and a compound of the general formula III suspended in chloroform or another solvent and with a solution of tributylamine or another tertiary amine relocated.
The reaction mixture is concentrated, washed with a water-immiscible solvent, e.g. B. methylene chloride, chloroform or ethyl acetate, and the basic components with a dilute aqueous solution of an organic acid, z. B.
Acetic acid or tartaric acid, shaken out. The aqueous extracts are then made alkaline with an organic solvent, e.g. B. ethyl acetate or ether, pulled out, the extract dried and the solvent evaporated. The crude product obtained in this way is also purified by chromatography on aluminum oxide and subsequent crystallization.
In order to use the inventive method to the known ergot alkaloids, z. B. ergotamine itself, it is necessary to start from a compound of the general formula III whose configuration corresponds to that of the peptide of the natural ergot alkaloids.
In the other case, compounds are obtained which have the same structure, but differ from the natural alkaloids by the configuration at one or more centers of asymmetry.
Various ergot alkaloids and derivatives of the natural ergot alkaloids occupy an important place in the pharmaceutical treasure trove.
While the uterotonic principle of the ergot, which ergobasine (ergometrine, ergonovine) has been synthetically accessible for some time, the ergot alkaloids were of the peptide type, ergotamine and the al'kal'oids of the ergotoxin group,
as such or in the form of their dihydro derivatives in internal medicine and neurology are widely used, so far only accessible from the drug. The complicated structure of the peptide part of these alkaloids, which has unusual structural elements,
and is very sensitive to hydrolysis and heat, has hitherto prevented the synthetic production of these therapeutically important substances.
The method according to the invention now not only enables the synthetic production of the natural ergot alkaloids of the peptide type and their hydroderivatives,
but also opens up a way to produce compounds with a modified structure and thus to substances with modified pharmacological properties.
The compounds of general formula II used as starting materials were previously unknown and are obtained, for example, by finely suspending d-lyserbic acid in freshly distilled phosphorus oxyhalide and stirring with finely pulverized,
freshly sublimed phosphorus pentahalide added. The reaction mixture is first shaken at room temperature and then heated to 90 °. The phosphorus oxyhalide is then evaporated in a water jet vacuum and the gray powder that remains is washed out twice with hexane.
The compounds of the general formula HI used as starting materials, which are also new, are prepared according to the process of Swiss Patent No. 395 119. In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius, the melting points have been corrected.
<I> Example 1 </I> 9,10-dihydro-ergotamine 1 g of 2-amino-2-methyl-5-benzyl-10b hydroxy 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrodo- [2,1-c] pyrazine hydrochloride (isomer A) and 1 g of 9,10-dihydro-d lysergic acid chloride hydrochloride are dissolved in 50 em3 of a mixture of chloroform and tert-butanol (3:
1) suspended and treated dropwise with a solution of 1.6 g of tributylamine in 50 cm3 of the same solvent mixture. The mixture is 15 mim. Stirred at room temperature, the solvents are evaporated in vacuo, the residue is diluted with ethyl acetate and the organic phase is extracted with 5% acetic acid.
The acidic, aqueous solution is made alkaline with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate, the solution is dried over sodium sulfate and evaporated.
By chiromatographing the evaporation residue dissolved in chloroform on aluminum oxide, eluting with a mixture of chloroform with 1-2% methanol and crystallization from aqueous acetone, the 9,10-dihydroergotamine is obtained in beautifully formed prisms; F.239-240; [a] D = 63 (c = 0.2 in pyridine).
