CH390931A - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Carbazolreihe - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Verbindungen    der     Carbazolreihe       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     Quartärsalzen    von Verbindungen  der Formel  
EMI0001.0004     
    worin     R"    bis     R,    Wasserstoffatome,     Nitro-,        Alkoxy-          gruppen    (z. B.     Methoxy)    oder Halogen, z.

   B.     Chlor,     Brom, Jod, und     R1    und     Rio    Wasserstoff oder gege  benenfalls mit einer freien, veresterten oder     veräther-          ten        Hydroxylgruppe    substituierte     Alkyl-    oder     Alkyli-          denradikale    bedeuten.  



  Verbindungen, für welche     R1    bzw.     Rio    die     Hy-          droxyäthylidengruppe    bedeutet, können je nach Her  stellungsweise entweder in der offenen Form gemäss  nachstehender Formel     Ia    oder in den halb- bzw.     voll-          cyclischen    Formen, wahrscheinlich gemäss nachstehen  den Formeln     Ib    bzw.     Ic    vorliegen:

    
EMI0001.0029     
    
EMI0002.0001     
    Das erfindungsgemässe     Verfahren    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel  
EMI0002.0003     
    mit sich selbst oder mit einem anderen Aldehyd der  Formel     1I    durch Erwärmung, zweckmässig in Gegen  wart von Säure, kondensiert und entweder vor oder  nach     erfolgter    Kondensation mit einem den     Pro-          pargyl-,        Cyclohexyl-    oder     Benzylrest    abgebenden       Quaternisierungsmittel        quaternisiert.     



  Zur Darstellung der als Ausgangsmaterialien ver  wendeten Aldehyde kann man von den natürlichen       Strychnosalkaloiden    ausgehen. So wird z. B. der Al  dehyd der Formel Il, in welcher     R2    bis     R5    Wasser  stoffatome und     R1    die     Äthylidengruppe    bedeuten,  durch     Eliminierung    der primären     Hydroxylgruppe    aus  dem von Wieland und     Gumlich    aus Strychnin erhal  tenen Aldehyd     (Ann.    der Chemie,     Bd:    494 [1932],  191 und     Bd.    506 [1933], 50, insbesondere 72) gewon  nen.

   Ausgangsverbindungen der Formel     II,    in welchen       R1    eine     to-Hydroxy-äthylidengruppe    bedeuten, liegen  bei richtiger Geometrie wenigstens teilweise in Form  der inneren     Halbacetale    vor. Dies trifft insbesondere  auf den eben genannten Aldehyd von Wieland und       Gumlich    zu.     R1    bedeutet z. B. den     Methyl-,        Äthyl-          oder        n-Butylrest,    oder z.

   B. die     Äthylidengruppe,     einen     co-Hydroxy-alkylidenrest,    wie     co-Hydroxy-äthy-          liden-,    den     Acetoxyäthyliden-    oder den     Methoxy-          äthylidenrest.    Als     Quaternisierungsmittel    sind z. B.  die     Halogenide    von     Propargylalkohol,        Cyclohexanol     und     Benzylalkohol,    wie     Propargylbromid,        Cyclo-          hexyljodid    und     Benzyljodid,    geeignet.

           Eine    geeignete Ausgangsverbindung ist z. B. das  6-Formyl-13-äthyliden-1,2,3a,4,5,6,6a,7       octahydro-3,5-äthano-pyrrolo[2,3-d]-          carbazol    bzw. das  6-Formyl-13-(2'-hydroxy-äthyliden)       1,2,3a,4,5,6,6a,7-octahydro-3,5-äthano-          pyrrolo[2,3-d]carbazol.     



  Die Kondensation     erfolgt        vorteilhafterweise    in  Gegenwart einer Säure, am besten einer organischen  Säure, wie Essigsäure, Ameisensäure,     Oxalsäure,    oder  eines sauren Puffers, zum Beispiel vom     pH    von 4-5.  Man kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, z. B.  organische Säure, Wasser, Alkohol, Essigester, vor  sich gehen lassen. Zweckmässig ist es, die als Konden  sationsmittel wirkende Säure gleichzeitig als Lösungs  mittel zu wählen, denn die basischen Aldehyde lassen  sich mit Säuren leicht in Lösung bringen. Bevorzugt  ist z.

