CH431552A - Verfahren zur Herstellung von synthetischen Polypeptiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von synthetischen   Polypepffden   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von synthetischen Polypeptiden, welche durch Enzyme hydrolysierbar sind und zu Einzelfäden oder Folien verarbeitbar sind.



   In der Praxis der   Wundarzueikunde    bezeichnet man einen Faden, welcher zum Zusammennähen offener Stellen einer Wunde verwendet wird, als  Nahtmate  rial .    Sollen andererseits   Btlutgefässe    miteinander vereinigt werden, so bezeichnet man dies  Ligatur  bzw. Unterbindung. Das   Woft       Naht     soll sich in der vorliegenden Beschreibung sowohl auf Nahtmaterial als auch auf Ligaturen beziehen.



   Nähte sind entweder absorbierbar oder nicht absorbierbar. Das einzige, vollständig absorbierbare Nahtmaterial ist tierischer Herkunft und wird im allgemeinen als  cat-gut  bezeichnet. Dieses Material setzt sich weitgehend aus Proteinkollagen zusammen, welches während des Genesungsprozesses durch das Gewebe, in welchem es eingebettet ist, absorbiert oder aufgelöst wird. Die Absorption erfolgt durch proteolytische Enzyme in den Geweben, welche das Kollagen unter Bildung der ihm eigenen Aminosäuren, welche leicht metabolisiert werden, hydrolysieren.



   Die Geschwindigkeit der Proteolyse des Kollagens kann durch Gerben des Proteins eingedämmt werden, wie dies beispielsweise bei der Herstellung von chrombehandelter Darmsaite, d. h.    cat-gut > ,    der Fall ist. Auf diese Weise kann man eine gewisse Anzahl von Nähten mit verschiedener Lebensdauer in proteolytischer Umgebung aus einer einzigen Probe einer rohen Darmsaite erhalten, indem man das Ausmass   Ides    Gerbprozesses verschieden, durchführt.



   Es wurde nun ein faserbildendes, synthetisches Polypeptid geschaffen, welches ähnliche Eigenschaften wie Kollagen aufweist, indem es sich der Proteolyse unterziehen lässt.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf die Herstellung eines Polypeptids, welches der Proteolyse unterworfen werden kann und ein   Mischpolymensat    einer L-Aminosäure mit sekundärer a-Aminogruppe und einer L-Aminosäure mit primärer a-Aminogruppe enthält.



   L-Prolin und L-Hydroxyprolin stellen die bevorzugten L-Aminosäuren mit sekundärer a-Aminogruppe dar und können in Verbindung mit L-Aminosäuren mit primärer a-Aminogruppe, wie z. B. L-Glutaminsäure und L-Alanin, für die Bildung des Polypeptids verwendet werden.



   Die Geschwindigkeit der Proteolyse des Polypeptilds nimmt mit zunehmender Menge an L-Aminosäurekomponente mit sekundärer a-Aminogruppe zu. Durch Versuche kann man jenes Verhältnis von L-Aminosäureestern mit sekundärer a-Aminogruppe zu L-Aminosäureestern mit primärer a-Aminogruppe feststellen, welches das Polypeptid mit der gewünschten Resistenz oder   Empfindlichkeit    bezüglich der Proteolyse ausstatten   wird.   



   Für Nähte braucht das Polypeptid nicht mehr als 5-15   o/o    der L-Aminosäure mit sekundärer a-Aminogruppe zu enthalten. Man kann aber auch die Geschwindigkeit der Proteolyse des diese Menge   oder    eine grössere Menge an L-Aminosäure mit sekundärer a-Aminogruppe enthaltenden Polypeptids durch Gerben senken, wie dies für    cat-gut >     beispielsweise durch Überführen dieses letzteren in chrombehandeltes  catgut  getan wird.



