BRPI0923183B1 - Derivados de arilciclopropilacetamida úteis como ativadores da glicoquinase, e composição farmacêutica - Google Patents

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Francisco Javier Agejas-Chicharro
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Abstract

derivados de arilciclopropilacetamida úteis como ativadores da glicoquinase, e composição farmacêutica composto de fórmula (a), e composições farmacêuticas para o tratamento da diabetes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE ARILCICLOPROPILACETAMIDA ÚTEIS COMO ATIVADORES DA GLICOQUINASE, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
Diabetes é uma doença progressiva que afeta adversamente tanto a longevidade quanto a qualidade de vida. As terapias orais existentes, sozinhas ou em combinação, não exibem redução adequada ou sustentada da glicose em pacientes com diabetes. Consequentemente, existe uma necessidade por terapias aperfeiçoadas não atendidas para os pacientes com diabetes.
Os ativadores de glicoquinase (GKAs) representam uma classe de agentes redutores de glicose que atuam principalmente para reduzir a glicose no sangue através de ações moduladoras nas células β pancreáticas e no fígado. Uma série de GKAs sintéticos foi revelada para o tratamento da diabetes, por exemplo, aqueles revelados em WO 04/063171. Permanece uma necessidade por GKAs alternativos como terapia para pacientes com diabetes.
Foi demonstrado que a glicoquinase (GK) é crítica na mediação da sensação de glicose nos neurônios. A ativação de GK no hipotálamo amortece a resposta contra-reguladora da hipoglicemia induzida pela insulina. Assim, a ativação de GK no cérebro com GKA pode produzir um maior risco de hipoglicemia pela diminuição da secreção de epinefrina, norepinefrina, e dos níveis de glucagon a baixos níveis de glicose. Os compostos GKA com limitada permeabilidade de barreira cerebral sanguínea teriam um potencial mais baixo de produção de severa hipoglicemia.
Descobriu-se que os compostos da presente invenção ativam a glicoquinase tanto in vitro quanto in vivo. Descobriu-se que os compostos da presente invenção exibem melhores potenciais em relação aos GKAs existentes. Descobriu- se que os compostos da presente invenção exibem limitada permeabilidade de barreira cerebral sanguínea.
A presente invenção é dirigida a compostos ativam a glicoquinase, composições farmacêuticas contendo os mesmos como ingrediente ativo, métodos para o tratamento de distúrbios associados com a disfunçâo da
Petição 870180148283, de 06/11/2018, pág. 6/12
2/12 glicoquinase, e seu uso para o tratamento da diabetes, em particular a diabetes Tipo II.
A presente invenção fornece um composto de fórmula:
Figure BRPI0923183B1_D0001
ou um sal farmaceuticamente do mesmo.
Um composto da presente invenção tem dois estereocentros (*) e desse modo quatro possíveis estereoisômeros. Pretende-se que cada estereoisômero e misturas racêmicas ou diaestereoméricas, quer puras ou parcialmente puras, estejam incluídas dentro do escopo da invenção.
Um estereoisômero preferido de um composto da presente invenção tem a fórmula estrutural:
Figure BRPI0923183B1_D0002
A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção fornece um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia. A presente invenção fornece também um composto de fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento da diabetes, em particular a diabetes tipo II. Num outro aspecto da presente invenção, é propiciado o uso de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da diabetes, em particular a diabetes tipo II.
3/12
A presente invenção fornece um método para o tratamento da diabetes, que compreende a administração de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um ser humano ou animal necessitado do mesmo.
A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para uso em terapia compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para uso na diabetes, em particular na diabetes tipo II, compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Conforme usado neste relatório o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais de um composto da presente invenção que sejam substancialmente não-tóxicos para organismos vivos. Tais sais e a metodologia comum de preparação deles são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, P. Stahl, et al, Handbook of Pharmaceuticals Salts: Properties Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); and J. Pharm. Sei. 66, 2-19 (1977). Um sal farmaceuticamente aceitável preferido é o cloridrato.
Os compostos da presente invenção são preferencialmente formulados como composições farmacêuticas administradas através de uma variedade de rotas. Na máxima preferência, tais composições são para administração oral. Tais composições farmacêuticas e processos de preparação dos mesmos são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A, Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995).
Num aspecto adicional da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma ou mais substancias ativas. Tais substancias ativas incluem, por exemplo, metformina.
A administração em combinação inclui administração simultânea, seqüencial ou separada.
Os nomes dos compostos para o exemplo a seguir são gerados usando AutoNom 2000.
