FR2494264A1 - NOVEL COMPOUNDS BELONGING TO THE FAMILY OF BIPHENYL, BENZYLPHENYL, BENZYLOXYPHENYL, BENZYLTHIOPHENYL ETHERS AND THIOETHERS OF A, O-GLYCOLS AND HYDROXYTHIOLS - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE EN TANT QUE PRODUITS INDUSTRIELS NOUVEAUX, DES COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A REPRESENTE UNE LIAISON OU UN GROUPE CH; Y EST UNE LIAISON OU UN ATOME D'OXYGENE OU DE SOUFRE; X EST UN ATOME D'OXYGENE OU DE SOUFRE; Z ET Z REPRESENTENT CHACUN L'HYDROGENE OU UN HALOGENE OU UN GROUPE ALKYLE EN C-C, ALCOXY EN C-C OU OH; ET N EST UN ENTIER DE 4 A 12; OU UN DE LEURS ESTERS AVEC UN ACIDE SOLUBILISANT OU UN SEL DUDIT ESTER; AVEC LES CONDITIONS SUPPLEMENTAIRES QUE: LORSQUE N EST EGAL A 4 ET A EST UNE LIAISON, Z EST AUTRE QUE BR OU C1 ET Z EST AUTRE QUE BR, CHO OU ISOPROPYLE; LORSQUE N EST EGAL A 5 ET A ET Y FORMENT ENSEMBLE UNE LIAISON, Z EST AUTRE QUE CHO; ET LORSQUE N EST 4-7 ET A ET Y FORMENT ENSEMBLE UNE LIAISON, Z EST AUTRE QUE OH.THE PRESENT INVENTION CONCERNS AS NEW INDUSTRIAL PRODUCTS, COMPOUNDS RESPONDING TO THE GENERAL FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH REPRESENTS A BOND OR A CH GROUP; Y IS A BOND OR AN ATOM OF OXYGEN OR SULFUR; X IS AN ATOM OF OXYGEN OR SULFUR; Z AND Z EACH REPRESENT HYDROGEN OR A HALOGEN OR A C-C ALKYL GROUP, C-C OR OH ALCOXY; AND N IS AN INTEGER FROM 4 TO 12; OR ONE OF THEIR ESTERS WITH A SOLUBILIZING ACID OR A SALT OF SAID ESTER; WITH THE ADDITIONAL CONDITIONS THAT: WHEN N IS EQUAL TO 4 AND A IS A LINK, Z IS OTHER THAN BR OR C1 AND Z IS OTHER THAN BR, CHO OR ISOPROPYL; WHEN N IS EQUAL TO 5 AND A AND Y FORM A BOND TOGETHER, Z IS OTHER THAN CHO; AND WHEN N IS 4-7 AND A AND Y FORM A BOND TOGETHER, Z IS OTHER THAN OH.
Description
Nouveaux composés appartenant à la famille des éthers et thioéthers deNew compounds belonging to the family of ethers and thioethers of
biphényle, benzylphényle, benzyloxyphényle, benzylthiophényle biphenyl, benzylphenyl, benzyloxyphenyl, benzylthiophenyl
d'aw-glycols et hydroxythiols.aw-glycols and hydroxythiols.
La présente invention concerne en tant que produits The present invention relates as products
industriels nouveaux, des éthers et thioéthers de biphényle, benzyl- industrial products, biphenyl ethers and thioethers, benzyl-
phényle, benzoxyphényle et benzylthiophényle substitués ou non d'ea,wglycols et hydroxythiols à chaîne droite ou ramifiée en C4-C12 et leurs esters avec des acides pharmaceutiquement accep- tables. Ces nouveaux produits sont utiles notamment en thérapeutique phenyl, benzoxyphenyl and benzylthiophenyl, substituted or unsubstituted with C4-C12 straight or branched chain, glycosyl and hydroxythiols and esters thereof with pharmaceutically acceptable acids. These new products are useful in particular in therapeutics
comme agents anti-rhinovirus.as anti-rhinovirus agents.
Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale Z_ --A y - -(C) -OH (I) 0 2n Z' dans laquelle A représente une liaison simple ou un groupe CH2; Y est une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre; X est un The novel compounds according to the invention correspond to the general formula Z 2 --A y - - (C) -OH (I) O 2 n Z 'in which A represents a single bond or a CH 2 group; Y is a bond or an oxygen or sulfur atom; X is a
atome d'oxygène ou de soufre; Z et Z' représentent chacun l'hydro- oxygen or sulfur atom; Z and Z 'each represent hydro-
gène ou un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou OH; et n est un entier de 4 à 12; sous réserve que, lorsque n est égal à 4 et A est une liaison, Zest autre que Br ou C1 et Z' est autre que Br, CH30 ou isopropyle; lorsque n est égal à 5 et A et Y forment ensemble une liaison, Zest autre que CH30; et lorsque n est 4-7 et A et Y forment ensemble une liaison, Z est autre que OH; leurs esters avec des acides solubilisants et les gene or a halogen or a C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy or OH group; and n is an integer of 4 to 12; provided that when n is 4 and A is a bond, Z is other than Br or C1 and Z 'is other than Br, CH3O or isopropyl; when n is 5 and A and Y together form a bond, Z is other than CH30; and when n is 4-7 and A and Y together form a bond, Z is other than OH; their esters with solubilizing acids and the
sels desdits esters.salts of said esters.
Dans les composés de formule I, les substituants A et Y sont de préférence chacun une liaison, ou bien A est un groupe CH2 et Y est un atome d'oxygène. Le substituant X est de préférence un atome d'oxygène. Les substituants X et Y peuvent être disposés en ortho, méta ou para l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique commun aux deux, de préférence en méta ou para, et plus In the compounds of formula I, substituents A and Y are preferably each a bond, or A is CH2 and Y is oxygen. The substituent X is preferably an oxygen atom. The substituents X and Y may be arranged ortho, meta or para to each other on the benzene ring common to both, preferably in meta or para, and more
particulièrement en para.especially in para.
Les substituants Z et Z' sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe hydroxy. Les groupes alkyle sont illustrés par méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. Les mêmes groupes alkyle liés à l'oxygène illustrent les groupes alcoxy représentés par Z ou Z'. L'atome d'halogène peut être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Z et Z' peuvent tous deux ttre en n'importe quelle position du noyau benzénique mais, de The substituents Z and Z 'are each, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a straight or branched chain alkyl or alkoxy group or a hydroxy group. The alkyl groups are illustrated by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. The same oxygen-linked alkyl groups illustrate the alkoxy groups represented by Z or Z '. The halogen atom can be fluorine, chlorine, bromine or iodine. Z and Z 'can both be in any position of the benzene ring but,
préférence, ils sont tous deux des atomes d'hydrogène. preferably, they are both hydrogen atoms.
La chaîne carbonée saturée linéaire reliant le groupe X au groupe hydroxy peut avoir une longueur de 4 à 12 atomes de carbone. On préfère les composés ayant une longueur de chaine The linear saturated carbon chain connecting the X group to the hydroxyl group can have a length of 4 to 12 carbon atoms. Compounds having a chain length are preferred
de 6 unités méthylène.of 6 methylene units.
Les composés préférés sur le plan thérapeutique selon l'invention sont ceux dans lesquels X = 0; A et Y forment ensemble une liaison ou un groupe CH20; Z et Z' sont tous deux des atomes d'hydrogène; n = 6 et Y est en para de X. Les esters des composés de formule I avec des acides pharmaceutiquement acceptables présentent également une activité antirhinovirus. Les alcools sont souvent difficilement solubles The therapeutically preferred compounds according to the invention are those wherein X = 0; A and Y together form a bond or a CH20 group; Z and Z 'are both hydrogen atoms; n = 6 and Y is para to X. The esters of the compounds of formula I with pharmaceutically acceptable acids also exhibit antirhinovirus activity. Alcohols are often not easily soluble
dans l'eau. L'estérification avec un acide pharmaceutiquement accep- in water. Esterification with a pharmaceutically acceptable acid
table, de préférence un polyacide; tel qu'un acide polycarboxylique, un acide sulfonique ou l'acide sulfureux ou l'acide sulfurique augmente la solubilité dans l'eau et facilite l'absorption du composé. Les esters particulièrement souhaitables comprennent les table, preferably a polyacid; such as a polycarboxylic acid, a sulfonic acid or sulfurous acid or sulfuric acid increases the solubility in water and facilitates the absorption of the compound. Especially desirable esters include
monoesters d'acides polycarboxyliques et/ou les sels de ces mono- monoesters of polycarboxylic acids and / or the salts of these mono-
esters, de préférence les sels de sodium. Les esters d'acides poly- esters, preferably the sodium salts. The polyhydric acid esters
hydroxylés ou d'acides halogénés sont également avantageux. hydroxylated or halogenated acids are also advantageous.
