Verfahren zur Herstellung von neuen Iso-reserpsäure-laetonen Es wurde gefunden, dass man zu neuen Iso- reserpsäure-lactonen der Formel I
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worin eines der Symbole R1 und R2 für eine niedere Alkyl- oder Alkylmercaptogruppe steht und das andere Wasserstoff bedeutet, gelangen kann, indem man ein Oxysäure-lactam der Formel Il
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mit Acetanhydrid und Natriumacetat behandelt,
das gebildete Lacton-lactam der Formel III
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der Einwirkung von Phosphoroxychlorid und einer Nachbehandlung mit Ammoniaklösung unterwirft und das entstandene 3-Dehydro-lacton der Formel IV
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reduziert.
Das Verfahren wird beispielsweise folgender massen ausgeführt: Man erhitzt ein Oxysäure-lactam der Formel 1I (hergestellt gemäss Schweiz. Patent Nr.
366045) mit Acetanhydrid und Natriumacetat in Gegenwart eines organischen, inerten Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol usw.,
behandelt das entstandene Lacton-lactam der Formel<B>111</B> in einer Stickstoffatmosphäre mit frisch destilliertem Phosphoroxychlorid und reduziert das leicht in kri stalliner Form als freie Base isolierte 3-Dehydro- lacton der Formel IV mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit Natriumborhydrid in einem ge eigneten Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Me- thanol/Methylenchlorid zum gewünschten Iso-reserp- säure-lacton der Formel I.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten, bisher unbekannten Verbindungen sind bei Zimmertemperatur kristallin. Sie können als Zwi schenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wichtigen Substanzen, z. B. von Reserpin-Analoga, Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz punkte sind korrigiert. <I>Beispiel</I> 11-Methyl-isodeser pidsäure-lacton a) Lacton-lactam: 2,2 g Oxysäure-lactam (For mel 1I: R1 = H, R2 = CH.), hergestellt nach Schweiz.
Patent Nr. 366045) und 1,0 g wasserfreies Nat_rium- acetat werden in einer Lösung von 80 cmä Benzol und 8 cm3 Acetanhydrid 15 Stunden am Rücktluss zum Sieden erhitzt, wobei die Substanz innert 1 Stunde in Lösung geht. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zur Trockne verdampft, und der Rückstand zwischen Natriumhydrogencarbonatlösung und Me- thylenchlorid verteilt.
Aus dem amorphen Rückstand der Methylenchloridlösung (2,0 g) kristallisiert das Lacton-lactam aus Essigester in rhomboedrischen Plättchen vom Smp. 169-171 , (c = 0,2 in Pyridin). Ausbeute 84% der
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Theorie.
b) 3 - Dehydro -11- methyl-deserpidsäure-lacton: 1,65 g des unter a) beschriebenen Lacton-lactams erhitzt man in einer Lösung von 35 cm- frisch destil liertem Phosphoroxychlorid während 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss. Die bräun liche Lösung verdampft man im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in Methylenchlorid, schüttelt die Lösung mit verdünnter Ammoniak lösung aus, trocknet über Natriumsulfat,
worauf beim Einengen und Verdrängen des Methylenehlorids durch Methanol 11-Methyl-3-dehydro-deserpidsäure- lacton in Nadeln vom Smp. 301-303 kristallisiert.
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(c = 0,2 in Pyridin). Ausbeute 80% der Theorie.
c) 11 Methyl-isodeserpidsäure-lacton: 1,15 g 11- Methyl - 3 - dehydro - deserpidsäure -lacton werden in einer Mischung von 15 cm?, Methanol und 15 cm'. Methylenchlorid aufgeschlämmt, und das Gemisch bei Zimmertemperatur in zwei Portionen mit 1,3 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendigter Reak tion versetzt man mit wenig Essigsäure und ver dampft hierauf die Lösung zur Trockne.
Den ver bleibenden Rückstand verteilt man zwischen ver dünnter Ammoniaklösung und Methylenchlorid. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 11-Methyl-isodeserpidsäure-lacton der Formel I, in welcher R1 = H und R_ = CH., als amorphen Rückstand, der bisher nicht kristallisiert werden konnte.