The 9,10-dihydro-d-lysergic acid chloride hydrochloride required as starting material is prepared from 9,10-dihydro-d-lysergic acid in a manner analogous to that given in Example 2 for the hydrochloride of d-lysergic acid chloride;
F. 325-330 (decomposition). <I> Example 2 </I> Ergotamn From 570 mg of 2-amino-2-methyl-5 = benzyl-10b-hydroxy 3,6-d'ioxo-octahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrolo- [2 , 1-c] pyraii # n-chlorohydrate (isomer A) and 570 mg d-lysergic acid chloride - hydrochloride is prepared in a manner analogous to that in; Example 1 stated, the ergotamine obtained in beautiful prisms;
F. about 180; [a] D_ -158 (c = 0.5 in chloroform).
The d-lysergic acid chloride required as starting material was produced as follows: 536 mg of d-lysergic acid are freshly de- RTI ID = "0002.0221" WI = "15" HE = "4" LX = "1142" LY = "1954"> distilled phosphorus oxychloride finely suspended and stirred with 416 mg of finely pulverized,
freshly sublimed phosphorus pentachloride added. The reaction mixture is shaken for 2 minutes at room temperature, then heated to 90 and left at this temperature for 2 minutes.
The phosphorus oxychloride is then evaporated off in a water jet vacuum and the powder that remains is dissolved twice in n-hexane and the solvent is evaporated off again in a vacuum in order to remove volatile impurities.
The d-lysergic acid chloride hyd @ rochloride obtained as a light gray crystal powder has a melting point of 310-315 in the evacuated tube.
<I> Example 3 </I> stereoisomer of dihydroergotamine 10 g of 9,10-dihydro-dlysyl chloride hydrochloride are dissolved in 150 cm3 of pyrildine at -30 and 8 g of 2-amino-2-methyl-5-benzyl 1 Ob-hydtoxy 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrolo- [2,1-c] pyrazine hydrochloride (isomer B) was added. The mixture is slowly warmed to room temperature and then stirred for a further 1 hour.
The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between methyl chloride and sodium bicarbonate solution. The residue from evaporation of the organic phase is purified by chromatography of the material dissolved in chloroform on aluminum oxide using chloroform with the addition of increasing amounts of alcohol as the eluent. With chloroform containing 1% alcohol, a fraction is dissolved out which crystallizes from acetone in colorless needles;
F. 190-198; [a] D = -51 (c = 1 in pyridine). This base with the gross formula C35H3705Ng is a stereoisomer of dihydroergotamine. <I> Example 4 </I> ergovalin, ergovalinine 2.0 g (6.25 millimole) 2-amino-2-methyl-5-isopropyl-1 Ob-hydroxy 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo [3, 2-a] pyrro'lo- [2,1-c] pyrazine hydrochloride and 5 g (12.4 millimoles)
d-Lysergic acid chloride hydrochloride are suspended in 40 ml of absolute methylene chloride, the mixture is cooled to 0 and 22 ml of absolute pyridine are added in one pour at this temperature.
The mixture is then left to stir for a further 1/2 hour at 0, heated to 20 and allowed to react to completion at this temperature for 1 hour while stirring. For working up, the reaction mixture is diluted with methylene chloride and the methylene chloride solution is extracted first with saturated soda solution, then twice with water.
The aqueous phases are extracted twice more with methylene chloride, the neutral washed methylene chloride solutions are combined, dried with sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The crude product obtained is a brown resin, from which ergovafinine can be separated off directly by recrystallization from methanol.
After repeated recrystallization from Me't'hanol, the ergovalinine is pure according to thin-layer chromatography. It falls in colorless, rectangular plates; F. 221-222; [a] D = + 419 (c = 0.3 in chloro form); [a] D = + 438 (c = 0.5 in pyridine); Keller's color reaction blue; UV spectrum: Am .., = 239 mg (log a 4.32) and 311 mg (log a 3.93), minima at 230 and 268.5 mg.