Ces esters appropriés comprennent les esters d'acides polycarboxyliques ou d'acides monocarboxyliques polyfonctionnels en C2-C12 et ayant 1 à 5 groupes hydroxyle, par exemple acides glycolique, citrique, maléique, succiniques, gallique, fumarique, lactique, glycérique, tartrique, malique et salicylique; et les These suitable esters include esters of polycarboxylic acids or polyfunctional C 2 -C 12 monocarboxylic acids and having 1 to 5 hydroxyl groups, for example glycolic, citric, maleic, succinic, gallic, fumaric, lactic, glyceric, tartaric and malic acids. and salicylic; and the
halogénoalcoxy et/ou acyloxy acides, par exemple acides chloro- haloalkoxy and / or acyloxy acids, for example
acétique, fluoroacétique, trichloroacétique, trifluoroacétique et acetic, fluoroacetic, trichloroacetic, trifluoroacetic and
2,4,5-triméthoxybenzoique. Les esters de ces acides et des compo- 2,4,5-trimethoxybenzoic. The esters of these acids and
sés de formule I sont préparés par des techniques bien connues Formula I salts are prepared by well-known techniques.
de l'homme de l'art. Certains, par exemple les maléates et succi- of the man of the art. Some, for example the maleates and
nates, sont convenablement préparés par réaction du composé avec are suitably prepared by reaction of the compound with
l'anhydride maléique ou succinique dans la pyridine, suivie d'aci- maleic anhydride or succinic anhydride in pyridine, followed by
dification et d'isolement du monoester. deification and isolation of the monoester.
L'invention vise également les esters d'acidessulfo- The invention also relates to the esters of sulfuric acid
niques, par exemple l'acide méthanesulfonique et les analogues, et les esters, de préférence les diesters, des acides sulfureux et sulfurique. Les équivalents envisagés des esters précédents comprennent n'importe quels esters d'un composé de formule I qui présente une solubilité dans l'eau améliorée par rapport A l'alcool Examples are methanesulphonic acid and the like, and esters, preferably diesters, sulfuric and sulfuric acids. The contemplated equivalents of the foregoing esters include any esters of a compound of Formula I which have improved water solubility relative to alcohol.
dont il dérive.from which he derives.
A titre d'illustration des alcools de l'invention, on peut citer les composés suivants: 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol, 6-(4-phénylphénylthio) hexane-l-ol, 6-(4-phénoxyphiénoxy)hexane-l-ol, 6-(4-phénoxyphénylthio) hexane-l-ol, 6-(4-phénylthiophénoxy)hexane-l-ol, 6-(4phénylthiophénylthio)hexane-1-ol, By way of illustration of the alcohols of the invention, mention may be made of the following compounds: 6- (4-phenylphenoxy) hexane-1-ol, 6- (4-phenylphenylthio) hexane-1-ol, 6- (4- phenoxyphienoxy) hexane-1-ol, 6- (4-phenoxyphenylthio) hexane-1-ol, 6- (4-phenylthiophenoxy) hexane-1-ol, 6- (4-phenylthiophenylthio) hexan-1-ol,
6-(4-benzylphénoxy)hexane-l-ol,.6- (4-benzylphénoxy) hexane-l-ol ,.
6-(4-benzylphénylthio)hexane-l-ol, 6-(4-benzyloxyphénoxy)hexane-l-ol, 6(4-benzyloxyphénylthio)hexane-l-ol, 6-(4-benzylthiophénoxy)hexane-l-ol et 6- (4-Benzylphenylthio) hexane-1-ol, 6- (4-benzyloxyphenoxy) hexane-1-ol, 6 (4-benzyloxyphenylthio) hexane-1-ol, 6- (4-benzylthiophenoxy) hexane-1-ol and
6-(4-benzylthiophénylthio)hexane-l-ol. 6- (4-benzylthiophénylthio) hexane-l-ol.
L'invention concerne également les composés analogues à chacun des précédents, ayant une autre chalne alkylène droite The invention also relates to compounds analogous to each of the above, having another straight alkylene chain
en C4-C12 au lieu de chaîne hexaméthylène, par exemple du 4-(4- in C4-C12 instead of hexamethylene chain, for example 4- (4-
phénoxyphénoxy)butane-l-ol au 12-(4-phénoxyphénoxy)dodécane-l-ol, phenoxyphenoxy) butane-1-ol with 12- (4-phenoxyphenoxy) dodecan-1-ol,
et les alcools correspondants dans chaque série ci-dessus. and the corresponding alcohols in each series above.
rr
2494264'2494264 '
L'invention concerne également les isomères de chacun des composés précédents ayant des substituants X et Y en méta ou ortho l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique central commun aux deux, par exemple 8-(3-benzoxyphénoxy)octane-l-ol, 11-(2-phénylthiophénoxy)undécane- l-ol, et les isomères ortho et The invention also relates to the isomers of each of the above compounds having X and Y substituents in meta or ortho with respect to one another on the central benzene ring common to both, for example 8- (3-benzoxyphenoxy) octane. 1-ol, 11- (2-phenylthiophenoxy) undecan-1-ol, and the ortho isomers and
méta correspondants de chacun des autres composés ci-dessus. corresponding meta of each of the other compounds above.
D'autres composés de l'invention comprennent les analogues p-fluorosubstitués de chacun des alcools libres et esters ci-dessus, par exemple: 6-[4-(4-fluorophényl)phénoxy]hexane-l-ol, 4-[4-(4-fluorophénoxy)phénoxy] butane-l-ol, 8-[3-(4-fluorobenzoxy)phénoxy]octane-l-ol, et Other compounds of the invention include the p-fluorosubstituted analogs of each of the above free alcohols and esters, for example: 6- [4- (4-fluorophenyl) phenoxy] hexane-1-ol, 4- [4 (4-fluorophenoxy) phenoxy] butane-1-ol, 8- [3- (4-fluorobenzoxy) phenoxy] octan-1-ol, and
succinate de 6-[4-(4-fluorophényl)phénoxy]-1-hexyle. 6- [4- (4-fluorophenyl) phenoxy] -1-hexyl succinate.
D'autres exemples sont les isomères ortho-fluoro et Other examples are the ortho-fluoro isomers and
méta-fluoro de chacun des composés précédents et les composés ana- meta-fluoro of each of the above compounds and the analog compounds
logues ayant un atome de chlore, de brome ou d'iode à la place de with chlorine, bromine or iodine in place of
l'atome de fluor.the fluorine atom.
D'autres exemples spécifiques des composés de l'inven- Other specific examples of the compounds of the invention
tion sont les composés monofluoro-substitués ayant un atome de fluor en une position disponible sur le noyau benzénique central correspondant à chacun des alcools et esters non substitués mentionnés précédemment, par exemple: 6-(4-phényl-3-fluorophénoxy)hexane-l-ol, 8-(3-benzyloxy-4fluorophénoxy)octane-l-ol, 8-(3-benzyloxy-5-fluorophénoxy)octane-l-ol, glycolate de 4-(4-phénoxy-2-fluorophénoxy)-l-butyle, et les composés monofluoro-substitués au noyau central correspondant are the monofluoro-substituted compounds having a fluorine atom at a position available on the central benzene ring corresponding to each of the aforementioned unsubstituted alcohols and esters, for example: 6- (4-phenyl-3-fluorophenoxy) hexane-1 -ol, 8- (3-benzyloxy-4-fluorophenoxy) octan-1-ol, 8- (3-benzyloxy-5-fluorophenoxy) octan-1-ol, 4- (4-phenoxy-2-fluorophenoxy) -l glycolate -butyl, and the monofluoro-substituted compounds at the corresponding central nucleus
autrement à chacun des autres alcools et esters non substitués ci- otherwise to each of the other non-substituted alcohols and esters
dessus, mais substitués en une autre position disponible sur le noyau benzénique central. Les composés analogues aux précédents ayant un atome de chlore, de brome ou d'iode à la place de l'atome de above, but substituted at another available position on the central benzene ring. Compounds analogous to the preceding ones having a chlorine, bromine or iodine atom instead of the atom of
fluor sont encore des exemples spécifiques des composés de l'invention. fluorine are still specific examples of the compounds of the invention.
