CH308567A - Verfahren zur Herstellung von Pantothensäure-4'-phosphat. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pantothensäure-4'-phosphat.Info
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Description
Verfahren zur Herstellung von Pantothensäure-4'-phosphat.
EMI0001.0002
Die <SEP> vorliegende <SEP> Erfindung <SEP> bezieht <SEP> sieh
<tb> auf <SEP> ein <SEP> \'erfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> N (?',-I'- <SEP> Dioxy <SEP> - <SEP> 3',3' <SEP> -dimetliy <SEP> lbutyr <SEP> o) <SEP> - <SEP> ss <SEP> - <SEP> a.lanin -1'-phosphat; <SEP> das <SEP> unter <SEP> dem <SEP> kürzeren <SEP> Namen
<tb> Pantothensäure-4'-phosphat <SEP> bekannt <SEP> ist <SEP> und
<tb> auch <SEP> im <SEP> folgenden <SEP> mit <SEP> diesem <SEP> Namen <SEP> be zeichnet <SEP> werden <SEP> soll.
<tb>
Zur <SEP> Synthese <SEP> des <SEP> Pantothensä.iire-4'-phos pliats <SEP> lässt <SEP> nian <SEP> erfindungsgemäss <SEP> Pantolakton
<tb> (3,3-Dimetliyl-?.-oxy-butyro-;@-lakton) <SEP> mit
<tb> einem <SEP> Alkalimetall <SEP> oder <SEP> einem <SEP> Alkalialkoholat
<tb> reagieren, <SEP> setzt <SEP> das <SEP> so <SEP> hergestellte <SEP> Metall derivat <SEP> des <SEP> Pa.ntolaktons <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Ara.lkyl balogenid <SEP> uni, <SEP> kondensiert <SEP> den <SEP> gebildeten
<tb> I'antolalitoii <SEP> 2-aralkyläther <SEP> finit <SEP> ss-Alanin-ben zylester, <SEP> bringt <SEP> auf <SEP> das <SEP> erhaltene <SEP> Produkt <SEP> ein
<tb> Diarylhalogenophosphonat <SEP> zur <SEP> Einwirkung,
spaltet aus dem gebildeten Diarylphos- phat des Pantothensäureester=2'-ara.lkyläthers Cleichzeitig die Arylgruppen, die Ätheraralkyl- gruppe sowie den Benzylrest der veresterten G'arboxylgruppe ab und isoliert das entstan dene Pantothensä;ure-4'-phosphat. Die Phos- phorylierung kann z. B. mittels eines Diaryl- ehlorophosipho@nates durchgeführt werden.
Die gleichzeitige Abspaltung der Arylgruppen und der Ar alkylgr uppen kann durch Hydro- genoly se oder alkalische Iiydrolyse erzielt werden. Das rohe Pantothensäure-4'-pbosphat kann in Form eines ]Metallsalzes von der Reaktionsmischung getrennt und gereinigt -erden.
Der Reaktionsverlauf kann durch fol gendes Schema dargestellt werden:
EMI0001.0025
Pantolacton
EMI0001.0027
Na-salz des Pantolaetons
EMI0002.0001
Na-salz des Pantolactons Aralkylhalogenid
EMI0002.0005
Aralkyläther des Pantolactons
EMI0002.0008
Aralkyläther des Pantolactons ss-Ala.ninbenzylester
EMI0002.0012
Ar alkyläther des Pantothensäureesters.
EMI0002.0015
Aralkyläther des P.antothensäürebenzylesters Diarylhalogenphosplionat
EMI0002.0019
Diarylphosphat des Aralky läthers des Pantothensänrebenzy lesters.
EMI0003.0001
Zur Herstellung des Metallderivates des Pantolaktons kann man auf das Pantolakton z. B. Natriumäthylat einwirken lassen und alsdann das Äthanol entfernen.
Die Bildung eines Aralkyläthers des Pautolaktons kann dureh Erwärmen des Metallderivates in Xylol oder ähnlichen organischen Lösungsmitteln mit Benzylchlorid erfolgen. Der erhaltene Benzyläther kann dann in kristalliner Form aus dem Rückstand isoliert werden, der sich hei der Destillation der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck ergibt.
Der bei der Umsetzung des Pantolaktonbenz@>läthers mit dem ss-Alanin-benzylester anfallende sirupför mige Äther kann in wasserfreiem Pyridin mit Diphenylehlorophosphonat behandelt. werden. Durch Hydrogenolyse des anfallenden Phos phats erhält man unter gleichzeitiger Abspal- tung der Benz y1- und Phenylgruppen das Pantothensäure-4'-phosphat.
