BRPI0720241A2 - Derivados de ureia e sulfamida como inibidores de tafia - Google Patents

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Sanofi Aventis
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE UREIA E SULFAMIDA COMO INIBIDORES DE TAFIa".
A presente invenção refere-se a novos compostos da fórmula I que inibem a enzima TAFIa (inibidor de fibrinólise ativável por trombina ati- 5 vada), a um processo para sua preparação e ao uso dos mesmos como medicamentos.
A enzima TAFIa é produzida, por exemplo, através da ativação de trombina a partir do zimogênio inibidor de fibrinólise ativável por trombina (TAFI). A enzima TAFI também é denominada procarboxipeptidase B, pro- 10 carboxipeptidase U ou procarboxipeptidase R plasmática e é uma pró- enzima semelhante à carboxipeptidase B (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, páginas 2511 -2518).
Durante a formação de um coágulo, trombina é gerada como o produto final da cascata de coagulação e induz a conversão de fibrinogênio plasmático solúvel em uma matriz de fibrina insolúvel. Ao mesmo tempo, a trombina ativa o inibidor de fibrinólise endógeno TAFI. TAFI ativado (TAFIa) é portanto produzido durante a formação e Iise de trombo a partir do zimo- gênio TAFI através da ação da trombina; trombomodulina em um complexo com trombina aumenta este efeito em torno de 1250 vezes. O TAFIa cliva aminoácidos básicos no terminal carbóxi de fragmentos de fibrina. A perda de Iisinas carbóxi-terminais como sítios de ligação para o plasminogênio le- va então à inibição de fibrinólise. Inibidores eficientes de TAFIa previnem a perda desses sítios de ligação de Iisina de alta alfinidade para plasminogê- nio e, desta maneira, ajudam a fibrinólise endógena por plasmina: inibidores de TAFIa possuem efeitos pró-fibrinolíticos.
Para manter a hemostasia no sangue, foram desenvolvidos me- canismos que levam à coagulação do sangue e ao rompimento de coágulos; estes estão em equilíbrio. Se um equilíbrio perturbado favorece a coagula- ção, fibrina é produzida em quantidades maiores, de modo que processos 30 patológicos de formação de trombos podssam levar a estados patológicos graves em seres humanos.
Assim como a coagulação excessiva pode levar a estados pato- lógicos graves causados por trombose, um tratamento antitrombótico acarre- ta o risco de hemorragia indesejável através da perturbação da formação de um tampão hemostático necessário. A inibição de TAFIa umenta a fibrinólise endógena - sem influenciar a coagulação e a agregação plaquetária - isto é, 5 o equilíbrio perturbado é desviado a favor da fibrinólise. Portanto é possível tanto anular o acúmulo de um trombo clinicamente relevante, como aumen- tar a Iise de um coágulo pré-existente. Por outro lado, o acúmulo de um tampão hemostático não fica prejudicado, de forma que não se espera uma possível diáterese hemorrágica (Bouma et al., J. Thrombosis and Haemos- 10 tasis, 1, 2003, páginas 1566 - 1574).
Inibidores de TAFIa já foram anteriormente descritos no pedido internacional W02005/105781.
Os inibidores de TAFIa da invenção são adequados para uso profilático e para uso terapêutico em humanos que sofrem de distúrbios as- sociados a tromboses, embolias, hipercoagulabilidade ou alterações fibróti- cas. Eles podem ser empregados para prevenção secundária e são ade- quados tanto para terapia aguda quanto para terapia a longo prazo.
A invenção refere-se portanto ao uso do composto da fórmula I
O _ V H
R1
R9 J. T D7 Q
R4 O
X Ky N I R7 II
X
R2 R3
e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou mistu- 20 ras dessas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologicamente to- lerado do composto da fórmula I, para a produção de um medicamento para a profilaxia, prevenção secundária e terapia de um ou mais distúrbios asso- ciados a tromboses, embolias, hipercoagulabilidade ou alterações fibróticas, em que
X é -C(O)- ou -S(O)2-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C-i2)-cicloalquila ou
4) -(Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, R2 é o radical da fórmula Il
-(A1 )m-A2 (II)
no qual
m é o inteiro zero ou 1,
A1 é 1) -(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
2) -NH-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
3) -NH(CrC6)-alquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1,
2 ou 3,
4) -NH((C3-C6)-cicloalquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1,2 ou 3,
5) -O-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
6) -(CH2)n-SOx- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, e x é o inteiro zero, 1 ou 2,
A2 é 1) Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 15 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que compreendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigênio, nitrogê- nio ou enxofre, e são não-substituídos ou substituídos independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com -(CrC3)-alquila, halogênio, -NH2, - 20 CF3 ou —O-CF3,
2) -(Co-C6)-alquileno-NH2,
3) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila,
5) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2,
6) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila,
7) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15,
8) -(C3-C8)-cicloalquila-NH2, ou
9) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não-substituída
ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zes com R15, R3 é 1) -(CrC6)-alquila,
2) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila,
3) -(CrC6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é indepen- dentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
4) -(C0-C8)-alquileno-N(R5)-PG,
5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
6) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-N(R5)-
PG,
7) -(Co-C8)-alquileno-0-PG,
8) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-04)-alquileno-0-PG,
9) -(Co-C8)-alquileno-C(0)-0-PG,
10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-C(0)-
O-PGou
11) átomo de hidrogênio,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é
não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C-i-C4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(Co-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila e alquileno são
não-substituídos ou substituídos independentemente um do outro uma, du- as, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Ci-C4)-alquila- 0-R11, -C(0)-N(R8)2ou -0-(Ci-C4)-alquila,
5) -(C0-C8)-alquileno-N(R5)-PG,
6) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-N(R5)-PG,
7) -(Co-CeJ-alquileno-O-PG,
8) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-0-PG, 9) -(Co-C8)-alquileno-C(0)-0-R11,
10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-C(0)-0-PG,
11) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão
presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -O- 10 (CrC4)-alquila,
12) -(CrC3)-flúoroalquila,
13) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 J-C(O)-NH2,
14) -(Co-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
15) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, ou
16) aminoácido, em que a ligação do aminoácido ocorre por uma
ligação peptídica, e o radical carboxila do aminoácido é não-substituído ou substituído com PG ou com -N(R5)2,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R5 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila,
PG é um grupo protetor para a função amino, carboxila ou para a fun- ção hidróxi,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila,
R8 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-Ce)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas,
três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(CrC4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-fenila,
5) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-N(R13)2 ou
6) -(Co-C4)-alquileno-indolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou
5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14,
R14 é átomo de hidrogênio, -(Ci-C4)-alquila, -NH2 ou -OH, e R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I em que X é -C(O)-.
A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I em que X é -S(O)2-.
A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I em que X é -C(O)-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou
2) -(Ci-C4)-alquila,
R2é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2,
2) -(C0-C4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(Co-C4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(C0-C4)-alquileno-tiazolil-NH2,
5) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
6) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-NH2,
7) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(Ci-C4)-alquila,
8) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2, 9) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15,
10) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(Ci-C4)-alquila,
11) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não-substituída
ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zes com R15, ou
12) -(Ci-C4)-alquileno -SOx-(CrC4)-alquileno-NH2 no qual x é o intei-
ro zero, 1 ou 2 R3 é 1) -(C-|-C4)-alquila,
2) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,
3) -(Ci-C6)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três ve- zes com R15,
5) -(CrC6)-alquileno-NH-PG,
6) -(CrC6)-alquileno-0-PG,
7) -(CrC6)-alquila, ou 8) átomo de hidrogênio,
em que PG é t-butila-, t-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é
não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C-i-C4)-alquila-0- R11 ou -0-(Ci-C4)-alquila,
4) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci-
cloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Ci-C4)-alquila- 0-R11 ou -0-(CrC4)-alquila,
5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel
heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- 5 preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Ci-C4)-alquila-0-R11 ou -O- (CrC4)-alquila,
6) -(Co-C6)-alquileno-arila, em que arila ou alquileno é não-
substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Co-C4)-alquila-0-R11 ou -O- (CrC4)-alquila,
7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-arila, em que arila ou alquileno é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas
ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C0-C4)-alquila-O-R11 ou - 0-(CrC4)-alquila,
8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2,
10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11)-C(O)-NH-(CrC4)-alquila,
11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13,
12) -(C0-C6)-alquileno-C(O)-O-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -0-(Cr
C4)-alquila,
13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
14) -(CrC3)-flúoroalquila,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas,
três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(C-i-C4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-fenila,
5) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R13)2 ou
6) -(C0-C4)-alquileno-indolila,
R13é1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14,
4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou
5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14,
R14é átomo de hidrogênio,-(CrC4)-alquila,-NH2 ou-OH, e
R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I
em que X é -C(O)-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou
2) -(CrC4)-alquila,
R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2,
2) -(Ci-C4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(CrC4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
5) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2, 6) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila,
7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2,
8) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída
uma, duas ou três vezes com R15,
9) -(CrC4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila,
10) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
11) -(CrC4)-alquileno-S02-(Ci-C4)-alquileno-NH2 ou 12) -(CrC4)-alquileno-S-(CrC4)-alquileno-NH2,
R3 é 1) -(CrC4)-alquila,
2) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes
com R15,
4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15,
5) átomo de hidrogênio,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada-
mantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra-hidro- naftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituí- da uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-R11 ou - 30 (Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com halogênio,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(R11XR12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é selecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclo- propila, adamantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra- hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra 5 substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(C-i-C4)-alquila, -C(O)-O- R11 ou -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substitu- ído com halogênio,
5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de
acridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazalinila, benzimidazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxa- zolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti- azolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, de- ca-hidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]- tetra-hidrofuranila, dihidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H- indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, iso- cromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazo- lila), isotiazolidinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2- isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila,
1.2.3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila,
pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotia- zolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila,
1.2.4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolinila,
tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, em que Het ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com -(Ci-C4)-alquila,
6) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas
vezes com halogênio, fenila, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila,
7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor,
8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2,
10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13,
12) -(Ci-C6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas
vezes com halogênio, fenila, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(Ci-C4)-alquila,
13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
14) -(Ci-C3)-flúoroalquila,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidina, piperidina, 2-aza-biciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)- alquila, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in-
dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se-
lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou bici- clo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independen- temente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(Cr C4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila, ou
5) -(Co-C4)-alquileno-indolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou
5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14, e
R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH e
R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I em que
X é -C(O)-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou
2) -(CrC4)-alquila,
R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2,
2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(C-i-C4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(CrC4)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
5) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(Ci-C4)-alquila,
6) -(C-i-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2,
7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2,
8) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila,
9) -(Ci-C4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila,
10) -(CrC4)-alquileno-fenila-NH2,
11) -(Ci-C2)-alquileno-S02-(Ci-C4)-alquileno-NH2ou
12) -(CrC2)-alquileno-S-(CrC4)-alquileno-NH2,
R3 é 1) -(Ci-C4)-alquila, 2) -(Ci-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -OH,
4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila,
5) átomo de hidrogênio,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, em que cicloalquila é se-
lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, adamantanila,
1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, tetra-hidronaftalenila, deca-hidro- naftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituí- da uma, duas ou três vezes com -(CrC4)-alquila ou fenila,
4) -C(R11)(R12)-adamantanila,
5) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13,
6) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de benzimidazolila, isoxazolila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, tiofenila e ben-
zo[1,3]dioxolila,
7) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
8) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor,
9) -CH(RH)-C(O)-NH2,
10) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-CH2-OH,
11) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)-
alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila,
12) -CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
13) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-biciclo[3,1,1]heptanila, em que biciclo[3,1,1]heptanila é não-substituído ou substituído uma a quatro vezes com -(CrC4)-alquila,
14) -(CrC6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas
vezes com cloro, flúor, -C(O)-O-RH, -(Ci-C4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila,
15) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
16) -CH2-CF2-CF3,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidi- nas, 2-azabiciclo[3.2.2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, - C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou-(CrC4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -
OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C-|2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, octa-hidro-4,7-metanoindenila
ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou inde- pendentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila ou
5) -(Co-C4)-alquileno-indolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14,
4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14,
R14 é átomo de hidrogênio, -(C-i-C4)-alquila, -NH2 ou -OH e
R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3
ou halogênio.
A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I em que X é -S(O)2-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou
2) -(CrC4)-alquila,
R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2,
2) -(C0-C4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(C0-C4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(C0-C4)-alquileno-tiazolila-NH2,
5) -(C1-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
6) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-NH2,
7) -(C1-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(Ci-C4)-alquila,
8) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2,
9) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15,
10) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC4)-alquila,
11) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zes com R15, ou
12) -(CrC4)-alquileno-SOx-(CrC4)-alquileno-NH2 no qual x é o inteiro zero, 1 ou 2,
R3 é 1) -(Ci-C4)-alquila,
2) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,
3) -(CrC6)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que
arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três ve- zes com R15, 5) -(CrC6)-alquileno-NH-PG,
6) -(CrC6)-alquileno-0-PG,
7) -(CrC6)-alquila, ou
8) átomo de hidrogênio,
em que PG é t-butila-, t-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é
não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída
uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(C-i-C4)-alquila- 0-R11 ou -0-(CrC4)-alquila,
5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão
presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -O- 25 (CrC4)-alquila,
6) -(C0-C6)-alquileno-arila, em que arila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Co-C4)-alquila-0-R11 ou -O- (CrC4)-alquila,
7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-arila, em que arila ou alquileno é
não-substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C0-C4)-alquila-O-R11 ou - 0-(CrC4)-alquila,
8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
9) -(Co-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2,
10) -(Co-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13,
12) -(C0-C6)-alquileno-C(O)-O-R11, em que alquileno é não-
substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -0-(C-r C4)-alquila,
13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, ou
14) -(CrC3)-fluoralquila,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 ê átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é
não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(CrC4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(Co-C4)-alquileno-fenila,
5) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R13)2 ou
6) -(C0-C4)-alquileno-lndolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14,
4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou
5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14,
R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH, e R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I
em que
X é -S(O)2-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou
2) -(CrC4)-alquila,
R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2,
2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(CrC4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
5) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2,
6) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila,
7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2,
8) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2
e uma, duas ou três vezes com R15,
9) -(CrC4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila,
10) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes
comR15,
11) -(CrC4)-alquileno-S02-(C1-C4)-alquileno-NH2 ou
12) -(Ci-C4)-alquileno-S02-(C-i-C4)-alquileno-NH2 R3 é 1) -(CrC4)-alquila,
2) -(Ci-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
3) -(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é independentemente
uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três ve- zes com R15,
5) átomo de hidrogênio,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada-
mantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra-hidro-
naftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituí- da uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-RH ou - (CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com halogênio,
4) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é selecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclo- propila, adamantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra- hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e
no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11 ou -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substitu- ído com halogênio,
5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de acridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazalinila, benzimidazolila,
benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxa- zolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti- azolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, de- 30 ca-hidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]tetra- hidrofuranila, dihidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, fu- ranila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, in- dolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, iso- indazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazoli- dinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3- 5 oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazo- lidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenan- trolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pipera- zinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pira- zolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, 10 piridotiofenila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila,
1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tienoimidazolila, tieno-oxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolini- 15 Ia, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, em que Het ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila
6) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas
vezes com halogênio, fenila, -C(0)-0-R11, -(Ci-C4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila,
7) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou
três vezes com fenila ou flúor,
8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2,
10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13,
12) -(CrC6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não-
substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com halogênio, fenila, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila,
13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
14) -(Ci-C3)-fluoralquila,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidina, piperidina, 2-azabiciclo[3,2,2]nonano e 7-azabiciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)- alquila, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou-(CrC4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -
OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, biciclo[3,1,1 Jheptanila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou bici-
clo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independen- temente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(Cr C4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila, ou
5) -(C0-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14, e R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH e R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -i ou halogênio. A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I em que X é -S(O)2-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou
2) -(Ci-C4)-alquila,
R2 é 1) -(Ci-C6)-alquileno-NH2,
