TWI395748B - 環丙基化合物 - Google Patents

環丙基化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI395748B
TWI395748B TW098141556A TW98141556A TWI395748B TW I395748 B TWI395748 B TW I395748B TW 098141556 A TW098141556 A TW 098141556A TW 98141556 A TW98141556 A TW 98141556A TW I395748 B TWI395748 B TW I395748B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
solution
acceptable salt
glucose
Prior art date
Application number
TW098141556A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201029999A (en
Inventor
Melendo Ana Belen Bueno
Francisco Javier Agejas-Chicharro
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of TW201029999A publication Critical patent/TW201029999A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI395748B publication Critical patent/TWI395748B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

環丙基化合物
糖尿病為一種有害影響壽命及生活品質之進行性疾病。無論單獨或組合之現有的口服治療，在糖尿病患者中皆未顯示足夠或持續的降血糖效能。因此，仍然需要為糖尿病患者改良治療法。
葡萄糖激酶活化劑(GKA)代表一類主要藉由在胰臟β細胞及肝臟中之調節作用而降低血糖之降血糖劑。已揭示多種用於治療糖尿病之合成GKA，例如WO 04/063179中所揭示之彼等物。仍需用於治療糖尿病患者之替代性GKA。
據顯示，葡萄糖激酶(GK)對於調節葡萄糖在神經元中之感應具關鍵性。GK在下丘腦中之活化會減緩對胰島素引起的低血糖之反調節反應。因此，在腦中以GKA活化GK時，可能因低葡萄糖濃度而降低腎上腺素、正腎上腺素、及胰高血糖素之分泌，而增加患低血糖的風險。具有有限的血腦屏障通透性之GKA化合物會產生嚴重的低血糖之可能性不大。
已發現本發明之化合物可在活體外及活體內活化葡萄糖激酶。已發現本發明之化合物顯示較現有GKA之改良效力。已發現本發明之化合物顯示有限之血腦屏障通透性。
本發明係關於活化葡萄糖激酶之化合物、含有其等作為活性成份之醫藥組合物、用於治療與葡萄糖激酶功能異常相關之疾病之方法、及其等用於治療糖尿病，特定言之II型糖尿病之用途。
本發明提供一種下列結構式之化合物或其醫藥上可接受的鹽：
本發明之化合物具有兩個立構中心(*)及因此可能有四種立體異構體。無論純或部份純之每個立體異構體及外消旋或非對映混合物皆計畫包含於本發明之範圍內。
本發明化合物之較佳立體異構體具有下列結構式：
本發明提供一種醫藥組合物，其包括本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、及一種醫藥上可接受的稀釋劑或載劑。
本發明提供一種用於治療之結構式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。本發明亦提供一種用於治療糖尿病，特定言之II型糖尿病之結構式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在本發明之另一態樣中，提供一種以結構式I化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用於治療糖尿病，特定言之II型糖尿病之醫藥品上之用途。
本發明提供一種治療糖尿病之方法，其包括對有此需要的人或動物投與有效量之結構式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。本發明亦提供一種治療II型糖尿病之方法，其包括對有此需要的人或動物投與有效量之結構式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽。