   B. die Verwendung einer     wässrigen    Puffer  lösung bzw. von verdünnter, wässriger oder von was  serfreier Essigsäure zugleich als     Kondensations-    und  Lösungsmittel. Es ist zweckmässig, unter Ausschluss  von Sauerstoff und Licht zu arbeiten.  



  Man kann z. B. in der Weise vorgehen, dass man  den Aldehyd der Formel     II    zuerst am tertiären Stick  stoffatom     quaternisiert.    Diese Reaktion kann in an  sich     bekannter    Weise, zweckmässig in einem Lösungs  mittel, wie z. B. Benzol, durchgeführt werden. Darauf  wird das gebildete     quaternäre    Salz des Aldehyds der  Formel     II    durch Erwärmung zum entsprechenden bis  quartären     Salz    kondensiert. Die Kondensation erfolgt  zweckmässig in saurer Lösung.

   Nach einer bevorzug  ten Ausführungsart wird das genannte     quartäre        Salz     in verdünnter Essigsäure oder mit einem     Eisessig-          Alkaliacetat-Gemisch    auf eine Temperatur zwischen  50 und 100  erwärmt.  



  Man kann auch so vorgehen, dass man den Al  dehyd der Formel     II    zuerst in der oben beschriebenen  Weise kondensiert und das entstandene Kondensa  tionsprodukt anschliessend     quaternisiert.    In diesem  Fall bedarf es zur     Quaternisierung    des Kondensations  produktes mindestens der     doppeltmolaren    Menge       Quaternisierungsmittel.     



  Man kann das     erfindungsgemässe    Verfahren auch  so durchführen, dass man zwei verschiedene Aldehyde  der Formel     1I    zur Kondensation bringt. Dabei entste  hen unsymmetrisch gebaute Verbindungen.  



  Die Verfahrensprodukte können, z. B. durch       Chromatographie    oder Kristallisation, z. B. über ihre  schwer löslichen     Dijodide    oder     Dipikrate,    gereinigt  werden.  



  Die     Verfahrensendstoffe    sind kristalline Verbin  dungen, die sich durch ihre ausgeprägten Wirkungen  auf das Nervensystem auszeichnen. Sie können auf  Grund     ihrer        curarisierenden    Wirksamkeit als Heil  mittel verwendet werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  62,0 g     Wieland-Gumlich-Aldehyd    werden warm  in 2 Liter Chloroform gelöst, die Lösung filtriert, auf  30  abkühlen gelassen und auf einmal mit einer Lö-           sung    von 25,0 g     Propargylbromid    in 200 ml Chloro  form versetzt. Das     Quaternisierungsprodukt    beginnt  sofort auszufallen. Nach Stehen über Nacht bei 0   wird     genutscht,    mit Aceton und     Petroläther    gewa  schen und der Niederschlag getrocknet.

   Nach Umkri  stallisation aus Methanol erhält man 63,1 g     Brom-          propargylat    und durch Einengen der Mutterlauge wei  tere<B>17,0</B> g; A I     max    = 300     m,u,        E   <I>=</I> 3060, 2 min =  268     m,u,    A 2     max    = 244     my    (in Methanol). Orange  gelbe Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat.     



  15,7 g     Wieland-Gumlich-Aldehyd-brom,propargy-          lat    werden in 250 ml 70 %     igem    Methanol warm gelöst  und mit einer Lösung von 6,1 g     Natriumjodid    in  50 ml Wasser versetzt. Das     Jodpropargylat    beginnt  sich sofort abzuscheiden. Nach Stehen bei 0  wird       genutscht,    mit Wasser gewaschen und getrocknet.

    Man erhält<B>10,5</B> g     Jodpropargylat    und durch Auf  arbeitung der Mutterlauge weitere 5,7 g des     quartären     Salzes. 5 g     Wieland-Gumlich-Aldehyd-jodpropargylat     werden, wie im Beispiel 8, während 5 Stunden mit  3,7g wasserfreiem     Natriumacetat    und 120 ml ent  lüftetem Eisessig (pro anal.) unter Rühren im Stick  stoffstrom auf 90  erwärmt. Am Ende liegt eine klare  bräunlich gefärbte Reaktionslösung vor. Violette  Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat,    zum Teil verblassend.  Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne  eingeengt     und    der noch vorhandene Eisessig durch  zweimaliges Einengen mit je 50 ml Alkohol entfernt.

