CH350652A - Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidin-und N-Alkyl-pyrrolidin-a-carbonsäureamiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     N-Alkyl-piperidin-          und        N-Alkyl-pyrrolidin-a-carbonsäureamiden       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von     N-Alkyl-piperidin-          und    N -     Alkyl    -     pyrrolidin    - a -     carbonsäureamiden    der  Formeln:  
EMI0001.0009     
    bzw.  
EMI0001.0010     
    In diesen Formeln bezeichnet R eine     Alkylgruppe     und Ar eine     2-Alkylphenyl-    oder eine     2,6-Dialkyl-          phenylgruppe.     



  Die genannten     Amide    haben sich als sehr gute  Lokalanästhetika erwiesen, deren Effekt denjenigen  des     Procains    vielfach übertrifft.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man einen     (3-Cyan-propyl)-    bzw.       (2-Cyan-äthyl)-malonsäureester    unter     Ringschluss    zu       2-Keto-3-carbalkoxy-hexamethylenimin    bzw.

       3-Carb-          alkoxy-piperidon-(2)    reduziert, sodann     mit        Sulfuryl-          chlorid    in     3-Stellung    chloriert, die chlorierten Verbin  dungen durch salzsaure Hydrolyse in     2-Chlor-6-          amino    -     capronsäure    -     hydrochlorid    bzw.

   2 - Chlor-     5-          amino-valeriansäure-hydrochlorid        überführt,    die so  erhaltenen     Aminosäurehydrochloride    mit     Hilfe    von  Säurechloriden in ihre Chloride verwandelt, diese  Chloride mit aromatischen Aminen unter Bildung der  entsprechenden     Arylamide    zur Reaktion     bringt,    diese    sodann durch Behandeln mit Alkali unter Bildung  von     a-Piperidincarbonsäure-    bzw.     a-Pyrrolidincar-          bonsäure-arylamid        cyclisiert,    wonach der Ringstick  stoff     alkyliert    wird.  



  <I>Beispiel 1</I>  182     Gew.-Teile        Natriummalonester    werden mit  148     Gew.-Teilen        y-Brom-butyronitril    in absolutem  Alkohol     zur    Reaktion gebracht. Nach 8 Stunden Ko  chen wird     Natriuinbromid    abgesaugt,     Äthanol    und       unreagiertes        Brombutyronitril    mit Wasserdampf ab  getrieben und der Rest mit Äther extrahiert und mit       Natriumsulfat    getrocknet. Der Äther wird abgetrieben  und der Rest im Vakuum     destilliert;        Siedepunkt    135  bis 137  bei 1 mm.

   Der erhaltene     (3-Cyan-propyl)-          malonester    wird während 5 Stunden mit Wasserstoff  und     Raney-Nickel    in     Alkohollösung    bei 80  und  75 atü hydriert. Dabei erfolgt     Ringschluss.    Der Alko  hol     wird        abdestilliert    und der Rest, der aus     2-Keto-          hexamethylen-imin-3-carbonsäureäthylester    besteht,  wird mit 0,

  75 Teilen     Sulfurylchlorid    in Chloroform  lösung durch 1stündiges Kochen     chloriert.    Das       Chloroform    wird unter Vakuum     abdestilliert.    Der  Rest wird während 5 Stunden mit 2 Teilen konzen  trierter     Salzsäure    gekocht. Nach     Kohlebehandlung,     Filtrieren und     Vakuumverdampfung    erhält man 2  Chlor-6-amino-capronsäure-hydrochlorid als Öl, das  man im     Vakuumexsikkator    trocknen lässt.

   Das öl  wird nach Fischer     zum    Säurechlorid     chlöriert,    das  man nach Aufschlämmung in Aceton mit 2 Teilen       2,6-Xylidin    reagieren lässt. Die     Acetonlösung    wird  während 0,5 Stunden im Wasserbad erwärmt. Da  nach wird     das    Aceton     abdestilliert,    der Rückstand in  Wasser gelöst und das     pl,    auf 5,5 justiert.

