CH282947A

CH282947A - Verfahren zur Herstellung eines Thiophanabkömmlings.

Info

Publication number: CH282947A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1947-07-24
Filing date: 1948-07-01
Publication date: 1952-05-15

Description


  Verfahren zur Herstellung eines     Thiophanahkömmlings.       Die vorliegende Erfindung betrifft ein  neues Verfahren zur Herstellung von     Biotin     und     Biotinhomologen,    insbesondere     Norbiotin     (3,4 - [     2'-Keto-imidazolido    ] - 2 - [     w-carboxy-pro-          pyl]-thiophan),        Homobiotin        (3,4-[2'-Keto-          iin.idazolido    ]-2- [     w-earboxy-pentyl]        -thioplian)    ,       his-I-Iomobiotin        (3,

  4-[2'-Keto-imidazolido]-2-          [w-earboxy-hexyl]-thiophan)    und     tris-Homo-          biotin        (3,4-[2'-Keto-imidazolido]-2-[w-carb-          oxy-lieptyl]-thioplian).        AlledieseBiotinhomo-          logen    weisen eine     Antibiotinwirkung    im       Waehstumstest    an     1,3aeeliaromvees        cerevisiae     und     Laetobacillus        easei    auf,

   1 die besonders       ausgeprägt    ist beim     Homobiotin.        Diese    Wir-         kung    gegen beide Arten von Mikroorganis  men zeichnet diese Körper unter den     Biotin-          antagonisten    besonders     aus,    da keines der be  kannten     Antibiotine    das Wachstum von       Saccharomyces        cerevisiae    wesentlich zu ver  hindern vermag.

   Einige der bekannten     Anti-          biotine,    beispielsweise     Desthiobiotin    und       Biotinsulfon,    wirken im Gegenteil stimulie  rend auf das Wachstum der Hefe, obwohl sie  gegenüber     Lactobaeillus        casei    antibiotisch  wirken.  



  Das neue Verfahren zur     Herstellung    von       Thiophanabkömmlingen    ist. dadurch gekenn  zeichnet, dass ein     Thiolacton    der Formel  
EMI0001.0047     
    in welcher R und R'     Wasserstoff    oder durch       Wasserstoff    ersetzbare Gruppen bedeuten,  wobei     höchstens    einer der beiden     Substituen-          t        enWasserstoff    sein darf, mit einem     w-Alk-          oxy-alkyl-magnesiumhalogenid    umgesetzt,

   das  aus dein Umsetzungsprodukt durch Hydrolyse       gebildete        substituierte        3,4-(2'-Keto-imidazo-          1        ido)        -i2@oxy-    2     ,-        (co-alkoxy-alky    l)     -tliiophan    de  hydratisiert, das erhaltene substituierte 3,4  (2'-Keto-imidazolido) -2-     (w-alkoxy-alky        liden)        -          thiophan    hydriert., das gewonnene substi-         tuierte        3,4-(2'-Keto-imidazolido)

  -2-(w-alkoxy-          alkyl.)-thiophan    gegebenenfalls in die     N-mono-          substituierte    Verbindung umgewandelt, das  Reaktionsprodukt mittels Halogenwasserstoff  in das monosubstituierte     3,4-(2'-Keto-imidazo-          lido)-2-(w-halogen-alkyl)-thiophan    überge  führt,     diese    Verbindung mit einem     Malon-          estersalz    oder einem     Metalleyanid    umgesetzt,  das     Reaktionsprodukt    verseift und gegebenen  falls     decarboxyliert,

      das     gewonnene    Produkt  gegebenenfalls     mit    einem Oxydationsmittel.      behandelt, und in der erhaltenen     Verbindung     der verbleibende     N-Substituent    durch Was  serstoff ersetzt wird.

      her Gang des erfindungsgemässen Verfah  rens lässt sich durch     folgendes    Reaktions  schema darstellen  
EMI0002.0004     
    
EMI0003.0001     
  
    i
<tb>  \I
<tb>  ,CO.,
<tb>  RX <SEP> N <SEP> R'
<tb>  CH <SEP> CH
<tb>  CHF <SEP> CH-(CH.) <SEP> "+i <SEP> ^ <SEP> COOH
<tb>  (XI)
<tb>  CO,\ <SEP> ,CO <SEP> @
<tb>  HX <SEP> XH <SEP> <B><I>EN</I></B> <SEP> XH
<tb>  I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb>  CH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> CH
<tb>  UI-12 <SEP> CH-<B>(U</B>H2)ü <SEP> COOH <SEP> CH2 <SEP> CH-(CH2) <SEP> .+i <SEP> - <SEP> COOH
<tb>  (VIII) <SEP> (XII)
<tb>  n <SEP> bedeutet <SEP> eine <SEP> niedere <SEP> ganze <SEP> Zahl <SEP> und <SEP> R- <SEP> eine <SEP> niedere <SEP> Alkylgruppe.

