CA2748069A1 - Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monoclonal et au moins un polysaccharide amphiphile comprenant des substituants hydrophobes - Google Patents

Abstract

La presente invention concerne une composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monoclonal et au moins un polysaccharide amphiphile choisi dans Ie groupe des polysaccharides amphiphiles comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitues par au moins un substituant hydrophobe. Selon cette invention, Ie polysaccharide amphiphile est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitue par un radical hydrophobe, note Hy : ledit radical hydrophobe (Hy) etant greffe ou lie au polysaccharide anionique soit : - par une fonction F' ladite function F' resultant du couplage entre une fonction reactive d'un compose hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, - par un bras de liaison R, ledit bras de liaison R etant lie au polysaccharide par une liaison F resultant du couplage entre une fonction reactive du precurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique et ledit radical hydrophobe (Hy) etant lie au bras de liaison R par une fonction G resultant du couplage entre une fonction reactive d'un compose hydrophobe et une fonction reactive du precurseur du bras de liaison R'. les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituees etant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de preference comme Na+ ou K+. F etant soit une fonction amide, ester, thioester ou anhydride, F' etant soit une fonction amide, ester, thioester ou anhydride, G etant soit une fonction amide, ester, thioester, thionoester carbamate, carbonate ou anhydride, Hy etant un radical, resultant soit du couplage entre une fonction reactive d'un compose hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique soit du couplage entre une fonction reactive d'un composé hydrophobe et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R'. constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, R étant un radical divalent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R' ayant au moins deux fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide, aminé, thiol et thioacide. ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

Description

Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monoclonal et au moins un polysaccharide amphiphile comprenant des substituants hydrophobes.

[0001] Les Anticorps Monoclonaux ont connu ces dernières années un succès foudroyant dû à leur efficacité exceptionnelle à traiter certains cancers et un certain nombre de maladies chroniques touchant un grand nombre de patients. Parmi ces maladies, on peut citer différentes formes de cancer, cancer de la prostate, cancer du sein, cancer du foie, mais également d'autres pathologies telles que l'arthrite rhumatismale, certaines maladies infectieuses, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, etc.

[0002] Quelques composés de cette famille sont d'ores et déjà des médicaments de référence pour ces pathologies.

[0003] L'intérêt thérapeutique des Anticorps Monoclonaux étant établi, de nombreuses sociétés biopharmaceutiques se sont engagées dans le développement de nouveaux composés, pouvant avoir des effets thérapeutiques supérieurs tout en présentant des effets secondaires moindres.

[0004] Cependant, ces Anticorps Monoclonaux doivent être, pour la plupart, administrés en quantité importante afin d'atteindre l'effet thérapeutique recherché.

[0005] Une difficulté majeure consiste en l'obtention de compositions pharmaceutiques contenant la quantité de protéines nécessaire, avec une stabilité au stockage suffisante afin de garantir son efficacité au cours du temps et d'éviter la formation de sous produits qui pourraient avoir des effets secondaires, en particulier des effets immunogènes.

[0006] En effet, on observe que ces Anticorps Monoclonaux, qui sont des protéines de poids moléculaires élevés, s'agrègent facilement sous l'effet de la température ou d'un stress mécanique. Ceci est observé, y compris sur des produits tels que l'Avastin et l'Erbitux, qui sont actuellement commercialisés.
Leur utilisation nécessite une filtration avant leur emploi, afin d'éliminer les particules qui ont précipité. Il est évident que dans ces conditions, la quantité
de matière active administrée ainsi que la nature et la quantité des impuretés qui ne sont pas filtrées ne peuvent pas être contrôlées.

[0007] De nombreuses tentatives ont été réalisées pour obtenir des compositions pharmaceutiques stables d'Anticorps Monoclonaux à des concentrations élevées.

[0008] On citera par exemple :
- la demande NZ534542 au nom de CHUGAI qui porte sur des formulations stables d'anticorps anti récepteur de l'interleukine 6 ou anti HM1.24, qui contiennent un sucre comme stabilisant, ledit sucre étant un sucre non réducteur, disaccharide ou trisaccharide.
- la demande WO2006/044908 au nom de GENENTECH qui décrit des formulations stables d'anticorps monoclonaux dans un tampon histidine, lesdites formulations étant susceptibles de comprendre, entre autres, des disaccharides notamment le tréhalose et le sucrose.
- la demande W02008/121615 au nom de Medimune qui porte sur des formulations d'anticorps anti-interferon, lesdites formulations comprenant, entre autres, un tampon type tampon histidine citrate etc. mais également du tréhalose ou du sucrose.

[0009] Une grande partie des travaux effectués se limite à chercher, pour un anticorps donné, un tampon efficace pour la conservation de l'activité
biologique. Les solutions apportées au cas pas cas ne sont donc pas généralisables et, qui plus est, s'avèrent souvent inefficaces comme cela peutêtre observé pour de nombreux produits commerciaux.

[00010] La présente invention permet de résoudre le problème de stabilité
des anticorps monoclonaux par l'emploi de polysaccharides comprenant simultanément des groupements carboxylates et des substituants hydrophobes.

[00011] En particulier, la demanderesse a démontré que les dits polysaccharides modifiés comprenant simultanément des groupements carboxylates et hydrophobes :
- stabilisent les anticorps, vis-à-vis de l'agrégation et de la précipitation - augmentent la solubilité, - aident à la solubilisation.

[00012] La présente invention permet de résoudre, de façon générale, les problèmes de stabilité des anticorps monoclonaux. Elle concerne une composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monoclonal et au moins un polysaccharide amphiphile.

[00013] Par exemple, une composition stable sera une composition comprenant un anticorps monoclonal et un polysaccharide amphiphile dans laquelle aucune agrégation n'est décelée après incubation pendant 48 heures à
56 C, en solution aqueuse à la concentration d'usage.

[00014] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide amphiphile est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par au moins un radical hydrophobe, noté Hy :
= ledit radical hydrophobe (Hy) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique soit :

- par une fonction F' ladite fonction F' résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, - par un bras de liaison R, ledit bras de liaison R étant lié au polysaccharide par une liaison F résultant du couplage entre une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique et ledit radical hydrophobe (Hy) étant lié au bras de liaison R par une fonction G résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R'.

= les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.

= F étant soit une fonction amide, ester, thioester ou anhydride, = F' étant soit une fonction amide, ester, thioester ou anhydride, = G étant soit une fonction amide, ester, thioester, thionoester carbamate, carbonate ou anhydride, = Hy étant un radical, résultant soit du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique soit du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R'. constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, = R étant un radical divalent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R' ayant au moins deux fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide, amine, thiol et thioacide.

= ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

[00015] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles sont des polysaccharides naturellement porteurs de groupes fonctionnels carboxyles et sont choisis dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane.

[00016] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles sont des polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des groupes fonctionnels carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés, de formule générale I.

Polysaccharide I
Q
I
- les polysaccharides naturels étant choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) et/ou (1,4) et/ou (1,3) et/ou (1,2), - L étant une liaison résultant du couplage entre le bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther, - i représente la fraction molaire des substituants L-Q par unité
saccharidique du polysaccharide - Q étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et comportant au moins un groupe fonctionnel carboxyle, -C02H.

[00017] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en 5 majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6).

[00018] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité
de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est le dextrane.

[00019] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4).

[00020] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité
de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué par le pullulane, l'alginate, le hyaluronane, le xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau.

[00021] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un pullulane.

[00022] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un alginate.

[00023] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un hyaluronane.

[00024] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un xylane.

[00025] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un galacturonane.

[00026] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est une cellulose soluble dans l'eau.

[00027] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3).

[00028] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité
de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3) est un curdlane.

[00029] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est constitué en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2).

[00030] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité
de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2) est une inuline.

[00031] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3).

[00032] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité
de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) est un glucane.

[00033] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2).

[00034] Dans un mode de réalisation le polysaccharide constitué en majorité
de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2) est le mannane.

[00035] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe Q est choisi dans les groupes suivants L L L
O O
O
OH OH OH
OH

[00036] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,1 et 3.

[00037] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,2 et 1,5.

[00038] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par un dérivé d'alcool hydrophobe, noté Ah :
= ledit alcool hydrophobe (Ah) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par un bras de couplage R, ledit bras de couplage étant lié
au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F
résultant du couplage entre une fonction amine, alcool, thioalcool ou carboxyle du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, et ledit bras de couplage R
étant lié à l'alcool hydrophobe par une fonction G résultant du couplage entre une fonction carboxyle, amine, thioacide ou alcool du précurseur du bras de couplage R' et une fonction alcool de l'alcool hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.

