CH396014A

CH396014A - Procédé pour la préparation de 4-quinazolinones

Info

Publication number: CH396014A
Application number: CH7777359A
Authority: CH
Inventors: Cohen Elliott; Robert Jr Vaughan James
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1958-12-24
Filing date: 1959-09-03
Publication date: 1965-07-31
Also published as: GB926038A; MY6400025A; OA00634A; ES251905A1; BE582287A

Description


  
 



  Procédé pour la préparation de 4-quinazolinones
 La présente invention a pour objet la préparation de 1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinones de formule générale:
EMI1.1     
 dans laquelle 1) R,   RI,      R2.,      R8    représentent des atomes d'hydro
 gène ou des radicaux alkyle ayant jusqu'à 6
 atomes de carbone, 2) R1 et/ou   1L    peuvent être également un radical
   aralkyle. ayant    jusqu'à 16 atomes de carbone, 3) et dans laquelle X représente un atome d'halo
 gène, un radical alkyle ou un radical trihalo
 méthyle.



   Les quinazolinones préparées selon la présente invention sont des diurétiques et possèdent l'avantage d'opérer   principalement    comme agents   ehloruré-    tiques plutôt que comme excréteurs de bicarbonate.



  Etant donné que l'acidose métabolique ne se développe pas dans ces conditions, on peut maintenir une diurèse beaucoup plus longue. En même temps les quinazolinones possèdent une faible toxicité et ne présentent pas les propriétés particulièrement indésirables des diurétiques mercuriels qui sont les agents   chlorurétiques    classiques de la technique antérieure.



  Ces quinazolinones présentent un. avantage spécial étant donné qu'elles provoquent une faible potasse   urésis    lors de leur emploi.



   Certains produits intermédiaires de la présente invention utilisés dans la préparation des 7-halogéno (ou   7-trihalogénométhyl- ou      7-allcyl)-6-sulfamyi-      quinazolinones    possèdent également une activité diurétique.



   Lorsque les 1,2,3,4-tétrahydroquinazolinones de la présente invention possèdent des substituants différents sur l'atome de carbone en position 2 du noyau, le composé est produit sous forme de DL-racémate. Ces mélanges racématiques peuvent être dédoublés en leurs isomères D et L par les méthodes bien connues en utilisant des sels optiquement actifs. On peut prévoir que les isomères D et L ainsi isolés peuvent avoir différents ordres d'activité ou différents types   d'aotivité.    Les composés préférés sont les mélanges racémiques DL. Le coût élevé qu'entraîne la séparation rend l'isolement d'un   iso-    mère particulier D ou L indésirable.



   On doit noter que les 1,2,3,4-tétrahydro-quinazolinones sont susceptibles d'exister sous une forme tautomère. Les membres typiques peuvent être représentés par la réaction d'équilibre suivante:
EMI1.2     

Pour plus de simplicité, dans les exemples et dans la description, les composés sont   dormés    sous leur  forme cétonique plutôt que sous leur forme   éno-    lique.



   Conformément à la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation, des 4-quinazolinones répondant à la formule générale I donnée précédemment, qui est caractérisé en ce qu'on condense un dérivé de l'acide anthranilique de formule générale:
EMI2.1     
 avec un aldéhyde ou une cétone de formule    O
Rt-C-R2    ou un dérivé acétal ou cétal de ceux-ci, dans lequel
K   représente      NHR8,    X, R,   Rt,      R2    et R3 dans lesdites formules ayant les significations susmentionnées.



   Dans les exemples A à J sont indiqués les procédés typiques pour la préparation de certains composés intermédiaires utilisés dans le procédé de la prés ente invention.



   Les données d'analyse à l'ultraviolet en unités m  enregistrées dans les exemples ci-après sont mesurées sur des solutions du composé particulier dans des solutions de soude à   1/1 ON.   



   Dans les exemples suivants, les parties sont comptées en poids à moins d'indication contraire.



   Préparation des produits intermédiaires
 Exemple A
Préparation de la 5-chlor-4-sulfamyl-N-acétyltoluidine
EMI2.2     

 On ajoute graduellement 17 parties de chlorure de sodium à 100 parties d'acide chlorosulfonique refroidi dans de la glace. La réaction s'amorce avec émission de HCl. On ajoute alors graduellement au mélange refroidi 58 parties de N-acéthyl-5-chlorotoluidine. A la fin de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel jusqu'à   90-1000    C jusqu'à achèvement. Le dégagement de HCl se continue pendant une bonne partie de ce temps. Le mélange est ensuite refroidi et versé lentement sur 500 parties de glace, sous bonne agitation. Le produit brut obtenu est filtré et lavé à deux reprises par 50 parties d'eau glacée.

