CH239644A - Verfahren zur Herstellung eines neuen p-Amino-benzolsulfonamids. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen p-Amino-benzolsulfonamids.Info
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Description
Verfahren zur Herstellung eines neuen p-Amino-benzolsulfonamids. Es ist bereits vorgeschlagen worden, in Wasser schwer lösliche, chemotherapeutisch aktive p-Amino-benzolsulfonamide durch Ein führung eines salzbildende Gruppen enthal tenden Restes in die aromatische Amino- gruppe wasserlöslich zu machen. Die bisher dargestellten Verbindungen dieser Art zeigen jedoch den Nachteil, dass sie parenteral ver abreicht eine bedeutend geringere Wirksam keit als die unsubstituierten Amine besitzen.
Vermutlich werden diese wasserlöslichenDeri- vate im Organismus nicht rasch genug ge spalten, so dass die zugrunde liegenden Amine ihre volle Wirkung nicht entfalten können.
Es wurde nun gefunden, dass man neue, sowohl wasserlösliche als auch gleichzeitig parenteral wirksame Derivate der p-Amino- benzolsulfonamide erhalten kann, wenn man chemotherapeutisch aktive p-Amino-benzol- sulfonamide, Ogoverbindungen der Formel RI-CO-R" worin R, Wasserstoff oder einen organischen Rest und R,
Wasserstoff oder eine Carbogyl- gruppe bezw. einen ihrer Abkömmlinge be deuten und salzbildende Gruppen enthaltende Mercaptoverbindungen miteinander umsetzt und gegebenenfalls die gewonnenen Verbin dungen in ihre wasserlöslichen Salze über führt.
Man erhält so p-Amino-benzolsulfon- amide, die in der Aminogruppe des Benzol kernes einen Substituenten der Formel
EMI0001.0033
besitzen, worin: RI Wasserstoff oder einen organischen Rest, RZ Wasserstoff oder eine Carbogylgruppe bezw. einen ihrer Abkömm linge, und R3 einen organischen Rest bedeu ten, der eine salzbildende Gruppe aufweist.
Die Umsetzung kann. in verschiedener Weise vorgenommen werden. Man lässt zum Beispiel die Ausgangsstoffe in Mischung aufeinander einwirken. Auch können die p-Amino-benzolsulfonamide zunächst mit den genannten Oxoverbindungen kondensiert und hierauf mit salzbildende Gruppen enthalten den lt1ercaptoverbindungen umgesetzt werden.
Ferner lassen sich die Oxoverbindungen zu erst mit salzbildende Gruppen enthaltenden il1ercaptoverbindungen kondensieren und hier auf mit den p-Amino-benzolsulfonamiden umsetzen.
Als Ausgangsstoffe können beliebige che motherapeutisch wirksame p-Amino-benzol- sulfonamide verwendet werden. Vorteilhaft geht man von in der Sulfonamidgruppe hetero- cyclisch substituierten p-Amino-benzolsulfon- amiden, wie zum Beispiel von p-Amino-ben- zolsulfonamidothiazolen, -pyridinen, -thiodi- azolen,
-pyrimidinen und -p3razinen aus. Im besonderen seien noch genannt: 2-(p-Amino- benzolsulfonamido)-thiazol, 2-(p-Amino-ben- zolsulfonamido)-4-methylthiazol, 2-(p-Ainino- benzolsulfonamido)-4,5-dihydro-thiazol, 2-(p- Amino -benzolsulfonamido) - 4 - oxo - 5 - äthyl 4,5 - dihydro - thiazol,
\? - (p-Amino-henzol- sulfonamido)-py ridin, 2-(p-Amino-benzolsul- fonamido)-5-methyithiodiazol, 2-(p-Amino- benzolsulfonamido)-5-äthyl-thiodiazol, 2-(p- Amino-benzolsulfonamido) -pyrimidin, 2-(p Amino - benzolsulfonamido) -4-methylpyrimi- din, 2-(p- Amino-benzolsulforiamido)-4,6-di- methylpyrimidin,
6 - (p- Amino-benzolsulfon- amido)-2,4-dimethylpyrimidin, 2-(p-Amino- benzolsulfonamido)-pyrazin und dergleichen.