- F étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride - G étant soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction carbonate, soit une fonction carbamate, - R étant un radical divalent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, - Ah étant un reste d'un alcool ou thioalcool hydrophobe, produit du couplage entre la fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur du radical divalent R, = ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

[00039] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction ester, R' est un acide aminé et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00040] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction thioester, R' est un acide aminé et Ah est un reste de thioalcool hydrophobe.

[00041] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction carbamate, R' est une diamine et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00042] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction carbonate, R' est un aminoalcool et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00043] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction thionoester, R' est un O-thioacideaminé et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00044] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction ester, R' est un acidealcool et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00045] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction thioester, R' est un acidealcool et Ah est un reste de thioalcool hydrophobe.

[00046] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction carbonate, R' est un dialcool et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00047] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction carbamate, R' est un alcoolamine et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00048] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction ester, R' est un acide-thiol et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00049] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction thioester, R' est un acide-thiol et Ah est un reste de thioalcool hydrophobe.

[00050] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction carbonate, R' est un alcoolthiol et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00051] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction carbamate, R' est un aminethiol et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00052] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction ester, R' est un diacide et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00053] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction thioester, R' est un diacide et Ah est un reste de thioalcool hydrophobe.

[00054] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction carbamate, R' est un aminoacide et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00055] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction carbonate, R' est un acidealcool et Ah est un reste d'alcool hydrophobe.

[00056] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des alcools hydrophobes est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule générale II

Polysaccharide + carboxyle R

Ah n Formule II

- dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par F-R-G-Ah et est compris entre 0,01 et 0,7, - F, R, G et Ah répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F-R-G-Ah, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K.

[00057] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les acides aminés.

[00058] Dans un mode de réalisation, les acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés.

[00059] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés naturels.

[00060] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi la leucine, l'alanine, l'iso-leucine, la glycine, la phénylalanine, le tryptophane, la valine, la proline.

[00061] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polyols.

[00062] Dans un mode de réalisation les polyols sont choisis parmi les dialcools.

[00063] Dans un mode de réalisation, les dialcools sont choisis dans le groupe constitué par le diéthylèneglycol et le triéthylèneglycol.

[00064] Dans un mode de réalisation, les dialcools sont choisis dans le groupe constitué par les polyéthylèneglycols sans restriction de masse.
5 [00065] Dans un mode de réalisation, les polyols sont choisis dans le groupe constitué par le glycérol, le diglycérol et le triglycérol.
[00066] Dans un mode de réalisation, le polyol est la triéthanolamine.

[00067] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est 10 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les diamines.
[00068] Dans un mode de réalisation, les diamines sont choisies dans le groupe constitué par l'éthylène diamine et la lysine et ses dérivés.

[00069] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les alcoolamines.
[00070] Dans un mode de réalisation, les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par l'éthanolamine, l'amino-2-propanol, l'isopropanolamine, le 3-amino-1,2-propanediol, la diéthanolamine, la diisopropanolamine, la trométhamine (Tris) et le 2-(2-aminoéthoxy)éthanol.
[00071] Dans un mode de réalisation, les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par les acides aminés réduits.
[00072] Dans un mode de réalisation les acides aminés réduits sont choisis dans le groupe constitué par l'alaninol, le valinol, le leucinol, l'isoleucinol, le prolinol et le phénylalaninol.
[00073] Dans un mode de réalisation, les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par les acides aminés chargés.
[00074] Dans un mode de réalisation, les acides aminés chargés sont choisis dans le groupe constitué par la sérine et la thréonine.

[00075] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les diacides.
[00076] Dans un mode de réalisation, le diacide est choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutamique, l'acide maléique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide fumarique et l'acide glutaconique.
[00077] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les acides alcools.

[00078] Dans un mode de réalisation, les acides alcools sont choisis dans le groupe constitué par l'acide mandélique, l'acide lactique et l'acide citrique.
[00079] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras.

[00080] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones.
[00081] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 18 carbones.
[00082] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant plus de 18 carbones.
[00083] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant plus de18 carbones.
[00084] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'octanol.
[00085] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le dodécanol.
[00086] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 2-éthylbutanol.
[00087] Dans un mode de réalisation, l'alcool gras est choisi parmi le méristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline.
[00088] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du cholestérol.
[00089] Dans un mode de réalisation, le dérivé du cholestérol est le cholestérol.
[00090] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol.
[00091] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa forme racémique.
[00092] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère D du menthol.
[00093] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère L du menthol.
[00094] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols.

[00095] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'alpha tocophérol.
[00096] Dans un mode de réalisation, l'alpha tocophérol est le racémique de l'alpha tocophérol.
[00097] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère D de l'alpha tocophérol.
[00098] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère L de l'alpha tocophérol.
[00099] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle.
[000100] Dans un mode de réalisation, l'alcool porteur de groupe aryle est choisi parmi l'alcool benzylique, l'alcool phenéthylique.
[000101] Dans un mode réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras insaturés dans le groupe constitué par le géraniol, le [i-citronellol et le farnesol.
[000102] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 3,7-diméthyl-1-octanol.

[000103] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont au moins un des dits groupes carboxyles est substitué par un dérivé d'alcool hydrophobe, noté Ah :
= ledit alcool hydrophobe (Ah) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction F' ladite fonction F' résultant du couplage entre la fonction carboxylate du polysaccharide anionique et fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K.

- F' étant une fonction ester ou thioester, = Ah étant un reste d'un alcool hydrophobe, ou de thioalcool hydrophobe, = ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

[000104] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des alcools hydrophobes est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule générale III

Polysaccharide + carboxyle F' Ah n Formule III

- dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par -F'-Ah et est compris entre 0,01 et 0, 7, - F' et Ah répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F'-Ah, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K.

[000105] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras.
[000106] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi, les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 18 carbones.
[000107] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 8 à 18 carbones.
[000108] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant plus de 18 carbones.
[000109] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'octanol.
[000110] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 2-éthylbutanol.
[000111] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le dodécanol.

[000112] Dans un mode de réalisation, l'alcool gras est choisi parmi le méristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline.
[000113] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du cholestérol.
[000114] Dans un mode de réalisation, le dérivé du cholestérol est le cholestérol.
[000115] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol.
[000116] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa forme racémique.
[000117] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère D
du menthol.
[000118] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère L du menthol.
[000119] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols.
[000120] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'alpha tocophérol.
[000121] Dans un mode de réalisation, l'alpha tocophérol est le racémique de l'alpha tocophérol.
[000122] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère D de l'alpha tocophérol.
[000123] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère L de l'alpha tocophérol.
[000124] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle.
[000125] Dans un mode de réalisation, l'alcool porteur de groupe aryle est choisi parmi l'alcool benzylique, l'alcool phenéthylique.
[000126] Dans un mode réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras insaturés dans le groupe constitué par le géraniol, le (3-citronellol et le farnesol.
[000127] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 3,7-diméthyl-1-octanol.

[000128] Dans un mode de réalisation les polysaccharides amphiphiles sont des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont au moins un est substitué par un dérivé d'amine hydrophobe, noté Amh :
- ladite amine hydrophobe étant greffée ou liée au polysaccharide anionique par une fonction amide F' ladite fonction amide F' résultant du couplage entre la fonction amine de l'amine hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.
5 - Amh étant un reste d'une amine hydrophobe, produit du couplage entre la fonction amine de l'amine hydrophobe et une fonction fonction carboxyle du polysaccharide anionique.

[000129] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide comportant des 10 groupes fonctionnels carboxyles greffés avec des amines hydrophobes est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule générale IV :

Polysaccharide + carboxyle F' Amh n Formule IV
- dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par F'-Amh et est comprise entre 0,01 et 0, 7, - F' et Amh répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F'-Amh, alors la ou les fonctions carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.

[000130] Dans un mode de réalisation, l'amine hydrophobe est choisie parmi les amines constituées d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou linéaire, comprenant de 6 à 18 carbones.
[000131] Dans un mode de réalisation, l'amine grasse est la dodécylamine.
[000132] Dans un mode de réalisation, l'amine grasse est choisi parmi le méristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline.
[000133] Dans un mode de réalisation, l'amine hydrophobe est choisie parmi les amines porteuses d'un groupe aryle.

[000134] Dans un mode de réalisation, l'amine porteuse d'un groupe aryle est choisie parmi la benzylamine, l'amine phenéthylique.

[000135] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins desdits groupes est substitué par un dérivé d'acide hydrophobe, noté
Ach .
= ledit acide hydrophobe (Ach) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction anhydride F' ladite fonction F résultant du couplage entre la fonction carboxyle du polysaccharide anionique et la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K.

= Ach étant un reste d'un acide hydrophobe ou -thioacide hydrophobe = ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

[000136] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des acides hydrophobes est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule générale V

F Polysaccharide + carboxyle F' Ach n Formule V

- dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par -F'-Ach et est compris entre 0,01 et 0,7, - F' et Ach répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F'-Ach, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.

