CA2149055C - Compositions antitumorales contenant des derives du taxane - Google Patents

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Abstract

Combinaisons antitumorales constituées de taxol ou de Taxotère ou de leurs analogues associés à au moins une substance thérapeutiquement utile dans le traitement des maladies néoplastiques.

Description

--wiP~"i'i ~l~~ A TT'ITUMORALES CONTENANT
nF~ DÉRIVES Du TAXANE
La présente invention concerne les combinaisons du taxol*du Taxotère''~t de leurs analogues et de substances thérapeutiquement utiles dans le traitement des maladies néoplastiques.
Le taxol* le Taxotère*et leurs analogues, qui présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables, sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers de (ovaire, du sein ou du poumon.
La préparation du taxol* du Taxotère*et de leurs dérivés font (objet, par exemple, des brevets européens EP 0 253 738 et EP 0 253 739 et de la demande 1 o internationale PCT WO 9209589.
Généralement les doses utilisées, qui dépendent des facteurs propres au sujet à traiter, sont comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie infra-péritonéale ou entre 1 et 3 mg/kg par voie infra-veineuse.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait (objet de la présente invention, que (efficacité du taxol*du Taxotère ét de leurs analogues peut être considérablement améliorée lorsqu'ils sont administrés en association avec au moins une substance thérapeutiquement utile dans les traitements anticancéreux ayant un mécanisme d'action identique ou différent de celui des dérivés du taxane.
20 Plus particuliêrement, la présente invention concerne une combinaison administrable in vivo et présentant une synergie thérapeutique comprenant au moins un taxane choisi dans le groupe constitué par le Taxol*, le Taxotère* et leurs analogues avec au moins un autre composé, ledit autre composé étant thérapeutiquement utile dans le traitement des maladies néoplastiques et étant choisi dans le groupe constitué par les agents alkylants, les antimétabolites, les poisons du fuseau, les épidophyllotoxines, les antibiotiques, les enzymes, les inhibiteurs de 30 topoisomérase, des composés choisis parmi la procarbazine, la mitoxantrone et les complexes de coordination du * (marques de commerce) la platine, le:s modificateurs de la réponse biologique et les inhibiteurs de facteurs de croissance.
Parmi les subst<~nces qui peuvent être utilisées en association ou en combinaison avec le taxol*, le Taxotère*
ou leurs analogues peuvent être cités des agents alkylants tels que l~=_ cyclopho:~phamide, .L' ifosfamide, le melphalan, l'hexaméthylmélamine, le thiotépa ou la dacarbazine, des antimétabolites tels que les analogues de pyrimidine comme le 5-fluorouracil et 1a cytarabine ou ses analogues tels 1.0 que le 2-fluoro désoxycytidine ou les analogues d'acide folique tels que le méthotrexate, l'idatrexate ou le trimétrexate, des poi:~ons du fuseau dont les alcaloïdes de vinca tels que la vi:nbl.astine ou la vincristine ou leurs analogues :synthétiques tels que la Navelbine*, ou leurs analogues semi-synthétiques, ou l'estramustine ou les taxoïdes, des épidophy7_lotoxines tels que l'étoposide ou le teniposide, des antibiotiques tels que la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine ou la mitomycine, des enzymes tels que la L-asparaginase, des inhibiteurs de 20 topoisomérase tels qu~~ la camptothécine et ses dérivés choisis parmi le CPZ'-11 et le topotécan ou des dérivés du pyridobenzo:indole et des agents divers tels que la procarbazine, la mitoxantrone, les complexes de coordination de platine comme le cisplatine ou le carboplatine, des ~-* (marques de commerce)
2 modificateurs de la réponse biologique ou des inhibiteurs de facteurs de croissance tels que les interférons ou les interleukines.
Par ailleurs, l'activitê des produits dépendant des doses utilisées, il est possible d'utiliser des doses plus élevées et d'augmenter l'activité en diminuant les phénomènes de toxicité ou en retardant leur apparition en associant au taxol*
au Taxotère * à leurs analogues ou à leurs combinaisons avec d'autres substances thérapeutiquement actives des facteurs de croissance de type hématopoïétique tels que le G-CSF ou le GM-CSF ou <;ertaines interleukines.
Les combinaisons ou les associations selon l'invention permettent d'éviter ou de retarder les phénomènes de rësistance pléïotropique ou de "mufti-drag resistance".
