Procédé de préparation de coumarones substituées La présente invention est relative à un procédé de préparation des coumarones substituées correspon dant à la formule générale
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dans laquelle R représente un radical éthyle, propyle ou benzyle, caractérisé en ce qu'on déméthyle l'ani- soyl-3-coumarone correspondante.
On a constaté qu'un grand nombre de coumaro- nes substituées selon la formule générale ci-dessus possèdent des propriétés spasmolytiques marquées, susceptibles de les rendre thérapeutiquement utilisa- bles. On s'attend également à ce que certains de ces dérivés puissent être utilisés dans d'autres indica tions, plusieurs d'entre eux, par exemple,
ayant mon tré une activité intéressante comme vasodilatateurs coronariens.
Parmi les substances spasmolytiques les plus effi- caces connues jusqu'à présent, figure la méthyl2- diméthoxy-5,8-furano-6,
7-chromone. Des essais com- paratifs ont par conséquent été effectués sur l'intestin isolé de cobaye et sur le coaur isolé de lapin en vue d'établir l'efficacité des composés obtenus par le procédé selon l'invention ou des dérivés de ces com posés que l'on peut obtenir par halogénation en tant que spasmolytiques par rapport à la méthyl-2-dimé- thoxy-5,8-furano-6,
7-chromone. Ces essais ont donné les résultats suivants
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Activité <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> la
<tb> méthyl-2-diméthoxy-5,8-furano
<tb> 6,7-chromone
<tb> Sur <SEP> l'intestin <SEP> Sur <SEP> l'intestin
<tb> isolé <SEP> isolé
<tb> de <SEP> cobaye:
<SEP> de <SEP> lapin
<tb> Méthyl-2-diméthoxy-5,8 furano-6,7-chromone <SEP> .......:. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Ethyl-2-(hydroxy-4'-ben zoyl)-3-coumarone <SEP> .... <SEP> .... <SEP> 12,5 <SEP> 33
<tb> Ethyl-2-(hydroxy-4'-dibro mo-3,5-benzoyl)-3-couma rone <SEP> ... <SEP> 15 <SEP> 40
<tb> Benzyl-2-(p <SEP> -hydroxyben zoyl)-3-coumarone <SEP> ............... <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP> *)
<tb> Propyl-2-(p-hydroxyben zoyl)-3-coumarone <SEP> ............... <SEP> 15 <SEP> 50
<tb> Ethyl-2-(hydroxy <SEP> - <SEP> 4' <SEP> - <SEP> di iodo-3',5'-benzoyl) <SEP> - <SEP> 3-cou marone <SEP> <B>......</B> <SEP> .<B>.........................</B> <SEP> -. <SEP> 27,5 <SEP> 100
<tb> *) <SEP> Aucun <SEP> essai <SEP> pratiqué.
Comme indiqué par les chiffres donnés ci-dessus, les coumarones substituées citées sont maintes fois plus actives en tant que spasmolytiques que la mé- thyl-2-diméthoxy-5,8-furano-6,7-chromone. Cet ac croissement d'activité représente un important progrès thérapeutique.
Il a d'ailleurs été établi, que le degré de toxicité de ces coumarones substituées est très faible, la LD 50, déterminée par voie intrapéritonéale chez la souris, se situant entre 100 et 200 mg/kg.
La préparation des matières premières utilisées dans le procédé faisant l'objet de l'invention peut être décrite comme suit Dans la première étape de la synthèse on fait réagir un sel alcalin d'un aldéhyde aromatique o-hy- droxylé avec une cétone halogénée en a suivant le procédé de Rap (Gaz. Chim. Ital. 1895, 25, II, 285).
Les composés ainsi obtenus sont purifiés par cristalli- sation ou par distillation. De cette façon on peut obtenir par exemple Propionyl-2-coumarone P.E. 1350C/15 mm Hg. Acétyl-2-coumarone P.E. 1330 C/ 9 mm Hg.
(P.F. 76o C) Benzoyl-2-coumarone P.E. 360- C (P.F. 91- C) Dans l'étape suivante on réduit le groupe cétoni que des dérivés correspondants ainsi préparés par l'hydrate d'hydrazine en milieu alcalin suivant le pro cédé de Huang-Minlon, Am. Soc. 1946, 68, 2487.
De cette manière on obtient lés composés suivants Propyl-2-coumarone P.E. 1120 C/17 mm Ethyl-2-coumarone P.E. 211-212o C Benzyl-2-coumarone P.E. 184-1890 C/13 mm On condense ensuite ces alcoyl.2 et aralcoyl.2- coumarones avec le chlorure d'anisoyle en présence de chlorure stannique suivant le procédé décrit par Bisagni et
al. Soc. London, 1955, 3694 et on obtient de cette manière les composés suivants Ethyl-2-anisoyl-3-coumarone P.E. 2,26o C/15 mm Propyl-2-anisoyl-3-coumarone P.E. 1890 C/ 0,.5 mm Benzyl 2-anisoyl.3.coumarone P:
F. 350 C Les dérivés méthoxylés -selon le, procédé de l'in vention sont déméthylés. La déméthylation peut être effectuée selon le procédé décrit par Prey dans Ber. Chem. Ges. 1941, 74, 1219, qui consiste à chauffer la substance avec le chlorhydrate de pyridine à 2000 à 220o C.