    Den Rückstand löst man in 100 ml Wasser und gibt  überschüssige gesättigte wässerige     Natriumpikrat-          Lösung    zu, bis kein weiterer Niederschlag entsteht.  Nach Stehen über Nacht bei 0  wird     genutscht,    der  Niederschlag gut mit Wasser nachgewaschen und     im     Vakuum über     Kaliumhydroxyd    getrocknet. Nun wird  eine Säule aus 100 ml      Amberlite        IRA-400         (Chlo-          ridform)    in 50%igem Aceton bereitet und das oben  erhaltene     Pikrat    nach Lösen in 1 Liter Aceton und  Verdünnen mit 1 Liter Wasser durch diese Säule lau  fen gelassen.

   Das hellgelb gefärbte     Eluat    wird im  Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand  aus     Methanol-Äthanol        umkristallisiert.    Nach länge  rem Stehen bei 0  erhält man 0,4 g reines     Dipropar-          gyl-nor-C-toxiferin-dichlorid;        Z,        max    = 292     m,u,    a =  42500, A min<B>=</B> 237     my;    A Schulter bei 315     my    (in  Methanol). Violette Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat,     rasch verblassend.

   Aus der Mutterlauge lassen sich  nach     Cromatographie    an einer     Cellulosesäule    weitere  1,1 g reines     Dipropargyl-nor-C-toxiferin-dichlorid    ge  winnen.  



  <I>Beispiel 2</I>  31,0 g     Wieland-Gumlich-Aldehyd    werden in  300 ml Methanol suspendiert und mit 22 g     Cyclo-          hexyljodid    10 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Das  Lösungsmittel wird dann entfernt (zuletzt im Va  kuum), und der schaumige, bräunliche Rückstand aus       Methanol/Chloroform    umkristallisiert. Man erhält  total 41,1 g     Jodcyclohexylat;    A 1     max    = 299     m,u,     r = 3030,     A,    min = 268     m,u;    A 2     max    = 241     my    (in  Methanol).

   Orangegelbe Farbreaktion mit     Ce(IV)-          sulfat.       15 g des so erhaltenen     Wieland-Gumlich-Aldehyd-          jodcyclohexylats    werden während 5 Stunden mit  11,2 g wasserfreiem     Natriumacetat    und 360 ml ent  lüftetem Eisessig (pro anal.) unter Rühren     im    Stick  stoffstrom auf 90  erwärmt. Der     anfänglich    vorhan  dene Niederschlag wird vorerst schmierig-ölig; dann  bildet sich ein feiner Niederschlag (gelbbraun), der  nach Kühlen auf 20      genutscht    und einmal mit 20 ml  Eisessig und dreimal mit je 50 ml Äther gewaschen  und im Vakuum über     Kaliumhydroxyd    getrocknet  wird.

   Man erhält 6,4 g Reaktionsprodukt, das auf  Grund des     UV-Spektrums    (A 1     max    = 292     mu,    A 1 min  = 278     m,u;   <I>7</I> 2     max    = 263     m,u;

     <I>7</I> 2 min = 243     m,u)     und des     Papierchromatogramms        ein    Gemisch von     Di-          cyclohexyl-nor-C-toxiferin-dijodid    [violette     Farbreak-          tion    mit     Ce(IV)-sulfat,    verblassend] und     Dicyclo-          hexyl-caracurin-V-dijodid    [violette Farbreaktion mit       Ce(IV)-sulfat,    wenig verblassend] besteht.

   Aus dem  Filtrat erhält man weitere Mengen eines Gemisches  von     Dicyclohexyl-caracurin-V-dichlorid    und     Dicyclo-          hexyl-nor-C-toxiferin-dichlorid.    Zur Überführung des       Caracurin-Derivates    in das     Toxiferin-Derivat    werden  die Rückstände zusammen mit 300 ml Wasser wäh  rend     2i/2    Stunden unter     Rückfluss    im Stickstoffstrom  gekocht und das Wasser durch Einengen im Vakuum  entfernt.