       
EMI0003.0002     
  
    Die <SEP> dureh <SEP> Wasserstoff <SEP> ersetzbaren <SEP> N-Sub  stituenten <SEP> können <SEP> beispielsweise <SEP> Aralkyl-rup  pen, <SEP> wie <SEP> Benzyl-, <SEP> u-hlethyl-benzyl-, <SEP> o-3lethyl  lletizyl-, <SEP> p-Ätliyl-benzyl-, <SEP> p-lIethoxy-beiizyl  gruppen, <SEP> oder <SEP> Acy <SEP> lreste, <SEP> wie <SEP> Aeetyl-, <SEP> Pro  pionyl- <SEP> oder <SEP> Butyryl;i@uppen, <SEP> sein.
<tb>  



  Das <SEP> substituierte <SEP> 3,4- <SEP> (2'-lieto-imiclazo  li(lo)-2-(w-lialogen-alkyl)-tiiiophan <SEP> (V), <SEP> wel  ehes <SEP> aus <SEP> dem <SEP> Thiolaeton <SEP> I <SEP> dureli <SEP> Anlagerung
<tb>  der <SEP> Alkoxy-alkyl-Seitenkette <SEP> und <SEP> nachfolgen  ilen <SEP> Ersatz <SEP> der <SEP> Alkolygruppe <SEP> durch <SEP> Halogen
<tb>  erliältlieh <SEP> ist, <SEP> wird <SEP> entweder <SEP> der <SEP> Reaktions  folge <SEP> @1 <SEP> oder <SEP> der <SEP> Reaktionsfolge <SEP> B <SEP> unter  worfen.
<tb>  



  In <SEP> der <SEP> Reaktionsfolo-e <SEP> A <SEP> wird <SEP> die <SEP> Verbin  dmig <SEP> V <SEP> mit <SEP> einem <SEP> 14letallcyanid <SEP> behandelt
<tb>  mid <SEP> das <SEP> entstandene <SEP> \itril <SEP> verseift, <SEP> worauf
<tb>  naeh <SEP> dein <SEP> Abspalten <SEP> des <SEP> verbleibenden <SEP> N-Sub  stituent.en <SEP> die <SEP> Verbindung <SEP> VIII, <SEP> deren <SEP> Sei  tenkette <SEP> die <SEP> gleiehe <SEP> Anzahl <SEP> IVIethylengruppen
<tb>  wie <SEP> die <SEP> Verbindung <SEP> VI <SEP> aufweist, <SEP> gewonnen
<tb>  wird.

         Gemäss der Reaktionsfolge B wird die  Verbindung V mit. einem     Malonestersalz        kon-          clensiert    und der entstandene substituierte     2-          (        ro,cv-Diearbalkohy-alky    1)     -thiophanabkömm-          ling    (Formel IX) verseift.,     decarboxyliert    und  von dein restlichen     X-Substituenten    befreit,  worauf die Verbindung     XII    entsteht, deren  Seitenkette eine     llethylengruppe    mehr als die  Verbindung V     aufweist.     



  Die als Ausgangsmaterial. verwendeten       Thiolaetone    I können     iin    allgemeinen wie folgt  Hergestellt werden: Eine     llesodiaminobern-          steinsäure,    beispielsweise     Meso-bis-benzyl-          aminobernsteinsäure,    wird in     alkaliseher        Lö-          sutig    mit     Phosgen    behandelt.

   Die     ent.spre-          ehende        Imidazolidon-(2)-eis-4,5-diearbonsäure     wird     dureh    Einwirkung eines dehydratisieren  den Mittels, wie     Essigsä.ureanhydrid,    in ihr       Anliy        drid    übergeführt, dieses in Gegenwart  einer     aliphatisehen    Säure und deren An  hydrid, beispielsweise in     Gregenwart    von Essig  säure und     Essigsäureanhydrid,    mittels Zink      reduziert, wobei das entsprechende 3,4-(2'       Keto-imidazolido)-2-keto-5-acyloxy-tetrahydro-          furan    entsteht.

