Procédé de préparation de coumarones substituées La présente invention est relative à un procédé de préparation des coumarones substituées correspon dant à la formule générale
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dans laquelle R représente un radical éthyle, propyle ou benzyle, caractérisé en ce qu'on déméthyle l'ani- soyl-3-coumarone correspondante.
On a constaté qu'un grand nombre de coumaro- nes substituées selon la formule générale ci-dessus possèdent des propriétés spasmolytiques marquées, susceptibles de les rendre thérapeutiquement utilisa- bles. On s'attend également à ce que certains de ces dérivés puissent être utilisés dans d'autres indica tions, plusieurs d'entre eux, par exemple,
ayant mon tré une activité intéressante comme vasodilatateurs coronariens.
Parmi les substances spasmolytiques les plus effi- caces connues jusqu'à présent, figure la méthyl2- diméthoxy-5,8-furano-6,
7-chromone. Des essais com- paratifs ont par conséquent été effectués sur l'intestin isolé de cobaye et sur le coaur isolé de lapin en vue d'établir l'efficacité des composés obtenus par le procédé selon l'invention ou des dérivés de ces com posés que l'on peut obtenir par halogénation en tant que spasmolytiques par rapport à la méthyl-2-dimé- thoxy-5,8-furano-6,
7-chromone. Ces essais ont donné les résultats suivants
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Activité <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> la
<tb> méthyl-2-diméthoxy-5,8-furano
<tb> 6,7-chromone
<tb> Sur <SEP> l'intestin <SEP> Sur <SEP> l'intestin
<tb> isolé <SEP> isolé
<tb> de <SEP> cobaye:
<SEP> de <SEP> lapin
<tb> Méthyl-2-diméthoxy-5,8 furano-6,7-chromone <SEP> .......:. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Ethyl-2-(hydroxy-4'-ben zoyl)-3-coumarone <SEP> .... <SEP> .... <SEP> 12,5 <SEP> 33
<tb> Ethyl-2-(hydroxy-4'-dibro mo-3,5-benzoyl)-3-couma rone <SEP> ... <SEP> 15 <SEP> 40
<tb> Benzyl-2-(p <SEP> -hydroxyben zoyl)-3-coumarone <SEP> ............... <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP> *)
<tb> Propyl-2-(p-hydroxyben zoyl)-3-coumarone <SEP> ............... <SEP> 15 <SEP> 50
<tb> Ethyl-2-(hydroxy <SEP> - <SEP> 4' <SEP> - <SEP> di iodo-3',5'-benzoyl) <SEP> - <SEP> 3-cou marone <SEP> <B>......</B> <SEP> .<B>.........................</B> <SEP> -. <SEP> 27,5 <SEP> 100
<tb> *) <SEP> Aucun <SEP> essai <SEP> pratiqué.
Comme indiqué par les chiffres donnés ci-dessus, les coumarones substituées citées sont maintes fois plus actives en tant que spasmolytiques que la mé- thyl-2-diméthoxy-5,8-furano-6,7-chromone. Cet ac croissement d'activité représente un important progrès thérapeutique.
Il a d'ailleurs été établi, que le degré de toxicité de ces coumarones substituées est très faible, la LD 50, déterminée par voie intrapéritonéale chez la souris, se situant entre 100 et 200 mg/kg.
La préparation des matières premières utilisées dans le procédé faisant l'objet de l'invention peut être décrite comme suit Dans la première étape de la synthèse on fait réagir un sel alcalin d'un aldéhyde aromatique o-hy- droxylé avec une cétone halogénée en a suivant le procédé de Rap (Gaz. Chim. Ital. 1895, 25, II, 285).
Les composés ainsi obtenus sont purifiés par cristalli- sation ou par distillation. De cette façon on peut obtenir par exemple Propionyl-2-coumarone P.E. 1350C/15 mm Hg. Acétyl-2-coumarone P.E. 1330 C/ 9 mm Hg.
(P.F. 76o C) Benzoyl-2-coumarone P.E. 360- C (P.F. 91- C) Dans l'étape suivante on réduit le groupe cétoni que des dérivés correspondants ainsi préparés par l'hydrate d'hydrazine en milieu alcalin suivant le pro cédé de Huang-Minlon, Am. Soc. 1946, 68, 2487.