   Dabei bildet sich auch     Wieland-Gumlich-          Aldehyd-chlorcyclohexylat    (orangegelbe Farbreaktion  mit     Ce(IV)-sulfat.    Mit Vorteil reinigt man den Rück  stand an einer     Cellulosesäule    wie im Beispiel 1 be  schrieben.  



  Man erhält nach Umkristallisation aus     Alkohol-          Essigester    1,2 g reines     Dicyclohexyl-nor-C-toxiferin-          dichlorid;    A     max    = 291     m,u,   <I>a</I> - 42200;     A.    Schulter bei  315     mu;        z    min = 240     m,u;    violette Farbreaktion mit       Ce(IV)-sulfat,    rasch verblassend.  



  <I>Beispiel 3</I>  66,7g     Wieland-Gumlich-Aldehyd    werden warm  in 2 Liter Chloroform gelöst, die Lösung nötigenfalls  filtriert und dann noch warm mit einer Lösung von  52,0 g     Benzyljodid    in 200     ml    Chloroform auf einmal  versetzt. Das     Jodbenzylat    beginnt sich sofort abzu  scheiden. Nach Kühlen auf 10  wird     genutscht,    der  Niederschlag mit Aceton und     Petroläther    gewaschen  und getrocknet. Ausbeute praktisch quantitativ.  Orangegelbe Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat.     



  Eine Suspension von Silberchlorid in 3 Liter Me  thanol (enthaltend 20 % Wasser) wird mit 112g Wie  land -     Gumlich    - Aldehyd -     jodbenzylat    unter Rühren  während 16 Stunden auf     70-80     erhitzt. Nach Ab  kühlen wird     genutscht,    gut     mit    Methanol nachgewa  schen und das Filtrat bis zur beginnenden Kristallisa  tion eingeengt. Man lässt über Nacht bei 0  stehen,       nutscht;    wäscht den Niederschlag mit Aceton und  trocknet.

   Man erhält 64,9 g reines     Wieland-Gumlich-          Aldehyd-chlorbenzylat.    Durch Einengen der Mutter  lauge lassen sich weitere 14,4 g     Chlorbenzylat    gewin  nen.     Smp.    238-240      (Zers.,        unkorr.).    [a] = D - 25,4   (c = 1,003 in In Salzsäure).     A,    1     max    = 300     m,u,        E   <I>=</I>  3130; A 1     min    = 268     mu;    A 2     max    = 243     my    (in      Methanol).

   Orangegelbe Farbreaktion mit     Ce(IV)-          sulfat.     



  5,0 g des so erhaltenen     Wieland-Gumlich-Al-          dehyd-chlorbenzylats    werden während 5 Stunden mit  3,7 g wasserfreiem     Natriumacetat    und 120 ml ent  lüftetem Eisessig (pro anal.) unter Rühren im Stick  stoffstrom auf 90  erwärmt. Die Substanz geht nach  und nach in Lösung. Nach Kühlen auf 20  bleibt die  Lösung klar. Sie wird im Vakuum unter Luftaus  schluss zur Trockne eingeengt und anschliessend noch  zweimal mit je 30 ml Äthanol eingeengt. Dann löst  man den Rückstand in 30 ml Äthanol und gibt von  einer 10 %     igen    Lösung von     Natriumjodid    in Äthanol  so viel zu, bis kein weiterer Niederschlag mehr ent  steht (30     ml    Lösung).

   Nach Stehen bei 0  wird     ge-          nutscht,    der Niederschlag mit wenig Alkohol nach  gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält  so 5,7 g nicht ganz reines     Dibenzyl-nor-C-toxiferin-          dijodid,    das aber kein     Dibenzyl-caracurin-V-dijodid     und kein     Wieland-Gumlich-Aldehyd-jodbenzylat    ent  hält.

   Z     max    = 292     mu,        E    = 33500; A min = 242     mu     (breit);     A,    Schulter<B>=</B> 315 mg (in     Methanol).    Violette  Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat,    rasch verblassend.  