   Dieses     Tetrahydrofuranderivat     wird in saurer Lösung, beispielsweise in einem       Chlorwasserstoff    enthaltenden organischen Lö  sungsmittel, zuerst mit Schwefelwasserstoff,  dann mit einem     Schwefelwasserstoffsalz,    wie  Kalium- oder     Natriumhydrosulfid,    umgesetzt  und anschliessend, beispielsweise mittels Zink  und Essigsäure, reduziert. Es entsteht das ent  sprechende     Thiolacton    I (schweizer. Patent  schrift Nr. 258985).  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur     Herstellung    von     d,1-Biotin,     welches dadurch gekennzeichnet ist, dass 3,4       (1',3'-Dibenzyl-2'-heto-imidazolido)-2-keto-thio-          phan    mit     w-Äthoxy-propyl-magnesium-bromid     umgesetzt, das aus dem Umsetzungsprodukt       durch        Iiydrolyse    gebildete     3,4-(1',3'-DiLenzyl-          2'-keto-imidazolido)        -2-oxy-2-(co-äthoxy-pro-          pyl)-thiophan    dehydratisiert, hierauf das ent  standene 3,4-     (1',

  3'-Dibenzyl-2'-keto-imida.zo-          lido)-2-(co-äthoxy-propyliden)-thiophan    hy  driert, das erhaltene     3,4-(1',3"-Dibenzyl-2'-          keto    -     imidazolido)    - 2 -     (co        -äthoxy-        propyl)    -     thio-          plian    in die     N-monosubstituierte        Verbindung     umgewandelt, welche durch Einwirkung von  Halogenwasserstoff in das monosubstituierte  3,4-     (N-Monobenzyl-2'        -keto-imidazolido)

      - 2-     (co-          halogen-propyl)-thiophan    übergeführt wird,  diese Verbindung mit einem     Malonestersalz     in Reaktion gebracht, in dem Reaktionspro  dukt die     Estergruppen    verseift, das gebildete  3,4 -     (N-Alonobenzyl-2'-keto    -     imidazolido)    -     2-          (oi,co-dicarboxy-butyl)        -thiophan        decarboxy-          liert    und im     d,

  1-Monobenzyl-biotin    der noch  vorhandene     N-Substituent    .durch Einwirkung  von Natrium in flüssigem Ammoniak durch  Wasserstoff ersetzt wird.  



  Das kristallisierte     d,1-Biotin    schmilzt bei  232 bis 234  C. Sein     Methylester    hat einen  Schmelzpunkt von 134 bis 136  C.  



  Das     d,l-Biotin    soll als Arzneimittel ver  wendet werden.  



  <I>Beispiel:</I>  Eine aus 13,6     em3        3-Äthoxy-propylbromid     und 4,8 g Magnesium in einem Gemisch von    <B>a</B>     em3    Äther     und    10     em3    Benzol zubereitete       Grignard-Lösung    wird mit Benzol verdünnt,  vom nichtumgesetzten Magnesium dekantiert  und zu einer siedenden und mechanisch ge  rührten Lösung von 27 g     3,4-(1',3'-Dibenzyl-2'-          keto-imidazolido)        2-keto-thiophan        (Thiolacton)

       in 350     cin3    Benzol binnen 30 Minuten     zuge-          tropft.    Die Lösung wird während weiteren  31/2 Stunden erwärmt und hierauf mittels  Eis und verdünnter Schwefelsäure zersetzt.  Die     organische    Schicht wird abgetrennt und  im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird  in Methanol gelöst     und    mit einem     Lberschuss     einer wässerigen     Natriumhydroxydlösung    auf  50  C erwärmt. Äther     und    Wasser werden  zugesetzt und die zwei Schichten voneinander  getrennt.

   Die alkalische wässerige Lösung ent  hält nichtumgesetztes     Thiolacton,    welches nach  dem Ansäuern extrahiert und wiedergewonnen  wird. Die das Reaktionsprodukt enthaltende  Ätherschicht wird getrocknet und im Vakuum  eingedampft. Der Rückstand wird aus einem  Gemisch 'von     Petroläther    und Äther uni  kristallisiert. Das Produkt. ist. in starkem  Alkali löslich und gibt eine positive     Mercap-          tanreaktion    mit     Nitroprussidnatrium.    Es kann  aus einem Gemisch von Aceton, Äther und       Petroläther    umkristallisiert werden und wird  daraus in bei 114,5 bis 1l5,5  C schmelzenden  Prismen erhalten.  