The mother liquor from the crystallization to which methylene chloride has been added is chromatographed on 95 g of aluminum oxide. Further ergovalinine is eluted from the column with methylene chloride, which contains 0.1% methanol, followed by mixed fractions of ergovalin and ergovalinine. Practically pure Ergovahn can be mixed with methylene chloride, which contains 0.2 to 0,
Contains 5% Methynol, are washed from the column, which is obtained pure by thin-layer chromatography after crystallization from ethyl acetate. Virtually colorless, fine needles are obtained; F. 177-178 (decomposition);
[a] D = -143 (c = 0.6 in chloroform); [a] 2D '= -15 (c = 0.6 in pyridine); UV spectrum: ama. = 241 <I> mg </I> ('log s 4.32) and 311.5 mv (log s 3.97), minima at 232 and 269.5 mg.
Ergovaline sulfate: fine cotton wool-like needles made from methanol: F. 205-206 (decomposition); [a] D = +100.5 (c = 0.5 in water). <I> Example 5 </I> 9,10-dihydro-ergoval'in 320 mg (1 mmol) 2-amino-2-methyl-5-isopropyl-1 Ob-hydroxy 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo [ 3,2-a] pyrrolo- [2,1-c] pyrazine hydrochloride and 980 mg (3 mMal ') 9,
10-dihydro-d-lysergic acid chloride hydrochloride are finely pulverized together and suspended in 50 ml of absolute methylene chloride. This suspension is mixed with 25 ml of pyridine at -10, a clear solution quickly forming. This is stirred for 1/2 hour at 0 and then 11/2 hours at room temperature. The reaction solution is mixed with 200 ml of dilute soda solution and extracted three times with chloroform.
The combined chloroform extracts are dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off in vacuo. To remove the pyridine as completely as possible, it is evaporated three more times with benzene.
The brownish evaporation residue is dissolved in 20 ml of methylene chloride and extracted three times with 10 ml of ver dilute tartaric acid. The combined aqueous phases are then made basic with dilute ammonia and extracted four times with methylene chloride. After drying and evaporation of the solvent, a brownish foam remains.
After recrystallization from ethanol / acetic acid (1: 1), pure 9,10-dihydro-ergovalin is obtained; F. 221-222; [a] D = -5.8 (c = 1 in chloroform); Keller's color reaction: violet-tinged blue. UV spectrum: 2..a = 223 mu (log a 4.51), 280 mg (log E 3.84) and 291 mm (log a 3.75), minima at 244.5 and 288.5 mg.
<I> Example 6 </I> Ergostin and Ergostinin 1 g of 2-amino-2-ethyl-5-benzyl-10b-hydroxy 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrolo- [ 2,1-c] pyrazine hydrochloride (isomer A) and 1 g of d-lysergic acid chloride hydrochloride are suspended in 50 cm3 of a mixture of chloroform and tert-butanol (3: 1) and added dropwise while cooling with a solution of 11 cm3 pyridine added, 30 min.
stirred, the cooling bath removed and stirred for a further 11/2 hours at room temperature. The dark brown solution is diluted with 40 cm3 of saturated soda solution and 40 cm3 of chloroform and stirred for 1/4 hour. To work up, it is diluted with a further 60 cm3 of chloroform and 40 cm3 of water, shaken well and the two phases are separated.
The aqueous phase is extracted four more times with chloroform and the chloroform solutions are washed once with water and then dried with sodium sulfate and the solvent is removed. The brown crude product, which still contains some pyridine, is mixed with benzene,
suctioned off and then dried in a high vacuum. This crude product is chromatographed in solution in methylene chloride on 35 times the amount of silica gel.
The ergostinin is washed from the column into the filtrate with methylene chloride containing 0.5-1% methanol. The combined eluates are evaporated and the residue is recrystallized from acetone. Colorless needles are obtained;
F. 215-216 (decomposition); [a] D = + 430 (c = 1.15 in pyridines); [a] D = + 367 (c = 1.0RTI ID = "0003.0209" WI = "3" HE = "4" LX = "1925" LY = "2563"> in CHC13); Keller's reaction: blue, turns green after 2-3 minutes.