De cette manière on obtient lés composés suivants Propyl-2-coumarone P.E. 1120 C/17 mm Ethyl-2-coumarone P.E. 211-212o C Benzyl-2-coumarone P.E. 184-1890 C/13 mm On condense ensuite ces alcoyl.2 et aralcoyl.2- coumarones avec le chlorure d'anisoyle en présence de chlorure stannique suivant le procédé décrit par Bisagni et
al. Soc. London, 1955, 3694 et on obtient de cette manière les composés suivants Ethyl-2-anisoyl-3-coumarone P.E. 2,26o C/15 mm Propyl-2-anisoyl-3-coumarone P.E. 1890 C/ 0,.5 mm Benzyl 2-anisoyl.3.coumarone P:
F. 350 C Les dérivés méthoxylés -selon le, procédé de l'in vention sont déméthylés. La déméthylation peut être effectuée selon le procédé décrit par Prey dans Ber. Chem. Ges. 1941, 74, 1219, qui consiste à chauffer la substance avec le chlorhydrate de pyridine à 2000 à 220o C.
De cette manière on obtient les composés sui vants Ethyl-2-(p hydroxybenzoyl)-3-coumarone P.F. 124,3() C Propyl-2-(p-hydroxybenzoyl)-3-coumarone - P.F. 123e C Benzyl-2-(p-hydroxybenzoyl)-3-coumarone P.F. 151- C Selon une réaction subséquente on peut préparer les alcoyl-2 (ou arâlcoyl-2)-(4-hydroxy-3 (ou 3,5)-ha- logéno benzoyl-3-coumarones, par exemple Ethyl-2-(hydroxy-4'-dibromo-3',
5'-benzoyl)- 3-coumarône - P.F. 151o C Ethyl 2-(hydroxy-4'-diiodo-3',5'-benzoyl)- 3-coumarone P.F. 167o C Exemple Préparation <I>de la</I> propyl 2-(p-hydroxybenzoyl)- 3-coumarone On maintient sous courant ' d'azote sec pendant 1 h- dans un bain d'huile à 210,1 C (sous réfrigérant ascendant)
Propyl-2-anisoyl-3-couniarone ............... 1 p. Chlorhydrate de pyridine ........................ 2 p. Après refroidissement on. triture le mélange avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N (10 p.). On sépare la couche aqueuse et extrait le résidu par de l'éther. L'extrait éthéré est traité par 20 p. de soude caustique à<B>1%.</B> La couche alcaline est séparée par décantation et acidifiée par HCl dilué.
Le précipité est purifié par recristallisation dans l'acide acétique aqueux.
On obtient 0,8 p. de prôpyl-2-(p-hydroxybenzoyl)- 3-coumarone fondant à 1230 C.
La matière de départ peut être obtenue ainsi A une solution dans l'alcool éthylique absolu (750 cc) d'hydroxyde de potassium (56 g =1 mole) on ajoute une mole d'aldéhyde salicylique (122 g). On porte le mélange à l'ébullition au bain-marie jusqu'à dissolution du sel potassique formé. On ajoute peu à peu une mole d'éthylchlorométhylcétone (106,5 g) et l'on soumet à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures.
Après refroidissement, on sépare le précipité de chlorure potassique par filtration, chasse la majeure partie du solvant par distillation. Le résidu est ensuite purifié par distillation. On ob tient 140 g de propionyl-2-coumarone bouillant à 1350 C sous 15 mm Hg.
On maintient à l'ébullition sous reflux pendant 10 minutes Propionyl-2-coumarone ..... ................ 215 g Diéthylène-glycol <B>....</B> .<B>..........</B> .....<B>................</B> 550 cc Hydrate d'hydrazine à<B>85%</B> ............
200 g .Après refroidissement, on ajoute 180 g d7hy- droxyde de potassium et on porte le mélange à 1200- 1301, C. Cette température est maintenue jusqu'à ces sation de dégagement d'azote (1 h environ). On sou met le contenu du ballon à l'entrainement par la vapeur d'eau surchauffée (1500-1600 C).- On neutra lise le distillat par HCl concentré, on décante et ex trait la couche aqueuse par l'éther.