Plus particulièrement, l'invention concerne les associations du taxol* du Taxotère*et de leurs analoguca avec les alcaloïdes de vinca, le cyclophosphamide, le 5-fluorouracil, la doxorubicine, le cisplatine et l'étoposide.
L'efficacité améliorée d'une combinaison selon l'invention peut être mise en évidence par la détermination, du synergisme thérapeutique.
L'efficacité d'une combinaison selon l'invention peut aussi être caractérisée par l'addition des actions de chaque constituant.
Une combinaison manifeste un synergisme thérapeutique s'il est thérapeutiquement supérieur à l'un ou (autre des constituants utilisé à sa dose optimale [T.H. CORBETT et coll., Cancer Treatment Reports, f~,ø, 1187 (1982)].
Pour mettre en évidence l'efficacité d'une combinaison, il peut être nécessaire de comparer la dose maximale tolérée de la combinaison à la dose maximale tolérée de chacun. des constituants isolés dans l'étude considérée.
Cette efficacité peut être quantifiée, par exemple par le logl0 des cellules tuées qui est déterminé selon la formule stûvante logl0 des cellules tuées = T-C (jours)/3.32 . Td dans laquelle T - C représente le délai de croissance des cellules qui est le temps moyen, en jours, pour que lea tumeurs du groupe traité (T) et les tumeurs du groupe témoin (C) aient atteint une valeur prëdéterminée (1 g par exemple) et Td représente le temps, en jours, nécessaire au doublement du volume de la tumeur chez les animaux témoins.[T.H. CORBETT et coll., Cancer, 4Q, 2660.2680 (1977) ; F.M.
SCHABEL et coll., Cancer I)rug Development, Part B, Methods in Cancer Research, ~7 3-51, New-York, Acade~rnic Press Inc. (1979)] Un produit est considéré
comme * Marques de commerce WO 94/10995 ~ ~ ~ ~ ~ cr PCTlFR93101096
3 actif si logl0 des cellules tuées est supérieur ou égal à 0,7. Un produit est considérë
comme très actif si logl0 des cellules tuées est supërieur à 2,8.
- La combinaison, utilisée à sa dose maximale tolérée propre, dans laquelle chacun des constituants sera présent à une dose généralement inférieure ou égale à sa dose maximale tolërée, manifestera une synergie thérapeutique lorsque le loglp des cellules tuées sera supérieur à la valeur du logl0 des cellules tuées' du meilleur constituant lorsqu'il est administré seul.
L'efficacité des combinaisons sur les tumeurs solides peut être déterminée expérimentalement de la manière suivante Les animaux soumis à fexpêrience, généralement des souris, sont greffés bilatéralement par voie sous-cutanêe avec 30 à 60 mg d'un fragment de tumeur au jour 0. Les animaux portant les tumeurs sont mélangés avant d'être soumis aux divers traitements et contrôles. Dans le cas de traitement de tumeurs avancées, on laisse les tumeurs se développer jusqu'à la taille désirée, les animaux ayant des tumeurs insuffisamment développées étant éliminés. Les animaux sélectionnés sont repartis au hasard pour subir les traitements et les contrôles. Des animaux non porteurs de tumeurs peuvent être également soumis aux mêmes traitements que les animaux porteurs afin de pouvoir dissocier l'effet toxique de l'effet propre sur la tumeur. La chimiothérapie commence généralement de 3 à 22 jours après le greffage selon le type de tumeur et les animaux sont observës tous les jours. Les différents groupes d'animaux sont pesés trois ou quatre fois par semaine jusqu'à ce que la perte maximale de poids soit atteinte puis les groupes sont pesés au moins une fois par semaime jusqu'à la fin de l'essai.
Les tumeurs sont mesurées deux ou trois fois par semaine jusqu'à ce que la tumeur atteigne environ 2 g ou jusqu'à la mort de l'animal si celle-ci survient avant que la tumeur atteigne 2 g. Les animaux sont autopsiés lors du sacrifice.
L'activité antitumorale est déterminée en fonction des différents paramètres enregistrës.
Pour fêtude des combinaisons sur des leucémies, les animaux sont greffés avec un nombre déterminé de cellules et (activité antitumorale est déterminée par l'augmentation du temps de survie des souris traitées par rapport aux témoins.
Un produit est considérë comme actif si le temps d'augmentation de survie est supërieur à
27 % et il est considéré comme très actif s'il est supérieur à 75 % dans le cas de la leucémie P388.
4 A titre d'exemples, sont donnés, dans les tableaux suivants les résultats obtenus avec des combinaisons du Taxotèré et de divers agents chimiothérapeutiques tels que le cyclophosphamide~ (agent alkylant), le 5-fluorouracil (antimétabolite), fétoposide (agent d'hémisynthiae de la podophyllotoxine) et la vincristine (alcaloïde de vinca) utilisées à leur dose optimale.