EMI0004.0001
With <SEP> methylene chloride, <SEP> containing <SEP> 2 <SEP>% <SEP> methanol <SEP>, <SEP> becomes
<tb> the <SEP> Ergostin <SEP> from <SEP> of the <SEP> column <SEP> elutes <SEP> and <SEP> for <SEP> further <SEP> purification <SEP> from <SEP> aqueous < SEP> acetone <SEP> recrystallized. <SEP> You get <SEP>
<tb> beautiful <SEP> formed <SEP> prisms <SEP> F. <SEP> 211-212 <SEP> (decomposition);
<tb> <I> [a] <SEP> D </I> <SEP> = <SEP> - <SEP> 35 <SEP> <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.7 <SEP> in <SEP> pyridine); <SEP> <I> [a] <SEP> D </I> <SEP> = <SEP> 168 <SEP> <SEP> (c <SEP> =
<tb> 1.6 <SEP> in: <SEP> CHCl3); <SEP> Kellersche <SEP> color reaction: <SEP> blue, <SEP> becomes <SEP> after
<tb> 15-20 <SEP> sec. <SEP> green.
<tb>
Neutral <SEP> tartrate: <SEP> F. <SEP> 188-191 <SEP> (decomposition);
<tb> Acid <SEP> maleate: <SEP> F. <SEP> 191-192 <SEP> (decomposition).
<tb> <I> Example <SEP> 7 </I>
<tb> 9,10-dihydro-ergo'stin
<tb> 10 <SEP> g <SEP> 2-amino-2-ethyl-5-benzyl-10b-hydroxy
<tb> 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrole! o [2,1-c] pyrazine chlorohydrate <SEP> (isomer <SEP> A)
<tb> and <SEP> 10 <SEP> g <SEP> 9,10-dihydro-d-lysergic acid chloride hydrochloride <SEP> become <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> methylene chloride < SEP> suspended
<tb> and <SEP> with <SEP> 0 <SEP> under <SEP> intensive <SEP> stirring <SEP> with <SEP> a <SEP> solution
<tb> of <SEP> 16 <SEP> g <SEP> pyridine <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> methylene chloride <SEP>.
<tb> After <SEP> 15 <SEP> min.
<SEP> continuous <SEP> stirring <SEP> at <SEP> room temperature
<tb>, <SEP> the <SEP> solvent <SEP> is evaporated in the <SEP> vacuum <SEP>, <SEP> the
<tb> Residue <SEP> with <SEP> ethyl acetate <SEP> added <SEP> and <SEP> with <SEP> 2 <SEP>% <SEP> iger
<tb> aqueous <SEP> tartaric acid solution <SEP> shaken out. <SEP> The <SEP> sour
<tb> aqueous <SEP> extract <SEP> becomes <SEP> alkaline with <SEP> sodium bicarbonate <SEP>
<tb> set <SEP> and '<SEP> with <SEP> ethyl acetate <SEP> shaken out. <SEP> The <SEP> ethyl acetate extract <SEP> is <SEP> after <SEP> the <SEP> drying <SEP> with <SEP> sodium sulfate <SEP> vaporized <SEP> and <SEP> the <SEP> residue <SEP> recorded with <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> hot <SEP> ace tone <SEP>.
<SEP> 9,10-dihydroergostin <SEP> crystallizes
<tb> from <SEP> this <SEP> solvent <SEP> in <SEP> needles, <SEP> the <SEP> for <SEP> cleaning
<tb> from <SEP> the <SEP> 40 times the <SEP> amount <SEP> hot <SEP> methanol <SEP> are recrystallized <SEP>; <SEP> F. <SEP> 224-226 <SEP> (decomposition); <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = - <SEP> 59
<tb> (c <SEP> = <SEP> 1.8 <SEP> in <SEP> pyridine); <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> - <SEP> 30 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.8 <SEP> in <SEP> chloro form); <SEP> Kellersche <SEP> color reaction: <SEP> violet blue, <SEP> resistant.