D'autres exemples de composés spécifiques de l'inven- Other examples of specific compounds of the invention
tion sont ceux correspondant à chacun des alcools et esters mono- are those corresponding to each of the mono alcohols and esters
fluoro-substitués précédents mentionnés ci-dessus mais ayant un groupe méthyle au lieu de l'atome de fluor comme substituant, ceux ayant un groupe méthoxy à la place de l'atome de fluor et ceux ayant un above-mentioned fluoro-substituted radicals but having a methyl group instead of the fluorine atom as a substituent, those having a methoxy group instead of the fluorine atom and those having a
groupe hydroxy à la place de l'atome de fluor. hydroxy group instead of the fluorine atom.
D'autres exemples sont les composés dans lesquels le noyau benzénique terminal et le noyau benzénique central portent chacun un seul atome de fluor, dans des positions analogues à Other examples are the compounds in which the terminal benzene ring and the central benzene ring each carry a single fluorine atom, in positions similar to
chacun des composés monofluoroci-dessus, par exemple 6-[4-(4- each of the monofluorocompounds above, for example 6- [4- (4-
fluorophényl)-2-fluorophénoxy]hexane-l-ol et les composés 2,4'- fluorophenyl) -2-fluorophenoxy] hexane-1-ol and the compounds 2,4'-
difluoro-substitués correspondant autrement à chacun des autres difluoro-substituted corresponding otherwise to each of the others
alcools et esters non substitués mentionnés ci-dessus. unsubstituted alcohols and esters mentioned above.
D'autres exemples de composés de l'invention comprennent les composés analogues comportant un atome de chlore, de brome ou Other examples of compounds of the invention include analogous compounds having a chlorine, bromine or
d'iode ou un groupe hydroxy, alkyle ou alcoxy, comme illustré ci- iodine or a hydroxy, alkyl or alkoxy group, as illustrated below.
dessus, à la place de l'un ou des deux atomes de fluor dans chacun above, instead of one or two fluorine atoms in each
des composés difluoro-substitués précédents. previous difluoro-substituted compounds.
L'invention concerne également les esters pharmaceu- The invention also relates to the pharmaceutical esters
tiquement acceptables de chacun des alcools ci-dessus avec divers acides, plus particulièrement les monoesters des acides citrique, maléique, glycoliqua, glycérique, succinique, fumarique, lactique, malique, tartrique et méthanesulfonique et les diesters des acides of each of the above alcohols with various acids, more particularly the monoesters of citric, maleic, glycolic, glyceric, succinic, fumaric, lactic, malic, tartaric and methanesulphonic acids and the diesters of the acids.
sulfureux et sulfurique.sulfurous and sulfuric.
Les composés de formule I et leurs esters appropriés sont intéressants comme agents anti-rhinovirus.(En ce qui concerne leur utilisation comme agents anti-rhinovirus, l'expression "les composés de formule I" englobe leurs esters pharmaceutiquement acceptables appropriés.) Le sous-groupe des rhinovirus fait partie du groupe picornavirus et contient plus de 100 types différents d'antigèneset il est connu comme étant responsable de plusieurs des symptômes liés aux infections respiratoires.Le nom de rhinovirus indique l'entrée en jeu saillante des voies nasales que l'on observe dans les infections provoquées par ces virus, donnant des The compounds of formula I and their suitable esters are of interest as anti-rhinovirus agents (With regard to their use as anti-rhinovirus agents, the term "compounds of formula I" embraces their suitable pharmaceutically acceptable esters.) rhinovirus group is part of the picornavirus group and contains more than 100 different types of antigens and is known to be responsible for many of the symptoms related to respiratory infections. The rhinovirus name indicates the prominent entry into the nasal passages that the in infections caused by these viruses, giving rise to
syndromes caractéristiques du refroidissement courant. Les rhino- characteristic syndromes of the current cooling. Rhinos
virus ont été classés en sérotypes 1 à 89 et en sous-types LA(88,89,90), au moins vingt autres types devant être ajoutés à la classification. Les études expérimentales indiquent que les cellules de la mucose nasale sont plus sensibles au rhinovirus que les cellules des voies respiratoires inférieures. Les symptOmes viruses were classified into serotypes 1 to 89 and LA subtypes (88,89,90), with at least 20 other types to be added to the classification. Experimental studies indicate that nasal mucosal cells are more sensitive to rhinovirus than cells in the lower respiratory tract. Symptoms
2494264-2494264-
de l'infection par rhinovirus ont également été produits expéri- of rhinovirus infection have also been experi-
mentalement par application goutte à goutte de faibles quantités du virus sur la conjonctive, ce qui indique que l'oeil est un autre site sensible à l'infection. L'infection par rhinovirus développée est caractérisée par une hyperémie et un oedème de la membrane muqueuse avec exsudation de fluide séreux et mucineux. 'Les cavités mentally by drip application of small amounts of the virus on the conjunctiva, indicating that the eye is another site susceptible to infection. The rhinovirus infection developed is characterized by hyperemia and edema of the mucous membrane with exudation of serous and mucinous fluid. 'The cavities
nasales sont rétrécides par épaississement de la membrane et engor- nasal passages are narrowed by thickening of the membrane and engorged
gement des cornets.turbinates.
Les composés décrits ici se sont révélés efficaces comme agents antiviraux contre de nombreux types de rhinovirus, ce qui les rend intéressants dans le traitement des symptômes d'une The compounds described herein have been shown to be effective as antiviral agents against many types of rhinoviruses, which makes them useful in treating the symptoms of rhinovirus.
infection par rhinovirus chez des hôtes sensibles auxdites infec- rhinovirus infection in hosts susceptible to said infections
tions, y compris les humains, et certains singes anthropoïdes tels le chimpanzé. L'homme de l'art sait que l'on peut utiliser plusieurs including humans, and some anthropoid apes such as chimpanzees. One skilled in the art knows that one can use several
systèmes d'essais pour mesurer l'activitéantivirale contre les rhino- test systems for measuring antiviral activity against rhino-
virus. Par exemple, on peut mesurer l'activité anti-rhinovirus en utilisant une détermination sur plaque ou un essai en tube, dans lesquels on mesure l'activité du composé contre le virus d'essai dans un système cellulaire. En utilisant divers systèmes d'essais, on a trouvé que les composés de formule I sont des agents anti-rhinovirus efficaces lorsque le composé essayé est administré avant, après ou virus. For example, anti-rhinovirus activity can be measured using a plaque assay or a tube assay in which the activity of the compound against the test virus is measured in a cellular system. Using various assay systems, it has been found that the compounds of formula I are effective anti-rhinovirus agents when the test compound is administered before, after, or after
concurremment avec le virus d'essais. concurrently with the test virus.
