Procédé de préparation d'un dérivé aminoéther d'une isoquinoléine alcoyl-substituée. La présente invention se rapporte à la pré paration de nouveaux produits chimiques com prenant certains dérivés amino-alcoyioxy-iso- quinoléine qui sont susceptibles de produire un effet. physiologique et conviennent, plus particulièrement, à un usage comme anésthé- siques locaux et comme agents antispasmodi ques.
Les nouveaux dérivés de l'isoquinoléine à la préparation desquels se rapporte l'inven tion ont la formule générale suivante:
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dans laquelle R est. un groupe alcoylène C"H2", n étant un nombre entier ne dépassant.
pas 16 et de préférence ne dépassant pas 6, Y signifie un groupe amine primaire, secon daire ou de préférence tertiaire, H' signifie de l'hydrogène ou un radical alcoyle, aralcoyle ou aryle, et R" et R\ sont choisis parmi de l'hydrogène et les radicaux méthyle, alcoyl- oxy, ainino et acylamino.
On peut aussi préparer les sels organiques et inorganiques des composés en question, par adjonction d'un acide désiré au dérivé amino- alcoyloxy-isoquinoléine. Les sels organiques et inorganiques de ces composés présentent également l'effet physio logique mentionné et sont préférés pour l'usage thérapeutique.
Le présent brevet. a pour objet -Lui procédé de préparation de l'un de ces dérivés amino- alcoyloxy-isoquinoléine.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcoolate d'un métal alcalin du fl-diméthylamino-éthanol avec une 1-halogéno- 3-butyl-isoquinoléine. La 3-butyl-l-(f-dimé- thylaminoéthoxy)-isoquinoléine ainsi obtenue, de formule
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est une nouvelle substance chimique liquide ayant un point d'ébullition de<B>155</B> à. 1570C sous 3 mm Hg. Elle sert en thérapeutique comme agent anésthésique et antispasmodique.
La 1-halogéno-3-buty 1-isoquinoléine peut être la 1-chloro- ou la I-bromo-3-butvl-iso- quinoléine.
La 1-halogéno-3-butyl-isoquinoléine qui est utilisée comme corps de départ peut. être pré parée aisément par des méthodes connues, par exemple en faisant réagir le 3-butyl-isocarbo- styrile avec un agent d'halogénation.
C'est ainsi qu'on peut traiter les formes tauton fières (le la 1-oxy-3-buty 1-isoqtiinoléine, dénommée ) -but# -1 -isoearbost <B>-</B> -aile, et répondant aux for- mules tautomères
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par un excès d'oxy chlorure de phosphore,
pour obtenir la 1-chloro-3-butyl-isoquinoléine.
Cette réaction a lieu, par exemple, en in troduisant le 3-buty 1-isocarbostyrile dans -Lui récipient approprié, en y ajoutant de un à trois équivalents moléculaires d'agent d'halogé- nation et. en chauffant dans un condenseur à reflux jusqu'à ce que le dégagement de l'halo génure d'hydrogène cesse. L'agent d'halogéna- tion en excès est alors enlevé par distillation et l'halogénure obtenu est purifié par une dis tillation dans le vide.
On peut également ver ser le mélange réactif dans de l'eau glacée, neutraliser le mélange par addition d'alcali et séparer le produit par extraction par 'Lin sol vant, par séchage et par distillation. Si on le désire, la réaction peut être effectuée en pré sence d'un solvant, tel que le benzène, le to luène ou analogue.
Une méthode générale pour la préparation de composés l.-chloro-isoquinoléiiie à, partir des isocarbostyriles correspondants par l'ac tion de l'oxychlorure de phosphore est décrite par Gabriel et Colman dans Ber. 33,<B>905</B> (1900). On peut, par exemple, traiter sous reflux 56 g de 3-n-but;vl-isocarbostyrile dans 86 g d'oxy- chlorure de phosphore pendant 7.6 heures, après quoi on refroidit et on verse dans 300 de glace pilée. La solution froide est soigneuse- ment neutralisée par la soude caustique et le produit est extrait. par l'éther.
Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, l'éther est. séparé et le produit est distillé. Ce produit bout à 155-158 à une pression de 6 mm et constitue la. 1-chloro-3-but;yl-isoquinoléine.
Pour la préparation de la 3-butyl-l-(f'-di- inéthyl-aminoéthoxy )-isoquinoléine selon le procédé du présent brevet, on petit procéder comme suit.:
On dissout de préférence le 6-di- niétliylaiuino-étlianol dans un solvant appro prié, tel. que le benzène, le toluène, le xylène ou analogue et on le convertit en un aleoolate d'un métal alcalin par un traitement par un métal alcalin finement divisé, tel que le so dium, le potassium, le lithium ou analogue. La.
1-cliloro-3-butyl-isoduinoléine, préparée comme indiquée ci-dessus, est ensuite ajoutée à la suspension ou solution obtemie de l'aleoolate du métal alcalin dans le fl-diméthylamino- éthanol. La 1-eliloro - 3 - hutyl- isoqtiinoléine peut. aussi être ajoutée, si on le désire, sous forme d'une solution dans le même solvant que celui utilisé pour la préparation (le l'alcoolate du métal alcalin.
L'addition de la 1-eliloro-jï-butyl-isoquiiio- léine est faite rapidement ou est. effectuée sans agitation pendant une période de temps qui convient au contrôle du mélange réactif. Après l'addition du dérivé 1-ehloro-isoqui- noléine, le mélange est agité et chauffé jus qu'à une température appropriée correspon dant au point. d'ébullition du solvant. Pen dant la réaction, un chlorure métallique est précipité.
Quand la réaction est terminée, le mélange réactif est refroidi et filtré pour sé parer le chorure métallique précipité oui celui-ci peut être enlevé par lavage. Le solvant est séparé par distillation et la 3-butyl-l-(f- diméthyl-aminoéthoxy) -isoquinoléine consti tuant le produit final. est purifiée par distilla tion dans le vide.
La purification désirée peut être obtenue en. dissolvant le produit de la réaction dans un solvant approprié, tel que du benzène ou éther sec et en traitant la solu tion avec- de l'acide chlorhydrique axiliydre. Le sel du produit. obtenu, qui précipite, petit alors être recueilli et cristallisé dans un sol vant approprié, et la base libre purifiée peut être récupérée après adjonction d'un alcali.
Le procédé du présent. brevet. est illustré par l'exemple suivant.: On chauffe à. 60-80 un mélange clé 3,4 #, de sodium métallique finement divisé et de 17,6g de ,/)#-diniéthylaniino-étlianol dans du xylène sec, en agitant efficacement, pendant trois heures.
.1 la solution obtenue, maintenue à, 75-85 , on ajoute en remuant, pendant une période de six heures, <B>26</B> g de 1-ehloro-3-butyl- isoquinoléine. On continue encore à chauffer pendant deux heures. A la fin de cette pé riode, le chlorure de sodium est enlevé par filtration, le filtrat est lavé à l'eau et le pro- (luit est finalement extrait par l'acide chlor hydrique deux ,fois normal..
Cette solution acide est rendue alcaline et le produit est extrait à l'éther. Après séchage, l'éther est enlevé et. la 3-butyl-1-(fl-dimétliyl-amino- éthoxy)-isoquinoléine obtenue est distillée en donnant 25 g d'une huile incolore avec un point, d'ébullition de 155-157 à une pression de 3 min Hg.
En vue d'une meilleure application théra peutique, on peut transformer la substance basique obtenue par le procédé du présent brevet en un de ses sels organiques ou inorga niques, par adjonction de l'acide inorganique ou organique désiré à la 3-butyl-1-(f-diméthyl- aminoéthoxy )-isoquinoléine, en présence ou non d'un solvant approprié. De cette façon, on peut préparer les sels phosphoriques, chlor hydriques, bromhydriques, sulfuriques ou les sels succiniques, benzoïques, tartriques et autres.