Activit de la combinaison Taxotre*+
cyclophosphamide la dose optimale sur l'adnocarcinome mammaire MA13/C
avanc greff par voie sous-cutane Dose A~~~.ation Dose totalelogl 0 cell.

Produit mg/kg/injection aux jours mg/kg tues :

i. v, Taxotrre* 15 14, 17, 20 45 2,8 cyclophosphamide118 14 118 1,3 Taxotre* 7,5 14, 17, 20 22,5 3,4 + 90,0 14 90 cyclophosphamide Activit de la combinaison Taxotr + toposide la dose optimale sur le mlanome B16 prcoce greff par voie sous-cutane Dose A~~~.ation Dose totalelogl ~ cell.
Produit mg~g/~je:ction aux j ours mg/kg tues :

i. v.

Taxotre* 17,5 4, 7, 10, 70 2,8 toposide 46,2 4, 7, 10, 184,8 2,8 Taxotre* 15,7 4, 7, 10, 62,8 4,1 + 13 (simultane) 55,2 toposide , * Marques de commerce Activit de la combinaiscm Taxotr + 5-fluorouracil la dose optimale sur l'adnocarcinome colique C38 avanc greff par voi sous-cutane Dose A~~.ation Dose totaleloge ~ cell.

Produit mg/kg/injection aux jours mg/kg tues :

i. v.

Taxotre * 22 21, 25, 29, 88,0 1,4
5-fluorouracil43,4 21, 25, 29, 173,6 1,1 Taxotre * 17,6 21, 25, 29, 70,4 4,8 27,0 (simultane) 108,0 5-fluorouracil Activit de la combinaison T~ucotre +
vincristine la dose optimale sur la leucmie P388 (106 cellules i.p.) Dose A~~~ration Dose totaleAugmentation Produit mg/kg/injectiona~ joue ; m~g du temps de i survie (%) . v.

Taxotre* 21,7 1, 4, 7 65,1 15 Vincristine 1,2 l, 4, 7 3,6 46 Taxotre* 21,75 1, 4, 7 65,25 62 1,2 (simultane) 3,6 vincristine Taxotre * 21,75 1, 4, 7 65,25 1,2 ( 4 heures 3,6 Vincristine d'intervalle) * Marques de commerce WO 9411099 FCT/Fdt93/01096 r !"
~~ .~ r.
i~~r :~'t ~~ 'y :J- 6 La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant les combinaisons selon l'invention.
. Les produits qui constituent la combinaison peuvent tre administrs simultanment, sparment ou d'une manire tale dans le temps de faon obtenir le maximum d'efficacit de la combinaison ; chaque administration pouvant avoir une dure variable allant d'une administration totale rapide une perfusion cntinue.