本發明提供一種用於治療之醫藥組合物，其包括本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。本發明提供一種用於糖尿病、特定言之II型糖尿病之醫藥組合物，其包括本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。
如文中所用，術語「醫藥上可接受的鹽」係指對活有機體實質上無毒性之本發明化合物之鹽。此項技術中熟知該等鹽及製備其等之普遍方法。參見，例如P. Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；及J. Pharm. Sci. 66,2-19(1977)。醫藥上可接受的鹽較佳為鹽酸鹽。
本發明之化合物較佳調配為以多種途徑投與的醫藥組合物。該等組合物最佳用於經口投與。此項技術中熟知該等醫藥組合物及製備其等之方法。參見，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy(A,Gennaro等人編輯，第19版，Mack Publishing Co.,1995)。
在本發明之進一步態樣中，由本發明化合物與一或多種活性物質組合投藥。該等活性物質包括例如二甲雙胍。
組合投與包含同時、順序或分開投與。
下列實例之化合物名稱係使用AutoNom 2000而產生。
一般製程：
在惰性氣體氛圍下，於無水溶劑中進行所有的對水敏感或對空氣敏感之反應。在以電噴灑模式操作之Agilent 1100 MSD光譜儀上獲得質譜(MS)。於20℃下之JASCO DIP-370數據化偏光計上使用鈉D線，在氯仿中取得旋光度。
實例1：(1R,2S)-2-環己基-1-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-環丙烷羧酸[5-(2-吡咯啶-1-基-乙基硫基)-噻唑-2-基]-醯胺
A ) (4-環丙烷磺醯基-苯基)-重氮基-乙酸乙酯
在室溫下，攪拌含(4-環丙烷磺醯基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(250g，806mmol)與對甲苯磺醯基醯肼(187g，984mmol)之1.5L乙醇之混合物直至獲得淺黃色溶液。然後加入濃鹽酸(20mL，233mmol)，及回流下加熱所得混合物3.5小時。移除揮發物，產生透明淺黃色油，將其溶於1.5L乙酸乙酯中。隨後，該溶液係以1L飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗，然後以1L飽和氯化鈉水溶液沖洗。以乙酸乙酯(2×500ml)對水相進行反萃取，及合併有機層，在硫酸鎂上乾燥，及過濾。充分攪拌該腙粗產物溶液(~2.1L，推測含有363g腙中間物)同時緩慢地加入三乙胺(100mL，890mmol)。使所得溶液靜置過夜，在此期間有一些固體沈澱。以乙酸乙酯稀釋該混合物至3L體積，形成溶液，以1L水沖洗，如需打破任何乳液，可再以兩份500mL水與飽和氯化鈉水溶液合併沖洗。然後在硫酸鎂上乾燥所得的有機相，過濾，及濃縮，產生潮濕固體，將其與甲基第三丁基醚一起磨碎。過濾所得的漿液，產生一種淺黃色固體，其在真空下乾燥，產生155g標題化合物。使濾液濃縮成油狀物，如上磨碎，直至獲得自由流動之固體。過濾分離該固體並乾燥，再產生10g標題化合物。LCMS(m/e):295(M+H)。
B) (1R,2S)-2-環己基-1-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-環丙烷羧酸
在惰性氣體氛圍下，將含肆[N-酞醯基-(R)-第三-白胺醯基(leucinato)]二銠雙(乙酸乙酯)加成物(120mg，84μmol)之乙烯基環己烷溶液(40mL)滴加至保持25-30℃之含乙烯基環己烷(300mL，2.72mol)之150mL無水二氯甲烷中，同時分批添加(4-環丙烷磺醯基-苯基)-重氮基-乙酸乙酯(169.40g，575.5mmol)。調整添加速率以保持40℃之內部溫度。約1.5小時後完成該添加，且在30℃下另攪拌該反應混合物2小時。隨後在真空下移除揮發物，產生粗產物(1R,2S)-2-環己基-1-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-環丙烷羧酸乙酯之黏性棕色油(218g，579mmol)，將其溶於1.1L甲醇中，產生黃棕色溶液，將5N氫氧化鈉水溶液(500mL，2.5mmol)緩慢加入其中。