4/12
Procedimentos Gerais:
Todas as reações sensíveis a água ou ar são conduzidas em solventes secos sob uma atmosfera inerte. Os espectros de massa (MS) são obtidos num espectrômetro Agilent 1100 MSD operando em modo de electrospray. As rotações óticas são obtidas em clorofórmio num polarímetro digital JASCO DIP-370 a 20°C com uma linha D de sódio.
Exemplo 1: [5-(2-pirrolidin-1-il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-amida do ácido (1 R,2S)-2-cicloexil-1 -(4-ciclopropanossulfonil-fenil)ciclopropanocarboxílico
Figure BRPI0923183B1_D0003
Éster etílico do ácido (4-ciclopropanossulfonil-fenil)
A) diazo-acético
Figure BRPI0923183B1_D0004
Figure BRPI0923183B1_D0005
Uma mistura de éster etílico do ácido (4-ciclopropanossulfonilfenil)-oxo-acético (250 g, 806 mmol) e hidróxido de p-toluenossulfonila (187g, 984 mmol) em 1.5 I de etanol é agitada a temperatura ambiente até que fosse obtida uma solução amarela clara. Ácido clorídrico concentrado (20 ml, 233 mmol) é então adicionado, e a mistura resultante é aquecida ao refluxo por 3,5 h. Os voláteis são removidos para fornecer um óleo amarelo claro, que é dissolvido em 1,5 I de acetato de etila. Esta solução é então lavada com 1 I de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas são extraídas de volta com acetato de etila (2 x 500 ml), e as camadas orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, e filtradas. Este solução de hidrazona bruta (~ 2,1 I, assumida conter 363 g de intermediário de hidrozona) é bem agitada enquanto trietilamina (100 ml, 890 mmol) é lentamente adicionada. A solução resultante é deixada repousar de um dia
5/12 para o outro tempo durante o qual algum sólido precipita. A mistura é diluída com acetato de etila a um volume de 3 I, produzindo uma solução, que é lavada com 1 I de água, seguido de duas porções de 500 ml combinadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio conforme necessário para quebrar quaisquer emulsões. A fase orgânica resultante é então seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer um sólido úmido, que é triturado com metil t-butil éter. A pasta fluida resultante é filtrada para fornecer um sólido amarelo claro, que é seco sob vácuo para fornecer 155 g do composto título. O filtrado é concentrado a um óleo, que é triturado conforme acima até que seja obtido um sólido de livre fluidez. Este sólido é isolado por filtração e seco para produzir 10 g adicionais do composto título. LCMS (m/e): 295 (M+H).
B) Ácido (1R,2S)-2-cicloexil-1-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-ciclopropanocarboxílico
Figure BRPI0923183B1_D0006
A uma solução de vinilcicloexano (300 ml, 2,72 mmol) em 150 ml de diclorometano anidro mantida a 25-30°C sob uma atmosfera inerte é adicionada uma solução de aduto de tetracis[N-ftaloil-(R)-terc-leucinato)dirródio bis(acetato de etila) (120 mg, 84 pmol) em vinilcicloexano (40 ml) em gotas, enquanto são adicionadas porções de éster etílico do ácido (4ciclopropanosulfonilfenil)-diazo-acético (169,40 g, 575,5 mmol). As taxas de adição são ajustadas para manter uma temperatura interna de 40°C. A adição fica completa após aproximadamente 1,5 horas, e a mistura reacional é agitada por 2 horas adicionais a 30°C. Os voláteis são então removidos sob vácuo para produzir éster etílico do ácido (1R,2S)-2-cicloexil-1-(4ciclopropanossulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico como um óleo castanho viscoso ao qual é adicionado lentamente uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (500 ml, 2,5 mmol). A pasta fluida resultante é então agitada a
6/12
50°C por 1 hora, tempo durante o qual uma solução se forma. Metanol é removido sob vácuo e 1 I de acetato de etila é adicionado. A mistura resultante é acidificada pela adição de aproximadamente 550 ml de ácido clorídrico aquoso a 5%, e as duas camadas são separadas. A camada aquosa é então extraída com duas porções de 500 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com 500 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir um sólido amarelo pálido úmido. Este material é então dissolvido em 1 I de metanol. Água (1 I) é e então adicionada a solução agitada no curso de 1, 5 horas. A pasta fluida resultante é agitada a temperatura ambiente por 30 minutos, e então filtrada. A almofada do filtro é lavada metanol:água 1:1, e seca para produzir o composto título como cristais amarelo pálido (166 g). Massa exata por MS calculada: 349,14735; encontrada: 349,14679 (Agilent 1100 LC-TOF usando ionização por electrospray [α]ρ = - 31°.