<I>Beispiel 1:</I> 2-Be rz zylox9-3,3'-dian,ethyl-butyro-y-lgktoii,. 11,8 o Pantolakton wurden einer Lösung von 2,09g Natrium in 30 ml trockenem Alko hol zugesetzt, wobei das Lösungsmittel an schliessend durch Destillation unter reduzier tem Druek entfernt wurde.
Das feste \Ta- triumderivat des Pantolaktons wurde bei 90 C unter einem Druck von 0,2 mm getrock- net, unter 30 ml trockenem Xylol pulverisiert und die Suspension unter Rüekfluss mit 11,5 g Benzylchlorid während 2 Stunden ge- kocht. Die abgekühlte Lösung wurde dann nacheinander mit Schwefelsäure (20 ml, 2n) und Wasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch De stillation unter reduziertem Druck entfernt. Bei Destillation in einem Sublimationskolben erhielt man bei -der Aufarbeitung des öligen Rückstandes den Berizyläther (14,5 g, 72%, Siedepunkt.
100 bis 110 C bei einem Druck von 10--9 man oder 80 C bei einem Druck von 10-4 mm) als kristallinen, festen Körper; Schmelzpunkt 46 bis 47 C.
Beispiel <I>2:</I> Benzyl-pantotheizat-?'-benzyldther. 5,3 g ss-Alaninbenzylester und 6,5g Pan- tolalitonbenzyläther aus Stufe 1 wurden zu sammen 3 Stunden lang erhitzt. Das Reak tionsgemisch wurde dann abgekühlt, das ent standene ölige Produkt in Äther gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiunvsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt..
Man erhielt Benzyl-pantothenat-2'- benzyläther in Form eines viskosen Öls. Die Ausbeute betrug 10,7 g oder 90% der Theorie.
Die Analyse ergab in. Prozenten:
EMI0004.0001
Gefunden: <SEP> C=68,9; <SEP> H=7,4; <SEP> N=3,2
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C23H<B>#,</B>905N: <SEP> C=69,2; <SEP> H=7,3; <SEP> N=3,5 Beispiel <I>3:</I> <I>Herstellung von</I> rohem Pantothe-nsäure- -i'-pliosplzat <I>und Isolierung desselben in</I> Form <I>des</I> Barinnisalzes.
10g (1,5 Mol) Diphenyl-chlorphosphonat wurden tropfenweise zu einer Lösung von 1 Mal Benzyl-pa.ntothenat-2'=benzyläther (9,85 g) in 30 ml wasserfreiem Pyridin zu gesetzt, die auf -10 C abgekühlt war. Nach beendetem Zusatz liess man, das Reaktions gemisch über Nacht bei Raumtemper atur ste hen. Man fügte dann 5 ml Wasser zu und ent fernte möglichst viel Pyridin durch Destil lation unter vermindertem Druck.
Der ölige Rückstand wurde in Chloroform gelöst., nacheinander mit 2n-Salzsäure, Wasser, einer 2,5 /oigen Lösung von Natriumbikarbonat und nochmals mit Wasser (jedesmal 30 ml) ge waschen und über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet. Die Entfernung des Lö sungsmittels hinterliess den D.iphenyl-phos- phat-ester als ein goldgelbes, leicht beweg liches Öl.
Die Ausbeute betrug 10,8 g oder 710/0. 2,1 g des Öls, gelöst in 10 ml reinem Dioxan, wurden durch eine Säule aus Raney- niekel und Tonerde geschickt, um die Kat.a- lysatorgifte und die farbigen Verunreini- gun,gen zu beseitigen.
Dem Eluat fügte man 4 nil Wasser zu und hydrierte bei Raumtem peratur und bei atmosphärischem Druck mit Hilfe eines gemischten Palladium-Platinoxyd- Katalysators, um alle Aryl- und Aralkyl- gruppen zu entfernen.
Nachdem die Wasser stoff-Absorption aufgehört hatte, wurde der Katalysator abfiltriert, der pH-Wert mit einer gesättigten Bariumhydroxydlösung auf 8,0 eingestellt und die Lösung unter vermin dertem Druck auf ein kleines Volumen ein- geengt. Man setzte dann Alkohol zit. Das ab geschiedene Bariumsa.lz wurde abzentrifu- giert, erst mit Alkohol und hierauf mit Äther gewaschen und bei Raumtemperatur getrock net.
Die Ausbeute betrug 0,75 g oder 44 /o. <I>Beispiel</I> Reinigung <I>des</I> Bariicm.scclzcs <I>aus</I> Stufe. <I>3.</I> 0,37 g des unreinen Bariumsalzes wurden in 5 ml Wasser gelöst. Man fügte 0,35 g einer konzentrierten, wässrigen Lösung von Silber nitrat hinzu. Das ausgefällte Silbersalz wurde a.bzentrifugiert., mit. wenig Wasser ge waschen, dann in Wasser suspendiert und mit Schwefelwasserstoff zersetzt. Das Silbersulfid wurde abzentrifugiert und mit.