[000137] Dans un mode de réalisation, l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras.
[000138] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 carbones.
[000139] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras linéaires.
[000140] Dans un mode de réalisation, les acides gras linéaires sont choisis dans le groupe constitué par l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide nonanoïque, l'acide décanoïque, l'acide undécanoïque, l'acide dodécanoïque, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide tricosanoïque, l'acide lignocérique, l'acide heptacosanoïque, l'acide octacosanoïque et l'acide mélissique.
[000141] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés.
[000142] Dans un mode de réalisation, les acides gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide oléique, l'acide élaidique, l'acide linoléique, l'acide alpha-linoléique, J'acide arachidonique, l'acide eicosapentaenoïique, l'acide erucique et l'acide docosahexaenoïque.
[000143] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés.
[000144] Dans un mode de réalisation, les acides de la bile et leurs dérivés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide cholique, l'acide déhydrocholique, l' acide désoxycholique et l'acide chénodésoxycholique.
[000145] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par un dérivé d'acide hydrophobe, noté Ach :
= ledit acide hydrophobe (Ach) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par un bras de couplage R, ledit bras de couplage étant lié
au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F
résultant du couplage entre une fonction amine, alcool, thioalcool ou carboxyle du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, et ledit bras de couplage R

étant lié à l'acide hydrophobe par une fonction G résultant du couplage entre une fonction amine, alcool, thioalcool ou carboxyle du précurseur du bras de couplage R' et une fonction carboxyle de l'acide hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K.

- F étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, - G étant soit une fonction ester, soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, - R étant un radical divalent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, - Ach étant un reste d'un acide, produit du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R' du radical divalent R, = ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

[000146] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction ester, R' est un alcoolamine et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000147] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction thioester, R' est un thiolamine et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000148] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction amide, R' est une diamine et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000149] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction anhydride, R' est un aminoacide et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000150] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction amide, R' est un alcoolamine et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000151] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction ester, R' est un dialcool et Ach est un reste d'acide hydrophobe.

[000152] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction thioester, R' est un alcoolthiol et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000153] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction anhydride, R' est un alcool acide et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000154] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction amide, R' est un thiolamine et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000155] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction ester, R' est un alcoolthiol et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000156] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction thioester, R' est un dithioalcool et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000157] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction anhydride, R' est un acidethiol et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000158] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction ester, R' est un acidealcool et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000159] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction thioester, R' est un acidethiol et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000160] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction amide, R' est un aminoacide et Ach est un reste d'acide hydrophobe.
[000161] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction anhydride, R' est un diacide et Ach est un reste d'acide hydrophobe.

[000162] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des alcools hydrophobes est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes 5 fonctionnels carboxyles de formule générale VI
Polysaccharide + carboxyle F

R
G
Ach n Formule VI

10 - dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par F-R-G-Ach et est compris entre 0,01 et 0,7, - F, R, G et Ach répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par 15 F-R-G-Ach, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+.

[000163] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les acides aminés.
20 [000164] Dans un mode de réalisation, les acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés.
[000165] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés naturels.
[000166] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi la leucine, l'alanine, l'iso-leucine, la glycine, la phénylalanine, le tryptophane, la valine, la proline.
[000167] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras.

[000168] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les dialcools.
[000169] Dans un mode de réalisation, les dialcools sont choisis dans le groupe constitué par le glycérol, le diglycérol et le triglycérol.
[000170] Dans un mode de réalisation, le dialcool est la triéthanolamine.
[000171] Dans un mode de réalisation, les dialcools sont choisis dans le groupe constitué par le diéthylèneglycol et le triéthylèneglycol.
[000172] Dans un mode de réalisation, les dialcools sont choisis dans le groupe constitué par les polyéthylèneglycols sans restriction de masse.
[000173] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les diamines.
[000174] Dans un mode de réalisation, les diamines sont choisies dans le groupe constitué par l'éthylène diamine et la lysine et ses dérivés.
[000175] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les alcoolamines.
[000176] Dans un mode de réalisation, les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par l'éthanolamine, l'amino-2-propanol, l'isopropanolamine, le 3-amino-1,2-propanediol, la diéthanolamine, la diisopropanolamine, la trométhamine (Tris) et le 2-(2-aminoéthoxy)éthanol.
[000177] Dans un mode de réalisation, les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par les acides aminés réduits.
[000178] Dans un mode de réalisation les acides aminés réduits sont choisis dans le groupe constitué par l'alaninol, le valinol, le leucinol, l'isoleucinol, le prolinol et le phénylalaninol.
[000179] Dans un mode de réalisation, les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par les acides aminés chargés.
[000180] Dans un mode de réalisation, les acides aminés chargés sont choisis dans le groupe constitué par la sérine et la thréonine.

[000181] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les diacides.
[000182] Dans un mode de réalisation, le diacide est choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutamique, l'acide maléique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide fumarique et l'acide glutaconique.

[000183] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les acides alcools.
[000184] Dans un mode de réalisation, les acides alcools sont choisis dans le groupe constitué par l'acide mandélique, l'acide lactique et l'acide citrique.

[000185] Dans un mode de réalisation, l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras.
[000186] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 carbones.
[000187] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras linéaires.
[000188] l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide nonanoïque, l'acide décanoïque, l'acide undécanoïque, l'acide dodécanoïque, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide tricosanoïque, l'acide lignocérique, l'acide heptacosanoïque, l'acide octacosanoïque et l'acide mélissique.
[000189] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés.
[000190] Dans un mode de réalisation, les acides gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide oléique, l'acide élaidique, l'acide linoléique, l'acide alpha-linoléique, l'acide arachidonique, l'acide eicosapentaenoïique, l'acide erucique et l'acide docosahexaenoïque.
[000191] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés.
[000192] Dans un mode de réalisation, les acides de la bile et leurs dérivés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide cholique, l'acide déhydrocholique,l' acide désoxycholique et l'acide chénodésoxycholique.
[000193] Le polysaccharide peut avoir un degré de polymérisation m compris entre 10 et 10000.
[000194] Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 1000.
[000195] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 500.

[000196] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps et de leurs fragments thérapeutiquement actifs.

[000197] Dans un mode de réalisation, les anticorps ou leurs fragments sont choisis dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés en cancérologie ayant pour cible :
- le CD 52 , le VEGF (vascular endothelial growth factor, facteur de croissance de l'endothelium vasculaire), l' EGF-R (Epidermial growth factor receptor, Récepteur du facteur de croissance épidermal), le CD 11a, le CCR4 (Chemokine C-C receptor 4, récepteur 4 des chémokines C-C), le CD 105, le CD 123, le CD 137, le CD 19, le CD 22, le CD 23, le CD 3, le CD 30, le CD 38, le CD 4, le CD 40, le CD 55SC-1, le CD 56, le CD 6, le CD 74, le CD 80, la CS1 (cell-surface glycoprotein 1, glycoproteine de surface cellulaire 1), le CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, aka: CD152, antigène des lymphocytes T
cytotoxiques 4), le DR5 (death receptor 5, récepteur de mort cellulaire 5), la Ep-CAM (Epithelial cell Adhesion Molecule, molécule d'adhésion des cellules épithéliales), le folate receptor alpha le récepteur des folates alpha, ganglioside GD2, le ganglioside GD3, le GPNMB, la glycoprotéine NMB, le HGF/SF (hepatocyte growth factor/scatter factor, le facteur de croissance ou de dispersion des hépatocytes), l'IGF-1 (insulin-like growth factor, facteur de croissance similaire à l'insuline), l'IGFl-Receptor (Insulin-like Growth factor-1 Receptor, Récepteur du facteur de croissance similaire à l'insuline), l'IL 13 (interleukine-13), l'IL 6 (interleukine-6), l'IL-6R (interleukin-6 receptor, récepteur de l'interleukine 6), l'immunodominant fungal antigen heat shock protein .90 (hsp90), l'intégrine alpha 5 beta 3, le MHC (major histocompatibility complex) class II ou complexe majeur d'histocomaptibilité
de type II, le MN-antigen (also called G250-antigen, antigène MN ou G250), le MUC1, la PD-1 (programmed death 1, protéine de mort programmée 1), le PIGF (Placenta[ Growth Factor, facteur de croissance placentaire), PDGFRa (platelet derived growth factor receptor alpha , récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes), le prostate specific membrane antigen, (PSMA, antigène spécifique de la membrane de la prostate), la PTHrP
(parathyroid hormone related protein, protéine similaire à l'hormone parathyroidienne), le Récepteur du CD200, le Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL, ligant du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B), le sphingosine-1-phosphate (S1P), le TGF beta, (transforming growth factor beta, facteur de croissance transformant beta), le TRAIL (tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand) receptor 1, ( récepteur 1 du ligand induisant l'apoptose par voie du TNF), le tumor necrosis factor receptor 2 (récepteur 2 du facteur de nécrose des tumeurs), le vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2, récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothelium vasculaire), le CD 33, le CD 20 ou le CA125 (cancer antigen 125, antigène du cancer 125).