O excesso enantiomérico do ácido é determinado ser de 97,7% pela comparação das integrais para os dois picos correspondendo aos enantiômeros conforme separados por cromatografia quiral numa coluna AD-H (150 mm) eluída a 35°C com etanol a 10% em hexanos contendo 0,05% de ácido trifluoracético.
C) 5-(2-Pirrolidin-1 -il-etilsulfanil)-tiazol-2-ilamine
Figure BRPI0923183B1_D0007
Tiirano (550 ml, 9,2 mol) é adicionado a uma mistura de pirrolidina (543 ml, 6,57 mol) em 2,5 I de dioxano anidro sob uma atmosfera inerte. A temperatura se eleva lentamente, e a mistura reacional é resfriada num banho de gelo quando a temperatura interna atinge 54°C. Uma vez que a temperatura tenha caído para 45°C, o banho de resfriamento é removido e a mistura reacional é aquecida a 60°C. Após 3 horas, a mistura é resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo é então destilado a 6 mm Hg, e uma fração fervendo a 50°C é coletada para produzir 2pirrolidin-1 -il-etanotiol como um óleo incolor (643 g) MS (/3): 132 (M+H).
Bicarbonato de sódio (1,232 kg, 14,7 mol) é adicionado lenta
7/12 mente em porções a uma mistura de bromidrato de 5-bromo-tiazol-2-ilamina (1,53 kg, 5,87 mol) em 7,5 I de isopropanol. 2-Pirrolidin-1-il-etanotiol (1,060 kg, 8,07 mol) é então adicionado em 15 min e a mistura resultante é agitada a 60°C por 96 h. A temperatura é elevada a 70°C por 1 h, e a mistura é então resfriada a temperatura ambiente. A maior parte do isopropanol é removida sob vácuo, e o resíduo é absorvido em 4 I de uma solução de isopropanol/clorofórmio (1:9). Bicarbonato de sódio aquoso saturado (4 I) é adicionado, e a mistura resultante é agitada por 30 minutos. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com três porções de 4 I de uma solução de isopropanol/clorofórmio (1:9). As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante é triturado com 3 I de dietiléter, e filtrado para dar uma primeira porção do composto título como um sólido amarelo pálido (410 g) . O filtrado é concentrado a um sólido laranja, que é triturado com 2 I de dietiléter, e isolado como sendo sólido por filtração. O sólido é então dissolvido em 2 I de metanol, e a solução é aquecida a 45°C por 30 min. Por resfriamento a temperatura ambiente, um sólido é formado. Este material é isolado por filtração, triturado com dietil éter conforme acima, e seco sob vácuo para produzir 310 g adicionais do composto título. MS (m/e): 230 (M+H).
D) [5-(2-pirrolidin-1-il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-amida do ácido (1R,2S)-2-cicloexil-1 -(4-ciclopropanossulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico
Cloreto de oxalila (146,89 g, 1,69 mol) é adicionado num período de 15 min a uma solução agitada de ácido (1R,2S)-2-cicloexil-1-(4ciclopropanossulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (295,00 g, 0,847 mol) em 10 I de diclorometano anidro sob uma atmosfera inerte. Dimetilformamida (654,61 pl, 8,5 mmol) é então adicionada de uma vez, e a solução resultante é agitada de um dia para o outro. Os voláteis são então removidos sob vácuo a 40 °C para produzir um óleo que é dissolvido em 3 I de diclorometano anidro. Uma atmosfera inerte é reestabelecida, e a solução é resfriada a <5°C. Trietilamina (177 ml, 1,27 mol) é então adicionada em gotas num período de 20 minutos, deixando uma solução escura. Sulfato de sódio (120,25
8/12 g, 0,847 mol) é adicionado, seguido por 5-(2-pirrolidin-1 -il-etilsulfanil)-tiazol2-ilamina (213,60 g, 0,931 mol). A temperatura interna sobe para 20°C. A mistura reacional é agitada por 10 min no frio, e em seguida deixada aquecer a temperatura ambiente. Após ser agitada de um dia par o outro, a mistura reacional é derramada sobre 3 I de água. A mistura resultante é agitada por uns poucos minutos, e em seguida as duas camadas são separadas.