La couche huileuse et l'extrait éthéré sont mélangés, lavés par HCl dilué, puis par l'eau, et enfin séchés sur sulfate sodique. On chasse le solvant et rectifie le résidu sous pression réduite. On obtient ainsi 130 g de propyl-2-couma- rone bouillant à 112o C sous 17 mm de Hg.
Dans un ballon de 250 cc muni d'un agitateur et d'une ampoule à décanter, on place Propyl-2-coumarone ........................... 12,96 g Sulfure de carbone .............................. 55 cc Chlorure d'anisoyle .............................. 14 g Le mélange est refroidi par de l'eau glacée et, sous agitation, on introduit goutte à goutte 21,5 g de chlorure stannique. On agite encore pendant 3 h à 00 C, puis on abandonne jusqu'au lendemain.
On ajoute 50 cc de sulfure de carbone et, sous agita tation, on traite par HCl .<B>............................</B> __...... .. .................... 20 cc Eau glacée ................................................ 100 cc On décante la couche organique qu'on lave à l'eau, sèche sur gel de silice et rectifie.
On obtient 16,16 g (rendement<B>:</B> 72 %) de pro- pyl-2-anisoyl-3-coumarone bouillant à l89 C sous 0,5 mm de Hg.
On peut obtenir l'éthyl-2-(düodo-3',5'-hydroxy- 4'-benzoyl)-3-coumarone de la manière suivante On dissout 133 g d'éthyl-2-(p hydroxybenzoyl)-3- coumarone dans une solution de soude caustique (22g NaOH -f- 400 ml Hz0) à 50-600 C. On dilue par 3,5 litres d'eau (pH = 10,5-11).
Sous agitation, on ajoute peu à peu (une demi-heure) une solution de 280 g d'iode et de 280 g de KI dans 700 ce d'eau, en maintenant le pH supérieur à 7 par addition pro gressive de 350 ml de NaOH à 10% (pH final 8,5). On agite pendant 3 heures puis on essore soigneuse ment.
Le précipité jaune est remis en suspension -dans l'eau (4 litres) sous agitation. On ajoute 100 ml de NaHSOs à 20% puis 70 ml d'HCl conc. On agite le mélange pendant 90 minutes puis on l'abandonne à température ambiante pendant une dizaine d'heures.
On essore et lave avec 3 à 4 litres d'eau. On remet le gâteau humide en suspension dans 500 ml de méthanol et on agite jusqu'à obtenir une pâte homo gène. Ensuite, on essore et sèche à l'air.
On obtient 245 g d'éthyl-2-(diiodo-3',5'-hydroxy- 4'-benzoyl)-3-coumarone brute (rendement<B>95%).</B> Le produit brut peut être purifié par lavage à l'éther sulfurique ou à l'acétate d'éthyl (% 1.-,: 48,5-49%). P.F. 167o C.
Process for preparing substituted coumarones The present invention relates to a process for preparing substituted coumarones corresponding to the general formula
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in which R represents an ethyl, propyl or benzyl radical, characterized in that the corresponding anisoyl-3-coumarone is demethylated.
It has been found that a large number of coumarons substituted according to the general formula above possess marked spasmolytic properties, capable of making them therapeutically usable. It is also expected that some of these derivatives could be used in other indications, several of them, for example,
having my very interesting activity as coronary vasodilators.