   Au gâteau humide résultant, on ajoute sous agitation 500 parties d'une solution aqueuse d'am  moniaque,    la température étant portée à   90-1000    C.



  A la fin de la réaction, on refroidit le mélange à la température ambiante et on le laisse au repos jusqu'à précipitation complète. Le précipité est ensuite séparé par filtration et le gâteau filtre est traité par 250 parties de   NaOH(lN)    puis on procède à la filtration et à la décoloration du filtrat par du charbon actif. Le filtrat est ensuite acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré et le composé sulfonamide se sépare par précipitation.



   Exemple B
Préparation de   l'acide      4-chloro-5-sulfamyl-N-acétyl-   
 anthranilique
EMI2.3     


<tb>  <SEP> NHCOCH8
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> I <SEP> II <SEP> KMn04
<tb> 11 <SEP> KMnOo
<tb>  <SEP> oxydation
<tb> Cl <SEP> I
<tb>  <SEP> SO2NH2
<tb>  <SEP> NHCOCH3
<tb>  <SEP> COOH
<tb> /ÂAOOH
<tb> Cl <SEP> I
<tb>  <SEP> S02NH2
<tb> 
 On ajoute   graduellement    40 parties du produit de l'exemple A à une solution, de 50 parties de permanganate de potassium dans 400 parties d'eau tiède. Le mélange est ensuite   ohauffé    à   90-1000 C    jusqu'à la fin de la réaction.

   Pendant la réaction, il se forme un précipité brun de MnO3 qui est séparé par filtration et lavé à 3 reprises par des portions de 50 parties de   NaOH(lN).    Les filtrats et les liqueurs de lavage   combinés    sont décolorés par du charbon actif et le filtrat résultant est acidifié à pH2.



  Le produit solide précipité est l'acide   4whloro-5-      sulfamyl-N-acétylan. thranilique.     



   Exemple C
Préparation de l'acide 4-chloro-5-sulfamyl
 anthranilique
EMI3.1     

 On dissout 10 parties du produit de l'exemple   B    dans un mélange tiède de 200 parties de HCL et 200 parties en volume d'éthanol. Le mélange est chauffé au reflux jusqu'à la fin de la réaction, puis refroidi et évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite. Le produit solide obtenu est ensuite repris par 200 parties de   NaOH(lN)    décoloré par du charbon actif, et le filtrat est acidifié jusqu'à virage au rouge congo. Le produit qui se sépare est l'acide   4-chloro-5-sulfamylanthranilique    qui peut être éventuellement purifié par recristallisation quoique sa purification ne soit pas nécessaire lorsqu'il est utilisé dans la production des   quinazolones.   



   Exemple D
 Deuxième méthode de préparation de l'acide    4-chloro-5-sulfamylanthranilique   
EMI3.2     

 On met en dispersion 10 parties du produit de l'exemple B dans 35 parties de NaOH aqueux (3N).



  Le mélange est ensuite chauffé au reflux jusqu'à achèvement de la réaction. La solution est clarifiée par du charbon actif, filtrée et le filtrat est ensuite refroidi à 00 C. On obtient le sel sodique de l'acide 4-chloro-5-sulfamylanthranilique.



   En vue de produire l'acide libre, on acidifie le sel de sodium par un acide minéral aqueux en utilisant du rouge congo comme indicateur.   L1    se forme un précipité blanc sale qui est filtré et lavé à   lJlusieurs    reprises par de petites portions d'eau glacée. Le chlorure de sodium occlus est ainsi éliminé mais on ne doit effectuer le lavage qu'avec de très faibles quantités d'eau glacée, juste suffisantes pour dissoudre le dhlorure de sodium car l'acide luimême est légèrement soluble dans l'eau et l'utilisation de grandes quantités d'eau de lavage entraîne une perte de produit.