[000198] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps comprenant l'alemtuzumab, le bevacizumab, le cetuximab, efalizumab, le gemtuzumab, le britumomab, l'ovarex mab, le panitumumab, rituximab, le tositumomab ou le trastuzumab.

[000199] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés en dermatologie ayant pour cible :
- le TNF alpha (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha), l'IL 12, l'IL 15, l'IL 8, l'interféron alpha, le CD 3.

[000200] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps comprenant l'adalimumab, l'ABT874, l'etanercept, l'AMG714, l'HuMax-ILS, le MED1545, l'otelixizumab ou l'infliximab.

[000201] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies respiratoires et pulmonaires ayant pour cible :
- l'IL 4, le récepteur de l'IL 5 , l'IL 1 interleukine 1, l'IL 13, le tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1, récepteur 1 du facteur de nécrose des tumeurs), le CD 25 (cluster of differentiation 25, cluster de différenciation 25), le CTGF (Connective Tissue Growth Factor, Facteur de croissance des tissus connectifs), le TNF alpha, (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha), le GM-CSF (granulocyte monocyte colony stimulating factor, facteur de stimulation des colonies de granulocytes), le CD 23, le RSV, Respiratory Syncitial Virus (Virus Respiratoire Syncitial) l'IL 5, le Staphylococcus aureus clumping factor A (facteur d'aggrégation A de Staphylococcus aureus), le tissue factor (facteur tissulaire), l'IgE, immunoglobuline E ou le RSV (Respiratory Syncitial Virus-Virus Respiratoire Syncitial).

[000202] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps comprenant l'AMG317, l'Anti-IL13, le BIW-8405, le canakinumab, le CAT354, le CNTO148, le Daclizumab, le FG-3019, le GC-1008, le golimumab, le KB002, le lumiliximab, le MEDI557, le mepolizumab, le 5 QAX576, le tefibazumab, le TNX-832, l'omalizumab ou le palivizumab [000203] Les anticorps utilisés dans les maladies auto-immunes et inflammatoires, choisis parmi les anticorps ou fragments d'anticorps ayant pour cible :
10 - le TNF alpha (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha), le CD 25 (cluster of differentiation 25, cluster de différenciation 25), CD, le LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen, antigène associé aux fonctions lymphocitaires), le CD 3, l'IgE
(immunoglobuline E), l'IL 6, le B7RP-1 (B7 related protein, protéine similaire à
15 la protéine B7), le Blys (B lymphocites stmulator, Stimluateur des lymphocytes B), le CCR4 (Chemokine C-C receptor 4, récepteur 4 des chémokines C-C), le CD lia, le CD 20 (cluster of differentiation 20, cluster de différenciation 20), le CD 22 (cluster of differentiation 22, cluster de différenciation 22), le CD
23, le CD 4, le CD 40, le CD 44, le CD 95, le CXCL10, l'eotaxine 1, le GM-CSF
20 (granulocyte monocyte colony stimulatiog factor, facteur de stimulation des colonies de granulocytes) , l'IL 1 (interleukine 1), l'IL 12, l'IL 13, l'IL
15, l'IL
18, l'IL 5, l'IL 8, l'IL 23, l'Intégrine alpha 4 beta 7, l'Intégrines alpha 4 beta 1 ou alpha 4 beta 7, l'interféron alpha, l'interféron gamma, le récepteur de l'interleukine-17, le Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand 25 (RANKL, ligant du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B), le (Vascular Adhésion Protein-1) l'inflammation receptor(récepteur d'inflammation de la protéine d'adhésion vasculaire 1) ou le VAP-1 (vascular adhésion protein-1, protéine d'adhésion vasculaire 1).

[000204] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps comprenant l'adalimumab, le basiliximab, le daclizumab, l'efalizumab, le muromonab-CD3, l'omalizumab ou le tocilizumab.

[000205] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies cardiovasculaires et circulatoires ayant pour cible :
- la glycoprotein IIb/IIIa receptor of human platelets, la glycoprotéine IIb/IIIa récepteur des plaquettes humaines, l'oxidized low density lipoprotein (oxLDL, lipoprotéine de basse densité oxidée), la digoxine ou le facteur VIII
[000206] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps comprenant l'abciximab, le 7E3, le BI-204, le Digibind ou le TB402.

[000207] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies du système nerveux central ayant pour cible :
- le CD 52, l'intégrines alpha 4 beta 1 ou alpha 4 beta 7, le peptide beta amyloide, l'IL 12, l'IL 23, le CD 25 (cluster of differentiation 25-cluster de différenciation 25), la myelin associated glycoprotein (MAG, glycoprotéine associée à la myéline, le CD 20, ou le NGF (neural growth factor -facteur de croissance neurale).
[000208] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps comprenant l'alemtuzumab, le natalizumab, l'ABT874, le Bapineuzumab, le CNTO 1275, le Daclizumab, le GSK249320, le rituximab, le RN624.
[000209] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies gastrointestinales ayant pour cible :
- le TNF alpha (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha), le CD 25 (cluster of différentiation 25, cluster de différenciation 25), la toxine A de Clostridium difficile , le CXCL10, l'IL 5 ou les intégrines alpha 4 beta 1 ou alpha 4 beta 7.

[000210] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps comprenant l'infliximab, l'adalimumab, le basiliximab, le CNTO148, golimumab, le MDX066, le MDX1100, le mepolizumab, le MLN02 ou le Reslizumab.

[000211] Les anticorps utilisés dans les maladies infectieuses, choisis parmi les anticorps ou fragments d'anticorps ayant pour cible :
- la Protéine d'enveloppe 2 du virus de l'hépatite C, la PS
(PhosphatidylSerine, phosphatidylsérine), l'acide lipoteichoique , la penicillin-binding protein (PBP protéine se fixant à la péniciline), le CD 4, le CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, aka: CD152, antigène des lympocytes T
cytotoxiques 4)), la PD-1 (programmed death 1, protéine de mort programmée 1), le West Nile Virus, virus du Nil de l'ouest) , le Fungal antigen heat shock protein 90 (protéine de choc thermique de fungus 90), la CCR5 (Chemokine C-C receptor 5, récepteur 5 des chémokines C-C), le virus de la rage, l'antigène de protection du Bacillus anthracis, (e Staphylococcus aureus clumping factor A (facteur d'aggrégation A de Staphylococcus aureus), le Stx2 ou IeTNF alpha, (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha).
[000212] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps comprenant le Bavituximab le PEREGRINE, le BSYXA110, la cloxacillin, l'ibalizumab, le MDX010, le MDX1106, le MGAWN1, le Mycograb, le Pro140, le Rabies Antibody, le raxibacumab, le tefibazumab ou le TMA15.

[000213] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies métaboliques et en endocrinologie ayant pour cible :
- I'IL 1 (interleukine 1), le GCGR (glucagon receptor, récepteur du glucagon), la PTHrP (parathyroid hormone related protein, protéine similaire à
l'hormone parathyroidienne) ou le CD 3.

[000214] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps comprenant 110R-T3, l'AMG108, l'AMG477, le CAL, le canakinumab, l'otelixizumab, le Teplizumab ou le XOMA052.
[000215] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies métaboliques féminines ayant pour cible :
- le Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL, ligant du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B) [000216] Dans un mode de réalisation, les anticorps sont choisis dans le groupe des anticorps comprenant le Denosumab.

[000217] Dans un mode de réalisation l'anticorps est le cetuximab, [000218] Dans un mode de réalisation l'anticorps est le bevacizumab.
[000219] L'invention concerne également un procédé d'optimisation de la stabilisation d'une formulation d'un anticorps monoclonal comprenant les étapes suivantes :
= on dispose d'un anticorps monoclonal = on dispose de la bibliothèque de polymères amphiphiles comprenant les polysaccharides ci-dessus définis = on mesure la stabilisation thermique dudit anticorps = on détermine le ou les polysaccharide(s) amphiphile(s) susceptible(s) d'apporter la meilleure stabilisation aux concentrations des formulations pharmaceutiques = on formule ledit anticorps en présence dudit ou desdits polysaccharide(s) amphiphile(s).

[000220] Dans un mode de réalisation, la mesure de la stabilisation thermique est effectuée par incubation de l'anticorps ou du complexe à 56 C
pendant 1 à 5 jours. Lorsque l'anticorps seul ou complexé est déstabilisé, il s'agrège. Cette agrégation est suivie en mesurant la diffusion de lumière à

nm.