A camada aquosa é extraída com 1 I de diclorometano e as soluções de diclorometano são combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo a 40°C. O óleo resultante (556 g) é aplicado a tarugos de sílica gel como uma solução de dilorometano. A eluição dos tarugos com 1:12:7 de amônia 2M em metanol /metil t-butil éter/heptano, seguido por 1:19 de amônia 2M (em metanol)/acetato de etila produz uma espuma castanha (351 g). Cristalização de 320 g deste material de metil t-butil éter e heptano, produz o composto título (279,4 g) como um sólido off-white após secagem por 2 dias a 45°C. LCMS (m/e): 560 (M+H); [a]^0 = - 44°.
Ensaio da Glicoquinase
A isomorfa de GK de ilhotas humanas é expressa em E. coli como proteína de fusão etiquetada (His)6 e purificada com cromatografia de afinidade por quelato de metal, ver, por exemplo, Tiedge et al, Biochem, Biophys. Acta 1337, 175-190, 1997. Após purificação a enzima é estocada em alíquotas a concentração de 0,8 mg/ml em fosfato de sódio 25 mM, cloreto de sódio 150 mM, imidazol 100 mN, ditiotreitol 1 mM, glicerol 50% a -80°C. O ensaio é realizado em placas de 96 poços de fundo plano num volume de incubação de 100 μΙ. A mistura de incubação consiste em ácido 4-(2hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (HEPES) 25 mM (pH 7,4), cloreto de potássio 50 mM, cloreto de magnésio 2,5 mM, ditiotreitol 2 mM, glicose-6fosfato desidrogenase 4 U/ml de Leuconostoc mesenteroides, ATP 5 mM, NAD 1 mM e uma concentração de ajuste de glicose. Os compostos de teste são dissolvidos em sulfóxido de dimetila e então adicionados a mistura reacional dando a concentração de sulfóxido de dimetila final de 10%. A reação é iniciada pela adição de 20 μΙ de GK e operado por 20 min a 37°C. A quantidade de NADH é medida como um aumento na absorbância a 340 nM u
9/12 sando um leitor de microplaca. Os valores de absorbância são usados para cálculos de EC50.
A GK ativada do Exemplo 1 com um EC50 = 42 ± 42 nM (n=5) a glicose a 10 mM. Ele também elevou a atividade da enzima de uma maneira dependente da concentração a concentrações de glicose mais baixas.
Ensaio de Glicólise
Células INS-1E de insulinoma de rato são mantidas a 37°C, 5% de CO2, 95% de umidade em meio 1640 suplementadas com glicose 11 mM, Soro Fetal Bovino 5%, 2-mercaptoetanol 50 μΜ, pivurato 1 mM, HEPES 10 mm e antibióticos. Antes do ensaio, as células são tripsinizadas, pelotizadas por centrifugação e semeadas em placas de ensaio de cultura de tecidos de 96 poços na densidade de 30.000 células/poço. As células são deixadas se unirem e incubadas por 48 horas a 37°C, 5% de CO2. No dia do ensaio, as células são lavadas com e incubadas em 200 pl de Solução de Sal Balanceado de Earle (BSA) suplementado com 0,1% de Albumina de Soro Bovino (BSA). Após 30 minutos de incubação, o tampão é removido e 100 pl de tampão de EBSS contendo 0,1 de BSA e 8 mM de glicose e o composto são adicionados às células. Imediatamente após, 20 μΙ de CelITiter 96® AQueous Dolution One Reagent são adicionados às células e as células são incubadas a 37°C por 1 hora adicional. Ao fim da incubação a absorbância é lida a 490 nm. Os valores da absorbância são usados para cálculos da EC50.
O exemplo 1 estimula o metabolismo da glicose em células INSIE de insulinoma de rato (EC50 médio = 579±139 nM, n=4).
Assim, os compostos da presente invenção demonstram ativar GK in vitro.
Teste de Tolerância a Glicose Oral (OGTT)
Ratos Wistar com um peso de 225-250 g são mantidos em dieta regular e com condições e ciclo de luz normais. Para o estudo, os ratos são deixados em jejum de um dia para 0 outro antes de seus pesos exatos serem medidos e são randomizados em grupos de pesos similares (n = 4 por grupo). O composto é suspenso numa mistura 1:1 de solutol/etanol num sonicador de banho (10% do volume total). A suspensão obtida é então diluída
10/12 com 9 volumes de solução aquosa de solutol a 10%, e o composto é dosado oralmente a 1, 3, 6, 10, 20 e 30 mg/kg oralmente. Aos ratos são dados 2 g/kg de bolo de glicose oral 2 horas após a administração do composto. Sangue é coletado via sangramento na cauda a 0, 15, 30, 60, 90 e 120 minutos após a administração de glicose. O sangue coletado é colocado em tubos de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) em volumes de 400 pl por amostra, e as amostras são mantidas em gelo. O plasma é isolado e estocado a -20°C até que as amostras fossem analisadas quanto à glicose e exposição ao composto. A área sob a curva de glicose no plasma (UAC da glicose) é calculada para cada grupo e a diminuição da percentagem na AUC da glicose versus o grupo de controle é usada como uma medida da eficácia do composto na diminuição da glicose no plasma.