<tb>
Neutral <SEP> tartrate: <SEP> Crystallizes <SEP> from <SEP> methanol <SEP> during
<tb> Dilute <SEP> with <SEP> water <SEP> in <SEP> massive <SEP> prisms; <SEP> F. <SEP> 2a1 <SEP> to
<tb> 203 <SEP> (decomposition); <SEP> acidic <SEP> maleate; <SEP> Crystallizes <SEP>
<tb> methanol <SEP> in <SEP> prisms; <SEP> F. <SEP> 203-205 <SEP> (decomposition).
<tb>
<I> Example <SEP> 8 </I>
<tb> Ergosin <SEP> and <SEP> Ergosinin
<tb> 0.5 <SEP> g <SEP> (1.5 <SEP> millimoles)
<tb> 2-Amiho-2-methyl-10b <SEP> hydroxy-5-isobutyl 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine hydrochloride
<tb> and <SEP> 1.0 <SEP> g <SEP> d-lysergic acid chloride hydrochloride <SEP> (3.1 <SEP> Mill'i mdl) <SEP> become <SEP> in <SEP> 10 < SEP> ml <SEP> äbs. <SEP> methylene chloride <SEP> suspended
<tb> and <SEP> cooled down to <SEP> 0 <SEP>. <SEP> Become <SEP> of this <SEP> suspension <SEP>
<tb> 5.5 <SEP> ml:
<SEP> abs. <SEP> pyridine <SEP> in <SEP> a <SEP> pour <SEP> added <SEP> and <SEP> the <SEP> reaction mixture <SEP> 1/2 <SEP> hours <SEP> with <SEP > 0 <SEP> continued to be praised. <SEP> Then <SEP> becomes
<tb> the <SEP> ice bath <SEP> removed, <SEP> heated to <SEP> room temperature <SEP> <SEP> and
<tb> <SEP> 11/2 <SEP> hours <SEP> again stirred at <SEP> 20 <SEP>. <SEP> To <SEP> dark brown
<tb> colored <SEP> solution <SEP> gives <SEP> one <SEP> 20 <SEP> ml;
<SEP> chloroform <SEP> to <SEP> and
<tb> lets <SEP> stir a further <SEP> 15 <SEP> min. <SEP>. <SEP> Then <SEP> is <SEP> with <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> Chloroform <SEP> and <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> water <SEP> dilutes <SEP> and <SEP> the two <SEP>
<tb> Phases <SEP> separated from each other <SEP> in the <SEP> separating funnel <SEP>. <SEP> The
<tb> aqueous <SEP> solution <SEP> becomes <SEP> then <SEP> another <SEP> three <SEP> times
<tb> extracted with <SEP> chloroform <SEP>, <SEP> the <SEP> chloroform solutions <SEP> washed once <SEP> with <SEP> water <SEP>, <SEP> well <SEP> dried <SEP> and <SEP> removes the <SEP> solvent <SEP>. <SEP> After <SEP> the <SEP> remove <SEP> this <SEP> pyridine
<tb> on the <SEP> high vacuum <SEP> receives <SEP> one <SEP>.
<SEP> dark <SEP> resin, <SEP> soft
<tb> after <SEP> dissolve <SEP> in <SEP> methanol <SEP> through <SEP> activated carbon - <SEP> filters <SEP> and
<tb> <SEP> is evaporated again <SEP>. <SEP> The <SEP> remaining <SEP> <SEP> residue <SEP> is <SEP> chroma tographed on <SEP> 30 <SEP> g <SEP> dry <SEP> silica gel <SEP> Merck <SEP> . <SEP> With <SEP> methylene chloride, <SEP> containing <SEP> 0.7 <SEP> to
<tb> 1 <SEP>% <SEP> methanol, <SEP> <SEP> ergosinine <SEP> is eluted. <SEP> After <SEP> twice
<tb> Crystallization <SEP> of the <SEP> muate <SEP> from <SEP> methanol <SEP> is obtained <SEP> one <SEP>
EMI0004.0002
nes <SEP> ergosinine <SEP> in <SEP> form <SEP> colorless <SEP> needle <SEP> with <SEP> a
<tb> Smp. <SEP> by <SEP> <B> 190-191 '</B> <SEP> (cens.).