Il en rsulte que, au sens de la prsente invention, les combinaisons ne sont :; pas uniquement limites celles qui sont obtenues par association physique des constituants, mais aussi celles qui permettent une administration spare qui peut tre simultane ou tale dans le temps.

Les compositions selon l'invention sont de prfrence les compositions administrables par voie parentrale. Cependant, ces compositions peuvent tre administres par voie orale ou par voie intrapritonale dans le cas des thrapies lco-rgionales.

Les compositions pour administration parentrale sont gnralement des solutions ou des suspensions striles pharmaceutiquement acceptables qui peuvent ventuellement tre prparees extemporanment au moment de l'emploi. Pour la prparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent tre utilises des huiles vgtales naturelles telles que l'htle d'olive, l'huile de ssame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tels que l'olate d'thyle. Les solutions striles aqueuses peuvent tre constitues d'une solution du produit dans l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure o le pH est convenablement ajust et o l'isotonicit est ralise, par exemple par une quantit. suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La strilisation peut tre ralise par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altre pas la composition. Les combinaisons peuvent aussi se prsenter sous forme de liposomes ou sous forme d'association avec des supports tels que les cyclodextrines ou les polythylneglycols.

Les compositions pour administration orale ou intrapritonale sont, de prfrence, des solutions ou des suspensions aqueuses.

Dans les combinaisons selon l'invention dont l'application des constituants peut tre simultane, spare ou tale dans le temps, il est particulirement avantageux que la quantit de driv du texane reprsente de 10 90 % en poids de la '" combinaison cette teneur pouvant varier en fonction de la nature de la substance associe, de (efficacit recherche et de la nature du cancer traiter.

Les combinaisons ;gel: rn finveraion sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers du sein, de l'ovaire ou du poumon. En particulier, elles peuvent présenter l'avantage de pouvoir mettre en oeuvre les constituants à
des doses nettement plus faibles que celles auxquelles ils sont utlilisés seuls.
L'exemple suivant illlusire une combinaison selon l'invention.
EXEMPLE
On prépare selon la l:echnique habituelle, pour l'administration intraveineuse, des ampoules de 10 cm3 contenant 100 mg de Taxotère*
On prépare selon la technique habituelle, pour l'administration intraveineuse des ampoules de 5 cm3 contenant 100 mg d'étoposide.
Ces solutions sont administrées simultanément, après dilution convenable, par perfusion.
Le traitement peut être répété plusieurs fois par jour ou par semaine jusqu'à
une rémission partielle ou totale ou une guérison.
* Marque de commerce

Claims (46)

REVENDICATIONS
1. Combinaison administrable in vivo et présentant une synergie thérapeutique comprenant au moins un taxane choisi dans le groupe constitué par le Taxol*, le Taxotère* et leurs analogues avec au moins un autre composé, ledit autre composé étant thérapeutiquement utile dans le traitement des maladies néoplastiques et étant choisi dans le groupe constitué par les agents alkylants, les antimétabolites, les poisons du fuseau, les épidophyllotoxines, les antibiotiques, les enzymes, les inhibiteurs de topoisomérase, des composés choisis parmi la procarbazine, la mitoxantrone et les complexes de coordination du platine, les modificateurs de la réponse biologique et les inhibiteurs de facteurs de croissance.
2. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'autre composé est un agent alkylant choisi parmi le cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, l'hexaméthylmélamine, le thiotépa et la dacarbazine.
3. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'autre composé est un antimétabolite choisi parmi les analogues de la pyrimidine et les analogues de l'acide folique choisis parmi le méthotrexate, l'idatrexate et le trimétrexate.
4. Combinaison selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'autre composé est un analogue de pyrimidine choisi parmi le 5-fluorouracil et la cytarabine.