   Der über  schuss an     Xylidin    wird durch Extraktion mit Äther       entfernt.    Die     wässrige    Lösung wird mit Lauge auf  p$ 12 eingestellt, und     man    lässt die Lösung ein paar      Tage bei Zimmertemperatur stehen, wobei der Ring  schluss zu     Pipekolylxylidid    vor sich geht. Die Kri  stalle werden abgesaugt, die Base mit Wasser gewa  schen und getrocknet. Dann wird das Produkt durch  3stündiges Erwärmen mit 2 Teilen     Diäthylsulfat    auf  dem Wasserbad     alkyliert.    Es wird Wasser zugesetzt  und mit Äther extrahiert.

   Nach     Kohlebehandlung    bei       pH    5,5 wird die     Base    im alkalischen Medium     in    Form  weisser Kristalle gefällt, die abgesaugt und mit Was  ser gewaschen werden. Das erhaltene     N-Athyl-pipe-          kolyl-2,6-xylidid    ist bereits genügend rein, um zur  Salzbildung verwendet zu werden.  



  <I>Beispiel 2</I>       (2-Cyan-äthyl)-malonester    wird analog Beispiel 1  zu 2 -     Piperidon    - 3 -     carbonsäure    -     äthylester    hydriert,  wobei     Ringschluss    eintritt.

   Das Produkt wird mit     Sul-          furylchlorid        chloriert    und mit Salzsäure zu     2-Chlor-          5-amino-valeriansäurehydrochlorid        hydrolysiert.    Die  ses     wird    nach Fischer in das Säurechlorid     übergeführt,     und die Aufschlämmung des Säurechlorids     in    Aceton  lässt man mit 2 Teilen     2,6-Xylidin    reagieren. Das er  haltene     2-Chlor-5-amino-valeryl-xylidid-hydrochlorid     wird in Wasser gelöst, nachdem das Aceton abgetrie  ben worden ist.

   Das PH wird mit Lauge auf 5,5 ju  stiert und der     Xylidinüberschuss    durch Extraktion mit  Äther entfernt. Die     wässrige    Lösung wird mit Lauge  auf     p.    12 eingestellt, und man lässt die Mischung  2 Tage stehen, währenddem     Ringschluss    eintritt. Das  erhaltene     Pyrrolidin-2-carbonsäure-xylidid    wird mit  Äther extrahiert. Der Äther wird mit Natriumsulfat  getrocknet und abgetrieben. Der Rückstand wird mit  1 Teil     Dimethylsulfat    durch 5stündiges Erwärmen im  Wasserbad     alkyliert.    Der Rückstand wird in Wasser  gelöst, das PH wird auf 5,5 eingestellt, und die Lö  sung wird mit Kohle behandelt.

   Die Base wird mit  Lauge gefällt, die Kristalle werden abgesaugt und ge  waschen. Das erhaltene (N-Methyl-pyrrolidin-2-car-         bonsäure)-2,6-xylidid    lässt sich ohne weitere Reini  gung zur Herstellung von Salzen verwenden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidin- und N - Alkyl - pyrrolidin - a - carbonsäureamiden der Formeln EMI0002.0039 bzw.

   EMI0002.0040 in denen R eine Alkylgruppe und Ar eine 2-Alkyl- phenyl- oder 2,6-Dialkylphenylgruppe bezeichnet, da durch gekennzeichnet, dass man einen (3-Cyan-pro- pyl)- bzw. (2-Cyan-äthyl)-malonsäureester unter Ring schluss zu 2- Keto - 3 - carbalkoxy - hexamethylenimin bzw.

   3-Carbalkoxy-piperidon-(2) reduziert, sodann mit Sulfurylchlorid in 3-Stellung chloriert, die chlo rierten Verbindungen durch salzsaure Hydrolyse in 2-Chlor-6-amino-capronsäure-hydrochlorid bzw. 2 Chlor-5-amino-valeriansäure-hydrochlorid überführt, die so erhaltenen Aminosäurehydrochloride mit Hilfe von Säurechloriden in ihre Chloride verwandelt, diese Chloride mit aromatischen Aminen unter Bildung der entsprechenden Arylamide zur Reaktion bringt, diese sodann durch Behandeln mit Alkali unter Bildung von a-Piperidincarbonsäure- bzw.

   a-Pyrrolidincarbon- säure-arylamid cyclisiert, wonach der Ringstickstoff alkyliert wird.