Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von 3-Methogy-4-ogyphenyl- n-butylamino-propanen. #-(Oxyp#henyl)#alkylamine sind oft phar makologisch sehr wirksame und medizinisch wichtige Verbindungen. Dementsprechend sind bereits zahlreiche Darstellungsmethoden für diese Körperklasse in der Literatur be schrieben.
In den meisten Bällen handelt es sich :dabei um Verfahren, nach :denen zuerst :die entsprechende Alkoxy-, im allgemeinen die Methoxy-VerbinJung hergestellt wird, :die dann durch Abspaltung des Alkylrestes vom Sauerstoff in :die gewünschte Oxyverbindung übergeführt wird. Seltener sind Verfahren, bei denen in die Seitenkette -von Verbindungen mit einem Benzolkern mit freiem Hydroxyl ein basi scher Rest eingeführt wird.
Der Ilofmann- sche Abbau von Säureamiden mit freien Hydroxylgruppen im Benzolkern lässt :sich zur Darstellung von ss-:(Oxyphenyl)-alkyl- aminen nicht verwenden, da die zum Abbau benötigte unterchlorige bezw. unterbrumige Säure :den hydroxylierten Benzolkern an greift. So ist man z.
B. auf die Kondensation von Oxybenzald.ehyden mit Nitromethan oder -äthan und Reduktion,der Kondensationspro dukte zu .den Aminen angewiesen, also auf Reaktionen, die oft nur mit mässiger Aus beutedurchführbar sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches zweier in Rede stehender Stoffe, nämlich eines . Gemisches zweier 3-Methoxy-4-oxy- phenyl-n-butylamino.-propane. Erfindungs gemäss wird Eugenol mit Halogenwasserstoff, z. B. mit HCl, HBr und HJ, behandelt, wo bei sich der Halogenwasserstoff an die Dop- pelbindung,des Allylrestes :des Eugenols an lagert.
Das ReaktionGprodukt aus Halogen- wasserstoff und Eugenol wird dann mit n- Butylamin behandelt, wobei unter Abspal tung von Halogenwasserstoff Halogen gegen die Butylaminogrupp:e ausgetauscht wird. Das Erzeugnis ist neu; es ist farblos und in Wasser leicht löslich. Es ist bereits bekannt, an Alkoxy- hezw. lkylendioxy-allyl-benzolverbindungen, z. B.
an das Anethol, das Dlethyleugenol oder da.,; Safrol, llalogenwasserstoff anzulagei-n. Die erhaltenen Reaktionsprodukte sind jedoch als, unbeständig und leicht unter Abspaltun g- von Halogen"vasserstoff zersetzbar beschriebei-i (ef. deutsche Patentschriften Nr.
?7-I350 und 398011) und können nach den Angaben in der Literatur nicht einmal im Vakuum ur- zersetzt destilliert werden. Es konnte daher nicht erwartet -erden. dass das aus Eugenol gewonnene analoge Anlagerungsprodukt be ständig sei, dies um so weniger, weil be kanntlich das freie ZVasserstoffatom der Hy- droxylgruppe am Benzolkern besonders re aktionsfähig ist.
Überlegungen dieser Art haben offenbar bisher davon abgehalten, die Darstellung von ss-(Oxyphenyl)-amino-propanen auf d.em 'N,#Teg über die Additionsprodukte von Halogen wasserstoff an Oxy-allylbenzole zu versuchen.
Entgegen jeder Erwartung wurde nun festgestellt., dass nicht nur die Herstellung der Halogenwasserstoff- Additionsprodukte von Eugenol ahne Schwierigkeiten gelingt, sondern dass diese Additionsprodukte sogar sich ohne Zersetzung im Vakuum destillieren lassen.
Ebenso überraschend war die weitere Feststellung, dass die freie Hydroxylgruppe bei der Umsetzung mit n-Butylamin in kei ner ZVeise stört, dass vielmehr ein glatter Austausch von Halogen durch die Butyl- aminogruppe eintritt, ohne dass etwa durch die Halogenwa.sserstoff-Abspaltung die Bil dung hochmolekularer Kondensationsprodukfc merklich würde.
Es empfiehlt sich, mit. möglichst konzen- triertem Halogenwasserstoff zu arbeiten. Selbsterhitzung bei der Reaktion ist. mög lichst zu vermeiden, und es ist vorteilhaft, auf tiefere Temperaturen, z. B. auf etwa 0 C, zu kühlen. Das Halogenwasserstoff- Anlagerungspro- dukt wird zweckmässigerweise durch Neutra lisieren mit schwach alkalischen Lösungen und Waschen von dem Überschuss am Halo- genwasserstoff befreit und anschliessend sorgfältig getrocknet.