L'utilité des composés décrits comme agents anti- The utility of the compounds described as anti-
rhinovirus a été démontrée dans divers systèmes d'essais. Par exemple, en utilisant des cultures de cellules G-Hela auxquelles on ajoute 30 à 100 CID50 d'un virus d'essai du type rhinovirus 39 concurremment avec des composés d'essai, à une concentration de 4 y, 20 y ou 1OO -y/ml, après quoi on fait incuber les cultures de cellules pendant 48 h, on trouve à l'examen microscopique des cultures de cellules que les composés de formule générale I inhibent nettement l'effet cytopathique du virus, en comparaison avec des cultures de cellules contenant le virus d'essai seul. Par exemple, lorsque l'on ajoute le composé de l'exemple 1 à une concentration de 4 y/ml à des cultures de cellulesconjointement avec 100 TCID50 de virus rhinovirus has been demonstrated in various test systems. For example, using G-Hela cell cultures supplemented with 30 to 100 CID50s of a rhinovirus test virus 39 concurrently with test compounds at a concentration of 4, 20 or 100 y / ml, after which the cell cultures are incubated for 48 hours, it is found on microscopic examination of cell cultures that the compounds of general formula I significantly inhibit the cytopathic effect of the virus, in comparison with cultures of cells containing the test virus alone. For example, when the compound of Example 1 is added at a concentration of 4 μg / ml to cell cultures in conjunction with 100 TCID 50 of virus
d'essai type rhinovirus 39, l'effet cytopathique du virus est tota- rhinovirus-type 39 test, the cytopathic effect of the virus is entirely
lement inhibé, par rapport au témoin. On obtient le même résultat inhibited, compared to the control. We get the same result
lorsque l'on essaie le composé de l'exemple 2 de manière semblable. when the compound of Example 2 is tested in a similar manner.
On n'observe dans aucun des cas de cytotoxicité due aux composés euxmêmes à la concentration essayée et à des concentrations jusqu'à In none of the cases was cytotoxicity due to the compounds themselves at the concentration tested and at concentrations up to
y/ml.y / ml.
On détermine l'activité à large spectre des composés The broad spectrum activity of the compounds is determined
des exemples 1 et 2 contre 25 souches de rhinovirus à des concentra- examples 1 and 2 against 25 strains of rhinovirus at concentrations
tions de 10 -y/ml en utilisant des cellules embryonnaires de poumon humain. Le composé de l'exemple, le 6-(4-phénylphénoxy)hexane-1-ol, est actif contre 72% des types essayés de rhinovirus, tandis que le composé de l'exemple 2, le 6-(4-benzoxyphénoxy)hexane-i-ol, est 10-y / ml using human embryonic embryonic cells. The compound of the example, 6- (4-phenylphenoxy) hexane-1-ol, is active against 72% of the tested types of rhinovirus, while the compound of Example 2, 6- (4-benzoxyphenoxy) hexane-i-ol, is
actif contre 36% des 25 types essayés de rhinovirus. active against 36% of the 25 types tested for rhinovirus.
On sait que le rhinovirus est facilement transmis d'un hôte sensible à un autre, comme cela se produit, par exemple parmi les membres d'une même famille, dans les salles de classe It is known that rhinovirus is easily transmitted from one susceptible host to another, as happens, for example, among members of the same family, in classrooms
et dans les populations militaires. Le rhinovirus se répand à par- and in military populations. The rhinovirus spreads
tir du nez, de la bouçhe et des yeux des individus infectés, il est porté sur la peau, en particulier la peau des mains et du visage, et peut être libéré dans l'environnement par la manipulation d'objets et par la toux, l'éternuement, la respiration et la parole. Les shooting of the nose, the mouth and the eyes of infected individuals, it is worn on the skin, in particular the skin of the hands and face, and can be released into the environment by the manipulation of objects and by coughing, sneezing, breathing and speech. The
individus sensibles peuvent être exposés à l'infection par rhino- susceptible individuals may be exposed to rhino
virus par contact physique direct avec les individus infectés, par virus through direct physical contact with infected individuals, by
manipulation d'objets contaminés par le rhinovirus ou par respira- manipulation of objects contaminated by rhinovirus or by breathing
tion de l'air portant du rhinovirus. La transmission de personne à personne de l'infection par rhinovirus peut être diminuée par application d'un composé de formule I sur la peau des individus infectés, empêchant le transfert de rhinovirus viables à d'autres individus ou à des objets; à la peau d'individus non infectés, empêchant le transport de rhinovirus viables sur la muqueuse ou la conjonctive de ces individus non infectés; à des objets environnants, empêchant le transfert de rhinovirus viables sur des individus don infectés au contact avec les objets; ou à l'air dans des espaces fermés, empêchant l'inhalation par des individus non infectés de rhinovirus viables répandus par des individus infectés. A cet effet, le composé peut être par exemple sous forme d'une crème pour la peau, d'un gel, d'une lotion ou d'une poudre, d'une composition détergente ou d'un désinfectant de rinçage, ou d'un aérosol ou air bearing rhinovirus. Person-to-person transmission of rhinovirus infection may be decreased by application of a compound of formula I to the skin of infected individuals, preventing the transfer of viable rhinoviruses to other individuals or objects; to the skin of uninfected individuals, preventing the transport of viable rhinoviruses to the mucosa or conjunctiva of these uninfected individuals; surrounding objects, preventing transfer of viable rhinoviruses to infected individuals in contact with the objects; or air in closed spaces, preventing inhalation by uninfected individuals of viable rhinovirus spread by infected individuals. For this purpose, the compound may be, for example, in the form of a skin cream, a gel, a lotion or a powder, a detergent composition or a disinfectant for rinsing, or an aerosol or
d'une composition à atomiser.of a composition to be atomized.
Des exemples de formulation sont détaillés dans la Examples of wording are detailed in the
première demande divisionnaire de la demande de brevet français n 8102405. first divisional application of the French patent application No. 8102405.
On prépare généralement les composés de formule I par la synthèse des éthers de Williamson (J. March, "Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, page 316). La réaction est illustrée par l'équation suivante: Z S A-Y Y X e MO + L (CH2 n-OH I 2 n z' The compounds of formula I are generally prepared by the synthesis of Williamson's ethers (J. March, "Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, page 316). The reaction is illustrated by the following equation: ## STR2 ##
(II) (III)(II) (III)
Dans l'équation de réaction ci-dessus, L représente un atome d'halogène tel que chlore, brome ou iode ou un reste d'ester sulfonique tel que méthanesulfonate-ou p-toluènesulfonate; E' représente un cation métallique tel que lithium, sodium, potassium, argent ou mercure; et A, X, Y, Z, Z' et n sont tels que définis pour la formule I. In the above reaction equation, L represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine or a sulphonic ester residue such as methanesulfonate or p-toluenesulfonate; E 'represents a metal cation such as lithium, sodium, potassium, silver or mercury; and A, X, Y, Z, Z 'and n are as defined for formula I.
On fait réagir un phénolate ou thiophénolate repré- A phenolate or thiophenolate is reacted
senté par la formule Il et convenablement formé in situ par addi- Formula II and suitably formed in situ by addi-
tion d'une base telle qu'éthylate de sodium, carbonate de potas- base such as sodium ethoxide, potassium carbonate,
sium, hydrure de sodium ou hydroxyde de potassium au phénol ou sium, sodium hydride or phenol potassium hydroxide or
thiophénol correspondant, avec un alcool portant le groupe élimi- corresponding thiophenol, with an alcohol bearing the eliminated group
nable sur l'atome de carbone terminal et répondant à la formule III. bound to the terminal carbon atom and having the formula III.
Le groupe éliminable est déplacé, avec formation d'une liaison Eliminable group moved, with formation of a link
éther ou thioéther, carbone-oxygène ou carbone-soufre. ether or thioether, carbon-oxygen or carbon-sulfur.
Les phénols de départ qui sont les précurseurs des phénolates sont généralement disponibles dans le commerce ou bien on peut les obtenir par des techniques de synthèse tout à fait classiques bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, on peut préparer des benzoxyphénols par réaction d'halogénures de benzyle avec des hydroquinones ou des résorcinols ou avec leurs monoesters, The starting phenols which are the phenolate precursors are generally commercially available or can be obtained by quite conventional synthetic techniques well known to those skilled in the art. For example, benzoxyphenols can be prepared by reaction of benzyl halides with hydroquinones or resorcinols or with their monoesters,
avec hydrolyse ultérieure.with subsequent hydrolysis.