Among the most effective spasmolytic substances known so far is methyl2-dimethoxy-5,8-furano-6,
7-chromone. Comparative tests were therefore carried out on the intestine isolated from guinea pigs and on the isolated rabbit heart in order to establish the efficacy of the compounds obtained by the process according to the invention or of derivatives of these compounds which can be obtained by halogenation as spasmolytics relative to methyl-2-dimethoxy-5,8-furano-6,
7-chromone. These tests gave the following results
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Activity <SEP> by <SEP> report <SEP> to <SEP> the
<tb> 2-methyl-dimethoxy-5,8-furano
<tb> 6,7-chromone
<tb> On <SEP> intestine <SEP> On <SEP> intestine
<tb> isolated <SEP> isolated
<tb> from <SEP> guinea pig:
<SEP> from <SEP> rabbit
<tb> Methyl-2-dimethoxy-5,8 furano-6,7-chromone <SEP> .......:. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Ethyl-2- (hydroxy-4'-ben zoyl) -3-coumarone <SEP> .... <SEP> .... <SEP> 12.5 <SEP> 33
<tb> Ethyl-2- (hydroxy-4'-dibro mo-3,5-benzoyl) -3-couma rone <SEP> ... <SEP> 15 <SEP> 40
<tb> Benzyl-2- (p <SEP> -hydroxyben zoyl) -3-coumarone <SEP> ............... <SEP> 7.5 <SEP> - <SEP > *)
<tb> Propyl-2- (p-hydroxyben zoyl) -3-coumarone <SEP> ............... <SEP> 15 <SEP> 50
<tb> Ethyl-2- (hydroxy <SEP> - <SEP> 4 '<SEP> - <SEP> di iodo-3', 5'-benzoyl) <SEP> - <SEP> 3-neck marone <SEP> <B> ...... </B> <SEP>. <B> ......................... </B> < SEP> -. <SEP> 27.5 <SEP> 100
<tb> *) <SEP> No <SEP> test <SEP> performed.
As indicated by the figures given above, the cited substituted coumarones are many times more active as spasmolytics than methyl-2-dimethoxy-5,8-furano-6,7-chromone. This increase in activity represents significant therapeutic progress.
It has, moreover, been established that the degree of toxicity of these substituted coumarones is very low, the LD 50, determined intraperitoneally in mice, lying between 100 and 200 mg / kg.
The preparation of the raw materials used in the process forming the subject of the invention can be described as follows In the first step of the synthesis, an alkali salt of an o-hydroxylated aromatic aldehyde is reacted with a halogenated ketone in a according to the method of Rap (Gaz. Chim. Ital. 1895, 25, II, 285).
The compounds thus obtained are purified by crystallization or by distillation. In this way one can obtain, for example, Propionyl-2-coumarone P.E. 1350C / 15 mm Hg. Acetyl-2-coumarone P.E. 1330 C / 9 mm Hg.
(PF 76o C) Benzoyl-2-coumarone PE 360- C (PF 91- C) In the following step, the keto group is reduced as well as the corresponding derivatives thus prepared by hydrazine hydrate in an alkaline medium according to the process de Huang-Minlon, Am. Soc. 1946, 68, 2487.
In this way the following compounds are obtained Propyl-2-coumarone PE 1120 C / 17 mm Ethyl-2-coumarone PE 211-212o C Benzyl-2-coumarone PE 184-1890 C / 13 mm These alkyls are then condensed. 2 and aralkyl. 2- coumarones with anisoyl chloride in the presence of stannic chloride according to the process described by Bisagni and
al. Soc. London, 1955, 3694 and in this way the following compounds are obtained Ethyl-2-anisoyl-3-coumarone PE 2.26o C / 15 mm Propyl-2-anisoyl-3-coumarone PE 1890 C / 0.5 mm Benzyl 2-anisoyl.3.coumarone P:
F. 350 C The methoxylated derivatives -according to the process of the invention are demethylated. Demethylation can be carried out according to the method described by Prey in Ber. Chem. Ges. 1941, 74, 1219, which consists of heating the substance with pyridine hydrochloride to 2000 to 220o C.
In this way the following compounds are obtained Ethyl-2- (p hydroxybenzoyl) -3-coumarone PF 124.3 () C Propyl-2- (p-hydroxybenzoyl) -3-coumarone - PF 123e C Benzyl-2- ( p-hydroxybenzoyl) -3-coumarone PF 151- C Following a subsequent reaction, the 2-alkyl (or aralcoyl-2) - (4-hydroxy-3 (or 3,5) -ha-logeno benzoyl-3- can be prepared coumarones, for example Ethyl-2- (hydroxy-4'-dibromo-3 ',
5'-benzoyl) - 3-coumarone - PF 151o C Ethyl 2- (hydroxy-4'-diiodo-3 ', 5'-benzoyl) - 3-coumarone PF 167o C Example Preparation <I> of the </I> propyl 2- (p-hydroxybenzoyl) - 3-coumarone is kept under a stream of dry nitrogen for 1 hour in an oil bath at 210.1 C (under ascending condenser)
Propyl-2-anisoyl-3-couniarone ............... 1 p. Pyridine hydrochloride ........................ 2 p. After cooling on. triturates the mixture with 0.5 N hydrochloric acid (10 p.). The aqueous layer is separated and the residue is extracted with ether. The ethereal extract is treated with 20 p. <B> 1% caustic soda. </B> The alkaline layer is separated by decantation and acidified with dilute HCl.