然後在50℃下攪拌所得漿液1小時，在此期間形成溶液。在真空下移除甲醇，及加入1L乙酸乙酯。藉由添加約550mL 5%鹽酸水溶液而酸化所得混合物，分離兩層。隨後以兩份500mL乙酸乙酯萃取水層。合併有機相，以500mL飽和氯化鈉水溶液沖洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾，及濃縮，產生淺黃色濕固體。然後將該物質溶於1L甲醇中。接著以1.5小時時間將水(1L)加入該經攪拌的溶液中。室溫下攪拌所得漿液30分鐘，及然後過濾。濾墊經1:1甲醇/水沖洗，且乾燥，產生標題化合物之淺黃色晶體(166g)。MS準確質量計算值為349.14735；實驗值為349.14679(使用電噴灑電離化之Agilent 1100 LC-TOF)；=-31°。
以含10%乙醇之含0.05%三氟乙酸之己烷溶液在35℃下洗提AD-H柱(150mm)之對掌性層析法分離該等對映體，比較相當於對映體之兩峰的積分值，確定該酸之對映體過量為97.7%。
C) 5-(2-吡咯啶-1-基-乙基硫基)-噻唑-2-基胺
在惰性氣體氛圍下，將硫雜環丙烷(550mL，9.2mol)加入含有吡咯啶(543mL，6.57mol)之2.5L無水二氧雜環己烷之混合物中。緩慢升溫，且當內部溫度達到54℃時，在冰浴中冷卻該反應混合物。一旦溫度降至45℃，移除該冷卻浴且加熱該反應混合物至60℃。3小時後，冷卻該混合物至室溫且於真空下濃縮。然後於6mm Hg下蒸餾該殘留物，且收集沸點在50℃之餾份，產生2-吡咯啶-1-基-乙硫醇之無色油(643g)。MS(m/e):132(M+H)。
將碳酸氫鈉(1.232kg，14.7mol)緩慢地逐份加入含有5-溴-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(1.53Kg，5.87mol)之7.5L異丙醇之混合物中。然後，以15分鐘時間添加2-吡咯啶-1-基-乙硫醇(1.060Kg，8.07mol)，且60℃下攪拌所得混合物96小時。以1小時時間將溫度升至70℃，且隨後冷卻該混合物至室溫。在真空下移除大部分異丙醇，且將殘留物溶於4L異丙醇/氯仿溶液(1:9)中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(4L)，並攪拌所得混合物30分鐘。分離層且以三份4L異丙醇/氯仿溶液(1:9)萃取水相。合併有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾，及在真空下濃縮。所得殘留物與3L乙醚一起磨碎，且濾出，產生第一份標題化合物的淺黃色固體(410g)。濃縮濾液為橘色固體，其與2L乙醚一起磨碎，過濾分離出米色固體。接著將該固體溶於2L甲醇中，且於45℃下加熱該溶液30分鐘。冷卻至室溫時，形成固體。過濾分離該物質，與乙醚一起進行如上磨碎，及在真空下乾燥，再產生310g標題化合物。MS(m/e):230[M+H]。
D) (1R,2S)-2-環己基-1-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-環丙烷羧酸[5-(2-吡咯啶-1-基-乙基硫基)-噻唑-2-基]-醯胺
在惰性氣體氛圍下，於15分鐘內將草醯氯(146.89mL，1.69mol)加入含有(1R,2S)-2-環己基-1-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-環丙烷羧酸(295.00g，0.847mol)之經攪拌的10L無水二氯甲烷溶液中。然後，立刻加入二甲基甲醯胺(654.61μL，8.5mmol)，且攪拌所得溶液過夜。隨後在40℃下，真空移除揮發物，產生油狀物，溶於3L無水二氯甲烷中。重建惰性氣體氛圍，且將該溶液冷卻至<5℃。然後，以20分鐘時間滴加三乙胺(177mL 1.27mol)，得到深色溶液。加入硫酸鈉(120.25g，0.847mol)，隨後加入5-(2-吡咯啶-1-基-乙基磺醯基)-噻唑-2-基胺(213.60g，0.931mol)。將內部溫度升至20℃。冷卻時，攪拌該反應混合物10分鐘，且隨後使其回升至室溫。攪拌過夜後，將該反應混合物傾倒於3L水中。攪拌所得混合物若干分鐘，且隨後分離兩層。以1L二氯甲烷萃取水層，且合併二氯甲烷溶液，在MgSO4 上乾燥，過濾，及於40℃下真空濃縮。將所得油(556g)製成二氯甲烷溶液施加於矽膠管柱上。以1:12:7 2M氨之甲醇溶液/甲基第三丁基醚/庚烷，隨後以1:19 2M氨(甲醇溶液)/乙酸乙酯洗提該管柱，產生棕色發泡體(351g)。取320g該物質自甲基第三丁基醚及庚烷中結晶，然後於45℃下乾燥2天，得到標題化合物之灰白固體(279.4g)。LCMS(m/e):560(M+H)；。