<I>Beispiel 2</I> 9-Methyl-isodeserpidsäure-lacton a) Lacton-lactam: 1,95 g Oxysäure-lactam (For mel Il: R1 = CH., R, = H) werden, wie im Bei spiel 1 beschrieben, in Benzol mit Acetanhydrid Na triumacetat über Nacht am Rückfluss zum Sieden er hitzt.
Man erhält das Lacton-lactam aus Essigester in rhomboedrischen Plättchen vom Smp. 197-199 ,
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(c = 0,2 in Pyridin). Ausbeute 87% der Theorie.
b) 9 - Methyl - 3 - dehydro - deserpidsäure-lacton: 1,51 g des unter a) beschriebenen Lacton-lactams werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Phosphor- oxychlorid behandelt und aufgearbeitet. Man erhält die Verbindung aus Methanol in Nadeln vom Smp. 275-277 , (c = 0,2 in Pyridin). Aus- beute 721%
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der Theorie.
c) 9-Methyl-isodeserpidsäure-lacton: 0,93 g des unter b) beschriebenen Dehydro-lactons werden, wie im Beispiel 1 angegeben, mit Natriumborhydrid re duziert und aufgearbeitet. 9-Methyl-isodeserpidsäure- lacton der Formel I, in welcher R1 = CH<B>,</B> und R2 = H, kristallisiert aus Methanol in kurzen Prismen vom Smp. 240-242', (c = 0,2 in Pyri- din). Ausbeute 770;
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der Theorie. <I>Beispiel 3</I> 11-Methyhnercapto-isodeserpidsäure-lacton a) Lacton-lactam: 2,9 g Oxysäure-lactam der Formel II (R1 = H, R2 = SCH.) werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, in Benzol mit Acetanhydrid\ Natriumacetat behandelt und aufgearbeitet.
Man er hält das Lacton-lactam aus Essigester in Prismen vom Smp. 172-173 ,
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(c = 0,3 in Pyridin). Ausbeute 67% der Theorie.
b) 11-Methylmercapto-3-dehydro-deserpidsäure- lacton: 1,7 g des unter a) beschriebenen Lacton- lactams werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Phosphoroxychlorid behandelt und aufgearbeitet. Man erhält die Verbindung als gelblichrötlichen Rückstand, der nicht weiter charakterisiert, sondern, wie unter c) beschrieben, direkt weiter verwendet wurde. Ausbeute etwa 80% der Theorie.
c) 11- Methylmercapto - isodeserpidsäure-lacton: 1,81 g des unter b) beschriebenen rohen Rückstandes werden, wie im Beispiel 1 angegeben, mit Natrium- borhydrid reduziert und aufgearbeitet.
11-Methyl- mercapto-isodeserpidsäure-lacton der Formel I, in welcher R1 = H und R2 = SCH., kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp. 259-261 ,
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(c - 0,2 in Pyridin). Ausbeute 7$ % der Theorie.
Beispiel <I>4</I> 11-Äthylmercapto-isodeserpidsäure-lacton a) Lacton-lactam: 3,31g Oxy-säure-lactam (For mel IL R1 = H, R2 = SC2H5) werden, wie im Bei spiel 1 angegeben, in Benzol mit Acetanhydrid-Na- triumacetat über Nacht am Rückfluss zum Sieden er hitzt.
Man erhält das Lacton-lactam aus Essigester in Rosetten vom Smp. 133-135 . (c = 0,2 in Pyridin).
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b) 3 - Dehydro -11- äthylmercapto-deserpidsäure- lacton: 2,2 g des unter a) beschriebenen Lacton- lactams werden, wie im Beispiel 1 angegeben, mit Phosphoroxychlorid behandelt und aufgearbeitet. Die Verbindung kristallisiert aus Methanol in Nadeln. vom Smp. 294-296 .
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(c = 0,2 in Pyridin).
c) 11- Äthylmercapto - isodeserpidsäure - lacton: 1,95 g des unter b) beschriebenen 3-Dehydro-11- äthylmercapto-deserpidsäure-lactons werden, wie im Beispiel 1 angegeben, mit Natriumborhydrid reduziert und aufgearbeitet.
11- Äthylmereapto - isodeserpid- säure-lacton der Formel I, in welcher R1 = H und R.2 = SC.H5, kristallisiert aus Methanol in Prismen vom Smp. 237-239 .
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(c = 0,2 in Pyridin).