Von andern chemotherapeutisch wirksamen p-Amino-benzolsulfonamiden, die als Aus gangsstoffe Verwendung finden können, seien weiterhin p - Amino - benzolsulfonamid, 1r - Amino-benzolsulfonmethylamid, p-(p =Amino- benzolsulforiamido)-benzolsulfona-mid, p-(1)' - Amino-benzolsulfonamido) -benzolsulforidime- thylamid und dergleichen angeführt.
Als Oxoverbindungen verwendet man ali- phatische, aromatische, alicyclisclie oder heterocyclische Aldehyde oder a-Ketocarbon- säuren. Erwähnt seien zum Beispiel:
Form aldehyd, Aeetaldehyd, Aerolein, Glyoxal, '11ethylglyoxal, Benzaldehyd, Benza.ldehy < 1- sulfosäuren, Zimtaldehyd, Phenylglyoxal. Furfurol, Glyoxylsäure, Glyoxylsäureester, Brenztraubensäure, Brenztraubensäureester, Phenylglyoxylsäure und dergleichen.
Vorteil haft geht man von aliphatischen Aldehyden mit niederer Kohlenstoffzahl aus, zum Bei spiel von Formaldehyd oder Glyoxylsäure.
Die zur Umsetzung gelangenden Mer- captoverbindungen können der aliphatischen, aromatischen, alicyclischen oder heterocycli- schen Reihe angehören, die als salzbildende Gruppe, zum Beispiel eine Carboxy-, Sulfo- oder basische Stickstoffgruppe enthalten.
Bei spielsweise seien genannt: Thioglykolsäure, n-Thiomilchsäure, ss-Thiomilchsäure (ss-Mer- captopropionsäure), Mercaptomethionsäure, Mercaptobernsteinsäure, Thiosalicylsäure, 4- 1llerca.ptobenzolsulfosäure, ss-Aminoäthylmer- captan, ss-Methylarninoäthylmercaptan.
Die p- Amino-berizolsulfonamide, Oxover- bindungen und Mercaptoverbindungen werden zweckmässig in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Ethylalkohol, Methyl alkohol, Dioxan, Essigsäure, gegebenenfalls iii Anwesenheit von Wasser, umgesetzt. Ent halten die Reaktionsteilnehmer saure Grup pen, so kann in Anwesenheit von anorgani schen oder organischen Basen, zum Beispiel vorteilhaft in wässerigem Alkali wie in ver dünnter Natronlauge oder Sololösung, ge arbeitet werden.
Auf diese Weise werden die Verfahrensprodukte in Form ihrer Salzlösun gen erhalten. Die Herstellung der Konden sationsprodukte aus den p-Amino-benzolsLil- fonamiden und Oxoverbindungen oder aus den Oxo- und Mercaptoverbindungen wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte als Salze oder als freie Verbindungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Sofern nach dem vorliegenden Verfahren nicht direkt Salze erhalten werden, lassen sich die Verfahrensprodukte in üblicher Weise darin überführen. So kann man von den Stof fen, die ausgehend von Verbindungen mit sauren Gruppen erhalten werden, die wasser löslichen Salze anorganischer Basen wie die Natrium-, Calcium- oder Ammoniumsalze darstellen. Ebenso ist es möglich, die Salze organischer Basen, zum Beispiel des Diäthyl- amins, Triäthylamins, der Äthanolamine und dergleichen, zu gewinnen.
Verfahrensgemäss kommen dabei insbesondere solche Salze in Betracht, bei denen die Sulfonamidgruppe bei der Salzbildung nicht beteiligt ist. Sind die verwendeten Verbindungen basisch substi tuiert, so können von den Endprodukten Salze mit Säuren, wie zum Beispiel den Halogen wasserstoffsäuren, gewonnen werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren er-, halteneu Verbindungen lösen sich in Form ihrer Salze in Wasser leicht und mit neutra ler Reaktion. Sie eignen sich daher für die parenterale Verabreichung ganz besonders gut und zeigen dabei die gleiche Wirksamkeit wie die ihnen zugrunde liegenden p-Amino-benzol- sulfonamide, indem die eingeführten Reste vermutlich abgespalten werden.
Gegenstand des vorliegenden Patentes bil det ein Verfahren zur Herstellung eines neuen p-Amino-benzolsulfonamids, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-(p-Amino-ben- zolsulfonamido)-thiazol, Formaldehyd und Thioglykolsäure miteinander umsetzt.