Das Zwischenprodukt kann dann in ge eigneter Weise weiter gereinigt werden, z. B. durch fraktionierte Destillation unter redu ziertem. Druck.
Die Umsetzung des Halogenwasserstoff- Anlagerungsproduktes mit n-Butylamin wird vorzugsweise unter Erhitzen bezw. Kochen durchgeführt.
Das erhaltene Endprodukt kann von neu tralen Anteilen, z. B durch Auflösen des 1@@ndproduktes in verdünnter Säure und Ex traktion dieser Lösung mit geeigneten Lö- siuigsmitteln, z. B. Äthyläther, befreit wer den.
Schliesslich kann das Erdprodukt vor zugsweise unter vermindertem Druck destil liert und fraktioniert werden. wol>ei unver ändertes A_inin abgetrennt wird, oder durch Kristallisation weiter gereinigt werden.
Das Endprodukt besteht aus einem Ge- inisch entsprechend ,den nachfol-enden For- nreln I und II.
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Die Mengen der Isorneren gemäss Formel I wird Formel II schwanken je nach den Arbeits bedingungen.
Auch die halogenhaltigen Zwi- schenprodukte bestehen aus zwei Isomeren, nämlich dein normalen Halogenwasserstoff- Additionsprodukt gemäss Formel
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und dem durch Pinakolinumlagerung (Aus tausch von Halogen und Benzolkern)
erhalte nen isomeren Produkt der Formel
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Das Endprodukt des beanspruchten Ver fahrens lässt sich in die beiden Isomeren tren nen durch Behandlung mit äquivalenten Men gen Säure und Umkristallisieren der so er haltenen Salze aus geeigneten Lösungsmit teln. Es ,gelingt durch Auswahl geeigneter Säuren für die Salzbildung, eine besonders scharfe Trennung der beiden Isomeren durch Umkristallisation zu erzielen.
Als geeignete Säuren sind besonders Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure und Pikrinsäure befunden worden.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren gelingt es, aus dem natürlich vorkommenden Eugenol in im wesentlichen nur zwei Ar beitsstufen zu einem Gemisch zweier isomerer 3:- Methoxy - 4 -@axyphenyl - n-butylamino-pro- pane zu gelangen, welches einen therapeu tisch wichtigen .Stoff darstellt. <I>Beispiel 1:</I> Ein Teil Eugenol wird mit 4 Teilen Salz säure (sp.ez. Gewicht 1,19) einen Tag bei Zimmertemperatur auf der Maschine geschüt telt, wobei sich die Reaktionsmasse dunkel grün verfärbt.
Man trennt dann die ölige Schicht ab, wäscht. sie mit Wasser, Bikarbo- na.tlösung und nochmals mit Wasser, trocknet sargfältig mit Chlorcalcium und destilliert das Anlagerungsprodukt von Chlorwasser stoff an E'ugenol im Vakuum, wobei es ohne Zersetzung bei 152-155 /12 mm übergeht.
Analyse C1oH13C,C1 (M = 200,6) ber.: Cl 17,67 gef.: Cl 16,90 10,0 g,des Anlagerungsproduktes werden mit 10,0 .g n-Butylamin in 20 cm" absolutem Alkohol 5 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluss .gekocht.
Man destilliert dann den Alkohol und das überschüssige Amin im i Vakuum ab, säuert mit verdünnter Salzsäure an, äthert zur Entfernung von Neutralteilen aus, setzt die Basen durch Zugabe von Am moniak in Freiheit, äthert ,sie aus, trocknet den Äther mit Natriumsulfat, verdampft ihn und destilliert den Rückstand im Hoch vakuum. Die entstandene Rohbase siedet bei l20-125 /0,05 mm. Wird sie in Äther ge löst und mit ätherischer Salzsäure behandelt.
so erhält man ein Chlorhydratgemisch, das unscharf bei 128-132 (Sintern ab l20 ) schmilzt und ein Gemisch zweier isomerer Verbindungen darstellt.
Wird dieses Gemisch aus Methanol um kristallisiert, so erhält man als schwerer löslichen Anteil ein: zuerst bei 178-180 , nach nochmaligem Umkri@stallisieren aus lletha.nol aber konstant bei 184-185 (unkorrigiert) schmelzendes Chlorhydrat.
Die erschöpfende Methylierung des Chlorhydrates an Sauerstoff und Stickstoff mit Dimethyl- sulfat und Alkali und der durch Kochen mit Alkali durchgeführte Hofmannsche Abbau der entsprechenden quartären Salze ergab den sogenannten Pseudoeugenolmethyläther (For mel V) vom Schmelzpunkt 36-3-7 , der zum Vergleich nach Behal und Tiffeneau (Bull. So.c. Chim. France [IVI 31,
7,3,2, 1908) darge stellt und :durch die Mischprobe identifiziert. wurde. Daraus geht hervor, dass das Chlor hydrat vom Schmelzpunkt 184-185 die Konstitution des 2-(3-Methoxy-4-oxyphenyl)- 1-n-butylamino-propan-chlorh#ydrates besitzen muss (Formel VI).
Analyse C14H23V,,2N . HCl @(M= 273,7) ber.: C 61,39 H 8,84 N 5,11 gef.: C 61,28; 61,34 H 8,72; 8,75 N 5,29; 5,19
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Aus der Mutterlauge dieses Chlorhy dra- tes wird durch Einengen oder auf Zusatz von Äther ein isomeres Chlorhydrat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Essigester konstant bei 135-136 (unkorrigiert)
schmilzt. Der in gleicher Weise .durchgeführte Hofmannsche Abbau ergab hier Isoeugenolmetliylätlier (Formel VII), der durch die Überführung in das Pseudonitrosit vom Schmelzpunkt; 107 und Mischprobe mit einem nach Angeli (Ber. Deutsch. Chem. Ges. 24, 3996, 1891) und Wallach (Liebigs Annalen 332, 335, 1904) dargestellten Vergleichspräparat identifiziert wurde.
Das Chlorhydrat vom Schmelzpunkt 135-136 besitzt demnach die Konstitution des 1-(3-.#iTethoxy-4-oxypheny 1) - 2 - n - butyl- amino-propan-chlorhydrates (Formel VIII). Analyse:
C"H.,;O":N. HCl (M==273,7) ber.: C 61,39 H 8,84 N 5.11 gef.: C 61,25; 61,42 H 8,76; 8,75 N 5,05; 5,0 7
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<I>Beispiel 2:
</I> Zu 15g Eugenol, die mit Kältemischung gekühlt sind und lebhaft gerührt werden, werden allmählich 34 g 66 % ige Bromwasser- stoffsäure zugetropft, wobei durch Kühlung mit Kältemischung die Innentemperatur bei 0 gehalten wird. plan rührt oder schüttelt anschliessend noch 5-6 Stunden unter Eis kühlung, versetzt mit Wasser, schüttelt mit Chloroform aus, wischt die Chloroformlösung mit Wasser, verdünnter Sodalösung und nochmals mit Wasser und trocknet mit Chlor calcium.
Das nach dem Verdampfen des Chloroforms als (11 zurückbleibende Anlage rungsprodukt von Bromwasserstoff an Euge- nol geht bei der Vakuumdestillation nach einem kleinen Vorlauf von Eugenol bei 163 /10 mm oder bei 127-128 /0,5 mm un- zersetzt über.
Zu 34 g n-But;yla.min wird eine Lösung von 19,5 g des dargestellten Anlagerungs- produktes von Bromwasserstoff an Eugenol in 30 cm:' abs. Alkohol zugetropft und die Mischung 3 Stunden am Rückfluss gekocht.
Man dampft dann den Alkohol und das über- schiissige Amin im Vakuum ab, säuert mit Salzsäure an, ä,thert zur Entfernung von Neu tralkörpern aus, gewinnt das Basengemisch aus der salzsauren Lösung in üblicher Weise und destilliert es im Hochvakuum, wobei es bei 120-125 /0,05 mm übergeht. Werden aus der Ätherlösung die Basen mit ätheri scher Salzsäure als Chlorhydrate gefällt und das Chlorhydratgemisch, wie im Beispiel 1.
ans Methanol umkristallisiert, so erhält man zwei Komponenten vom Schmelzpunkt 184 bis 185 bezw. 135-136 , die mit den in Bei spiel 1 genannten Chlorhydraten identisch sind.
<I>Beispiel 3:</I> 10 g Eugenal werden. unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur mit 30 g höchstkonzentrierter Jodwasserstoffsäure all mä.hlich versetzt. Anschliessend wird die Reaktionsmasse noch 5 Stunden gerührt, dann mit Wasser verdünnt, das ausgeschie dene 01 mit Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit schwefliger Säure, Wasser, Natriumbiearbonatlö sung und wie der mit Wasser gewaschen, mit Chlorcalcium getrocknet und die farblose Chloroformlösuug eingedampft.
Der Rückstand destilliert im lloehvakuum nach einem Vorlauf von unver- ändertem Eugenol bei 130-135 /0,3 mm.