CH395116A

CH395116A - Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazino-triazine

Info

Publication number: CH395116A
Application number: CH1139460A
Authority: CH
Inventors: Alexander Dr Staehelin; Albrecht Dr Hueni
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-10-11
Filing date: 1960-10-11
Publication date: 1965-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazino-triazine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-(R-Hydrazino)-4,6-bis-tert. amino- 1,3,5-triazinen, worin R für einen durch einen ein kernigen heterocyclischen Rest substituierten alipha- tischen Kohlenwasserstoffrest steht, oder deren Salzen.

In den neuen Verbindungen kann die Hydrazino- gruppe noch weitere Substituenten enthalten, z. B. niedere Kohlenwasserstoffreste, vornehmlich Nieder alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propylgruppen.

Die durch einkernige heterocyclische Reste, vor allem Pyridyl-, Furyl= oder Thienylreste, substituier ten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste R sind vor nehmlich gerade oder verzweigte Alkylengruppen, die 1-7 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methylen, 1,1- oder 1,2 Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3- Propylen, 1,4- oder 2,3-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,

3- Hexylen oder 1,7-Heptylen.

Die heterocyclischen Reste sind vorzugsweise unsubstituiert; sie können jedoch auch z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, Halogen, wie Chlor oder Brom, Nitro- oder Amino- gruppen, z. B. Dialkylaminogruppen, wie Dimethyl- oder Diäthylaminogruppen, substituiert sein.

Die im Triazinkern in 4- und 6-Stellung befind lichen tert. Aminogruppen enthalten z. B. unsubsti- tuierte oder substituierte Kohlenwasserstoffreste ali- phatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, nie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel in der alipha- tischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein können.

Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind vor allem gesättigte oder einfach ungesättigte, höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste oder Aralkyl- reste. Durch Heteroatome in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-,

Azaalkylen- oder Oxacycloalkyl alkylreste. Zu nennen sind insbeson- dere Methyl, Äthyl, Allyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, 3-Oxabutyl- 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, Butylen-(1,4)-,

Butylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxa- oder Azapentylen-(1,5)-, 3-Oxa- oder Azahexylen-(1,6)-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,

Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-methyl oder -äthylreste, Benzyl- oder Phenyläthylreste.

Als Substituenten dieser Reste sind vor allem zu nennen für Alkyl- oder Oxaalkylreste freie Hy- droxylgruppen, für Cycloalkylreste niedere Alkyl- gruppen, wie Methyl, und für Arylreste Niederalkyl- gruppen, wie Methyl, Athyl, Propyl oder Butyl,

Nie- deralkoxyreste, wie Methoxy oder Äthoxy, Methylen- dioxy, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Halogen niederalkylgruppen, wie Trifluormethyl, Nitro- oder Aminogruppen.

Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
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oder ihrer Salze, worin n für die Zahlen 1-4 steht, R' einen Pyridyl-, Furyl- oder Thienylrest oder ihre hy drierten Derivate darstellt und R1, R2, R3 und R4 niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl oder sek.

Butyl, bedeuten oder R1 und R2 bzw. R3 und R4 zusammen einen Alkylen-, Oxa- oder Azaalkylenrest, wie Butylen- (1,4), Pentylen-(1,5), 3-Oxapentylen-(1,5), 3-Aza- pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) 3-Azahexylen-(1,6) oder 3-Methyl-3-azapentylen-(1,5) darstellen.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So besitzen sie eine Hemmwirkung auf die Erregungs übertragung im Zentralnervensystem und können deshalb als Heilmittel, z. B. als spinale Blocker, bei neurologischen Erkrankungen, insbesondere solchen, die mit erhöhter Spastizität einhergehen, verwendet werden. Auch eine Anwendung in der Veterinär- medizin ist möglich.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der For mel II
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und ihre Salze worin n die Zahlen 1--4 bedeutet und Py für Pyridyl, speziell Pyridyl-(4), steht, vor allem das 2-[Pyridyl-(4')-methyl-hydrazino]-4,6-bis-diäthyl- amino-1,3,5-triazin und seine Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man gegebenenfalls in der Hydrazinogruppe sub stituierte 2-Hydrazino-4,6-bis-tert. amino-1,3,5-tri- azine mit einem Ester eines Alkohols ROH umsetzt oder mit einem Aldehyd oder Keton R' = O, worin R'H dasselbe wie R bedeutet, umsetzt und reduziert. Dies geschieht insbesondere in der für Alkylierungen bekannten Weise.