  Eine Lösung von 20 g dieses     3,4-(1',3'-Di-          benzyl-2'-keto-imidazolido)-2-oxy        2-(co-ätliox.-          propyl)-thiophan    in 100     cm3    Essigsäure wird  während 11/2 Stunden zum Sieden erwärmt.  Die Lösung wird dann im Vakuum einge  dampft, der Rückstand in Äther gelöst und  die ätherische Lösung mit verdünnter Soda  lösung gewaschen. Die Ätherlösung wird ge  trocknet und im Vakuum konzentriert. Der  ölige     Rückstand        verfertigt    sich nach einigen  Stunden. Er kann aus     Petroläther    umkristalli  siert werden und bildet, feine bei 62,5 bis  63,5  C schmelzende Nadeln.

   Es handelt sieh  um     3,4-(1',3'-Dibenzyl-2'-keto-imidazolido)-2-          (co-äthoxy-propyliden)        -thiophan.     



  19 g des Rohproduktes werden in 150     cm3     Methanol gelöst und in Gegenwart von 4 g       vorh@-driertem        Pallacliumoxyd    bei Zimmerteni-           peratur    und Normaldruck hydriert (es kön  nen auch     Palladiumkohle    oder     Palladium-          Bariumsulfat    oder     Raney-Niekel    als Kataly  sator zur Anwendung gelangen). Die berech  nete Menge Wasserstoff wird in etwa 30 Stun  den aufgenommen. Der Katalysator wird  durch Filtration eliminiert und die Lösung  im Vakuum konzentriert.

   Nach einiger Zeit  kristallisiert das erhaltene     3,4-(1',3'-Dibenzyl-          2'-keto-imidazolido)    -2-     (co-äthoxy-propy    l) -     thio-          phan.     



  In eine mechanisch gerührte Mischung von  etwa 24     en-t3        flüssigem        Ammoniak    und einer       Mischung    von 1,4 g des rohen     Hydrierungs-          produktes    in 1.0 bis 20     cm3        Xylol,    wird  Natrium     portionsweise    bis zum     Aufreten    einer  beständigen blauen Färbung eingetragen (es  werden ungefähr 0,166g Natrium benötigt).  Das überschüssige     Natrium    wird mit.     Ammo-          niumchlorid    zerstört und das Ammoniak ver  dampft.

   Es werden verdünnte Schwefelsäure  und Äther zugegeben. Die Mischung wird eine  Zeitlang gerührt und dann     abfiltriert.    Der  grösste Teil des Reaktionsproduktes bleibt auf  dem Filter, während sich der kleinere Teil  in der     Ätherschicht        des    Filtrates befindet.  Die Ätherlösung wird abgetrennt, falls ein  Niederschlag     entsteht,    mit Essigester versetzt.  getrocknet und im Vakuum     eingedampft.    Der  mit dem durch Filtration erhaltenen Produkt  vereinigte Rückstand wird in einem Aceton/  Äthergemisch gelöst.

   Es bilden sieh Nadeln  von     3,4-(N-Monobenzyl-2'-keto-imidazolido)-          2-(m-äthoxy-propyl)-thiophan    vom Schmelz  punkt 136     bis    l37  C. Das     Monoaeetylderivat     kristallisiert in bei 85 bis 85,5  C schmelzen  den Nadeln.  



  Eine Lösung von 4,6 g des     3,4-(N-Mono-          benzyl    -     2'-        keto    -     imidazolido)    - 2 -     (w-äthoxy        -pro-          pyl)-thiophan    in 40     em3    einer 32     o/oigen        Lö-          sung    von Bromwasserstoff in     Eisessig    wird  auf dem Dampfbad während 3 Stunden er  wärmt. Die Lösung wird im Vakuum einge  dampft, der Rückstand in Essigester gelöst  und mit Wasser behandelt.

   Zu dieser Mischung  wird Äther zugefügt, die abgeschiedene kri  stallisierte Bromverbindung durch Filtration  abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Hier-    auf wird die organische Schicht nach Abtren  nung von der wässerigen Schicht im Vakuum  konzentriert und das     3,4-(N-llonobenzyl-2'-          keto-imidazolido)    -2-     (co-brom-propyl)        -thiophan     aus Methanol     umkristallisiert.     