The precipitate is purified by recrystallization from aqueous acetic acid.
0.8 p is obtained. of propyl-2- (p-hydroxybenzoyl) - 3-coumarone melting at 1230 C.
The starting material can be obtained thus To a solution in absolute ethyl alcohol (750 cc) of potassium hydroxide (56 g = 1 mole) is added one mole of salicylic aldehyde (122 g). The mixture is brought to the boil in a water bath until the potassium salt formed has dissolved. One mole of ethylchloromethyl ketone (106.5 g) is gradually added and the mixture is subjected to boiling under reflux for 2 hours.
After cooling, the potassium chloride precipitate is separated by filtration, most of the solvent is removed by distillation. The residue is then purified by distillation. 140 g of propionyl-2-coumarone are obtained, boiling at 1350 C under 15 mm Hg.
Maintained at the boiling point under reflux for 10 minutes Propionyl-2-coumarone ..... ................ 215 g Diethylene glycol <B> .... < / B>. <B> .......... </B> ..... <B> ................ </B> 550 cc <B> 85% </B> hydrazine hydrate ............
200 g. After cooling, 180 g of potassium hydroxide are added and the mixture is brought to 1200-1301 ° C. This temperature is maintained until the nitrogen evolution is reached (approximately 1 hour). The contents of the flask are subjected to entrainment by superheated steam (1500-1600 C). The distillate is neutralized with concentrated HCl, the mixture is decanted and the aqueous layer is extracted with ether.
The oily layer and the ethereal extract are mixed, washed with dilute HCl, then with water, and finally dried over sodium sulfate. The solvent is removed and the residue rectified under reduced pressure. 130 g of propyl-2-coumarone are thus obtained, boiling at 112 ° C. under 17 mm Hg.
In a 250 cc flask fitted with a stirrer and a separating funnel, we place Propyl-2-coumarone ........................ ... 12.96 g Carbon disulfide .............................. 55 cc Anisoyl chloride .... .......................... 14 g The mixture is cooled with ice water and, with stirring, 21 is introduced dropwise, 5 g of stannic chloride. Stirred again for 3 h at 00 C, then left overnight.
50 cc of carbon disulphide are added and, with stirring, the treatment is treated with HCl. <B> ............................ </B> __...... .. .................... 20 cc Ice water ............. ................................... 100 cc The organic layer is decanted and washed with water , dried over silica gel and rectified.
16.16 g (yield <B>: </B> 72%) of propyl-2-anisoyl-3-coumarone are obtained, boiling at 189 ° C. under 0.5 mm Hg.
Ethyl-2- (düodo-3 ', 5'-hydroxy-4'-benzoyl) -3-coumarone can be obtained as follows 133 g of ethyl-2- (p hydroxybenzoyl) -3- are dissolved. coumarone in a caustic soda solution (22 g NaOH -f- 400 ml Hz0) at 50-600 C. Diluted with 3.5 liters of water (pH = 10.5-11).
With stirring, a solution of 280 g of iodine and 280 g of KI in 700 cc of water is added little by little (half an hour) in 700 cc of water, while maintaining the pH above 7 by gradual addition of 350 ml of 10% NaOH (final pH 8.5). Stirred for 3 hours then filtered carefully.
The yellow precipitate is resuspended in water (4 liters) with stirring. 100 ml of 20% NaHSOs are added followed by 70 ml of conc. The mixture is stirred for 90 minutes and then left at room temperature for about ten hours.
It is filtered off and washed with 3 to 4 liters of water. The wet cake is resuspended in 500 ml of methanol and stirred until a homogeneous paste is obtained. Then, it is wrung out and air dried.
245 g of crude ethyl-2- (diiodo-3 ', 5'-hydroxy-4'-benzoyl) -3-coumarone are obtained (yield <B> 95%). </B> The crude product can be purified by washing with sulfuric ether or with ethyl acetate (% 1.- ,: 48.5-49%). P.F. 167o C.