O exemplo 1 diminui a glicose no plasma de uma maneira dependente da dose em ambos os níveis de glicose em jejum e pós-prandial. Uma diminuição máxima da AUC da glicose versus o grupo não tratado é observado com a alta dose (30 mg/kg) e representa uma redução de 42%. A interpolação dos dados mostrou que ocorre uma redução de 20% na AUC da glicose numa concentração média de composto de 99 ng/ml (179 nM) no plasma, correspondendo a uma dose de composto de 6,9 mg/kg.
Assim, os compostos da presente invenção demonstram ativar a GK in vivo.
Permeabilidade da Barreira Cerebral Sanguínea
Uma solução de composto estoque é preparada em sulfóxido de dimetila a 10 mM. Uma solução de dose é então preparada a 1 mM diluindose 100 pl do estoque com 900 μΙ de propileno glicol. A dose é administrada como um bolo IV (2,2 ml/kg) via a veia da calda em seis camundongos CF-1 machos (aproximadamente 23 g) para uma dose alvo de 2,17 pmol/kg. Os camundongos são eutanizados usando ambos CO2 e deslocamento cervical. Três camundongos são sacrificados 5 minutos pós dose e três 60 minutos pós dose. Sangue é coletado de cada animal via perfuração cardíaca e o plasma é preparado usando EDTA sódico, transferido para tubos de amostra de polipropileno e imediatamente congelado usando gelo seco. É coletado o
11/12 cérebro inteiro de cada animal e bisseccionado medialmente, sendo cada metade transferida em tubos de amostra de polipropileno e imediatamente congelado usando gelo seco. As amostras de plasma são preparadas para análise por precipitação de proteína usando duas partes de solvente de extração (10% de tetraidrofurano em acetonitrila) para uma parte de plasma e misturando com um misturador de vórtice. Para o tecido cerebral, é assumido que são adicionados 1 mg de tecido cerebral ~ 1 pl de volume e duas partes de solvente de extração a uma parte de tecido. As amostras são imediatamente homogeneizadas usando um desmembrador ultrassonico de células Os padrões de calibração são trespassando concentrações conhecidas de composto em plasma de camundongo em branco e então tratados como amostras de plasma. Todas as amostras são centrifugadas a 6000 RCF por 5 minutos. Uma alíquota de sobrenadante de cada amostra é transferida a uma placa de 96 poços de polipropileno e selada para análise por CLMS/MS.
MS/MS é efetuada usando espectrômetro de massa quadripolo triplo Eciex API com uma fonte de turbo íon spray. Cromatografia Líquida de Alta Performance é efetuada usando uma coluna analítica Phenomenex Hyrdro RP (100 x 2,00 mm, 4 μ) aquecida a 50°C e operada a uma vazão constante de 0,6 ml/minuto. Um gradiente de fase móvel é utilizado consistindo de uma fase móvel inicial de 60:40 de formiato de amônio 5 mM aquoso;formiato de amônio 5 mM em metanol com um tempo de sustentação de 1 minuto. O efluente da coluna é desviado para descarte de 0-2,8 minutos e então direcionado para o espectrômetro de massa de 2,8-4,0 minutos, as transições de MS/MS monitoradas são 560/84. A quantificação do composto em amostras de teste é obtida comparando-se os valores da área dos picos a uma equação quadrática ponderada 1/x2 derivada das concentrações nominais dos padrões de calibração e suas respectivas áreas de pico. Os Limites de Qualificação Superiores e Inferiores são determinados pelas recuperações retroativamente calculadas de padrões de calibração que excederam +/- 20% do teórico. As concentrações no tecido cerebral são corrigidos quanto a contribuição do plasma usando um fator de literatura de 16 μΙ de pias12/12 ma/gm de cérebro de camundongo.
A permeabilidade de barreira cerebral sanguínea do Exemplo 1 resultou numa razão de cérebro/plasma de 0,17 cinco minutos pós dose e um nível cerebral total médio de 0,539 nmol/g naquele momento.
Os compostos da presente invenção demonstraram ter limitada permeabilidade de barreira cerebral sanguínea e propicia assim limitado potencial para severa hipoglicemia.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
    5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eof.
    10 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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