Wasser gewa schen. Das Filtrat und die damit vereinigten Waschwässer wurden durch Einengen bei vermindertem Druck vom Schwefelwasser stoff befreit. Man fü-te dann Barium- hydroxydlösung hinzu, uni den pH-\V ert auf 9 einzustellen.
Durch Einleiten von Kohlen- dioxYd wurde der übersehuss an Barium ionen entfernt und der geringe Niederschlag von Bariumkarbonat abzentrifu-ieit. Die klare, wässrige Lösung wurde nun mit Al kohol verdünnt.
Das ausgefällte Bariumsalz wurde abzentrifugiert. Eine letzte Reinigung wurde durch Auflösen des Salzes in Wasser, Zentrifugieren. der Lösung Lind nochmaliger Fällung mit Alkohol vorgenommen. Das reine Salz (0,22 g) wurde erst mit Alkohol und dann mit Äther gewaschen und bei 10011C10,1 mm getrocknet.
Die Analyse ergab in Prozenten:
EMI0004.0087
Gefunden: <SEP> C=21,3, <SEP> H=3,7, <SEP> N=2,8, <SEP> P=5,9, <SEP> Ba=40,8
<tb> Berechnet <SEP> für:
<tb> C9H1508NPBa1,5 <SEP> C=21,5, <SEP> 1I=3,0, <SEP> N=2,8, <SEP> P=6,2, <SEP> Ba=4L1, Das Pantothensärire - 4' - pliosphat bildet einen farblosen, viskosen Sirup. Es soll als Zwischenprodukt bei der Synthese von Nu- cleosiden, Niicleotiden und Nuelea:sen dienen.
Claims (1)
- P ATBN TANSPRL CH Verfahren zur Herstellung von Pantothen- y'siure-4'-pliospliat, dadurch gekennzeichnet, dass nian Pantolakton (3,3-Dimethyl-2-oxy- 1)uty ro-p-lakton) mit einem Alkalimetall oder Alkalialkoliolat reagieren lässt, das so ge wonnene Metallderivat des Pantolaktons mit einem.Aralkylhalogenid umsetzt, den gebilde ten Pairtolakton-2-aralkyläther mit ss-Alanin- berizyiester kondensiert, auf das sieh erge hende Produkt ein Diaryl-halogenophosphonat zur Einwirkung bringt, aus dem gebildeten 1)iarylphosphat des Pantothensäureester-2'- aralkylät.lier s gleichzeitig ,die Arylgruppen und die Ätheraralkylgrippe sowie den Benzylrest der veresterten Carboxylgruppe abspaltet und das entstandene Pantotliensäure-4'-pliosphat isoliert. Das Produkt bildet einen farblosen, visko- seir Sirup. L-NTERANSPRL'CHE 1.Verfahren nach Patentansprneh, da durch -ekennzeiehnet, dass das Pantolakton mit Natrdumäthylat mir Reaktion gebracht wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Phosphorylie- rung mit Diplienylclilorophosphonat erfolgt. 3.Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das Diaryl- phosphat des Pantothensäureester-2'-aralkyl- äthers einer Hydrogenolyse unterwirft. 4. Verfahren nach Patentansprueb, da durch gekennzeichnet, dass man das Diaryl- phosphat des Pantothensäureester-2'-aralk@Tl- äthers einer alkalischen Hydrolyse unter wirft.Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Metallderivat des Pantolaktons mit Benz%,lehlorid in den Benzyläther übergeführt. wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Pantothen- säure-4'-pliospliat unter LTberführting in ein Metallsalz isoliert wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB308567X | 1950-12-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH308567A true CH308567A (de) | 1955-07-31 |
Family
ID=10314206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH308567D CH308567A (de) | 1950-12-04 | 1951-11-30 | Verfahren zur Herstellung von Pantothensäure-4'-phosphat. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH308567A (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2962516A (en) * | 1956-05-10 | 1960-11-29 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the manufacture of phosphorylated hydroxy-acids and derivatives thereof |
| US3014057A (en) * | 1958-05-20 | 1961-12-19 | Merck & Co Inc | Preparation of mevalonic acid 5-phosphate |
-
1951
- 1951-11-30 CH CH308567D patent/CH308567A/de unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2962516A (en) * | 1956-05-10 | 1960-11-29 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the manufacture of phosphorylated hydroxy-acids and derivatives thereof |
| US3014057A (en) * | 1958-05-20 | 1961-12-19 | Merck & Co Inc | Preparation of mevalonic acid 5-phosphate |
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