Procédé de préparation de la ss, ss-diphényl-propyl-éthylamine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la ss, ss-diphényl-propyl-éthylamine.
Ce composé n'a jamais été obtenu jusqu'à ce jour.
I1 est précieux en raison de son action sur le système nerveux central.
Le procédé selon l'invention consiste essentiellement dans la succession de deux phases. Dans une première phase, on réalise la conversion du diphénylacéto-nitrile en 2,2-diphényl-valério-nitrile par l'action, successivement, d'amidure de sodium produit extemporanément, puis du bromure de propyle dans le toluène à chaud; dans une seconde phase, on réalise ensuite la conversion du nitrile en amine par réduction.
De préférence, on fait agir l'amidure de sodium à très basse température de l'ordre de -600 à -500, puis le bromure de propyle à moyenne température de l'ordre d'environ 500. Le milieu réactionnel est naturellement différent dans chaque cas, dans le premier cas, ce milieu est constitué habituellement par l'ammoniac liquide, tandis que, dans le second cas, il est constitué par du toluène que l'on peut éliminer ensuite sous vide.
Pour la seconde phase, l'hydrogénation est conduite d'ordinaire à température modérée, de l'ordre de 140 à 145 et sous une pression élevée de l'ordre de 150 atmosphères. Dans ces conditions assez sévères, la réaction exige encore une dizaine d'heures pour être achevée.
Selon une variante de cette seconde phase, on peut réaliser une réduction classique dans des conditions moins sévères, par l'hydrure double de lithium et d'aluminium ou par l'hydrure de sodium dans l'éther ou à la rigueur dans le mélange éther-benzène.
On va maintenant décrire l'invention en se référant à la description suivante d'un exemple de réalistation:
Exemple:
a) Préparation du 2,2-diphényl-valério-nitrile
Le produit de départ est le diphényl-acéto-nitrile, composé connu (Organic Synthèse 28, 55). On réalise la réaction dans un ballon d'un litre à quatre cols, muni d'un agitateur central à soupape ou à seringue, d'un réfrigérant à boule avec tube à chlorure de calcium, d'un tube de barbotage affleurant le fond du ballon; enfin, d'un bouchon pour obturer la dernière voie. Les diverses pièces de l'appareillage doivent être parfaitement sèches à l'origine.
On plonge l'appareil dans un bain réfrigérant dont la température est comprise entre moins 50 et moins 600. On fait passer dans le ballon un courant d'ammoniac gazeux, préalablement épuré par passage sur deux colonnes, l'une renfermant de l'oxyde de calcium et l'autre de la potasse caustique en cylindres.
Après quelques minutes de passage, l'ammoniac se liquéfie; on condense ainsi 250 cm3 environ d'ammoniac liquéfié.
On ferme alors le ballon et on commence l'agitation. On introduit 0,20 g de nitrate ferrique et, immédiatement après, du sodium métal en petits morceaux. Le liquide se colore en bleu foncé, puis la masse prend une teinte gris marron. On poursuit alors l'adjonction de sodium jusqu'à un poids total de 12 g. Au cours de cette opération, la température doit rester entre moins 50 et moins 600 centigrades.
Après la dernière affusion de sodium, on attend que le liquide soit redevenu gris marron. On enlève du bain réfrigérant, on ajoute 250 cm3 de toluène anhydre préalablement séché sur sodium et on laisse évaporer spontanément l'ammoniac en agitant pendant toute la durée de l'opération. Deux heures après, l'ammoniac est complètement évaporée à la température ordinaire (20-250).
On introduit alors, à l'aide d'une ampoule à brome en 15 minutes environ, 96,5 g de diphénylacétonitrile, dissous dans 200 cm3 de toluène anhydre.
On agite pendant toute la durée de l'opération. La température s'élève alors à 50-600.
On agite une heure encore après que tout le diphényl-acétonitrile ait été introduit, puis on introduit toujours à la température ordinaire en 15 minutes, une solution de 140 g de bromure de propyle dans 100 cm3 de toluène anhydre. La température s'élève à nouveau au voisinage de 500. On agite encore une heure, puis on laisse reposer une nuit.
Le lendemain, on réchauffe et on agite encore pendant 2 heures. On laisse refroidir à la température ordinaire, puis on introduit précautionneusement à l'aide d'un siphon 500 cm3 d'eau distillée.
On agite énergiquement dans une ampoule à décanter, on sépare la phase aqueuse, on la lave au toluène. On réunit le toluène de lavage à la solution principale. On lave avec deux fois 500 cm3 d'eau.
On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Finalement, on distille le toluène en enlevant les dernières traces sous vide.
On obtient comme résidu 120 g. (R = 95 0/o) d'une huile rougeâtre que l'on distille en recueillant la fraotion passant entre 125 et 1270: N2É = 1,5623.
b) Réduction du nitrile en amine
150 g du nitrile précédent sont dissous dans 1 litre de méthanol pur. On ajoute 40 g de nickel
Raney. Le mélange est porté dans un autoclave. On sature alors le méthanol avec de l'ammoniac et on fait entrer l'hydrogène sous une pression initiale de 90 atmosphères. On chauffe alors à une température de 140-1450. La pression augmente jusqu'à 150 atmosphères. L'hydrogénation complète demande 8 à 10 heures.