[000221] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique comprenant une composition selon l'invention dans laquelle le rapport molaire polysaccharide/anticorps compris entre 0,2 et 20, de préférence entre 0,5 et 10.

[000222] La concentration en anticorps dans les formulations est de préférence dans l'intervalle compris entre 1 mg/ml et environ 250 mg/ml.
Cette concentration est déterminée par le mode de formulation, par exemple pour une formulation intra-veineuse la concentration sera comprise entre 1 et 50 mg/ml, pour une formulation sous-cutanée ou intramusculaire la concentration sera comprise entre 50 mg/ml et environ 200 mg/ml.
[000223] Les formulations sont de préférence des formulations aqueuses.

[000224] Les formulations selon l'invention peuvent comprendre en outre des tensio-actifs comme par exemple le polysorbate dans des concentrations comprises entre 0,0001 et 1,0 %.
[000225] La formulation peut contenir un sel ou une sepèce non ionique pour maintenir ou restaurer l'isotonicité, par exemple du chlorure de sodium, du glycérol ou du tréhalose.

Exemple 1 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par la dodécylamine, polymère 1 [000226] 8 g (soit 148 mmol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 40 kg/mol (Fluka) sont solubilisés dans de l'eau à 42 g/L. A cette solution sont ajoutés 15 mL de NaOH 10 N (148 mmol NaOH). Le mélange est porté à 35 C puis 23 g (198 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60 C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kD contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates.
[000227] D'après l'extrait sec : [polymère] = 31.5 mg/g [000228] D'après le dosage acide/base : Le degré de substitution des fonctions hydroxyles par des fonctions méthylcarboxylates est de 1.04 par motif saccharidique.

[000229] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures.

[000230] 7,5 g de dextraneméthylcarboxylique acide (34 mmol de fonctions méthylcarboxylique acides) sont solubilisés dans le DMF à 45 g/L puis refroidis à 0 C. 0,65 g de dodécylamine (3,5 mmol) et 3,69 g de triéthylamine sont mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. Une fois la solution de polymère à 0 C, 3,69 g (36 mmol) de N-méthylmorpholine et 4.98 g (36 mmol) de chloroformiate d'isobutyl sont ensuite ajoutés. Après 10 min de réaction, la solution de dodécylamine et de triéthylamine est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 10 C durant 3 heures puis chauffé à 20 C. Une fois à 20 C, 10 mL
d'eau sont ajoutés. Le milieu est coulé dans 820 mL d'une solution eau/éthanol 50/50 sous vive agitation. La solution est ultrafiltrée sur membrane PES 5 kD contre 10 volumes de solution NaCI 0.9% puis 5 volumes 5 d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D20 pour déterminer le taux de fonctions acides converties en dodécylamide.
[000231] D'après l'extrait sec : [Polymère 1] = 25,9 mg/g [000232] D'après la RMN 1H : La fraction molaire des acides modifiés par la 10 dodécylamine par unité saccharidique est de 0,10.

Exemple 2 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le leucinate de cholestérol, Polymère 2 [000233] Le leucinate de cholestérol, sel d'acide paratoluènesulfonique est 15 obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000234] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium décrite dans l'exemple 1 est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 20 heures.

[000235] 8 g de dextraneméthylcarboxylique acide (37 mmol fonction méthylcarboxylique acide) sont solubilisés dans le DMF à 45 g/L puis refroidis à 0 C. 0,73 g de leucinate de cholestérol, sel d'acide paratoluènesulfonique 25 (1 mmol) est mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. 0,11 g de triéthylamine (1 mmol) est ensuite ajouté à cette suspension. Une fois la solution de polymère à 0 C, 0,109 g (1 mmol) de NMM et 0,117 g (1 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 min de réaction, la suspension de leucinate de cholestérol est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 4 C
30 durant 15 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 30 C. Une fois à 30 C, le milieu est ensuite coulé dans une solution de 3,76 g de NMM (37 mmol) à 5 g/L sous vive agitation. La solution est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kD
contre 10 volumes de solution NaCI 0.9% puis 5 volumes d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D20 pour déterminer le le taux de fonctions acides converties en amide de leucinate de cholestérol.

[000236] D'après l'extrait sec : [Polymère 2] = 12,9 mg/g [000237] D'après la RMN 1H la fraction molaire des acides modifiés par le leucinate de cholestérol par unité saccharidique est de 0,03.

Exemple 3: Synthèse de dextranesuccinate de sodium modifié
par le leucinate de cholestérol, Polymère 3 [000238] Le leucinate de cholestérol, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000239] Le dextranesuccinate de sodium est obtenu à partir du dextrane 40 selon la méthode décrite dans l'article de Sanchez-Chaves et al. (Sanchez-Chaves, Manuel et al., Polymer 1998, 39 (13), 2751-2757.) Le taux de fonctions acides par unité glycosidique (i) est de 1,46 d'après la RMN 1H dans D20/NaOD.
[000240] La solution de dextranesuccinate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextranesuccinique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures.
[000241] 7,1 g de dextranesuccinique acide (23 mmol) sont solubilisés dans le DMF à 44 g/L. La solution est refroidie à 0 C. 0,77 g de leucinate de cholestérol, sel d'acide paratoluènesulfonique (1 mmol) est mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. 0,12 g de triéthylamine (TEA) (1 mmol) est ensuite ajouté à cette suspension. Une fois la solution de polymère à 0 C, 0,116 g (1 mmol) de NMM et 0,124 g (1 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 min de réaction, la suspension de leucinate de cholestérol est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 4 C durant 15 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 30 C. Une fois à 30 C, le milieu est ensuite coulé dans une solution de 3,39 g de NMM (33 mmol) à 5 g/L sous vive agitation. La solution est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre 10 volumes de solution NaC1 0,9%
puis 5 volumes d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D20 pour déterminer le taux de fonctions acides converties en amide de leucinate de cholestérol.
[000242] D'après l'extrait sec : [Polymère 3] = 17,5 mg/g [000243] D'après la RMN 1H la fraction molaire des acides modifiés par le leucinate de cholestérol par unité saccharidique est de 0,05.

Exemple 4: Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate d'octanol, Polymère 4 [000244] Le glycinate d'octanol, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000245] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 2, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate d'octanol est obtenu.
[000246] D'après l'extrait sec [Polymère 4] = 34,1 mg/g [000247] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par le glycinate d'octanol par unité saccharidique est de 0,1.

Exemple 5 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le leucinate d'isohexanol, Polymère 5 [000248] Le leucinate d'isohexanol, sel d'acide paratoluène sulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000249] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 2, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le leucinate d'isohexanol est obtenu.
[000250] D'après l'extrait sec : [Polymère 5] = 16 mg/g [000251] D'après la RMN 1H la fraction molaire des acides modifiés par le leucinate d'isohexanol par unité saccharidique est de 0,17.

Exemple 6 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le phénylalaninate de dodécanol, Polymère 6 [000252] Le phénylalaninate de dodécanol, sel d'acide paratoluène sulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000253] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 2, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le phénylalaninate de dodécanol est obtenu.
[000254] D'après l'extrait sec [Polymère 6] = 20 mg/g [000255] D'après la RMN 1H la fraction molaire des acides modifiés par le phénylalaninate de dodécanol par unité saccharidique est de 0,1.

Exemple 7 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le phénylalaninate d'alcool benzylique, Polymère 7 [000256] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 2, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le phénylalaninate d'alcool benzylique est obtenu en utilisant le phénylalaninate d'alcool benzylique, sel d'acide chlorhydrique (Bachem).
[000257] D'après l'extrait sec : [Polymère 7] = 47,7 mg/g [000258] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par le phénylalaninate d'alcool benzylique par unité saccharidique est de 0,41.
Exemple 8 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate de dodécanol, Polymère 8 [000259] Le glycinate de dodécanol, sel d'acide paratoluène sulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000260] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 2, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate de dodécanol est obtenu.
[000261] D'après l'extrait sec : [Polymère 8] = 25,3 mg/g [000262] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par le glycinate de dodécanol par unité saccharidique est de 0,1.

Exemple 9 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate de décanol, Polymère 9 [000263] Le glycinate de décanol, sel d'acide paratoluène sulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000264] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 2, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate de décanol est obtenu.
[000265] D'après l'extrait sec : [Polymère 9] = 23,1 mg/g [000266] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par le glycinate de dodécanol par unité saccharidique est de 0,1.

Exemple 10: Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'octanol, Polymère 10 [000267] Le 1-octyle p-toluènesulfonate est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711).