<SEP> The <SEP> mixed sample <SEP> with <SEP> natural <SEP> ergosinine <SEP> shows <SEP> no <SEP> depression <SEP> of the <SEP> smp. <SEP> [a] <SEP > D
<tb> = <SEP> -f- <SEP> 390 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.5 <SEP> in <SEP> chloroform). <SEP> thin-layer chromatographic <SEP> behaves <SEP>, <SEP> the <SEP> synthetic <SEP> product <SEP> and
<tb> the <SEP> natural <SEP> ergosinine <SEP> both '<SEP> on <SEP> aluminum oxide <SEP> as
<tb> also <SEP> on <SEP> silica gel plates <SEP> in <SEP> different <SEP> solvent systems <SEP> absolutely <SEP> identical. <SEP> The <SEP> comparison <SEP> of the <SEP> IR spectra,
<tb> included <SEP> in <SEP> Nujdlsuspension <SEP> and.
<SEP> in <SEP> methylene chloride solution, <SEP> results in <SEP> complete <SEP> congruence <SEP> of
<tb> Spectra <SEP> of the <SEP> Syntehe's product <SEP> and <SEP> of the <SEP> comparison material.
<tb>
UV spectrum: <SEP> 2m. <SEP> <I> 242 <SEP> m, u </I> <SEP> (log <SEP> s <SEP> 4.23) <SEP> and <SEP> 309 <SEP> mg
<tb> (log <SEP> s <SEP> 3.93). <SEP> Minimum <SEP> at <SEP> 269.5 <SEP> mg.
<tb>
With <SEP> methylene chloride <SEP> and <SEP> 2 <SEP>% <SEP> methanol <SEP>, <SEP> after the <SEP> with <SEP> methylene chloride <SEP> and <SEP> 1.5 < SEP>% <SEP> methanal <SEP> some
<tb> Mixed fractions <SEP> of <SEP> ergosinine <SEP> and <SEP> ergosine <SEP> eluted <SEP> where <SEP> are, <SEP> already <SEP> right <SEP> pure <SEP> ergosine Wash <SEP> from <SEP> of the <SEP> column <SEP>, <SEP> which <SEP> nor <SEP> by <SEP> twice <SEP> recrystals @ remove <SEP> from <SEP> vinegar < SEP> continue <SEP> cleaned <SEP> is:
<SEP> colorless,
<tb> rectangular <SEP> plates, <SEP> same <SEP> crystallization form <SEP> as <SEP> natural <SEP> ergosine, <SEP> smp. <SEP> 224-225 <SEP> (decomp.). <SEP> The <SEP> mixed sample <SEP> with <SEP> authentic <SEP> ergosine <SEP> melts <SEP> without <SEP> depression <SEP> of the <SEP> melting point. <SEP> [a] <SEP> D = <SEP> -155 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.45 <SEP> in
<tb> chloroform). <SEP> The <SEP> thin-layer chromatographic <SEP> behavior <SEP> of the <SEP> synthesis product <SEP> is <SEP> both <SEP> on <SEP> silica gel <SEP> and
<tb> also <SEP> on <SEP> ATümin <SEP> iumoxydplatten <SEP> identical <SEP> with <SEP> the <SEP> des
<tb> natural <SEP> ergosine. <SEP> UV spectrum:
<SEP> Am., <SEP> 239.5 <SEP> mu
<tb> (log <SEP> a <SEP> 4.33), <SEP> 312 <SEP> m, u <SEP> (log <SEP> E <SEP> 3.97), <SEP> minimum <SEP > with <SEP> 234 <SEP> and
<tb> 269.5 <SEP> m, u. <SEP> The <SEP> IR spectra, <SEP> recorded <SEP> in <SEP> methylene chloride <SEP> and <SEP> in <SEP> Nujol, <SEP> and <SEP> the <SEP> nuclear magnetic resonance spectrum,
<tb> included <SEP> in <SEP> CHC13, <SEP> of the <SEP> synthetic <SEP> material
<tb> are <SEP> in <SEP> all <SEP> details <SEP> identical <SEP> with <SEP> those <SEP> des
<tb> natural <SEP> ergosiüs.