On prépare facilement les benzylphénols par réduction Benzylphenols are easily prepared by reduction
des hydroxybenzophénones correspondantes. Ces dernières sont pré- corresponding hydroxybenzophenones. These are pre-
parées, par exemple, par benzoylation de Friedel-Crafts de l'acétate de phényle, par transposition de Fries des benzoates de phényle, prepared, for example, by Friedel-Crafts benzoylation of phenyl acetate, by Fries rearrangement of phenyl benzoates,
ou par oxydation des alcools benzhydryliques. or by oxidation of benzhydryl alcohols.
On peut préparer les phénoxyphénols par la réaction d'Ullmann d'un phenolate et d'un ester d'halogénophényle en présence de sels de cuivre. Voir March, "Advanced Organic Chemistry", page 500 The phenoxyphenols can be prepared by the Ullmann reaction of a phenolate and a halophenyl ester in the presence of copper salts. See March, "Advanced Organic Chemistry", page 500
(McGraw-Hill, New York, 1968). Les thiophénoxyphénols sont prépa- (McGraw-Hill, New York, 1968). Thiophenoxyphenols are prepared
rés par réaction de thiophénolates avec des esters d'halogénophényle, res by reaction of thiophenolates with halophenyl esters,
en particulier dans des solvants du type amide (ibid., pages 500-501). especially in amide solvents (ibid., pp. 500-501).
On peut préparer les phénylphénols par la réaction The phenylphenols can be prepared by the reaction
d'Ullmann comme indiqué par March, op. cit., pages 507-508. from Ullmann as indicated by March, op. cit., pp. 507-508.
On peut également préparer les phénols halogénés par réaction d'un phénol avec des agents halogénants tels que le chlorure Halogenated phenols can also be prepared by reaction of a phenol with halogenating agents such as chloride.
de sulfuryle, selon des techniques classiques. sulfuryl, according to conventional techniques.
Les thiophénols qui sont les précurseurs des thio- Thiophenols, which are the precursors of thio-
phénolates 11,ainsi que les analogues thiols des intermédiaires phénoliques mononucléaires mentionnés ci-dessus, peuvent être obtenus à partir des phénols correspondants par conversion du phénol en phenolates 11, as well as the thiol analogs of the aforementioned phenol mononuclear intermediates, can be obtained from the corresponding phenols by conversion of phenol to
son N,N=diméthylthiocarbamate avec le chlorure de diméthylthiocar- its N, N = dimethylthiocarbamate with dimethylthiocarbamate chloride
bamoyle, transposition thermique en N,N-diméthylthiolcarbamate, suivie d'hydrolyse alcaline, acidification, extraction et isolement du thiophénol. Cette réaction est effectuée sensiblement de la même manière que la conversion du p-naphtol ou du e-thionaphtol indiquée par Fieser et Fieser dans "Reagents for Organic Synthesis", bamoyl, thermal rearrangement to N, N-dimethylthiolcarbamate, followed by alkaline hydrolysis, acidification, extraction and isolation of thiophenol. This reaction is carried out in substantially the same manner as the conversion of p-naphthol or e-thionaphthol indicated by Fieser and Fieser in "Reagents for Organic Synthesis",
volume 2, pages 173-174 (Wiley Interscience, New York, 1969). Volume 2, pp. 173-174 (Wiley Interscience, New York, 1969).
Les alcools linéaires.-substitués III utilisés dans la réaction sont également généralement disponibles dans le commerce ou bien on peut les obtenir par des méthodas de synthèse classiques bien connues. Par exemple, l'a,W-diol peut être transformé en The linear-substituted III alcohols used in the reaction are also generally commercially available or can be obtained by well known conventional synthesis methods. For example, a, W-diol can be transformed into
w-halogénoalcool en utilisant la triphénylphosphine et un tétra- w-haloalcohol using triphenylphosphine and a tetra-
halogénure de carbone (voir C.A., 63, page 13137c (1965) pour la carbon halide (see C.A., 63, page 13137c (1965) for the
préparation du 12-bromododécane-l-ol). preparation of 12-bromododecan-1-ol).
On peut effectuer la réaction de Williamson avec ou sans solvant. Des solvants convenables pour la réaction comprennent les alcools inférieurs tels qu'éthanol et isopropanol, les cétones The Williamson reaction can be carried out with or without a solvent. Suitable solvents for the reaction include lower alcohols such as ethanol and isopropanol, ketones
telles qu'acétone et butanone et les amides tels que diméthylforma- such as acetone and butanone and amides such as dimethylformamide
mide et diméthylacétamide. D'autres solvants convenables comprennent mide and dimethylacetamide. Other suitable solvents include
le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le diméthoxyéthane, le tétra- dimethylsulfoxide, acetonitrile, dimethoxyethane, tetra-
hydrofuranne et le toluène.hydrofuran and toluene.
La température de réaction peut varier d'environ O'C à la température de reflux du solvant et la durée de réaction d'environ 30 min à 80 h. The reaction temperature may vary from about 0 ° C to the reflux temperature of the solvent and the reaction time from about 30 minutes to 80 hours.
On traite convenablement le mélange de réaction par extrac- The reaction mixture is suitably treated by extrac-
tion du produit dans un solvant organique tel qu'éther, dichloro- product in an organic solvent such as ether, dichloromethane
méthane, chloroforme, toluène ou analogues, lavage à la saumure, séchage sur sulfate de sodium ou de magnésium et évaporation du solvant. On effectue généralement la purification par distillation methane, chloroform, toluene or the like, brine washing, drying over sodium or magnesium sulphate and evaporation of the solvent. Purification is generally carried out by distillation
ou recristallisation dans un solvant convenable. or recrystallization from a suitable solvent.
Les esters des composés de formule I sont formes par des techniques classiques, telles que réaction de l'alcool de formule I avec un acide, un halogénure d'acide, un anhydride ou un The esters of the compounds of formula I are formed by conventional techniques, such as reaction of the alcohol of formula I with an acid, an acid halide, an anhydride or a
autre dérivé acylé activé, souvent en présence d'un accepteur d'acide. other activated acyl derivative, often in the presence of an acid acceptor.
On isole le produit de manière classique et o01 purifie par distilla- The product is isolated in a conventional manner and purified by distillation.
tion ou recristallisation dans un solvant convenable. Les sels de monoesters de polyacides sont préparés par addition d'une base, par or recrystallization from a suitable solvent. The salts of monoesters of polyacids are prepared by addition of a base, by
exemple NaH, à une solution éthérée de l'ester, suivie de filtra- NaH, to an ether solution of the ester, followed by
tion du précipité résultant.the resulting precipitate.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans The following examples illustrate the invention without
toutefois en limiter la portée.however, limit its scope.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
6-(4-phénylphénoxy)hexane-1-ol.6- (4-phenylphenoxy) hexane-1-ol.
On chauffe et on agite au bain de vapeur, pendant min, un mélange de 34,0 g (0,2 mole) de p-phénylphénol (Société Eastman) et 10,8 g (0,2 mole) de méthylate de sodium (MCB) dans 500 ml de diméthylformamide anhydre, après quoi on ajoute 27,3 g (0,2 mole) de 6-chlorohexane-1-ol (MCB) et environ 2 g d'iodure de sodium. On chauffe le mélange au reflux en agitant, puis on laisse reposer à la température ambiante. On distribue le mélange de réaction entre le mélange éther-acétone et l'eau et on extrait la phase organique par une base, on lave à l'eau et à la saumure, on sèche sur Na2SO4 et on évapore le solvant. Le produit solide blanc résultant est recristallisé deux fois dans le mélange A mixture of 34.0 g (0.2 mole) of p-phenylphenol (Eastman Company) and 10.8 g (0.2 mole) of sodium methoxide was heated and stirred in a steam bath for MCB) in 500 ml of anhydrous dimethylformamide, after which 27.3 g (0.2 mol) of 6-chlorohexan-1-ol (MCB) and about 2 g of sodium iodide are added. The mixture is refluxed with stirring and allowed to stand at room temperature. The reaction mixture is distributed between the ether-acetone mixture and the water and the organic phase is extracted with a base, washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated. The resulting white solid product is recrystallized twice in the mixture
méthanol-acétone pour donner le produit recherché; F. 103-105 C. methanol-acetone to give the desired product; F. 103-105 C.