De cette manière on obtient les composés sui vants Ethyl-2-(p hydroxybenzoyl)-3-coumarone P.F. 124,3() C Propyl-2-(p-hydroxybenzoyl)-3-coumarone - P.F. 123e C Benzyl-2-(p-hydroxybenzoyl)-3-coumarone P.F. 151- C Selon une réaction subséquente on peut préparer les alcoyl-2 (ou arâlcoyl-2)-(4-hydroxy-3 (ou 3,5)-ha- logéno benzoyl-3-coumarones, par exemple Ethyl-2-(hydroxy-4'-dibromo-3',
5'-benzoyl)- 3-coumarône - P.F. 151o C Ethyl 2-(hydroxy-4'-diiodo-3',5'-benzoyl)- 3-coumarone P.F. 167o C Exemple Préparation <I>de la</I> propyl 2-(p-hydroxybenzoyl)- 3-coumarone On maintient sous courant ' d'azote sec pendant 1 h- dans un bain d'huile à 210,1 C (sous réfrigérant ascendant)
Propyl-2-anisoyl-3-couniarone ............... 1 p. Chlorhydrate de pyridine ........................ 2 p. Après refroidissement on. triture le mélange avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N (10 p.). On sépare la couche aqueuse et extrait le résidu par de l'éther. L'extrait éthéré est traité par 20 p. de soude caustique à<B>1%.</B> La couche alcaline est séparée par décantation et acidifiée par HCl dilué.
Le précipité est purifié par recristallisation dans l'acide acétique aqueux.
On obtient 0,8 p. de prôpyl-2-(p-hydroxybenzoyl)- 3-coumarone fondant à 1230 C.
La matière de départ peut être obtenue ainsi A une solution dans l'alcool éthylique absolu (750 cc) d'hydroxyde de potassium (56 g =1 mole) on ajoute une mole d'aldéhyde salicylique (122 g). On porte le mélange à l'ébullition au bain-marie jusqu'à dissolution du sel potassique formé. On ajoute peu à peu une mole d'éthylchlorométhylcétone (106,5 g) et l'on soumet à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures.
Après refroidissement, on sépare le précipité de chlorure potassique par filtration, chasse la majeure partie du solvant par distillation. Le résidu est ensuite purifié par distillation. On ob tient 140 g de propionyl-2-coumarone bouillant à 1350 C sous 15 mm Hg.
On maintient à l'ébullition sous reflux pendant 10 minutes Propionyl-2-coumarone ..... ................ 215 g Diéthylène-glycol <B>....</B> .<B>..........</B> .....<B>................</B> 550 cc Hydrate d'hydrazine à<B>85%</B> ............
200 g .Après refroidissement, on ajoute 180 g d7hy- droxyde de potassium et on porte le mélange à 1200- 1301, C. Cette température est maintenue jusqu'à ces sation de dégagement d'azote (1 h environ). On sou met le contenu du ballon à l'entrainement par la vapeur d'eau surchauffée (1500-1600 C).- On neutra lise le distillat par HCl concentré, on décante et ex trait la couche aqueuse par l'éther.
La couche huileuse et l'extrait éthéré sont mélangés, lavés par HCl dilué, puis par l'eau, et enfin séchés sur sulfate sodique. On chasse le solvant et rectifie le résidu sous pression réduite. On obtient ainsi 130 g de propyl-2-couma- rone bouillant à 112o C sous 17 mm de Hg.
Dans un ballon de 250 cc muni d'un agitateur et d'une ampoule à décanter, on place Propyl-2-coumarone ........................... 12,96 g Sulfure de carbone .............................. 55 cc Chlorure d'anisoyle .............................. 14 g Le mélange est refroidi par de l'eau glacée et, sous agitation, on introduit goutte à goutte 21,5 g de chlorure stannique. On agite encore pendant 3 h à 00 C, puis on abandonne jusqu'au lendemain.
On ajoute 50 cc de sulfure de carbone et, sous agita tation, on traite par HCl .<B>............................</B> __...... .. .................... 20 cc Eau glacée ................................................ 100 cc On décante la couche organique qu'on lave à l'eau, sèche sur gel de silice et rectifie.
On obtient 16,16 g (rendement<B>:</B> 72 %) de pro- pyl-2-anisoyl-3-coumarone bouillant à l89 C sous 0,5 mm de Hg.
On peut obtenir l'éthyl-2-(düodo-3',5'-hydroxy- 4'-benzoyl)-3-coumarone de la manière suivante On dissout 133 g d'éthyl-2-(p hydroxybenzoyl)-3- coumarone dans une solution de soude caustique (22g NaOH -f- 400 ml Hz0) à 50-600 C. On dilue par 3,5 litres d'eau (pH = 10,5-11).
Sous agitation, on ajoute peu à peu (une demi-heure) une solution de 280 g d'iode et de 280 g de KI dans 700 ce d'eau, en maintenant le pH supérieur à 7 par addition pro gressive de 350 ml de NaOH à 10% (pH final 8,5). On agite pendant 3 heures puis on essore soigneuse ment.
Le précipité jaune est remis en suspension -dans l'eau (4 litres) sous agitation. On ajoute 100 ml de NaHSOs à 20% puis 70 ml d'HCl conc. On agite le mélange pendant 90 minutes puis on l'abandonne à température ambiante pendant une dizaine d'heures.
On essore et lave avec 3 à 4 litres d'eau. On remet le gâteau humide en suspension dans 500 ml de méthanol et on agite jusqu'à obtenir une pâte homo gène. Ensuite, on essore et sèche à l'air.
On obtient 245 g d'éthyl-2-(diiodo-3',5'-hydroxy- 4'-benzoyl)-3-coumarone brute (rendement<B>95%).</B> Le produit brut peut être purifié par lavage à l'éther sulfurique ou à l'acétate d'éthyl (% 1.-,: 48,5-49%). P.F. 167o C.