葡萄糖激酶分析
於大腸桿菌中，表現呈標記(His)6 之融合蛋白質之人類胰島GK同型異構物，且以金屬螯合物親和層析純化，參見，例如Tiedge等人，Biochem. Biophys. Acta 1337,175-190,1997。純化後，酶在25mM磷酸鈉、150mM氯化鈉、100mM咪唑、1mM二硫蘇糖醇、50%甘油中製成0.8mg/ml之濃度，在-80℃下等份保存。在平底96孔板中之100μL的最終培養體積中進行分析。該培養混合物係由25mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)(pH7.4)、50mM氯化鉀、2.5mM氯化鎂、2mM二硫蘇糖醇、來自腸系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides )之4U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、5mM ATP、1mM NAD及指定濃度之葡萄糖組成。將試驗化合物溶於二甲亞碸中且隨後加入反應混合物中，使二甲亞碸之最終濃度為10%。藉由加入20μL GK開始該反應，且於37℃下進行20分鐘。使用微分析板讀數機讀取340nm下所增加的吸光度，作為NADH形成量之測定值。由吸光度計算EC50 。
在10mM葡萄糖下，實例1活化GK之EC50 =42±42nM(n=5)。在更低葡萄糖濃度下，亦可隨濃度相關的方式增加酶活性。
糖酵解分析
於37℃，5% CO2 ，95%濕度下，將大鼠胰島瘤INS-1E細胞保持在補充有11mM葡萄糖、5%胎牛血清、50μM2-巰基乙醇、1mM丙酮酸鹽、10mM HEPES及抗生素之1640培養基中。在分析之前，細胞經胰蛋白酶作用、離心成粒及依30,000細胞/孔之密度接種於96-孔組織培養分析板中。使細胞附著且於37℃，5% CO2 下培養48小時。在分析當日，以200μL補充有0.1%牛血清白蛋白(BSA)之厄爾(Earle)平衡鹽溶液(EBSS)緩衝劑沖洗細胞且於其中培養。培養30分鐘後，移除該緩衝劑且將100μL含0.1% BSA、8mM葡萄糖及化合物之EBSS緩衝劑加入細胞中。隨即將20μL CellTiter 96AQueous One Solution Reagent單溶液試劑加入細胞中，且於37℃再培養該細胞一小時。培養結束時，讀取490nm下之吸光度。由吸光度計算EC50 。
在大鼠胰島瘤INS1-E細胞中，實例1刺激葡萄糖代謝(EC50 平均值=579±139nM，n=4)。
因此，顯示本發明之該等化合物可在活體外活化GK。
口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)
使體重225-250g之雄性Wistar大鼠保持規律飲食及在正常光週期下適應。對於該研究，先使該等大鼠禁食過夜，然後稱取其精確體重，並隨機分為體重相似的若干組(每組n=4)。將化合物懸浮於槽式音波處理器中之1:1 Solutol/乙醇混合物(總體積之10%)中。然後，以9體積之10% Solutol水溶液稀釋所得的懸浮液，且以1、3、6、10、20、及30mg/kg口服劑量經口投與該化合物。投與該化合物2小時後，經口投與該等大鼠2g/kg葡萄糖丸藥。於投與葡萄糖後0、15、30、60、90及120分鐘時，經由尾部抽血收集血。每樣品採集400μL體積，所收集的血樣置於含乙二胺四乙酸(EDTA)試管中，且使該等樣品保持於冰上。分離血漿並於-20℃下儲存，直至對樣品進行葡萄糖與化合物接觸之分析。計算每組之血漿葡萄糖曲缐(葡萄糖AUC)下面積，以該葡萄糖AUC相對於對照組之下降百分比作為該化合物降低血漿葡萄糖之效力測定值。
實例1隨劑量變化之相關方式，對禁食及進食後之葡萄糖濃度皆可降低血漿葡萄糖。使用高劑量(30mg/kg)時，可觀察到葡萄糖AUC相對於未處理對照組之降低值最大，且降低42%。數據之內插法顯示，化合物在血漿中之平均濃度為99ng/ml(179nM)(相當於6.9mg/kg化合物劑量)時，葡萄糖AUC降低20%。
因此，顯示本發明之該等化合物可在活體內活化GK。
血腦屏障通透性