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
6-(4-benzoxyphénoxy)hexane-l-ol. On agite pendant 5 min un mélange de 106, 0 g (0,53 mole) de p-benzoxyphénol (Société Eastman), 28,6 g (0,53 mole) de méthylate de sodium 'MCB) et environ 2 g d'iodure de sodium dans 600 ml de diméthylformamide, après quoi on ajoute 73 g (0,53 mole) de 6chlorohexane-l-ol (MCB) et on chauffe le mélange au reflux en 6- (4-benzoxyphénoxy) hexane-l-ol. A mixture of 106.0 g (0.53 moles) of p-benzoxyphenol (Eastman Company), 28.6 g (0.53 moles) of sodium methoxide (MCB) and about 2 g of potassium hydroxide was stirred for 5 minutes. sodium iodide in 600 ml of dimethylformamide, after which 73 g (0.53 moles) of 6-chlorohexan-1-ol (MCB) is added and the mixture is heated to reflux under reflux.
agitant. On laisse distiller le méthanol formé dans la réaction. stirring. The methanol formed in the reaction is allowed to distill.
Après 2 h au reflux, on dilue le mélange par la glace et l'eau, on After 2 hours at reflux, the mixture is diluted with ice and water,
ajoute 500 ml d'hydroxyde de potassium à 10% et on recueille le pré- 500 ml of 10% potassium hydroxide is added and the
cipité résultant et on le sèche. On combine le solide avec 1 litre de butanone, on chauffe au reflux et on filtre. Le résidu consiste en bis(benzoxyphénoxy)hexane formé comme sous-produit. On refroidit le filtrat et le produit recherché cristallise. On agite le produit solide avec 1 litre d'acétone à la température ambiante, on filtre le mélange pour séparer le sous-produit insoluble supplémentaire, on chasse l'acétone par ébullition et on la remplace par le méthanol, resulting precipitate and dried. The solid is combined with 1 liter of butanone, heated to reflux and filtered. The residue consists of bis (benzoxyphenoxy) hexane as a by-product. The filtrate is cooled and the desired product crystallizes. The solid product is stirred with 1 liter of acetone at room temperature, the mixture is filtered to separate the additional insoluble by-product, the acetone is boiled off and replaced with methanol,
et on refroidit la solution méthanolique pour cristalliser le pro- and the methanolic solution is cooled to crystallize the
duit recherché; F. 94-97 C.duit sought; F. 94-97 C.
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
6-(4-benzylphénoxy)hexane-1-ol. On agite et on chauffe à environ 100 C un mélange de 40,0 g (0,217 mole) de p-benzylphénol (Société Eastman) et 29, 7 g 6- (4-benzylphénoxy) hexane-1-ol. A mixture of 40.0 g (0.217 mol) of p-benzylphenol (Eastman Company) and 29.7 g is stirred and heated to about 100 ° C.
(0,217 mole) de 6-chlorohexane-1-ol (MCB) dans 500 ml de diméthyl- (0.217 moles) 6-chlorohexan-1-ol (MCB) in 500 ml of dimethyl
formamide anhydre, après quoi on ajoute 33,1 g (0,24 mole) de car- anhydrous formamide, after which 33.1 g (0.24 mol) of
bonate de potassium et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 2 h 30 min. On refroidit le mélange, on le verse dans l'eau glacée et on ajouce 50 ml de NaOH à 10%. On extrait le mélange par l'éther, on lave les extraits éthérés par l'eau et la saumure, on sèche sur MgSO et on évapore l'éther. On redistille l'huile résultante pour obtenir le produit sous forme d'une fraction d'huile limpide comme potassium bonate and the mixture was refluxed for 2 h 30 min. The mixture is cooled, poured into ice water and 50 ml of 10% NaOH are added. The mixture is extracted with ether, the ether extracts are washed with water and brine, dried over MgSO 4 and the ether evaporated. The resulting oil is redistilled to obtain the product as a clear oil fraction as
de l'eau distillant à 140-175 C, sous 0,05 mm Hg (0,67 mbar). distilling water at 140-175 ° C, at 0.05 mm Hg (0.67 mbar).
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
12-chlorododécane-1-ol. On chauffe un mélange de 70,0 g (0,347 mole) de dodécane-l,12-diol (Société Aldrich Chemical Company) et 540,0 g (3,5 moles) de tétrachlorure de carbone dans 1 litre d'acétonitrile annydre pour dissoudre le diol, on retroidit à la température ambiante, on purge par l'argon et on ajoute 91,5 g (0,350 mole) de 12-chlorododecane-1-ol. A mixture of 70.0 g (0.347 mole) of dodecane-1,12-diol (Aldrich Chemical Company) and 540.0 g (3.5 mole) of carbon tetrachloride in 1 liter of anhydrous acetonitrile was heated to dissolve the diol, cool to room temperature, purge with argon and add 91.5 g (0.350 mol) of
triphénylphosphine (Société Aldrich) en 15 min. On utilise un bain- triphenylphosphine (Aldrich Company) in 15 min. We use a bath-
marie pour régler la chaleur produite pendant l'addition de la triphénylphosphine, et de maintenir le mélange de réaction au voi- sinage de la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h 30 min, puis on chauffe aureflux pendant une nuit. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression atmosphérique jusqu'à ce It adjusts the heat produced during the addition of triphenylphosphine and keeps the reaction mixture near room temperature. When the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 1 h 30 min and then heated overnight. The solvent is then distilled off under atmospheric pressure until
que le volume soit réduit à 200 ml, et ensuite sous vide poussé. that the volume is reduced to 200 ml, and then under high vacuum.
On extrait le résidu huileux par l'hexane, on évapore à siccité les extraits d'hexane combinés et on distille sous vide l'huile jaune The oily residue is extracted with hexane, the combined hexane extracts are evaporated to dryness and the yellow oil is distilled off in vacuo.
clair résultante. On obtient le produit désiré sous forme d'une frac- resulting light. The desired product is obtained in the form of a fraction.
tion distillant à 140-150 C sous 0,02 mm Hg (0,27 mbar). distilling at 140-150 ° C at 0.02 mm Hg (0.27 mbar).
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
12-(4-phénylphénoxy)dodécane-l-ol. Par le mode opératoire décrit à l'exemple 2,mais en 12- (4-phenylphenoxy) dodecane-l-ol. By the procedure described in Example 2, but
utilisant le p-phénylphênol au lieu du p-benzoxyphénol et en utili- using p-phenylphenol instead of p-benzoxyphenol and using
sant le 12-chlorododécane-l-ol préparé à l'exemple 4 au lieu du 12-chlorododecan-1-ol prepared in Example 4 instead of
6-chlorohaxane-l-ol, on isole le précipité solide obtenu après dilu- 6-chlorohaxane-1-ol, the solid precipitate obtained after dilution is isolated.
tion du mélange réactionnel par l'eau glacée et traitement avec une base, on sèche et on recristallise deux fois dans la butanone pour of the reaction mixture with ice water and treatment with a base, dried and recrystallized twice in butanone to
- obtenir le produit recherché; F. 113-114 C. - obtain the desired product; F. 113-114 C.