   Exemple E
 Préparation de l'acide 4-chloro-5-sulfamyl-N   propionylanthranilique   
EMI3.3     

 On chauffe une partie de l'acide de l'exemple C avec 50 parties d'anhydride propionique à 90-100  C jusqu'à la fin de la réaction. Le mélange réactionnel est alors versé dans 200 parties d'eau glacée, sous agitation, l'eau glacée étant formée moitié de glace, moitié d'eau à peu près, il se forme deux couches qui se fusionnent ensuite et précipitent. On   effectue    la filtration et on lave le solide à l'eau froide pour donner   l'acide      4-chloro-5-sulfamyl-N-    propionylanthranilique.



     Exemple    F
 Préparation de l'acide 4-bromo-5-sulfamyl
 anthranilique
EMI3.4     

 On répète le procédé de l'exemple A en remplaçant la   N-acétyl-5-cllorotoluidine    par un équivalent   stoeshiométrique    Ide   N-acétyl-5¯bromotolu-    idine préparée en faisant réagir la   5-hromo-o-tolu-    idine avec de   l'anhydride    acétique. La   Sbromo-4-      sulfamyl-N-acétyltoluidine    obtenue est utilisée dans le procédé de l'exemple B à la place du composé chloré correspondant. Toutefois, au lieu de 40 parties, on utilise 47   t/2    parties.  



   Le produit acétyle est ensuite hydrolysé de façon décrite à l'exemple C pour produire l'acide 4-bromo  5-sulfamyl anthranilique    sous forme de cristaux blancs.



   Exemple G
 Préparation de l'acide   4-fluoro-5-sulfamyl-   
 anthranilique
EMI4.1     

 On répète le procédé de l'exemple A en remplaçant la   N-acétyl-5-cnlorotoluidine    par un équivalent stoechiométrique de N-acétyl-5-fljuorotholuidine préparée en faisant réagir la 4-fluoro-o-toluidine avec de l'anhydride acétique. La 5-fluoro-4-sulfamyl
N-acétyltoluidine obtenue est utilisée dans le procédé d'oxydation de l'exemple B à la place du composé chloré correspondant. Le produit acétyle est ensuite hydrolysé de façon décrite à l'exemple C pour produire l'acide   4-41uoro-5-sulfamylanthranilique    sous forme de cristaux blancs.



   Exemple H    N-acétyl-5-trifBorométhyl-toluidine   
EMI4.2     

 La réaction de 10 parties de N-acétyl-5-carboxytoluidine avec un excès de   tétrafluorure    de soufre à 120-1500 C dans un tube scellé suivant la méthode de Smith et. al., J.A.C.S., 81, 3165 (1959) donne comme produit principal de la   N-acétyl-5-trifluoro-    méthyltoluidine.



   Exemple I
   Préparation    de la   4-sulfamyl-5-trifluorométhyl-N-   
 acétyltoluidine
EMI4.3     

EMI4.4     

 En remplaçant la N-acétyl-5-chlorotoluidine de l'exemple A par 50 parties de N-acétyl-5-trifluorométhyltoluidine, on obtient le produit 4-sulfamyl-5trifluorométhyl-N-acétyltoluidine.



   Exemple J
Préparation de l'acide   5-sulamyl-4-trifluorométhyl-   
 N-acétylanthranilique
EMI4.5     


<tb>  <SEP> NHCOCH3
<tb>  <SEP> I <SEP> CH3
<tb>  <SEP> KMn04
<tb> ll <SEP> KMnOu
<tb>  <SEP> oxydation
<tb> FsC <SEP> I
<tb> SO2NH2
<tb>  <SEP> SO2NH2
<tb>  <SEP> NHCOCH3
<tb>  <SEP> 100H
<tb> F3C
<tb> SO2NH2
<tb> 
 En remplaçant la   5-chloro-4-sulfamyl-N-acétyl-    toluidine de l'exemple B par 40 parties de 4-sulfamyl-5-trifluorométhyl-N-acétyltoluidine, on obtient l'acide 4-sulfamyl-5-trifluorométhyl-N-acétyl anthranilique.



   Exemple 1
Préparation de la 7-chloro-2,2-diméthyl-6-sulfamyl-
 1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone (V)
EMI4.6     

 On dissout la 2-carbamyl-5-chloro-4-sulfamylaniline dans 60 parties d'éther   dîméthylique    du diéthylène-glycol, on ajoute un excès d'acétone, puis  4 parties d'acide chlorhydrique concentré. Après reflux pendant 3 heures, on porte la solution à siccité et on dissout le solide résultant dans une base et on le reprécipite par un acide minéral. Il se forme des cristaux blancs de 7-chloro-2,2-diméthyl-6-sulfamyl1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone.