  5,5 g des erhaltenen     Dibenzyl-nor-C-toxiferin-di-          jodids    werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit  <B><I>150</I></B> ml      Amberlite        IRA-400         (Cl-Form)    2 Stunden  geschüttelt. Das     Dijodid    geht dabei in Lösung. Man  putscht den     lonenaustauscher    ab und wäscht mit  100 ml Wasser nach.

   Die vereinigten Filtrate werden  durch eine Säule von 80     ml         Amberlite        IRA-400           (C1--Form)    laufen gelassen, mit 80 ml Wasser nach  gespült und das     Eluat    unter     Luftausschluss    im Va  kuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ergibt  bei der Umkristallisation aus     Methanol-Äthanol    kri  stallines, reines und farbloses     Dibenzyl-nor-C-toxi-          ferin-dichlorid;    Ausbeute 2,8 g.

   A     max    = 292     m,y,          E    = 43000, A min = 234     mu;        A.    Schulter bei 315     m,p.     (in Methanol). Violette Farbreaktion mit     Ce(IV)-sul-          fat,    rasch verblassend. [a] =     p   <B>-335'</B> (c=0,98 in  80 %     igem        Methanol).     



  Eine andere     Ausführungsform    besteht darin, dass  man 5,0 g des gemäss der oben beschriebenen Arbeits  weise erhaltenen     Wieland-Gumlich-Aldehyd-chlor-          benzylat    mit 100 ml     Isobuttersäure    21/2 Stunden     im     Stickstoffstrom unter Rühren auf 125      erwärmt.    Die  Lösung wird bräunlich. Nach Kühlen auf 20  wird  geputscht, der Niederschlag gut mit Äther nach  gewaschen und im Vakuum über     Kaliumhydroxyd    ge  trocknet.

   Man erhält 4,7 g eines Produktes, das auf  Grund des UV-Spektrums (A 1     max    = 291     m,y,          ).    2     max    = 257     mY,    21     min    = 272     mu.,        A.    2 min =  232     mu)    und des     Papierchromatogrammes    ein Ge  misch von     Dibenzyl-caracurin-V-dichlorid    [violette  Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat,

      wenig verblassend]  und     Dibenzyl-nor-C-toxiferin-dichlorid    [violette     Farb-          reaktion    mit     Ce(IV)-sulfat,    rasch verblassend] dar  stellt.  



  Erhitzt man 9,7 g dieses Gemisches in 200 ml  Wasser im Stickstoffstrom unter     Lichtausschluss    wäh  rend     21/2    Stunden unter     Rückfluss,    engt die wässerige    Lösung im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert  den Rückstand aus     Methanol-Äthanol    um, so lassen  sich 0,6 g reines     Dibenzyl-nor-C-toxiferin-dichlorid,          A,        max    = 292     my,    -=42500,     A,    min = 236     mu     (breit) (in Methanol), gewinnen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Quartärsalzen von Verbindungen der Formel EMI0004.0083 worin- R2 bis R3 Wasserstoffatome, Nitrogruppen, Alkoxygruppen oder Halogenatome und R1 sowie Rlo Wasserstoffatome oder gegebenenfalls mit einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe substi tuierte Alkyl- oder Alkylidenradikale bedeuten, da durch gekennzeichnet,

   dass man einen Aldehyd der Formel EMI0004.0093 mit sich selbst oder mit einem anderen Aldehyd der genannten Formel durch Erwärmung kondensiert und entweder vor oder nach erfolgter Kondensation mit einem den Propargyl-, Cyclohexyl- oder Benzylrest abgebenden Quaternisierungsmittel quaternisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart von Säure erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konden sation durch Erwärmen auf 75 in Gegenwart von 5 % iger Essigsäure erfolgt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangs- material 6-Formyl-13 - äthyliden-1,2,3a,4,5,6,6a,7- octahydro-3,5-äthano-pyrrolo[2,3-d]carbazol verwen det wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konden sation durch Erwärmen auf etwa 80 in Gegenwart eines Gemisches von Eisessig und Alkaliacetat erfolgt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangs material 6-Formyl-13-(w-hydroxy-äthyliden)1,2,3a,4, 5,6,6a,7-octahydro-3,5-äthano-pyrrolo[2,3-d]carbazol verwendet wird. F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft