CH334136A - Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen eines neuen Wirkstoffes aus Nebennieren - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     Acetalen    und     Ketalen    eines neuen     Wirkstoffes    aus     Nebennieren       Im     schweiz.    Patent Nr. 324896 ist. die  Herstellung von     Estern    des     Aldosterons    be  schrieben.  



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Herstellung von     Aceta-          len    oder     Ketalen    bzw. von     Thioacetalen    oder       Thioketalen    dieses neuen     Werkstoffes,    wie       18:11,21-Acetalen,        1811-I-Ialbacetalen,        3-Ke-          talen    und     18-Thioacetalen.     



  Die Alkohol- bzw.     Mercaptanreste    dieser       Acetale    und     Keta.le    bzw.     Thioacetal,e    oder       Thioketale    können der     aliphatischen,        alicycli-          schen,        araliphatischen,    aromatischen oder       lieterocyclischen    Reihe angehören, z.

   B.     Alkyl-          oder        Alkylen-,    wie     Methyl-,    Äthyl- oder     Äthy-          lengruppen,        Aralkyl-,    wie     Benzyl-,        Di-    oder       Triphenylmethylgruppen,        Tetrahydropyranyl-          Crruppen,        Pyrrolidin-    oder     Piperidinreste,     ferner     Zuekerreste,    wie die der Glucose,

       Ga-          lactose    oder     Maltose.     



  Die neuen Verbindungen werden erfin  dungsgemäss ,erhalten, wenn man     Aldo-          steron        a.cetalisiert    oder     ketalisiert        bzw.    zu       Thioacetalen    oder     Thioketalen    umsetzt.

   So  kann man reaktionsfähige Ester der entspre  chenden Alkohole, besonders solche der Halo  genwasserstoffsäuren, organischer     Sulfonsäu-          ren    oder der     Orthoaineisensäure,    ferner auch  freie Alkohole,     Tetraalkylsilicium    und der  gleichen, auf die Ausgangsstoffe einwirken       lassen.    Je nach -den angewandten Mitteln ar-         beitet    man z.

   B. in Gegenwart von sauren  oder basischen Kondensationsmitteln     bzw.     Katalysatoren, beispielsweise     Sulfonsäuren,     Mineralsäuren, wie     Chlorwasserstoffsäuren     oder     Schwefelsäuren,    oder organischen Basen,  insbesondere tertiären     Aminen.     



       Thioacetale    erhält man durch Behandlung  mit     Mercaptoverbindungen.    Durch Um  setzung     erhaltener        acyclischer        Thioacetale    mit       llercaptide    bildenden     Schwermetallderivaten          gelangt    man beispielsweise zu     11,18-Sauer-          stoff-Schwefel-Acetalen.    Als     Mercaptoverbin-          dungen    verwendet man insbesondere     Alkyl-          mercaptane,    z.

   B.     Methyl-,    Äthyl-,     Benzyl-          mercaptan,    oder     Äthylendimercaptan    und  dergleichen in Gegenwart von sauren Kataly  satoren, wie z. B. Salzsäure,     Schwefelsäure,          Toluolsulfosäure,    Zinkchlorid oder     Pyridin-          hydrochlorid.    Als     Mereaptide    bildende       Schwermetallderivate    kommen insbesondere  Oxyde oder anorganische oder organische  Salze,     beispielsweise    Chloride, Nitrate,     Car-          bonate,    Acetate,     Propionate,

          Benzoate    von  Quecksilber,     Cadmium,    Silber, Kupfer, Blei,       Wismuth,        Cobalt    oder Nickel in Betracht.  Die Reaktion wird zweckmässig unter     Wasser-          ausschluss    und gegebenenfalls in     Gegenwart     von organischen oder anorganischen säure  bindenden Mitteln, z.

   B.     Pyridin,        Collidin     oder     Carbonaten,        wie    Alkali-,     Erdalkali-    oder       S.chwermetallcarbonaten,        durchgeführt.    Die  Abspaltung von     Mercaptan    aus den acycli-      sehen     Thioacetaleii    kann auch durch ther  mische Einwirkung erreicht werden.  



  Durch     geeignete    Wahl der Reaktions  bedingungen und Menge der - Mittel gelingt  es, die vorhandenen     Oxogruppen    vollständig  oder auch nur partiell zu     acetalisieren    oder       ketalisieren.     



  In so erhaltenen Verbindungen lassen sich  die     acetalisierten    oder     ketalisierten        Oxogrup-          pen    in freie Gruppen überführen. Auf     diese          Weise    können insbesondere in polysubsti  tuierten Derivaten die     acot.alysierten    bzw.       ketalisierten    Gruppen auch teilweise in Frei  heit gesetzt werden.

   Dies     gelingt        z.    B. durch  chemische oder enzymatische Hydrolyse,     bei-          spielsweise    unter Verwendung saurer oder  basischer Mittel, durch     Umacetalisierung     oder, insbesondere im Falle     araliphatischer          Alkoholreste,    auch durch Hydrierung.

   Aus       Sauerstoff-Schwefel-Acetalen,        wie    aus sol  chen     in        11,18-Stellung,    werden     vorzugsweise     mittels     Schwermetallsalzen,    wie     hluecksilber-          chlorid,    in Gegenwart von basischen     Mitteln,     wie z.

   B.     Cadmiumcarbonat,    die     cyclischen          Halbacetale        gewonnen.    Aus den auf diese       Weise    oder auch direkt erhaltenen, nur par  tiell     acetalisierten    Derivaten lassen sich       durch    anschliessende     Acetalisiernng    oder     Ke-          talisierung        polysubstituierte    Derivate, insbe  sondere auch gemischte     Acetale    und     Ketale     herstellen.

   Durch geeignete Wahl der Reak  tionsbedingungen gelingt es auch, mit den  oben     angeführten    Mitteln aus den partiell  oder vollständig     aoetalysierten        und/oder        ke-          talisierten    Derivaten wieder zum freien       Wirkstoff    zu gelangen.  



  Die     Veriahrensprodiikte    stellen für die  Therapie mit     Nebennierenrindenhormonen     einen grossen     Fortschritt    dar und können als  Heilmittel     Verwendung    finden oder als Zwi  schenprodukte     zu    deren     Herstellung    dienen.  



  In den nachstehenden Beispielen sind die  Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.         Beispiel   <I>1 .</I>  



  3 mg     Aldosteron    werden in 1,2     cm3    0,5 n  wässeriger Salzsäure gelöst und 48 Stunden    bei Raumtemperatur     stehengelassen.    Die       Reaktionsmischung    wird alsdann mit.     Chloro-          form-Äther    (1 :3) ausgeschüttelt und die  organischen Lösungsmittel werden nach dem  Waschen mit verdünnter     Kaliumhydrogen-          carbonatlösung    und Wasser über Natrium  sulfat getrocknet und im Vakuum einge  dampft.

   Der Rückstand (etwa 3 mg) wird an  0,1 g     alkalifreiem    Aluminiumoxyd     chromato-          graphiert    unter Verwendung von     Petroläther-          Benzol    (1:1), Benzol,     Benzol-Äther    (1:1),  Äther und Essigester als     Ehitionsmittel.    Das       Essigester-Eluat    liefert nach Sublimation im       Hochvakuum    und Kristallisation aus Äther  kleine Büschel von flachen, gerade abgeschnit  tenen Stäbchen vom F. =     196-2061>.    Diese  Verbindung stellt das     18:

  11,21-Acetal    des       Aldosterons    der Formel  
EMI0002.0076     
    dar. Sie     zeigt.    im     U.    V. ein Maximum der Ab  sorption bei etwa. 240     in/"    besitzt aber     gegen-          über        Triphenyl-tetrazoliumehlorid    kein Re  duktionsvermögen.

      <I>Beispiel 2</I>  9 mg des in Beispiel 1     beschriebenen          18:11,21-Acetals    des     Aldosterons    vom F. =  196-206 , 9 mg     Äthylenglykol,    0,1 mg     p-To-          luolsulfosäure-monohydrat    und 20 cm-' Benzol  werden     -unter    Verwendung eines kleinen       Wasserabscheiders    mit trockenem     Silicagel     4 Stunden unter     R.ückfluss    gekocht.

   Nach  dem Abkühlen wird das     Reaktionsgemisch     mit     wässeriger        Kaliumhydrogencarbonatlö-          stmg        und    Wasser gewaschen. Die wässerigen  Extrakte werden nochmals     finit    10     cm3    Benzol  ausgeschüttelt, die     Benzollösungen    vereinigt  und nach dem Trocknen über Natriumsulfat      im Vakuum     verdampft.-    Nach der     chromato-          graphischen    Reinigung an     Aluminiumoxyd     der Aktivität     II    (nach     Broekmann),

      wobei  als     Eluierungsmittel    Gemische von     Benzol-          Petroläther    und Benzol verwendet werden,  erhält man das     3-Äthylen-ketal    des     18:11,21-          Acet.als    von     Aldosteron    der Formel  
EMI0003.0014     
    Durch Erwärmen mit wässeriger Essig  säure oder durch Stehenlassen in Aceton  in Gegenwart- einer katalytischen Menge p  Toluolsulfonsäure-rnonohydrat lässt sich das       3-Äthylenketal    spalten und man erhält. das  als Ausgangsstoff verwendete     18:

  11,21-Acetal     des     Aldosterons.            Beispiel   <I>3</I>  Eine unter Kühlung bereitete     Mischung     von 7,8 mg des in Beispiel 2 beschriebenen       3-Äthylenketals    des     18:11,21-Acetals    des       Aldosterons,    2,72 mg -frisch geschmolzenem       Zinkchlorid,    0,02     cm-'        Methylmercaptan    und  einigen Tropfen     Tetrachlorkohlenstoff        lässt     man 4 Stunden bei etwa, -10  stehen.

   Als  dann wird mit wenig     Tetrachlorköhlenst'off     verdünnt, mit. verdünnter     Sodalösung    und       Wasser    gewaschen und die     Tetrachlorkohlen-          stofflösung    nach dem Trocknen über Natrium  sulfat im     Vakuum.    verdampft.  



  Das so erhaltene rohe     d5-3-Äthylendioxy-          11j9;        21:a        dioxy    -     20-oxo-pregnen:        18-on-.dimethyl-          thioa.cetal    wird ohne Reinigung in einigen  Tropfen Äthanol gelöst, mit 5,44 mg     Queck-          silberchlarid    versetzt und 1 Stunde stehen  gelassen. Dann erwärmt man kurze Zeit auf  70  und filtriert vom     Quecksilberchlorid-          Mercaptid    ab.

   In das gekühlte Filtrat leitet    man Schwefelwasserstoff ein, filtriert wäscht  mit wenig     Äthanol    und engt das Filtrat nach  vorhergehender kurzer Behandlung mit  wenig     Silbercarbonat    im Vakuum bei Raum  temperatur ein. Der     Rückstand    wird in       Chloroform-Äther    (1:3) aufgenommen, mit       Wasser    gewaschen und die Lösungsmittel  nach dem Trocknen über     Natriumsulfat    im       Vakuiun    verdampft.

   Auf diese Weise erhält  man das     11-Sauerstoff-18-methylthio-Acetal     des     45-3-Ä        thylendioxy-11ss,21-dioxy-18,20-di-          oxo-pregnens    der Formel  
EMI0003.0056     
    Erwärmen dieser Verbindung mit wässe  riger     Essigsäure    liefert das     18-Xethylthiosid     des     Aldosterons    der Formel  
EMI0003.0060     
    das wieder eine starke Absorption bei etwa  240     my    zeigt. Durch Behandlung mit Queck  silberchlorid in     Gegenwart    von Cadmium  carbonat in     Acetonlösung    lässt sich daraus       Aldosteron    erhalten.  



  Das     Methy        lthiosid    des     Aldosteron-3-äthy-          lenketa.ls    lässt sich auch in umgekehrter  Reihenfolge in     Aldosteron    überführen,     indem     man es zuerst mit Quecksilberchlorid     und          Cadmiumcarbonat    zum     A'.ldosteron-äthylen-          ketal    der Formel    
EMI0004.0001     
         entschwefelt    und letzteres durch Erwärmen  mit verdünnter Essigsäure spaltet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCI-I Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen eines' neuen Wirkstoffes aus Ne bennieren, dadurch gekennzeichnet, dass man Aldosteron acetalisiert oder ketalisiert bzw. zu Thioacetalen oder Thioketalen umsetzt. t,7VTERAN SPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Aldoäteron zu seinen Thioacetalen acetalisiert. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da.ss man Aldosteron vollständig acetalisiert. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Aldosteron partiell acetalisiert. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man partiell acetalisierte Derivate des Aldosterons weiter acetalisiert. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet., da.ss man das innere 18:11,21-Acetal des Aldosterons in sein 3-Ketal überführt.