[000268] Le dextraneméthylcarboxylate de sodium est synthétisé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos).
[000269] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir une solution aqueuse de dextraneméthylcarboxylique acide dont le pH est monté à 7,1 par ajout d'une solution aqueuse (40%) d'hydroxyde de tétrabutylammonium (Sigma) puis la solution est ensuite lyophilisée pendant 18 heures.
[000270] 20 g de dextraneméthylcarboxylate de tétrabutylammonium (45 mmol fonctions méthylcarboxylates) sont solubilisés dans le DMF à 120 g/L
puis chauffés à 40 C. Une solution de 2,37 g de 1-octyle p-toluènesulfonate (8.3 mmol) dans 12 mL de DMF est alors ajoutée à la solution de polymère. Le milieu est ensuite maintenu à 40 C pendant 5 heures. La solution est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre 15 volumes de solution NaCI 0.9%
puis 5 volumes d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D20 pour déterminer le taux de fonctions acides converties en ester de 1-octanol.
[0002711 D'après l'extrait sec [Polymère 10] = 20,2 mg/g [000272] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par le 1-octanol par unité saccharidique est de 0,17.

Exemple 11: Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le dodécanol, Polymère 11 [000273] Le 1-docécyle p-toluènesulfonate est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Morita, 3.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711).
[000274] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 10, en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos) un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le dodécanol est obtenu.
[000275] D'après l'extrait sec [Polymère 11] = 18,7 mg/g [000276] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par le dodécanol par unité saccharidique est de 0,095.

Exemple 12: Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester caprylate de phénylalaninol, Polymère 13 [000277] L'ester caprylate de phénylalaninol, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, 5 M et al., US4826818).
[000278] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 2, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester caprylate de phénylalaninol est obtenu.
[000279] D'après l'extrait sec : [Polymère 13] = 25 mg/g 10 [000280] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par l'ester caprylate de phénylalaninol par unité saccharîdique est de 0,045.
Exemple 13: Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester caprylate d'éthanolamine, Polymère 14 15 [000281] L'ester caprylate d'éthanolamine, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000282] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 2, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester caprylate d'éthanolamine est obtenu.
20 [000283] D'après l'extrait sec : [Polymère 14] = 29,1 mg/g [000284] D'après la RMN 1H la fraction molaire des acides modifiés par l'ester caprylate d'éthanolamine par unité saccharidique est de 0,15.

Exemple 14: Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de 25 sodium modifié par l'ester laurate d'éthanolamine, Polymère 15 [000285] L'ester laurate d'éthanolamine, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000286] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 2, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester Jaurate 30 d'éthanolamine est obtenu.
[000287] D'après l'extrait sec : [Polymère 15] = 21,2 mg/g [000288] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par l'ester laurate d'éthanolamine par unité saccharidique est de 0,09.

Exemple 15: Contre-exemple 1, synthèse du dextraneméthylcarboxylate non modifié par un groupement hydrophobe, Polymère 16 [000289] Le dextraneméthylcarboxylate de sodium est obtenu comme décrit dans la première partie de l'exemple 1. La fraction molaire des acides modifiés par un groupement hydrophobe est nulle.

Exemple 16: Stabilisation thermique des anticorps par la complexation avec les polymères.
Description du test de stabilité

[000290] Ce test permet de mesurer la stabilisation thermique d'anticorps monoclonaux par l'interaction avec des polymères. La stabilité thermique se fait par incubation de l'anticorps ou du complexe à 56 C pendant 1 à 5 jours.
Lorsque l'anticorps seul ou complexé est déstabilisé, il s'agrège. Cette agrégation est suivie en mesurant la diffusion de lumière à 450 nm.

Détermination de la concentration d'étude en anticorps [0002911 Malgré leur similarité, les anticorps monoclonaux ont des solubilités ou des stabilités différentes aux concentrations de formulation. Pour utiliser ce test, il faut premièrement déterminer une concentration d'anticorps permettant de mesurer un signal suffisant de déstabilisation. Pour cela, 200 pl d'anticorps monoclonal à des concentrations de 1, 2, 4, 6, 10 mg/ml par exemple est incubé à 56 C pendant 48 heures. L'absorbance à 450 nm est mesurée à t0 et à t48h. La concentration d'étude est déterminée comme la concentration minimale pour laquelle la différence d'absorbance entre le t48h et le t0 est d'au moins 0,5 pour un trajet optique de 1 cm.

Etude de la stabilisation due aux polymères [000292] 100 pl d'anticorps à 2 fois la concentration d'étude sont mélangés avec 100 pl de polymère à la même concentration molaire afin d'obtenir une solution d'anticorps à la concentration d'étude en présence de polymère au ratio molaire 1/1. La formulation est incubée à 56 C pendant 5 jours et l'absorbance à 450 nm est mesurée à t0, t24h, t48h et t96h puis toutes les 24 heures. Un polymère est jugé positivement (+) s'il conduit à une absorbance plus faible que celle obtenue avec l'anticorps seul aux différents temps d'analyse. Un polymère est jugé très positivement (++) s'il conduit à une absorbance beaucoup plus faible que celle obtenue avec l'anticorps seul aux différents temps d'analyse. Dans les deux cas, cela indique une plus faible agrégation de l'anticorps monoclonal et donc une stabilisation thermique de l'anticorps monoclonal par le polymère. Le polymère est jugé négativement (-), s'il conduit à une absorbance sensiblement identique à celle obtenue avec l'anticorps seul aux différents temps d'analyse.

Résultats obtenus :

Cetuximab (ERBITUX) à 1,3 mg/ml Polymère Stabilisation 1 ++
2 ++
3 ++
4 +
5 +
6 +
7 +
8 ++
9 +

Bevacizumab (AVASTIN) à 6 mg/ml Polymère Stabilisation 1 ++
2 ++

8 ++
9 +
10 +

Exemple 17: Etude de l'effet de la longueur de la chaîne carbonée du greffon sur la stabilisation [000293] Les polymères 4, 9 et 8 se distinguent par la longueur de leur chaîne grasse allant d'un C8 à un C12. Leur effet stabilisant décrit dans l'exemple 17 est rappelé dans le tableau suivant.

Polymère Longueur de Stabilisation Stabilisation chaine du Cetuximab du grasse à 1,3 mg/ml Bevacuzimab à 10 mg/ml 4 C8 + -9 C10 + +
8 C12 ++ ++
[000294] Les résultats obtenus montrent clairement que l'augmentation de la longueur de la chaîne grasse induit une meilleure stabilisation.

Exemple 18 : Etude de la stabilisation due aux polymères en fonction de la force ionique [000295] 6,4 mL d'avastin à 25 mg/ml, 50 mM Phosphate pH 6.2 est mélangé à 0,165 mL de NaCI 4 M et 1,435 mL de phosphate 50 mM pour obtenir de l'Avastin 20 mg/ml dans 50 mM Phosphate, 83 mM NaCl. A 2,5 ml de cette solution d'Avastin, on ajoute 2,5m1 de Polymère 8 à 11 mg/ml dans 50 mM Phosphate pH 6,2, 83 mM NaCI ce qui permet d'obtenir une solution de complexe polymère/Avastin ratio molaire 2/1 contenant 10 mg/ml d'Avastin.
Une solution identique est préparée sans polymère.
[000296] 2 ml de chaque solution sont conservés pour l'étude de la stabilisation à haute force ionique et 3 ml sont diafiltrés pour obtenir un échantillon à faible force ionique : 3 ml de complexe Avastin/Polymère ou de solution d'Avastin seuls sont dilués 4 fois par ajout de 9 ml de H2O puis centrifugés dans un amicon muni d'une membrane de 10 kD jusqu'à obtenir un volume de 3 ml. Cette étape est répétée 2 fois avec du tampon 5 mM
Phosphate pH 6,2.
[000297] Les quatre formulations sont incubées à 56 C pendant 4 jours et l'absorbance à 450 nm est mesurée à T0, T60h et T80h. Une diminution de l'augmentation d'absorbance au cours du temps par rapport à celle de l'anticorps seul indique une plus faible agrégation et donc une stabilisation thermique de l'anticorps.

Haute force Basse force ionique ionique (7 mM) (150 mM
-- -Avastin seule 10 mg/ml Avastin 10 mg/ml+ Polymère 8 + ++
[000298] Dans ces conditions, les formulations contenant du complexe sont plus stables que celles contenant de l'anticorps seul. De plus, la stabilité
est augmentée lorsque la force ionique diminue.

Exemple 19 : Stabilisation d'un anticorps monoclonal vis-à-vis du stress mécanique [000299] L'anticorps monoclonal Avastin est dilué à 2 mg/mL à partir d'un stock en solution à 25 mg/mL et 50 mM de phosphate, pH 6,2 (une première dilution est effectuée au 1/5ème en eau purifiée et une suivante au 2/5ème par du tampon phosphate à 10 mM). La concentration finale en phosphate est de 10 mM. Une solution de polymère est préparée à partir de lyophilisat dans un tampon de phosphate à 10 mM, pH 6,2 tel que le mélange volume à
volume avec la solution précédente permet d'obtenir l'anticorps monoclonal à
1 mg/mL, 10 mM de phosphate et un ratio molaire polymère/anticorps de 3.
Les formulations sont ensuite filtrées sur filtre de porosité 0,22 dam et réparties en flacon HPLC transparents de 2 mL.
[000300] Les échantillons sont ensuite exposés à un stress mécanique à
l'aide d'un barreau aimanté ayant une surface en verre, à une vitesse de 130 rpm. Des prélèvements sont effectués à diverses échéances et analysés par diffusion dynamique de la lumière afin de déterminer l'état d'agrégation de l'anticorps.