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
4-phénylthiophénol. -4-phénylthiophénol. -
En suivant le mode opératoire de conversion du 9-naphtol en 5-thionaphtol de Fieser et Fieser "Reagents for Organic Synthesis, volume 2", pages 173174 (Wiley Interscience, New York, Following the procedure for conversion of 9-naphthol to 5-thionaphthol of Fieser and Fieser "Reagents for Organic Synthesis, Volume 2", pp. 173174 (Wiley Interscience, New York,
1969), on fait réagir le p-phénylphénol avec le chlorure de diméthyl- 1969), p-phenylphenol is reacted with dimethyl chloride.
thiocarbamoyle (Société Aldrich Chemical Company) pour former le diméthylthiocarbamate de biphénylyle. On chauffe une portion de 10 g (0, 04 mole) de ce dernier composé à 300-320 C pendant 45 min en atmosphère d'argon, on refroidit et on dissout le mélange de réaction dans 250 ml d'éthanol. On chauffe la solution éthanolique au reflux, on traite par 50 ml de KOH à 20%, on continue à chauffer au reflux pendant 1 h et on chasse l'éthanol par distillation et on le-remplace par de l'eau. On refroidit le mélange, on le dilue par l'eau et on l'extrait par de l'éther. On acidifie ensuite la couche aqueuse par HC1 concentre, on refroidit et on extrait par l'éther, on lavela couche éthérée par l'eau, on sèche et on évapore à siccit6. La recristallisation du produit brut dans l'éthanol donne le produit recherché pur; F. 108-111 C. thiocarbamoyl (Aldrich Chemical Company) to form biphenylyl dimethylthiocarbamate. A 10 g (0.04 mole) portion of this latter compound is heated at 300 ° C. for 45 min in an argon atmosphere, cooled and the reaction mixture is dissolved in 250 ml of ethanol. The ethanol solution was refluxed, treated with 50 ml of 20% KOH, refluxed for 1 hour, and the ethanol was distilled off and replaced with water. The mixture is cooled, diluted with water and extracted with ether. The aqueous layer is then acidified with concentrated HCl, cooled and extracted with ether, the ether layer is washed with water, dried and evaporated to dryness. Recrystallization of the crude product in ethanol gives the pure desired product; F. 108-111 C.
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
6-(4-phényl hénylthio)hexane-1-ol. 6- (4-phenylenylthio) hexan-1-ol.
On agite pendant 15 min à la température ambiente, Stirred for 15 minutes at room temperature,
sous atmosphère d'argon un.mélange de 8,2 g (0,044 mole) de p-phényl- under an argon atmosphere a mixture of 8.2 g (0.044 mole) of p-phenyl-
thiophénol préparé à l'exemple 6 et 6,9 g (0,015 mole) de carbonate de potassium dans 200 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite 6,8 g (0,05 mole) de 6-chlorohexane-l-ol, on chauffe le mélange au reflux en agitant pendant 2 h, on refroidit, on dilue par l'eau et extrait par le mélange éther-acétone. On lave à l'eau les extraits organiques combinés, on sèche et on évapore à siccité. On distille thiophenol prepared in Example 6 and 6.9 g (0.015 mol) of potassium carbonate in 200 ml of dimethylformamide. 6.8 g (0.05 mol) of 6-chlorohexan-1-ol are then added, the mixture is refluxed with stirring for 2 hours, cooled, diluted with water and extracted with ethereal mixture. acetone. The combined organic extracts are washed with water, dried and evaporated to dryness. We distill
sous vide le produit solide brut résultant pour obtenir une frac- under vacuum the resulting crude solid product to obtain a fraction of
tion passant à 110-180 C sous 0,1 mm Hg (1,3 mbar), F. 112-115 C. increasing to 110-180 ° C at 0.1 mm Hg (1.3 mbar), mp 112-115 ° C.
La recristallisation dans l'acétone donne le produit recherché pur; Recrystallization from acetone gives the pure desired product;
F. 114-115 0C.F. 114-115 ° C.
EXEMPLE 8EXAMPLE 8
2-chloro-4-benzoxyphénol. On agite à la température ambiante un mélange de ,0 g (0,1 mole)de p-benzoxyphénol (Société Eastman) dans 250 ml d'acide acétique cristallisable jusqu'à obtenir une solution 2-chloro-4-benzoxyphénol. A mixture of 0 g (0.1 mol) of p-benzoxyphenol (Eastman Company) in 250 ml of glacial acetic acid is stirred at room temperature until a solution is obtained.
limpide. On ajoute ensuite 14,8 g (0,11 mole) de chlorure de sulfu- clear. 14.8 g (0.11 mol) of sulphuryl chloride are then added.
ryle préalablement filtré sur carbonate de sodium, en 30 min, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h, puis on chauffe au bain-marie pendant 1 h et on évapore à siccité sous pression réduite. On recristallise le produit solide brut résultant dans le mélange étherhexane pour obtenir le produit désiré pur; The mixture is filtered beforehand on sodium carbonate for 30 minutes, the mixture is stirred at room temperature for 3 hours, then heated on a water-bath for 1 hour and evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting crude solid product is recrystallized from the etherhexane mixture to give the pure desired product;
F. 78-800C.F. 78-800C.
EXEMPLE 9EXAMPLE 9
6-(3-phénylphénoxy)hexane-1-ol. On agite et on chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de 15,0 g (0,088 mole) de 3-hydroxybiphényle, 13,3 g 6- (3-phenylphenoxy) hexane-1-ol. A mixture of 15.0 g (0.088 mol) of 3-hydroxybiphenyl, 13.3 g, is heated and refluxed for 3 hours.
(0,097 mole) de 6-chlorohexane-1-ol et 13,8 g (0,01 mole) de carbo- (0.097 mole) 6-chlorohexan-1-ol and 13.8 g (0.01 mole) of carbon.
nate de potassium dans 250 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit le mélange à la température ambiante, on dilue par l'eau potassium nate in 250 ml of anhydrous dimethylformamide. The mixture is cooled to room temperature, diluted with water
et on extrait par l'éther, on sèche les extrait éthérés et on éva- and extracted with ether, the ethereal extracts are dried and
pore sous pression réduite pour obtenir uẻ huile jaune clair. On distille sous vide le produit brut pour obtenir une fraction bouil- pore under reduced pressure to obtain a light yellow oil. The crude product is distilled under vacuum to obtain a boiling fraction.
lant entre 150 et 190C sous 0,05 mm Hg (0,67 mbar) et se solidi- between 150 and 190C at 0.05 mm Hg (0.67 mbar) and solidifies
fiant en un solide mou correspondant au produit désiré pur. relying on a soft solid corresponding to the desired pure product.
EXEMPLE 10EXAMPLE 10
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, on Using the procedure of Example 2,
peut faire réagir les composés phénoliques suivants avec les halo- can react the following phenolic compounds with the halogenated
génoalcools indiqués pour produire les composés indiqués ci-dessous (Ph = phényle): Phénol p-Pn-Ph-OH p-Ph-Ph-OH p-Ph-Ph-OH p-Ph-Ph-OH p-(Ph-CH2-O)Ph-OH p-(Ph-CH'2-0)-Ph-OH Halogénoaltool 4-Ci-(CH2)4-OH -Cl-(CH2)5-OH 8Cl-(CH2)8-OH -Cl-(CH2)10o-OH 4-Cl-(CH2)4-OH -Cl-(CH2)5-OH Produit p-PhIPh-O-(CH2)4-OH p-Ph-Ph-O-(CH2)5-OH p-Ph-Ph-O-(CH2)8-OH p-Ph-Ph-O-(CH2) 10OH p-(Ph-CH2 -0)-Ph-O-(CH2)4-OH p-(P[I-CH27O)-Ph-O-(CH2)5-OH F. (o C) -113 genoalcohols indicated to produce the compounds indicated below (Ph = phenyl): Phenol p-Pn-Ph-OH p-Ph-Ph-OH p-Ph-Ph-OH p-Ph-Ph-OH p- (Ph- CH2-O) Ph-OH p- (Ph-CH'2-O) -Ph-OH Halogenoalcohol 4-Cl- (CH2) 4-OH -Cl- (CH2) 5-OH 8Cl- (CH2) 8-OH -CH- (CH2) 10o-OH 4 -Cl- (CH2) 4-OH -Cl- (CH2) 5-OH Product p-PhIPh-O- (CH2) 4-OH p-Ph-Ph-O- ( CH 2) 5-OH p-Ph-Ph-O- (CH 2) 8 -OH p-Ph-Ph-O- (CH 2) 10 OH p- (Ph-CH 2 -O) -Ph-O- (CH 2) 4 OH p- (P [I-CH27O) -Ph-O- (CH2) 5-OH F. (o C) -113
108-109108-109
103-106103-106
107-108107-108
97-99 -93 IO'97-99 -93 IO '
2494264'2494264 '
EXEMPLE IlEXAMPLE II
- Par le mode opératoire décrit à l'exemple 9, on fait réagir le 2-chloro4-benzoxyphénol préparé à l'exemple 8 avec By the procedure described in Example 9, the 2-chloro-4-benzoxyphenol prepared in Example 8 is reacted with
le 6-chlorohexane-l-ol pour produire le 6-(2-chloro-4-benzoxyphlénoxy)- 6-chlorohexane-1-ol to produce 6- (2-chloro-4-benzoxyphenoxy) -
hexane-l-ol, sous forme d'une huile jaune clair distillant entre hexane-1-ol, in the form of a light yellow oil distilling between
et 200 C sous 0,02 mm Hg (0,27 mbar). and 200 C at 0.02 mm Hg (0.27 mbar).