* (marques de commerce)
5. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'autre composé est un poison du fuseau choisi parmi les alcaloïdes de vinca, leurs analogues synthétiques et semi-synthétiques, l'estramustine et les taxoïdes.
6. Combinaison selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'on choisit comme analogues synthétiques, le Navelbine*.
7. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'autre composé est une épidophyllotoxine choisie parmi l'étoposide et le teniposide.
8. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'autre composé est un antibiotique choisi parmi la daunorubicine, la doxorubicine, le bléomycine et la mitomycine.
9. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'enzyme est la L-asparaginase.
10. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'autre composé est un inhibiteur de topoisomérase choisi parmi la camptothécine et ses dérivés choisis parmi le CPT-11 et le topotécan et les dérivés du pyridobenzoindole.
11. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'autre composé est un complexe de coordination du platine choisi parmi le cisplatine et le carboplatine.

* (marque de commerce)
12. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que les modificateurs de la réponse biologique et les inhibiteurs de facteurs de croissance sont choisis parmi les interférons et les interleukines.
13. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle contient en outre des facteurs de croissance du type hématopoïétiques.
14. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient de 10 à 90% en poids de Taxol*, de Taxotère* ou de leurs analogues.
15. Produit administrable in vivo contenant du Taxol*, du Taxotère* ou de leurs analogues et au moins un autre composé thérapeutiquement utile tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14 dans le traitement des maladies néoplastiques comme préparation combinée pour une utilisation in vivo simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anticancéreuse.
16. Usage in vivo d'une combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour le traitement d'une maladie néoplastique.
17. Usage in vivo séparé dans le temps du Taxol*, du Taxotère* ou de leurs analogues et d'au moins un autre composé thérapeutiquement utile de la combinaison définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour le traitement d'une maladie néoplastique.