[000301] Un échantillon est désigné par + , si l'agrégation est modérément inhibée par le polymère présent. Un échantillon est désigné par ++ , si l'agrégation est plus fortement inhibée. Un échantillon est désigné
par +++ , si l'agrégation est très fortement inhibée par le polymère 5 présent.
Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous Solution Stabilité
Avastin seule -Polymère 16 +
Polymère 13 +
Polymère 15 ++
Polymère 14 ++
Polymère 8 +++
[000302] L'effet du polymère non modifié par un hydrophobe, Polymère 16, sur l'agrégation de l'anticorps induite par le stress mécanique est faible. En revanche, les polymères modifiés par un hydrophobe ont un effet plus important sur l'inhibition de l'agrégation pouvant aller jusqu'à la stabilisation pour le Polymère S.

Claims (40)

1. Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monoclonal et au moins un polysaccharide amphiphile.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polysaccharide amphiphile est choisi dans dans le groupe des polysaccharides amphiphiles comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par au moins un substituant hydrophobe.

3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que, le polysaccharide amphiphile est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par un radical hydrophobe, noté Hy :

.cndot. ledit radical hydrophobe (Hy) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique soit :

- par une fonction F' ladite fonction F' résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, - par un bras de liaison R, ledit bras de liaison R étant lié au polysaccharide par une liaison F résultant du couplage entre une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique et ledit radical hydrophobe (Hy) étant lié au bras de liaison R par une fonction G
résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé
hydrophobe et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R'.

.cndot. les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.

.cndot. F étant soit une fonction amide, ester, thioester ou anhydride, .cndot. F' étant soit une fonction amide, ester, thioester ou anhydride, .cndot. G étant soit une fonction amide, ester, thioester, thionoester carbamate, carbonate ou anhydride, .cndot. Hy étant un radical, résultant soit du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique soit du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R'. constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, .cndot. R étant un radical divalent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R' ayant au moins deux fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide, amine, thiol et thioacide.

.cndot. ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que les polysaccharides amphiphiles sont choisis parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par un dérivé d'alcool hydrophobe, noté Ah :

.cndot. ledit alcool hydrophobe (Ah) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par un bras de couplage R, ledit bras de couplage étant lié
au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F
résultant du couplage entre une fonction amine, alcool, thioalcool ou carboxyle du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, et ledit bras de couplage R
étant lié à l'alcool hydrophobe par une fonction G résultant du couplage entre une fonction carboxyle, amine, thioacide ou alcool du précurseur du bras de couplage R' et une fonction alcool de l'alcool hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.

- F étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride - G étant soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction carbonate, soit une fonction carbamate, - R étant un radical divalent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, - Ah étant un reste d'un alcool ou thioalcool hydrophobe, produit du couplage entre la fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur du radical divalent R, .cndot. ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que les polysaccharides amphiphiles sont choisis parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par un dérivé d'alcool hydrophobe, noté Ah :

.cndot. ledit alcool hydrophobe (Ah) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction F' ladite fonction F résultant du couplage entre la fonction carboxylate du polysaccharide anionique et fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.

.cndot. F' étant une fonction ester ou thioester, .cndot. Ah étant un reste d'un alcool hydrophobe, ou de thioalcool hydrophobe, .cndot. ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le polysaccharide amphiphile est choisi dans le groupe des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont au moins un est substitué par un dérivé d'amine hydrophobe, noté Amh :

- ladite amine hydrophobe étant greffée ou liée au polysaccharide anionique par une fonction amide F' ladite fonction amide F' résultant du couplage entre la fonction amine de l'amine hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.
- Amh étant un reste d'une amine hydrophobe, produit du couplage entre la fonction amine de l'amine hydrophobe et une fonction fonction carboxyle du polysaccharide anionique.

7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le polysaccharide amphiphile est choisi dans le groupe des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont au moins un est substitué par un dérivé d'acide hydrophobe, noté Ach :

.cndot. ledit acide hydrophobe (Ach) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction anhydride F' ladite fonction F résultant du couplage entre la fonction carboxyle du polysaccharide anionique et la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.

.cndot. Ach étant un reste d'un acide hydrophobe ou O-thioacide hydrophobe .cndot. ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le polysaccharide amphiphile est choisi dans le groupe des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont au moins un est substitué par un dérivé d'acide hydrophobe, noté Ach :

.cndot. ledit acide hydrophobe (Ach) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par un bras de couplage R, ledit bras de couplage étant lié
au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F

résultant du couplage entre une fonction amine, alcool, thioalcool ou carboxyle du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, et ledit bras de couplage R
étant lié à l'acide hydrophobe par une fonction G résultant du couplage entre une fonction amine, alcool, thioalcool ou carboxyle du précurseur du bras de couplage R' et une fonction carboxyle de l'acide hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.

- F étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, - G étant soit une fonction ester, soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, - R étant un radical divalent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, - Ach étant un reste d'un acide, produit du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R' du radical divalent R, .cndot. ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles sont des polysaccharides naturellement porteurs de groupes fonctionnels carboxyles et sont choisis dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles sont des polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des groupes fonctionnels carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffées de formule générale II.

- les polysaccharides naturels étant choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,6) et/ou (1,4) et/ou (1,3) et/ou (1,2), - L étant une liaison résultant du couplage entre le bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thioester, carbonate, carbamate ou éther, - i représente la fraction molaire des substituants L-Q par unité
saccharidique du polysaccharide Q étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et comportant au moins un groupe fonctionnel carboxyle, - CO2H

11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,6) et est le dextrane.

12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que, le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4) et est choisi dans le groupe constitué par le pullulane, l'alginate, le hyaluronane, le xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau.

13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,3), et est un curdlane.

14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,2), et est une inuline.

15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3), et est un glucane.

16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2), et est le mannane.

17. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés en cancérologie ayant pour cible :
- le CD 52 , le VEGF (vascular endothelial growth factor, facteur de croissance de l'endothelium vasculaire), l' EGF-R
(Epidermial growth factor receptor, Récepteur du facteur de croissance épidermal), le CD 11a, le CCR4 (Chemokine C-C receptor 4, récepteur 4 des chémokines C-C), le CD 105, le CD 123, le CD 137, le CD 19, le CD 22, le CD 23, le CD 3, le CD 30, le CD 38, le CD 4, le CD 40, le CD
55SC-1, le CD 56, le CD 6, le CD 74, le CD 80, la CS1 (cell-surface glycoprotein 1, glycoproteine de surface cellulaire 1), le CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, aka: CD152, antigène des lymphocytes T cytotoxiques 4), le DR5 (death receptor 5, récepteur de mort cellulaire 5), la Ep-CAM (Epithelial cell Adhesion Molecule, molécule d'adhésion des cellules épithéliales), le folate receptor alpha le récepteur des folates alpha, ganglioside GD2, le ganglioside GD3, le GPNMB, la glycoprotéine NMB, le HGF/SF (hepatocyte growth factor/scatter factor, le facteur de croissance ou de dispersion des hépatocytes), l'IGF-1 (insulin-like growth factor, facteur de croissance similaire à l'insuline), l'IGF1-Receptor (Insulin-like Growth factor-1 Receptor, Récepteur du facteur de croissance similaire à l'insuline), l'IL

13 (interleukine-13), l'IL 6 (interleukine-6), I'IL-6R (interleukin-6 receptor, récepteur de l'interleukine 6), l'immunodominant fungal antigen heat shock protein 90 (hsp90), l'intégrine alpha 5 beta 3, le MHC (major histocompatibility complex) class II ou complexe majeur d'histocomaptibilité de type II, le MN-antigen (also called G250-antigen, antigène MN ou G250), le MUC1, la PD-1 (programmed death 1, protéine de mort programmée 1), le PIGF (Placental Growth Factor, facteur de croissance placentaire), PDGFRa (platelet derived growth factor receptor alpha , récepteur alpha du facteur de croissance dérivé
des plaquettes), le prostate specific membrane antigen, (PSMA, antigène spécifique de la membrane de la prostate), la PTHrP
(parathyroid hormone related protein, protéine similaire à l'hormone parathyroidienne), le Récepteur du CD200, le Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL, ligant du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B), le sphingosine-1-phosphate (S1P), le TGF beta, (transforming growth factor beta, facteur de croissance transformant beta), le TRAIL (tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand) receptor 1, ( récepteur 1 du ligand induisant l'apoptose par voie du TNF), le tumor necrosis factor receptor 2 (récepteur 2 du facteur de nécrose des tumeurs), le vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2, récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothelium vasculaire), le CD 33, le CD
20, le CA125 (cancer antigen 125, antigène du cancer 125) ou l'Epidermial growth factor receptor (Récepteur du facteur de croissance épidermal).