So kann man die genannten Ver bindungen mit reaktionsfähigen Estern von entspre chenden Alkoholen, vorteilhaft in Gegenwart säure bindender Kondensationsmittel, z. B. auch eines überschusses der Hydrazinverbindung, umsetzen. Als reaktionsfähige Ester sind insbesondere diejenigen starker anorganischer oder organischer Säuren, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, z.

B. Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure Schwefelsäuren, organischer Sulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäuren oder Alkansulfonsäuren, zu nennen.

Man kann. aber auch, wie gesagt, zunächst mit einem Aldehyd oder Keton R' = O umsetzen und die entstandene Schiffsche Base reduzieren. Dabei kann die Oxoverbindung auch in Gegenwart des Re duktionsmittels verwendet werden. Als Reduktions mittel sind hierfür vornehmlich katalytisch erregter Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines ein Edelmetall der B. Gruppe des periodischen Sy stems, enthaltenden Katalysators, z.

B. Platinoxyd, naszierender Wasserstoff oder wasserstoffabgebende Mittei, z. B. komplexe Metallhydride, zu erwähnen.

Die Reaktionen können in an sich bekannter Weise, in Ab- oder zweckmässig in Anwesenheit von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder bei erhöhter Temperatur durch geführt werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch ver wendbare Salze gebildet werden, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;

aliphatischer, ahcyclischer, aromatischer oder hetero- cyclischer Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-. Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansu 'lfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalin-sulfonsäuren oder Sulfanilsäure;

Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Prä parate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeuti schen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesium- stearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Ta bletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösun gen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Ge gebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder ent halten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie- rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate können nach üblichen Methoden gewonnen werden.

Soweit die für die Durchführung der genannten Reaktionen notwendigen Ausgangsstoffe nicht be kannt sind, können sie nach den üblichen Methoden gewonnen werden.

Die Ausgangsstoffe können auch unter den Re aktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Salzes verwendet werden.

Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel</I> 12,0 g 2-Hydrazine-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5- triazin werden in 100 cm3 absolutem Äthanol mit 5,1 g 4-Pyridinaldehyd versetzt, die Mischung bei Raumtemperatur mehrere Stunden stehengelassen und noch zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lö sung wird ganz eingedampft, der kristallisierte Rück- stand in 100 cm3 Eisessig gelöst und unter Normal druck, bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von 0,5 g Platinoxyd hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt innert 4,5 Stunden.

Die filtrierte Lösung engt man ein, löst den dunklen, öligen Rückstand in 2n Salzsäure, filtriert über Aktivkohle, stellt mit 2n Na tronlauge alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Die getrocknete Atherlösung wird ganz eingedampft, der ölige Rückstand in Essigester gelöst, mit äthano- lischer Salzsäure sauer gestellt und gekühlt.

Das kri stallisierte Produkt wird genutscht und in Essigester- - abs. Alkohol-Äther umkristallisiert. Man erhält so das 2 - [2' -Pyridyl-(4')-methyl-hydrazino]-4,6-bis-di- äthylamino-1,3,5-triazin-dihydrochlorid der Formel
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in weissen Kristallen, die bei 231-235 schmelzen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-(R-Hydrazino)- 4,6-bis-tert. amino-1,3,5-triazinen oder ihren Salzen, worin R für einen durch einen einkernigen hetero- cyclischen Rest substituierten aliphatischen Kohlen wasserstoffrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls in der Hydrazinogruppe substi tuierte 2-Hydrazino-4,6-bis-tert. amino-l,3,5-triazine mit einem Ester eines Alkohols ROH umsetzt oder mit einem Aldehyd oder Keton R' = O,

worin WH dasselbe wie R bedeutet, umsetzt und reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Einführung des Restes R mittels eines reaktionsfähigen Esters des entsprechen den Alkohols ROH vornimmt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein R-HaIogenid, -Sulfat oder -Sulfonat verwendet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Einführung des Restes R durch Umsetzung der Hydrazinverbindung mit einem Aldehyd oder Keton R' = O unter gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion des gebildeten Kondensa tionsproduktes vornimmt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch oder den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI0003.0041 ausgeht, worin R1, R2, R3 und R4 niedere Alkylreste bedeuten oder R1 und R2 bzw.

R3 und R4 zusammen einen. Alkylen-, Oxa- oder Aza-alkylenrest darstellen, <B>und</B> mit einer einen Pyridyl-, Furyl- oder Thienyl- niederalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette einführenden Verbindung umsetzt. 5.

Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI0003.0067 ausgeht und mit einer einen Pyridyl niederalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ein führenden Verbindung umsetzt. 6.

Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,6-Bis-diäthylamino-2-hy- drazino-1,3,5-triazin mit einer den Pyridyl-(4)-me- thylrest einführenden Verbindung umsetzt.