  1,7 g Natrium werden in einem siedenden  Gemisch von 23,1 g M     alonsäurediäthylester     und 20     em3    trockenem     Dioxan    gelöst. Zu  dieser siedenden Lösung wird ein Gemisch  von 200     em3    trockenem     Dioxan    und 26,5 g  3,4-     (N-llonobenzyl-2'-keto-imidazolido)    - 2 -     (co        -          brom-propyl)-thiophan        zugesetzt.    Die Reak  tionsmischung wird während 6 Stunden unter  Rühren im Sieden erhalten, worauf 75     em3     50     o/oiges        Kaliumhydroxyd,

      60     em3        Wasser     und ein wenig Methanol zugesetzt werden.  Dann wird die Lösung während weiteren  6 Stunden gekocht und noch 15 Stunden bei  Zimmertemperatur gerührt. Man setzt Wasser  zu und extrahiert die     alkaliunlöslichen    Neben  produkte mit Äther. Die wässerige alkali  sche Lösung wird mit     Salzsäure    angesäuert,  der     kristallisierte    Niederschlag filtriert und  auf dem Filter mit ein wenig Äther gewa  schen.

   Das gewonnene     3,4-(N-Monobenzyl    2'  keto-imidazolido) -2-     (c),a)-dicarboxy-butyl)        -          thiophan    wird getrocknet und ohne weitere       Reinigung    für die nächste Stufe verwendet.  



  Eine Mischung von 24,5 g des     3,4-(N-          Monobenzyl-2'-keto-imidazolido)    -2-     (co,co-di-          carboxy-butyl)-thiophans    und 150     em3        Di-          ehlor-ben7ol    (Siedepunkt 179  C) wird wäh  rend 5 Minuten zum Sieden erhitzt, wobei  die     Decarboxylierung    eintritt. Das Reaktions  produkt kristallisiert aus der sich abkühlen  den Lösung und wird nach einigen Stunden       abfiltriert    und mit Aceton und Äther gewa  schen.  



  1,45 g des pulverisierten     d,l-Monobenzyl-          biotins    werden in ungefähr 100     em3    flüssigem  Ammoniak     suspendiert.    Zu dieser     Mischung     werden kleine Stücke Natrium bis zur blei  benden blauen Färbung zugesetzt. Das Ammo  niak wird     abgedunstet    und dem Rückstand  Eis, Äther und verdünnte Salzsäure zugefügt.  Die saure Lösung wird filtriert und der  Rückstand auf dem Filter in einer grossen      Menge heissem Wasser und heissem Essigester  oder Chloroform aufgelöst. Diese Lösungen  werden mit. dein ersten Filtrat vermischt  und die zwei Schichten getrennt.

   Die wässe  rige Schicht enthält das gesamte gebildete       d,l-Biotin    sowie anorganische Salze. Sie wird  im Vakuum eingedampft und das ausgefallene       Biotin        abfiltriert.    Nach dem Auflösen in der  20fachen Menge heisser 80      /oiger    Essigsäure  und Ausfällen durch Zusatz der gleichen  Menge     Wasser    ist die     Verbindung    rein.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von d,l-Biotin, dadurch gekennzeichnet, dass 3,4-(1',3'-Diben- zyl-2'-keto-imidazolido)-2-keto-t.hiophaji mit. W- rlthoxy-propyl-magnesium-bromid umgesetzt, das aus dem Umsetzungsprodukt durch Hy drolyse gebildete 3,4-(1',3'-Dibenzyl-2'-keto- imidazolido) - 2 -oxy - 2 - (w-äthoxy-propyl) -thio- phan dehydratisiert, hierauf das entstandene 3,4-(1',3'-Dibenzyl-2'-keto-iinidazolido)

-2-(co- ät.hoxy-propyliden)-thiopha.n hydriert, das er haltene 3,4- (1',3'-Dibenzyl-2'-keto-imidazolido) - 2-(co-äthoxy-propyl)-thiophan in die N-mono- substituierte Verbindung umgewandelt, wel che durch Einwirkung von Halogenwasser stoff in das monosubstituierte 3,4-(N-Mono- benzyl- 2'-keto-imidazolido) - 2 - (co- halogen-pro- pyl)-thiophan übergeführt wird,

diese Ver bindung mit einem Malonestersalz in Reaktion gebracht, in dem Reaktionsprodukt die Ester gruppen verseift, das gebildete 3,4-(N-i@Tono- benzyl- 2' -keto-imidazolido) -'-) - (w, oo-dicarboxy- butyl)-thiophan decarboxyliert und im d,l- Monobenzyl-biotin der noch vorhandene N- Substituent durch Einwirkung von Natrium in flüssigem Ammoniak durch Wasserstoff ersetzt wird.

Das kristallisierte d,l-Biotin schmilzt bei 232 bis 234 C. Sein lIethylester hat. einen Schmelzpunkt von 134 bis 136 C.