Procédé de préparation de l'acide 2-(2-méthyl-5-chlorophénylthio)-4-chlorobenzoïque. La présente invention se rapporte à la préparation des acides 2-(2-méthyl-5-halophé- nylthio)-benzoïques substituées en 4, répon dant à la formule de structure:
EMI0001.0004
formule dans laquelle R est un halogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur. Ces acides benzoïques disubstitués constituent des produits intermédiaires inté ressants pour la préparation de produits chi miothérapeutiques de valeur.
Le substituant en position 4 indiqué dans la formule ci-dessus par la lettre R contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone lors qu'il est constitué par un groupe alcoyle infé rieur ou un groupe alcoxy inférieur et peut être, par e:iemple, le groupe: méthyle, éthyle, n-pro- pyle, isopropyle, n-butyle isobutyle et. 2-bu- tyle, ou le groupe:
méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy et 2-butoxy. Lorsque ce substituant est un halogène, ce peut être le chlore, le brome, l'iode ou le fluor.
Le présent breveta pour objet un procédé de préparation de l'un de ces acides benzoï ques disubstitués, savoir l'acide 2-(2-méthyl-5- chl'.orophénylthio)-4-chlorobenzoïque, procédé caractérisé en ce qu'on chauffe un sel métal lique d'un acide 2-halo-4-ehlorobenzoïque avec un sel métallique du 2-m6thyl-5-chloro- thiophénol,
en présence d'un catalyseur com prenant du cuivre et qu'on libère par acidifi- cation l'acide du sel formé.
On. utilise de préférence pour la mise en oeuvre de l'invention les sels de métaux alca lins de l'acide 4-chlorobenzoïque et du thiô- phénol et, comme catalyseur, de la poudre de cuivre. Toutefois, on peut utiliser d'autres sels métalliques tels que les sels alcalino-ter reux, par exemple ceux du calcium, du ma gnésium, etc.; de même, à la place de la pou dre de cuivre, on peut utiliser d'autres cata lyseurs à base de cuivre tels que le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique; etc. La réac tion, lorsqu'on utilise des sels de sodium, peut être représentée par l'équation suivante:
EMI0001.0046
On obtient l'acide libre en acidifiant le mé lange de réaction.
L'exemple donné ci-après se rapporte à la mise en #uvre préférée de la présente inven tion.
<I>Exemple 1:</I> On dissout 3 g de sodium dans 60 cm3 de méthanol et on chauffe à 90 C. On introduit à cette température 54 g de 2-méthyl,5-chloro- thiophénol, 30 g de 2,4-dichlorobenzoate de potassium et 0,5 g de poudre de cuivre. On chauffe avec précaution le mélange à 215 C, mélange dont la température s'élève sponta nément, après liquéfaction, à 225 C. On le maintient à cette température pendant vingt minutes. Pendant ce temps, le contenu du bal lon se solidifie. Après avoir refroidi le mé lange à 100 C, on ajoute du carbonate de soude dilué. On recueille la suspension et on la filtre.
On extrait le filtrat avec de l'éther et on acidifie la phase aqueuse, ce qui produit la séparation d'un produit légèrement gom meux, que l'on filtre, que l'on exprime pour le sécher et qu'on lave avec de la ligroïne; poids 33,4 g. On extrait le filtrat avec de l'éther. On réunit tous les extraits éthérés et on les traite à leur tour avec de la potasse caustique à 10'%. On acidifie la couche aqueuse alcaline, puis on l'extrait avec de l'éther. On chasse le solvant et on soumet le résidu à un entraînement à la vapeur d'eau.
Le produit entraîné donne 13,0 g de thiophé- nol récupéré dont le point d'ébullition est de 115 C sous 10 mm. On filtre le résidu non volatil et on le sèche. Son poids est de 3,6 g, ce qui porte le rendement total en acide re- cherché à 37 g ou 90,5 % de la théorie. Pour l'analyse,
on purifie un échantillon en le re- cristallisant dans le benzène. Le produit, cons titué par l'acide 2-(2-méthyl-5-chlorophényl- thio)-4-chlorobenzo7ique, présente un point de fusion de 199,6 à 201 C (corrigé), après re- cristallisation dans le benzène. Analyse: Calculé pour CIIHioC1202S: C, 53,68; H, 3,21. Trouvé C, 53,60; H, 3,38. Dans l'essai ci-dessus, le rapport du so dium, du sel potassique et du thiophénol est de 1:1:2,5.
Lorsqu'on modifie ce rapport pour le porter à 1: 2:2,6, le rendement en pro duit recherché tombe à 810/a. Cependant, la liquéfaction du mélange de réaction se pro duit à une température inférieure et il suffit de chauffer à 200 C pour obtenir la solidifica tion du mélange. Lorsqu'on n'utilise pas le sodium, aucune réaction ne se produit.
Lorsqu'on effectue la réaction ci-dessus en utilisant un mélange de 2-méthyl-5-chloro- thiophénol et de 2-chloro-5-méthylthiophénol (que l'on obtient suivant lé mode de prépara tion choisi du 2-méthyl-5-chlorothiophénol), il en résulte un mélange "d'acide 2-(2-méthyl-5- chlorophénylthio-4-chlorobenzoïque et d'une faible quantité de l'acide isomère 2-(2-chloro- 5-méthylphénylthio)-4-chlorobenzoïque:
Dans l'exemple ci-dessus, on a utilisé du méthylate de sodium pour former le sel sodi que du 2-méthyl-5-chlorothiophénol; on petit remplacer ce méthylate par d'autres alcoxy- des des métaux alcalins, ces alcoxydes étant de préférence ceux d'un alcool à point d'ébul lition inférieur, comme l'éthanol, l'isopropa- nol, un butanol, un pentanol, etc.