製備10mM化合物之二甲亞碸儲備溶液。然後以900μL丙二醇稀釋100μL該儲備溶液，製得1mM之劑量溶液。將該劑量以IV丸藥(2.2mL/kg)經由尾部靜脈投與六隻雄性CF-1小鼠(約23g)，使目標劑量為2.17μmol/kg。使用CO2 及頸椎脫位對該等小鼠實施安樂死。三隻小鼠在給葯5分鐘後殺死及三隻小鼠在給葯60分鐘後殺死，經由心臟穿刺自每個動物收集血，且使用EDTA鈉製備血漿，轉移至聚丙烯樣品管中，立即使用乾冰冷凍。收集每個動物之全腦，且自中線切割，將每一半轉移至聚丙烯樣品管中及立即使用乾冰冷凍。對一份血漿使用兩份萃取溶劑(10%四氫呋喃之乙腈溶液)且以漩渦混合器進行混合，使蛋白質沉澱，製得用於分析之血漿樣品。對於腦組織，假定1mg腦組織1μL體積，及將兩份萃取溶劑加入一份組織中。立即使用超音波細胞破碎儀對該等樣品進行均質化。將已知濃度化合物加至空白小鼠血漿中，製得校準標準且隨後作為血漿樣品進行處理。於6000 RCF下離心所有樣品5分鐘。取每個樣品之等份上清液轉移至聚丙烯96孔板且密封，用於LC-MS/MS分析。
使用配備有渦輪電離噴灑源之Sciex API 4000三重四極桿質譜儀進行MS/MS。使用加熱至50℃及以0.6mL/分鐘之恆定流速操作之Phenomenex Hyrdro RP分析柱(100×2.0mm，4μ)進行高效液相層析法。使用的流動相梯度係由以下組成：初流動相60:40 5mM甲酸銨水溶液：5mM甲酸銨之甲醇溶液，保持1分鐘，隨後2分鐘線性梯度至10:90 5mM甲酸銨水溶液：5mM甲酸銨之甲醇溶液，且最終保持1分鐘。0-2.8分鐘之柱流出物為廢棄物，且然後將2.8-4.0分鐘之柱流出物導入質譜儀。所檢測的過渡MS/MS為560/84。比較波峰面積值與源自校準標準之標稱濃度及其等相應的波峰面積之二次方程式加權1/x2 ，定量試驗樣品中之化合物。定量之上限與下限係反推算所回收校準標準物，超過理論值+/-20%而確定。使用16μL血漿/gm小鼠腦之文獻因子校正腦組織濃度中血漿之影響。
實例1之活體內血腦屏障通透性導致服藥五分鐘後之腦/血漿比平均值為0.17且此時之平均總腦濃度為0.539nmol/g。
已顯示本發明之該等化合物具有有限的血腦屏障通透性，因此提供嚴重低血糖症之可能性有限。

Claims (11)

  1. 一種下列結構式之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有下列結構式：
  3. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、及一種醫藥上可接受的稀釋劑或載劑。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療糖尿病。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療II型糖尿病。
  7. 一種如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造治療糖尿病之醫藥上的用途。
  8. 如請求項7之用途，其係用於治療II型糖尿病。
  9. 如請求項3之醫藥組合物，其係用於治療。
  10. 一種用於治療糖尿病之醫藥組合物，其包括如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其係用於治療II型糖尿病。
TW098141556A 2008-12-19 2009-12-04 環丙基化合物 TWI395748B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08380341 2008-12-19
US15378109P 2009-02-19 2009-02-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201029999A TW201029999A (en) 2010-08-16
TWI395748B true TWI395748B (zh) 2013-05-11

Family

ID=40545955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098141556A TWI395748B (zh) 2008-12-19 2009-12-04 環丙基化合物

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8063079B2 (zh)
EP (1) EP2379517B1 (zh)
JP (1) JP5497064B2 (zh)
KR (1) KR101290437B1 (zh)
CN (1) CN102256952B (zh)
AR (1) AR074470A1 (zh)