Die so erhaltene Verbindung besitzt die Formel
EMI0003.0020
Sie schmilzt bei 160 und ist in Bicarbonat- lösung leicht löslich. Sie soll therapeutische Verwendung finden.
<I>Beispiel 1:</I> 25 g 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-thia- zol in 120 cmg 95 % igem Alkohol werden mit 9,6 cm' wässerigem, 30%igem Formaldehyd und mit 10 cms Thioglykolsäure versetzt. Unter Rühren tritt allmählich Auflösung ein, wobei sich das Gemisch leicht erwärmt. Wenn beinahe alles gelöst ist, beginnt das Reaktions produkt auszukristallisieren. Nach einigen Stunden wird abgesaugt und mit kaltem Alkohol gewaschen.
Man erhält ein weisses, kristallines Pulver, dessen Analysenwerte auf die Formel
EMI0003.0035
(2-[p-(Carbogymethyl-thiomethylamino)-ben- zolsulfonamido]-thiazol) stimmen. F. 160 . Die Ausbeute ist beinahe quantitativ.
Die neue Verbindung ist in Bicarbonat- lösung leicht löslich. Parenteral appliziert, wirkt sie bei gokkeninfektionen wie das 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-thiazol. Salze, zum Beispiel das Natriumsalz von der Formel
EMI0003.0048
lassen sich in üblicher Arbeitsweise auch in fester Form gewinnen.
Das entsprechende Calciumsalz wird zum Beispiel erhalten, wenn man zur freien Säure in Methanol die zur Neutralisation erforder liche Menge konzentriertes wässeriges Am moniak und darauf eine methanolische Lö sung von Calciumchlorid gibt.
<I>Beispiel 2:</I> Eine konzentrierte wässerige Lösung von 13 g Methylenbisthiogly kolsäure, erhalten aus Formaldehyd und Thioglykolsäure nach Holmberg und Mattisson, A. 353, 124 (1907), wird mit 70 cm' Alkohol und 15 g 2-(p- Amino-benzolsulfonamido) -thiazol versetzt und auf 60 erhitzt. Nach einigen Minuten ist alles in Lösung gegangen.
Beim Erkalten kristallisiert das 2-(. p- [Carboxymethylthiome- thylamino] -benzolsulfonamido) - thiazol vom gleichen Schmelzpunkt und Mischschmelz punkt wie das im Beispiel 1 erhaltene Pro dukt in beinahe theoretischer Ausbeute aus. Beispiel <I>3:</I> 25 g 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-thia- zol, 3,1 g Paraformaldehyd und 8 cm' Thio- glykolsäure werden in 120 cm' absolutem Alkohol unter Rühren während einer Stunde zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten er hält man 25 g der in Beispiel 1 und 2 be schriebenen Verbindung vom F. 159-160".
Anstatt Paraformaldehyd können auch andere Formaldehyd abgebende Mittel, wie zum Beispiel Hexamethylentetramin, verwen det werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines neuen p-Amino-benzolsulfonamids, dadurch gekenn zeichnet, dass man 2-(p-Aminobenzolsulfon- amido)-thiazol, Formaldehyd und Thiogly- kolsäure miteinander umsetzt. Die so erhaltene Verbindung besitzt die Formel EMI0004.0029 Sie schmilzt bei 160" und ist. in Bicarbonat- lösung leicht löslich. Sie soll therapeutische Verwendung finden. UNTERAN SPRti'CHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man zunächst Thioglykolsäure mit Formaldehyd und hier auf die erhaltene Verbindung mit 2-(p- Amino- benzolsulfonamido)-thiazol umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man 2-(p-Amino- l)c@nzolsulfonamido)-thiazol zuerst mit Form aldehyd und hierauf mit Thioglykolsäure umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Formaldehyd verwendet, welcher in Gegenwart mindestens eines der beiden andern Ausgangsstoffe aus Formaldehyd abgebenden Mitteln hergestellt wurde.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH239644T | 1942-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH239644A true CH239644A (de) | 1945-10-31 |
Family
ID=4461340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH239644D CH239644A (de) | 1942-06-27 | 1942-06-27 | Verfahren zur Herstellung eines neuen p-Amino-benzolsulfonamids. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH239644A (de) |
-
1942
- 1942-06-27 CH CH239644D patent/CH239644A/de unknown
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