   Exemple 2
 Préparation de la 2-éthyl-7-chloro-6-sulfamyl
 1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone
EMI5.1     

 On chauffe au bain-marie en agitant pendant 1-2 heures un mélange Ide 5 parties de 4-chloro-5-sulfamyl-anthranil-amide, 2 parties de propionacétal et 50 parties d'éther   diméthylique    du diéthylène-glycol contenant une partie d'HCl gazeux dissous. On concentre   alors    le mélange réactionnel à siccité sous vide et on recristallise le résidu solide dans l'acétone aqueuse pour obtenir la 2-éthyl-7-chloro-6-sulfamyl1,2,3,4-tétrahydro-4-quinazolinone, pf. 248-250 .



   Exemple 3
 Préparation de la 7-chloro-2-méthyl-1,2,3,4-
 tétrahydro-sulfonamide-4-oxo-quinazoline
EMI5.2     

 On chauffe au reflux, pendant une heure, une solution de 0,50 g (0,002 mole) de 4-chloro-5-sul-   famyl-anthrainilamide    dans   50 cm3    de diéthylène-gly- col-diméthyl-éther contenant 1 goutte de HCl concentré avec 0,32 cm3 (0,002 mole) d'acétaldéhydediéthylacétal. On évapore ensuite la solution et obtient 0,40 g d'un produit solide qu'on recristallise dans 50 % d'acétone aqueux. On obtient ainsi un rendement de 45    /o    de produit fondant à 282-2830 C.



  Analyse: Calculé pour C9H10N3SClO3:   C39,20/o      H3,63e/0    N 15,3%   S11,70      C1      î2,90/o   
Trouvé:
C 39,1% H 3,60% N 15,1% S 11,8% Cl 12,7%
 Exemple 4
 Préparation de la 7-chloro-1   2 ,3,4-tétrahydro-6-       suljonamide-4-oxo-quinazoline   
EMI5.3     

 En substituant 1,0 g de paraformaldéhyde au lieu de l'acétal utilisé selon l'exemple 4, on obtient un produit en un rendement de 50%. Ce produit fond à 254-2560 C.



     Analyse:    Calculé pour C8H8N3SClO3:
   C36,70/0    H 3,06%   N16,1o/o      S12,30/o   
Trouvé : 37,2 3,30 16,2 12,2
 Exemple 5
 On condense avec du formaldéhyde les composés de formule suivante:
EMI5.4     
 dans laquelle X est F, Br, trifluorméthyl ou méthyl, et R est de l'hydrogène, et dans laquelle X est Cl et R est méthyle, et on isole les produits obtenus.



  Les points de fusion sont les suivants:
 Point
 de fusion 7-fluor-6-sulfamyl-1,2,3,4-tétrahydro-4
   quinazolinone ..    245-60 C 7-brom-6-sulfamyl-1,2,3,4-tétrahydro-4
   quinazolinone    283-40 C 7-méthyl-6-sulfamyl-1,2,3,4-tétrahydro-4
 quinazolinone 238  C 7-chlor-1méthyl-6-sulfamyl-1,2,3,4-tétra
 hydro-4-quinazolinone 256-80 C 7-trifluorméthyl-6-sulfamyl-1,2,3,4-tétra
 hydro-4-quinazolinone 210   o C

Claims

REVENDICATION Procédé pour la préparation de 1,2,3,4-tétra- hydro-4-quinazolinones de formule générale EMI6.1 dans laquelle 1) R, R1, RI, R3 représentent des atomes d'hydro gène ou des radicaux alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, 2) R1 et/ou R2 peuvent être également un radical aralkyle ayant jusqu'à 16 atomes de carbone, 3) et dans laquelle X représente un atome d'halo gène, un radical alkyle ou un radical trihalo méthyle, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé de l'acide anthranilique de formule générale:

EMI6.2 avec un aldéhyde ou une cétone de formule EMI6.3 ou un dérivé acétal ou cétal de ceux-ci, dans lequel K représente -NHR1, X, R, Rí, R2 et R3 dans lesdites formules ayant les significations susmentionnées.

SOUS-REVENDICATION Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on alkyle le produit.