   Gemäss der Erfindung wird das Polypeptid aus einer Mischung von N-Carboxyanhydridderivaten einer L-Aminosäure mit primärer a-Aminogruppe und einer L-Aminosäure mit   senkundärer    a-Aminogruppe hergestellt. Das Gemisch wird in einem für das Polypeptid inerten Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht, wobei man unter Entwicklung von Kohlendioxyd eine viskose Lösung erhält. Die Lösung des Polypeptids kann hierauf durch Kontaktnahme mit einem Koagulierungsmittel oder durch Verdampfen des   Lösungsmitteis    durch Ausstossen in Fadenform oder Folienform übergeführt werden, so beispielsweise unter Anwendung feuchter oder trockener   Spinumethoden.    Die Folien bzw. Fäden werden durch Strecken und Dehnen verstärkt und weniger  löslich gestaltet.



   Diese Fäden eignen sich als Nahtmaterial. Die Folien können in Scheiben geschnitten werden, um sie als Nahtmaterial zu verwenden, oder sie können als absorbierbare, flächenförmige Stücke für die Wundarzneikunde Verwendung finden.



   Beispiel
Eine Mischung von 1 g L-Prolin-N-carboxyanhydrid und   11, 93 g      r-Methyl-L-glutamat-N-carboxyanhydrid    wird unter Erwärmen in einer Mischung von 19,4 cm3   lOn    Tri-n-butylamin als Initiator in Methylenchlorid hinzugegeben und die Polymerisation während 15 Stunden bei   40"C    durchgeführt.



   Die Polypeptidlösung   Iässt    sich dann entweder in Folienform giessen oder durch Ausstossen in Koagulier  mittel, wie z. B. Äther oder einer Mischung von Äther    und Aceton, zu Fäden verspinnen. Die nicht gestreckten Fäden sind in Wasser unlöslich, in Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure leicht löslich und in Eisessig, Ameisensäure, Chloroform, Methylenchlorid und   N,N-Dimethylformamid    spärlich löslich.



   Die Fäden werden hierauf um 400   O/o    gestreckt, wodurch ihre Löslichkeit in den obgenannten Lösungsmitteln reduziert und die Festigkeit auf 1,6 g/Denier erhöht wird.



   Die Absorbierbarkeit solcher   Nahtrnaterialien    aus diesem   fadenförmigen    Polypeptid wird    in    vitro  durch Inkubation in Medien, welche proteolytische Enzyme, wie z. B. Trypsin und Papain, enthalten, getestet. Hierzu verwendet man die Methode nach Lennox  &  Forss (Journal of the Society of Leather Trades Chemists, 36, 322), welche die Prüfung der Auflösung von gegerbtem Kollagen durch Enzyme durchgeführt haben. Die Resultate dieser Bestimmungen zeigen, dass das Polypeptid eine Proteolysegeschwindigkeit aufweist, welche jener von chrombehandeltem    cat-gut     ähnlich ist.



   Wird ein Strang von Polypeptid in der Papainlösung   während einer Stunde bei 50"C eingetaucht, so wird d ein    Gewichtverlust von 11,4   O/o    erreicht.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung eines synthetischen Polypeptids durch Polymerisation des N-Carboanhyldridderi- vats einer Aminosäure, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Carboanhydridderivat einer L-Aminosäure mit sekundärer a-Aminogruppe mit jenem einer L-Aminosäure mit primärer a-Aminogruppe in einer Flüssigkeit auflöst, welche gegenüber beiden Derivaten inert ist und in bezug auf das Polypeptid als Lösungsmittel wirkt und d dass man hierauf die Umsetzung der genannten Derivate unter Kohlendioxydentwicklung in die Wege leitet, um das Polypeptid zu bilden.

   UNTERANSPRUCH 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Derivat einer L-Aminosäure mit sekundärer a-Aminogruppe das entsprechende Derivat des L-Prolins verwendet.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung eines synthetischen Polypeptids, erhalten nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I, zur Herstellung von chirurgischem Nahtmaterial.

   UNTERANSPRÜCHE 2. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass das Polypeptid aus seiner Lösung gewonnen wird, indem man die Lösung in ein Koaguliermittel aus stösst, wodurch Fäden oder eine Folie des Polypeptids gebildet werden.

   3. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das Polypeptid aus seiner Lösung dadurch gewinnt, dass man die Lösung in ein heisses Gas ausstösst, in welchem die Flüssigkeit verdampft wird, wodurch Fäden oder eine Folie des Polypeptids gebildet werden.