AU (1) AU2009335931B2 (zh)
BR (1) BRPI0923183B1 (zh)
CA (1) CA2746746C (zh)
CO (1) CO6382120A2 (zh)
CR (1) CR20110342A (zh)
DK (1) DK2379517T3 (zh)
DO (1) DOP2011000197A (zh)
EA (1) EA019055B1 (zh)
EC (1) ECSP11011150A (zh)
ES (1) ES2435242T3 (zh)
HR (1) HRP20130983T1 (zh)
IL (1) IL213210A (zh)
JO (1) JO2979B1 (zh)
MA (1) MA32902B1 (zh)
MX (1) MX2011006434A (zh)
MY (1) MY180567A (zh)
NZ (1) NZ592930A (zh)
PA (1) PA8851901A1 (zh)
PE (1) PE20120339A1 (zh)
PL (1) PL2379517T3 (zh)
PT (1) PT2379517E (zh)
SG (1) SG172256A1 (zh)
SI (1) SI2379517T1 (zh)
TN (1) TN2011000294A1 (zh)
TW (1) TWI395748B (zh)
UA (1) UA104742C2 (zh)
WO (1) WO2010080333A1 (zh)
ZA (1) ZA201103944B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102959076B (zh) 2010-03-31 2015-09-16 斯克里普斯研究所 重编程细胞
CN105899192B (zh) * 2013-11-22 2019-08-13 国立大学法人东京大学 药物递送用载体、偶联物及含有这些成分的组合物以及它们的施予方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006058923A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
WO2008084872A1 (ja) * 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ヒドラゾン誘導体

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7049401A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Hoffmann La Roche Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
BR0110703A (pt) 2000-05-08 2003-01-28 Hoffmann La Roche Amida, composição farmacêutica que compreende um composto, compostos, utilização de compostos, processos para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e para a preparação desses compostos
DE60106599T2 (de) 2000-05-08 2006-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren
US7132425B2 (en) * 2002-12-12 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
WO2004063179A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators
EP1594863A1 (en) 2003-02-11 2005-11-16 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
MXPA05009059A (es) * 2003-02-26 2005-10-19 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de heteroarilcarbamoilbenceno.