Par le mode opérabire décrit à l'exemple 9, on fait By the operating method described in Example 9,
réagir le 2-chloro-4-phénylphénol (Société Eastman) avec le 6-chloro- react 2-chloro-4-phenylphenol (Eastman Company) with 6-chloro
hexane-l-ol pour produire le 6-(2-chloro-4-phénylphénoxy)hexane-l-ol, hexane-1-ol to produce 6- (2-chloro-4-phenylphenoxy) hexane-1-ol,
F. 64-65 C.F. 64-65 C.
EXEMPLE 12EXAMPLE 12
6-(2-hydroxy-5-phénylphénoxy)hexane-l-ol et 6-(2-hydroxy-4-phinylphénoxy) hexane-l-ol. On agite à la température ambiante un mélange de 55,9 g (0,3 mole) de 4-phénylpyrocatéchol (Société Eastman) et 52,8 g 6- (2-hydroxy-5-phenylphenoxy) hexane-1-ol and 6- (2-hydroxy-4-phinylphenoxy) hexane-1-ol. A mixture of 55.9 g (0.3 mole) of 4-phenylpyrocatechol (Eastman Company) and 52.8 g is stirred at ambient temperature.
(0,38 mole) de carbonate de potassium dans 500 ml de diméthylforma- (0.38 moles) of potassium carbonate in 500 ml of dimethylformate
mide anhydre. On ajoute 45,1 g (0,33 mole de 6-chlorohexane-l-ol, anhydrous mide. 45.1 g (0.33 mol of 6-chlorohexan-1-ol,
on purge le ballon de réaction par l'azote et on agite à la tempéra- the reaction flask is purged with nitrogen and stirred at room temperature.
ture ambiante pendant 48 h, puis on chauffe au reflux pendant 5 h. On refroidit le mélange de réaction, on dilue par l'eau, on acidifie par HC1 N et on extrait par l'éther. On lave la couche éthérée par l'eau, on sèche et on évapore à siccité. On distille sous vide le résidu semi- solide dans une colonne à distiller. On recueille les fractions passant à 150-170 0C, 180-200 C et 220-240 C sous 0,1 mm Hg (1,3 mbar). On recristallise la fraction passant à 180-200 C dans le mélange acétone- hexane pour obtenir le produit 2,4-substitué. On recristallise la fraction passant à 220-240 C dans le mélange acétone-hexane pour obtenir le diéther; F. 80-82 C. On obtient encore du produit 2,4-substitué à partir du résidu de distillation de la fraction passant à 150-170 C. On réunit les liqueurs mères des recristallisationsprécédentes et on distille sous vide et on obtient des fractions passant à 160-165aC, 170- 190 C et 210-220'C sous 0,1-0,05 mm Hg (1,3-0,67 mbar). On recristallise dans le mélange acétone-hexane la fraction passant à 160-165 C, on la combine avec le résidu de distillation ci-dessus mentionné et on recristallise pour donner le produit 2,4 pur; F. 122-123 C. On évapore à siccité la liqueur mère de recristallisation et on redistille et on obtient room temperature for 48 h, then heated at reflux for 5 h. The reaction mixture is cooled, diluted with water, acidified with 1 N HCl and extracted with ether. The ether layer is washed with water, dried and evaporated to dryness. The semi-solid residue is distilled under vacuum in a distillation column. The fractions passing at 150-170 ° C., 180-200 ° C. and 220 ° -240 ° C. are collected at 0.1 mmHg (1.3 mbar). The 180-200 ° C fraction is recrystallized from acetone-hexane to give the 2,4-substituted product. The fraction passing at 220 ° -240 ° C. is recrystallized from acetone-hexane to give the diether; F. 80-82 C. 2.4-Substituted product is obtained from the distillation residue of the fraction at 150 ° -170 ° C. The mother liquors of the preceding recrystallizations are combined and distilled under vacuum and fractions are obtained. to 160-165 ° C, 170-190 ° C and 210-220 ° C at 0.1-0.05 mm Hg (1.3-0.67 mbar). The fraction passing through 160-165 ° C is recrystallized from acetone-hexane, combined with the above-mentioned distillation residue and recrystallized to give the pure product 2.4; F. 122-123 C. The mother liquor of recrystallization is evaporated to dryness and redistilled and obtained
* une fraction passant à 160-165 C sous 0,05 mm Hg (0,67 mbar) corres-a fraction passing at 160-165 ° C at 0.05 mm Hg (0.67 mbar) corresponding to
pondant au produit 2,5 pur.spawning to the product 2.5 pure.
EXEMPLE 13EXAMPLE 13
Méthanesulfonate de 6-(4-benzoxyphénoxy)- 1-hexyle. 6- (4-Benzoxyphenoxy) -1-hexyl methanesulfonate.
On combine un mélange de 25 g (0,08 mole) de 6-(4- A mixture of 25 g (0.08 mole) of 6- (4-
benzoxyphénoxy)hexane-l-ol préparé à l'exemple 2,dans 250 ml de pyridine avec 28,6 g (0,25 mole) de chlorure de méthanesulfonyle (Société Eastman) et on agite à la température ambiante pendant 3 h. On distribue le mélange de réaction entre l'eau et l'éther; on lave les extraits éthérés, on sèche et on évapore pour obtenir le produit benzoxyphenoxy) hexane-1-ol prepared in Example 2, in 250 ml of pyridine with 28.6 g (0.25 moles) of methanesulfonyl chloride (Eastman Company) and stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture is distributed between the water and the ether; the ethereal extracts are washed, dried and evaporated to obtain the product
recherché; F. 80-82 C.research; F. 80-82 C.
EXEMPLE 14EXAMPLE 14
Sulfite de bis-4-(4-phénylphénoxy)-l1-butyle. Bis-4- (4-phenylphenoxy) -1-butyl sulfite.
Par le mode opératoire de l'exemple 13, on obtient By the procedure of Example 13, we obtain
l'ester désiré; F. 138-139 C en utilisant le 4-(4-phénylphénoxy)- the desired ester; F. 138-139 C using 4- (4-phenylphenoxy) -
butane-l-ol et un excès de chlorure de thionyle. butan-1-ol and an excess of thionyl chloride.
EXEMPLE 15EXAMPLE 15
Hémisuccinate de 6-(4-phénylphénoxy)-l-hexyle. 6- (4-phenylphenoxy) -1-hexyl hemisuccinate.
On chauffe au reflux en agitant pendant 3 h un mélange de 10 g (0,037 mole) de 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol préparé à A mixture of 10 g (0.037 mole) of 6- (4-phenylphenoxy) hexane-1-ol prepared at room temperature is refluxed with stirring for 3 hours.
l'exemple 1 et 10 g d'anhydride succinique dans 250 ml de pyridine. Example 1 and 10 g of succinic anhydride in 250 ml of pyridine.
On élimine la pyridine sous vide au bain-marie, oan verse le résidu The pyridine is removed under vacuum in a water bath, where the residue is poured.
dans l'eau et on acidifie par HC1. On recueille le précipité résul- in water and acidified with HC1. The resulting precipitate is collected
tant, on le lave, on le sèche et on recristallise dans la butanone so much, it is washed, dried and recrystallized in butanone
pou%-obtenir le monoester pur; F. 113-115'C. to obtain the pure monoester; Mp 113-115 ° C.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée It is understood that the invention is not limited
aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- to the preferred embodiments described above as illus-
* tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications and that those skilled in the art can make various modifications
et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'es- and various changes without departing from the framework and
prit de l'invention.took the invention.
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