* (marques de commerces)
18. Usage in vivo simultané du Taxol*, du Taxotère* ou de leurs analogues et d'au moins un autre composé thérapeutiquement utile de la combinaison définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour le traitement d'une maladie néoplastique.
19. Combinaison administrable in vivo et possédant une synergie thérapeutique comprenant au moins un taxane choisi dans le groupe constitué par le Taxol*, le Taxotère* et leurs analogues avec au moins un autre composé, ledit autre composé étant thérapeutiquement utile dans le traitement des maladies néoplastiques et choisi dans le groupe constitué par les agents alkylants, les épidophyllotoxines, les antimétabolites et les alcaloïdes de vinca.
20. Combinaison selon la revendication 19, caractérisée en ce que l'autre composé est un agent alkylant choisi parmi le cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, l'hexaméthylmélamine, le thiotépa et la dacarbazine.
21. Combinaison selon la revendication 19, caractérisée en ce que l'autre composé est un antimétabolite choisi parmi les analogues de pyrimidine et les analogues de l'acide folique.
22. Combinaison selon la revendication 21, caractérisée en ce que les analogues de pyrimidine sont choisis parmi le 5-fluorouracil et la cytarabine.
* (marques de commerces)
23. Combinaison selon la revendication 21, caractérisée en ce que les analogues de l'acide folique sont choisis parmi le méthotrexate, l'idatrexate et le trimétrexate.
24. Combinaison selon la revendication 19, caractérisée en ce que les alcaloïdes de vinca sont choisis parmi le vinblastine, le vincristine et leurs analogues synthétiques.
25. Combinaison selon la revendication 19, caractérisée en ce que les épidophyllotoxines sont choisis parmi l'étoposide et le teniposide.
26. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 19 à 25, caractérisée en ce qu'elle contient de 10 à 90% en poids de Taxol*, de Taxotère* ou de leurs analogues.
27. Combinaison administrable in vivo et possédant une synergie thérapeutique comprenant au moins un taxane choisi dans le groupe constitué par le Taxol*, le Taxotère* et leurs analogues avec au moins un autre composé, ledit autre composé étant thérapeutiquement utile dans le traitement des maladies néoplastiques choisi dans le groupe constitué par le cyclophosphamide, l'étoposide, le 5-fluorouracil et le vincristine.
28. Usage in vivo d'une combinaison selon l'une quelconque des revendications 19 à 27 pour le traitement d'une malade néoplastique.
* (marques de commerces)
29. Usage in vivo séparé dans le temps du Taxol*, du Taxotère* ou de leurs analogues et d'au moins un autre composé thérapeutiquement utile de la combinaison définie dans l'une quelconque des revendications 19 à 27, pour le traitement d'une maladie néoplastique.
30. Usage in vivo simultané du Taxol*, du Taxotère* ou de leurs analogues et d'au moins un autre composé thérapeutiquement utile de la combinaison définie dans l'une quelconque des revendications 19 à 27, pour le traitement d'une maladie néoplastique.
31. Combinaison administrable in vivo et possédant une synergie thérapeutique comprenant au moins un taxane choisi dans le groupe constitué par le Taxol*, le Taxotère* et leurs analogues avec au moins un antibiotique, ledit antibiotique étant thérapeutiquement utile dans le traitement des maladies néoplastiques.
32. Combinaison selon la revendication 31, caractérisée en ce que l'antibiotique est choisi parmi la daunorubicine et la doxorubicine.
33. Combinaison selon la revendication 31, caractérisée en ce que l'antibiotique est la doxorubicine.
34. Usage in vivo d'une combinaison selon l'une quelconque des revendications 31 à 33 pour le traitement d'une maladie néoplastique.
35. Usage in vivo séparé dans le temps du Taxol*, du Taxotère* ou de leurs analogues et d'au moins un antibiotique de la combinaison définie dans l'une * (marques de commerces) quelconque des revendications 31 à 33, pour le traitement d'une maladie néoplastique.
36. Usage in vivo simultané du Taxol*, du Taxotère* ou de leurs analogues et d'au moins un antibiotique de la combinaison définie dans l'une quelconque des revendications 31 à 33, pour le traitement d'une maladie néoplastique.
37. Combinaison administrable in vivo et possédant une synergie thérapeutique comprenant au moins un taxane choisi dans le groupe constitué par le Taxol*, le Taxotère* et leurs analogues avec un agent alkylant et un antibiotique, lesdits agent alkylant et antibiotique étant thérapeutiquement utiles dans le traitement des maladies néoplastiques.
38. Combinaison selon la revendication 37, caractérisée en ce que l'agent alkylant est le cyclophosphamide.
39. Combinaison selon la revendication 37 ou 38, caractérisée en ce que l'antibiotique est choisi parmi la daunorubicine et la doxorubicine.
40. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 37 à 39, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, des facteurs de croissance du type hématopoïétique choisis parmi le G-CSF, le GM-CSF et les interleukines.
41. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 37 à 40, caractérisée en ce qu'elle contient * (marques de commerces) de 10 à 90% en poids de Taxol*, de Taxotère* ou de leurs analogues.
42. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 37 à 41, caractérisée en ce que l'agent alkylant est le cyclophosphamide et l'antibiotique est la doxorubicine.
43. Usage in vivo d'une combinaison selon l'une quelconque des revendications 37 à 42 pour le traitement d'une maladie néoplastique.
44. Usage in vivo séparé dans le temps du Taxol*, du Taxotère* ou de leurs analogues, de la cyclophosphamide et de la doxorubicine pour le traitement d'une maladie néoplastique.
45. Usage in vivo simultané du Taxol*, du Taxotère* ou de leurs analogues, de la cyclophosphamide et de la doxorubicine pour le traitement d'une maladie néoplastique.
46. Usage selon la revendication 44 ou 45, caractérisé en ce que la maladie néoplastique est un cancer du sein.
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