Le lendemain, on décharge l'autoclave, on sépare le catalyseur, on distille l'alcool, le résidu est formé d'une substance basique huileuse qui distille entre 130 et 1400 sous une pression de 2,5 mm. Le distillat constitue l'amine cherchée (rendement 75 /o).
C'est une substance liquide incolore: ND, 1,5753 de formule brute C17H21N. P.E. = 1400 sous 2,5 mm.
Le chlorhydrate correspondant est une substance blanche microcristalline: point de fusion 1900; soluble dans l'eau.
Process for preparing ss, ss-diphenyl-propyl-ethylamine
The present invention relates to a process for the preparation of ss, ss-diphenyl-propyl-ethylamine.
This compound has never been obtained to date.
It is valuable because of its action on the central nervous system.
The method according to the invention consists essentially in the succession of two phases. In a first phase, the conversion of the diphenylaceto-nitrile into 2,2-diphenyl-valerio-nitrile is carried out by the action, successively, of sodium amide produced extemporaneously, then of propyl bromide in toluene under heat; in a second phase, the conversion of the nitrile into an amine is then carried out by reduction.
Preferably, the sodium amide is made to act at a very low temperature of the order of -600 to -500, then the propyl bromide at a medium temperature of the order of approximately 500. The reaction medium is naturally different in in each case, in the first case, this medium usually consists of liquid ammonia, while, in the second case, it consists of toluene which can then be removed under vacuum.
For the second phase, the hydrogenation is usually carried out at moderate temperature, on the order of 140 to 145 and under an elevated pressure on the order of 150 atmospheres. Under these fairly severe conditions, the reaction still requires about ten hours to be completed.
According to a variant of this second phase, a conventional reduction can be carried out under less severe conditions, with the double hydride of lithium and aluminum or with sodium hydride in ether or, at a pinch, in the ether mixture. -benzene.
The invention will now be described with reference to the following description of an exemplary embodiment:
Example:
a) Preparation of 2,2-diphenyl-valerio-nitrile
The starting material is diphenyl-aceto-nitrile, a known compound (Organic Synthesis 28, 55). The reaction is carried out in a one-liter four-necked flask, fitted with a central valve or syringe stirrer, a ball condenser with calcium chloride tube, a bubbling tube flush with the bottom of the tank. ball; finally, a plug to close the last way. The various parts of the equipment must be completely dry at the origin.
The apparatus is immersed in a cooling bath, the temperature of which is between minus 50 and minus 600. A stream of gaseous ammonia is passed through the flask, previously purified by passage through two columns, one containing the oxide. of calcium and the other of caustic potash in cylinders.
After a few minutes of passage, the ammonia liquefies; approximately 250 cm3 of liquefied ammonia are thus condensed.
The flask is then closed and the agitation is started. 0.20 g of ferric nitrate are introduced and, immediately after, sodium metal in small pieces. The liquid turns dark blue, then the mass takes on a brownish gray tint. The addition of sodium is then continued to a total weight of 12 g. During this operation, the temperature must remain between minus 50 and minus 600 centigrade.
After the last affusion of sodium, we wait until the liquid has turned gray brown again. It is removed from the cooling bath, 250 cm 3 of anhydrous toluene previously dried over sodium are added and the ammonia is left to evaporate spontaneously while stirring throughout the operation. Two hours later, the ammonia is completely evaporated at room temperature (20-250).
96.5 g of diphenylacetonitrile, dissolved in 200 cm3 of anhydrous toluene, are then introduced using a dropping funnel over approximately 15 minutes.
Stirred throughout the operation. The temperature then rises to 50-600.
Stirred a further hour after all the diphenylacetonitrile has been introduced, then still introduced at room temperature in 15 minutes, a solution of 140 g of propyl bromide in 100 cm3 of anhydrous toluene. The temperature rises again to around 500. The mixture is stirred for a further hour, then left to stand overnight.
The next day, warm up and stir again for 2 hours. Allowed to cool to room temperature, then carefully introduced using a siphon 500 cm3 of distilled water.
The mixture is vigorously stirred in a separating funnel, the aqueous phase is separated off and washed with toluene. The wash toluene is combined with the main solution. Washed twice with 500 cm3 of water.
The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate. Finally, the toluene is distilled by removing the last traces under vacuum.
120 g is obtained as residue. (Y = 95 0 / o) of a reddish oil which is distilled by collecting the fraotion passing between 125 and 1270: N2E = 1.5623.
b) Reduction of nitrile to amine
150 g of the above nitrile are dissolved in 1 liter of pure methanol. 40 g of nickel are added
Raney. The mixture is brought to an autoclave. The methanol is then saturated with ammonia and the hydrogen is introduced under an initial pressure of 90 atmospheres. It is then heated to a temperature of 140-1450. The pressure increases to 150 atmospheres. Complete hydrogenation takes 8-10 hours.
The next day, the autoclave is discharged, the catalyst is separated, the alcohol is distilled off, the residue is formed of an oily basic substance which distils between 130 and 1400 under a pressure of 2.5 mm. The distillate constitutes the desired amine (yield 75 / o).
It is a colorless liquid substance: ND, 1.5753 of the crude formula C17H21N. P.E. = 1400 under 2.5 mm.
The corresponding hydrochloride is a microcrystalline white substance: melting point 1900; soluble in water.