<tb>
L-Di-para <SEP> tolyl'-tartrate <SEP> of the <SEP> synthetic <SEP> ergosine:
<tb> Microscopic <SEP> small <SEP> rectangular <SEP> crystals <SEP> from
<tb> Smp. <SEP> 199-200, <SEP> the <SEP> mixed sample <SEP> with <SEP> authentic <SEP> material <SEP> melts <SEP> at <SEP> 199-200, <SEP > [a] <SEP> D <SEP> = -62 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.5 <SEP> in
<tb> ethanol).
EMI0004.0003
<I> Example <SEP> 9 </I>
<tb> 9,10-dihydroergosine
<tb> 334 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mmol)
<tb> 2-Amino-2-methyl-5-isobuty1-1 <SEP> Ob-jhydroxy 3,6-dioxo-octahydro-oxazol'o [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazi! n, <SEP> hydrochloride
<tb> and <SEP> 980 <SEP> mg <SEP> (3 <SEP> mMal) <SEP> 9,10-dihydro-d-lysergic acid chloride @ -hydzoclüorid <SEP> become <SEP> in <SEP> 50 <SEP> m1 <SEP> abs. <SEP> methylene chloride
<tb> suspended. <SEP> This <SEP> suspension <SEP> becomes <SEP> at <SEP> 0 <SEP> with <SEP> 25 <SEP> ml
<tb> Pyridine <SEP> mixed, <SEP> whereby <SEP> quickly <SEP> dark <SEP> solution <SEP> is formed.
<tb> This <SEP> stir <SEP> one <SEP> 1/2 <SEP> Std. <SEP> with <SEP> 0 <SEP> and <SEP> then <SEP> 11/2 <SEP> Sid.
<tb> at <SEP> room temperature.
<SEP> The <SEP> reaction solution <SEP> is added to <SEP> man
<tb> with <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> diluted <SEP> soda solution <SEP> and <SEP> extract <SEP> three times <SEP> with <SEP> chloroform. <SEP> The <SEP> combined <SEP> chloroform extracts
<tb> are <SEP> dried over <SEP> sodium sulfate <SEP>.
<tb>
The <SEP> cleaning <SEP> of the <SEP> crude product <SEP> takes place <SEP> at the <SEP> cheapest <SEP> by <SEP> chromatograph <SEP> on <SEP> an <SEP> aluminum pillar. <SEP> Here <SEP> becomes <SEP> the <SEP> <SEP> raw product dissolved in <SEP> chloroform <SEP>
<tb> to <SEP> the <SEP> 30 times the <SEP> amount <SEP> aluminum oxide <SEP> (Merck-Aktiv
<tb> ity <SEP> 1) <SEP> adsorbed. <SEP> by <SEP> bluing <SEP> with <SEP> methylene chloride,
<tb> containing <SEP> 1-2% <SEP> methanol <SEP>, <SEP> Evaporation <SEP> this <SEP> solution medium1 <SEP> and <SEP> recrystallize <SEP> this <SEP> Residual <SEP> from <SEP> methanol- <SEP> is obtained <SEP> one <SEP> the <SEP> pure <SEP> 9,10-dihydro-ergosi'n <SEP> from
<tb> Smp. <SEP> 195-200 <SEP> C <SEP> (decomp.).