18. Composition selon la revendication 17 caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant l'alemtuzumab, le bevacizumab, le cetuximab, efalizumab, le gemtuzumab, le britumomab, l'ovarex mab, le panitumumab, rituximab, le tositumomab et le trastuzumab.

19. Composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés en dermatologie ayant pour cible :

- le TNF alpha, (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha), l'IL 12, le TNF alpha, (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha), l'IL 15, l'IL 8, l'interféron alpha, le CD 3, le TNF alpha, (tumor necrosis factor alpha ou le facteur de nécrose des tumeurs alpha).

20. Composition selon la revendication 19 caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant l'adalimumab, l'ABT874, l'etanercept, l'AMG714, l'HuMax-IL8, le MEDI545, l'otelixizumab et I'infliximab.

21. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés en dans les maladies respiratoires et pulmonaires ayant pour cible :
- l'IL 4 et 13, l'IL 13, le récepteur de l'IL 5 , l'IL 1 interleukine 1, l'IL 13, le tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1, récepteur 1 du facteur de nécrose des tumeurs), le CD 25 (cluster of differentiation 25, cluster de différenciation 25), le CTGF (Connective Tissue Growth Factor, Facteur de croissance des tissus connectifs), le TNF alpha, (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha), le GM-CSF (granulocyte monocyte colony stimulating factor, facteur de stimulation des colonies de granulocytes), le CD 23, le RSV, Respiratory Syncitial Virus (Virus Respiratoire Syncitial) l'IL 5, l'IL 13, le Staphylococcus aureus clumping factor A (facteur d'aggrégation A
de Staphylococcus aureus), le tissue factor (facteur tissulaire), l'IgE, immunoglobuline E ou le RSV (Respiratory Syncitial Virus-Virus Respiratoire Syncitial).

22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant l'AMG317, l'Anti-IL13, le BIW-8405, le canakinumab, le CAT354, le CNTO148, le Daclizumab, le FG-3019, le GC-1008, le golimumab, le KB002, le lumiliximab, le MEDI557, le mepolizumab, le QAX576, le tefibazumab, le TNX-832, l'omalizumab et le palivizumab

23. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies auto-immunes et inflammatoires, choisis parmi les anticorps ayant pour cible :
- le TNF alpha (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha), le CD 25 (cluster of differentiation 25, cluster de différenciation 25), CD, le LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen, antigène associé aux fonctions lymphocitaires), le CD 3, l'IgE
(immunoglobuline E), l'IL 6, le B7RP-1 (B7 related protein, protéine similaire à la protéine B7), le Blys (B lymphocites stmulator, Stimluateur des lymphocytes B), le CCR4 (Chemokine C-C receptor 4, récepteur 4 des chémokines C-C), le CD 11a, le CD 20 (cluster of differentiation 20, cluster de différenciation 20), le CD 22 (cluster of differentiation 22, cluster de différenciation 22), le CD 23, le CD 4, le CD 40, le CD 44, le CD 95, le CXCL10, l'eotaxine 1, le GM-CSF
(granulocyte monocyte colony stimulating factor, facteur de stimulation des colonies de granulocytes) , l'IL 1 (interleukine 1), l'IL
12, l'IL 13, l'IL 15, l'IL 18, l'IL 5, l'IL 8, l'IL12, l'IL 23, I'Intégrine alpha 4 beta 7, l'Intégrines alpha 4 beta 1 ou alpha 4 beta 7, l'interféron alpha, l'interféron gamma, le récepteur de l'interleukine-17, le Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL, ligant du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B), le VAP-1 (Vascular Adhesion Protein-1) l'inflammation receptor(récepteur d'inflammation de la protéine d'adhésion vasculaire 1) ou le VAP-1 (vascular adhesion protein-1, protéine d'adhésion vasculaire 1).

24. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant l'adalimumab, le basiliximab, le daclizumab, l'efalizumab, le muromonab-CD3, l'omalizumab et le tocilizumab.

25. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies cardiovasculaires et circulatoires ayant pour cible :
- la glycoprotein IIb/IIIa receptor of human platelets, la glycoprotéine IIb/IIIa récepteur des plaquettes humaines, l'oxidized low density lipoprotein (oxLDL, lipoprotéine de basse densité oxidée), la digoxine ou le facteur VIII.

26. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant l'abciximab, le 7E3, le BI-204, le Digibind et le TB402.

27. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies du système nerveux central ayant pour cible :
- le CD 52, l'intégrines alpha 4 beta 1 ou alpha 4 beta 7, l'IL
12, le peptide beta amyloide, l'IL 12, l'IL 23, le CD 25 (cluster of differentiation 25- cluster de différenciation 25), la myelin associated glycoprotein (MAG, glycoprotéine associée à la myéline, le CD 20, ou le NGF (neural growth factor -facteur de croissance neurale).

28. Composition selon la revendication 27, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant l'alemtuzumab, le natalizumab, l'ABT874, le Bapineuzumab, le CNTO 1275, le Daclizumab, le GSK249320, le rituximab, et le RN624.

29. Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies gastrointestinales ayant pour cible :

- le TNF alpha (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha), le CD 25 (cluster of differentiation 25, cluster de différenciation 25), la toxine A de Clostridium difficile , le CXCL10, l'IL
ou les intégrines alpha 4 beta 1 ou alpha 4 beta 7.

30. Composition selon la revendication 29, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant l'infliximab, l'adalimumab, le basiliximab, le CNTO148, golimumab, le MDX066, le MDX1100, le mepolizumab, le MLN02 et le Reslizumab.

31. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies infectieuses, choisis parmi les anticorps ayant pour cible :
- la Protéine d'enveloppe 2 du virus de l'hépatite C, la PS
(PhosphatidylSerine, phosphatidylsérine), l'acide lipoteichoique , la penicillin-binding protein (PBP protéine se fixant à la péniciline), le CD
4, le CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, aka: CD152, antigène des lympocytes T cytotoxiques 4)), la PD-1 (programmed death 1, protéine de mort programmée 1), le West Nile Virus, virus du Nil de l'ouest) , le Fungal antigen heat shock protein 90 (protéine de choc thermique de fungus 90), la CCR5 (Chemokine C-C receptor 5, récepteur 5 des chémokines C-C), le virus de la rage, l'antigène de protection du Bacillus anthracis, le Staphylococcus aureus clumping factor A (facteur d'aggrégation A de Staphylococcus aureus), le Stx2 ou le TNF alpha, (tumor necrosis factor alpha, facteur de nécrose des tumeurs alpha).

32. Composition selon la revendication 31, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant le Bavituximab le PEREGRINE, le BSYXA110, la cloxacillin, l'ibalizumab, le MDX010, le MDX1106, le MGAWN1, le Mycograb, le Pro140, le Rabies Antibody, le raxibacumab, le tefibazumab et le TMA15.

33. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps ou fragments d'anticorps utilisés dans les maladies métaboliques et en endocrinologie ayant pour cible :
- le CD 3, l'IL 1(interleukine 1), le GCGR (glucagon receptor, récepteur du glucagon), la PTHrP (parathyroid hormone related protein, protéine similaire à l'hormone parathyroidienne) ou le CD 3.

34. Composition selon la revendication 31, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant l'IOR-T3, l'AMG108, l'AMG477, le CAL, le canakinumab, l'otelixizumab, le Teplizumab et le XOMA052.

35. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps utilisés dans les dans les maladies métaboliques féminines ayant pour cible :
- le Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL, ligant du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B)

36. Composition selon la revendication 35, caractérisée en ce que l'anticorps est choisi dans le groupe des anticorps comprenant le Denosumab.

37. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que l'anticorps est le bevacizumab.

38. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que l'anticorps est le cetuximab.

39. Formulation pharmaceutique comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 dans laquelle le rapport molaire polysaccharide/anticorps compris entre 0,2 et 20, de préférence entre 0,5 et 10.

40. Procédé d'optimisation de la stabilisation d'une formulation d'un anticorps monoclonal comprenant les étapes de :

- on dispose d'un anticorps monoclonal - on dispose de la bibliothèque de polymères amphiphiles comprenant les polysaccharides ci-dessus définis - on mesure la stabilisation thermique dudit anticorps - on détermine le ou les polysaccharide(s) amphiphile(s) susceptible(s) d'apporter la meilleure stabilisation aux concentrations des formulations pharmaceutiques - on formule ledit anticorps en présence dudit ou desdits polysaccharide(s) amphiphile(s).