WO2005103021A1 (en) 2004-04-21 2005-11-03 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide compounds
BRPI0514147A (pt) 2004-08-12 2008-05-27 Prosidion Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos de tratamento profilático ou terapêutico de uma condição onde a ativação de gk é desejável, de tratamento profilático ou terapêutico da hiperglicemia ou diabete e de prevenção da diabete em um ser humano que demosntra hiperglicemia pré-diabética ou toleráncia à glicose prejudicada, e, processo para a preparação do composto
RU2008103142A (ru) 2005-07-01 2009-08-10 Новартис АГ (CH) Комбинация органических соединений
CA2613303C (en) 2005-07-11 2012-06-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation An oxime derivative for use as a glucokinase activator
JP2009504621A (ja) * 2005-08-09 2009-02-05 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の処置のためのヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
CA2626475A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Prosidion Limited Tricyclo substituted amides
US20080293741A1 (en) 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
BRPI0618067A2 (pt) 2005-11-03 2011-08-16 Prosidion Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso e processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
EP2046755A2 (en) * 2006-07-24 2009-04-15 F. Hoffmann-Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
CA2722733C (en) 2008-04-28 2016-02-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopentylacrylamide derivative

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006058923A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
WO2008084872A1 (ja) * 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ヒドラゾン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012512874A (ja) 2012-06-07
PL2379517T3 (pl) 2014-01-31
BRPI0923183B1 (pt) 2019-03-19
JO2979B1 (en) 2016-03-15
BRPI0923183A2 (pt) 2016-02-16
PA8851901A1 (es) 2010-07-27
KR20110086751A (ko) 2011-07-29
CA2746746C (en) 2013-09-24
NZ592930A (en) 2013-01-25
IL213210A0 (en) 2011-07-31
SI2379517T1 (sl) 2013-10-30
US8063079B2 (en) 2011-11-22
IL213210A (en) 2015-03-31
CA2746746A1 (en) 2010-07-15
MY180567A (en) 2020-12-02
CN102256952A (zh) 2011-11-23
US20100160395A1 (en) 2010-06-24
EP2379517B1 (en) 2013-08-28
SG172256A1 (en) 2011-07-28
ZA201103944B (en) 2012-11-28
ES2435242T3 (es) 2013-12-17
PT2379517E (pt) 2013-11-21
DOP2011000197A (es) 2011-09-15
EP2379517A1 (en) 2011-10-26
PE20120339A1 (es) 2012-04-16
TW201029999A (en) 2010-08-16
CN102256952B (zh) 2013-12-11
CO6382120A2 (es) 2012-02-15
DK2379517T3 (da) 2013-09-30
BRPI0923183A8 (pt) 2017-09-12
ECSP11011150A (es) 2011-07-29
TN2011000294A1 (en) 2012-12-17
AR074470A1 (es) 2011-01-19
CR20110342A (es) 2011-09-14
EA201170845A1 (ru) 2011-12-30
MA32902B1 (fr) 2011-12-01
MX2011006434A (es) 2011-07-19
HRP20130983T1 (hr) 2013-11-22
EA019055B1 (ru) 2013-12-30
UA104742C2 (uk) 2014-03-11
JP5497064B2 (ja) 2014-05-21
WO2010080333A1 (en) 2010-07-15
AU2009335931A1 (en) 2011-07-07
AU2009335931B2 (en) 2012-05-31
KR101290437B1 (ko) 2013-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2478617C2 (ru) Способы получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточные соединения и способы их получения
CN103415521B (zh) 用作β分泌酶（BACE）抑制剂的3,4-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基胺衍生物
KR100400507B1 (ko) 치환 피롤리딘 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제
WO2005079788A1 (ja) アミノアルコール化合物
US20180111950A1 (en) Substituted amino six-membered saturated heteroalicycles as long-acting dpp-iv inhibitors
KR20210034082A (ko) 2,6-디아미노 피리딘 화합물
TWI395748B (zh) 環丙基化合物
JPH06192199A (ja) ケトン誘導体
US20220289694A1 (en) Benzisoxazole derivative
US7504537B2 (en) Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
JP4718461B2 (ja) 新規な４，４’−ジチオビス−（３−アミノブタン−１−スルホン酸塩）の誘導体と、その誘導体を含む組成物
EP4010324B1 (en) Pyrimidine-5-carboxamide compound
JP2006076989A (ja) α−ケトアミド誘導体、その製造方法、及びその用途
WO2017000869A1 (zh) 噻嗪酰胺衍生物及其用途
TWI331993B (en) Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
JPH10510534A (ja) ２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ピリジル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン＝１，１−ジオキシド並びにその組成物及び使用方法
RU2330017C2 (ru) Соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения
EA044754B1 (ru) Соединение пиримидин-5-карбоксамида