2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(CrC4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(C1-C4 )-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(Ci-C4)-alquila,
6) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2,
7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2,
8) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila,
9) -(CrC4)-alquileno-NH-C(0)-(Ci-C6)-alquila ou
10) -(CrC4)-alquileno-fenila-NH2,
11) -(CrC2)-alquileno-S02-(CrC4)-alquileno-NH2 ou 12) -(CrC2)-alquileno-S-(CrC4)-alquileno-NH2,
R3 é 1) -(CrC4)-alquila,
2) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -OH,
4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila,
5) átomo de hidrogênio,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, em que cicloalquila é se-
lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, adamantanila,
1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1 ]heptanila, deca-hidronaftalenila, octa-hidro-4,7- metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -(CrC4)-alquila ou fenila,
4) -C(R11)(R12)-adamantanila, I 24
5) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13,
6) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de benzimidazolila, isoxazolila, piperidinila, piridila, pirrolidinila, tiofenila e ben- zo[1,3]dioxolila,
7) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
8) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor,
9) -CH(RH)-C(O)-NH2,
10) -CH(R11)-C(0)-NH-CH(R12)-CH2-0H,
11) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não-
substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(C1-C4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila,
12) -CH(R11)-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
13) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-biciclo[3,1,1]heptanila, em que biciclo[3,1,1]heptanila é não-substituído ou substituído uma a quatro vezes com -(CrC4)-alquila,
14) -(CrC6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas
vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(C1-C4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila,
15) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
16) -CH2-CF2-CF3,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidi- nas, 2-aza-biciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, - C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -
OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou inde-
pendentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila, ou
5) -(C0-C4)-alquileno-lndolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(Ci-C4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH e R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -< ou halogênio. A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I no contexto de um ou mais distúrbios da série infarto do miocárdio, angina do peito e outras formas de síndrome coronariana aguda, derrame, distúr- bios vasculares periféricos, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, 25 eventos embólicos ou trombóticos causados por arritmias cardíacas, even- tos cardiovasculares tais como restenose subsequente à revascularização e angioplastia e procedimentos similares tais como implantações de stent e operações de desvio, ou reduzir o risco de trombose subsequente a proce- dimentos cirúrgicos tais como operações do joelho e da bacia, ou no contex- 30 to de coagulação intravascular disseminada, sepsia e outros eventos intra- vasculares associados à inflamação, ou aterosclerose, diabetes e a síndro- me metabólica e as seqüelas do mesmo, crescimento de tumor e metástase tumoral, distúrbios inflamatórios e articulares degenerativos tais como artrite reumatoide e artrose, enfraquecimentos do sistema hemostático tais como depósitos de fibrina, alterações fibróticas do pulmão tais como doença pul- monar obstrutiva crônica, síndrome da angústia respiratória do adulto ou 5 depósitos de fibrina no olho subsequentes a operações no olho ou preven- ção ou tratamento de cicatriz.
A invenção refere-se ainda ao composto da fórmula I
e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou mistu- ras dessas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologicamente to- lerado do composto da fórmula I, em que
X é -S(O)2-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrCe)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila ou
4) -(Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila,
R2 é um radical da fórmula Il
-(A1)m-A2 (II)
no qual
m é o inteiro zero ou 1,
A1 é 1) -(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
2) -NH-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
3) -NH(CrC6)-alquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
4) -NH((C3-C6)-cicloalquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
5) -O-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, ou
6) -(CH2)n-SOn- no qual n é o inteiro zero 1,2ou3exéo inteiro zero, 1 ou 2
A2 é 1) Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4
a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que compreendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigênio, nitrogê- nio ou enxofre, e são não-substituídos ou substituídos independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com -(CrC3)-alquila, halogênio, -NH2, - CF3 ou -O-CF3,
2) -(C0-C6)-alquileno-NH2, 3) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila, 5) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2, 6) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(Ci-C6)-alquila, 7) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15,
8) -(C3-C8)-cicloalquila-NH2, ou
9) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não-substituída
ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zes com R15,
R3 é 1) -(CrC6)-alquila,
2) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila,
3) -(CrC6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é independente-
mente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
4) -(C0-C8)-alquileno-N(R5)-PG,
5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três ve-
zescomR15,
6) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-N(R5)-PG,
7) -(Co-C8)-alquileno-0-PG,
8) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-0-PG,
9) -(C0-C8)-alquileno-C(O)-O-PG,
10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-PG ou
11) átomo de hidrogênio,
R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas,
três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0- R11 ou -0-(Ci-C4)-alquila,
4) -(Co-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila e alquileno são não-substituídos ou substituídos independentemente um do outro uma, du-
as, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila- O-Rl 1, -C(O)-N(Re)2 ou -0-(Ci-C4)-alquila,
5) -(C0-C8)-alquileno-N(R5)-PG, 6) -(C0-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(C0-C4)-alquila-N(R5)-PG, 7) -(Co-CeJ-alquileno-O-PG, 8) -(C0-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(C0-C4)-alquila-O-PG, 9) -(C0-C8)-alquileno-C(O)-O-R11, 10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-C(0)-0-PG, 11) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão 20 presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -O- 25 (CrC4)-alquila,
12) -(CrC3)-fluoralquila,
13) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2,
14) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
15) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, ou
16) aminoácido, em que a ligação do aminoácido ocorre por uma
ligação peptídica, e o radical carboxila do aminoácido é não-substituído ou substituído com PG ou com -N(R5)2, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(Ci-C4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(Ci-C4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R5 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila,
PG é um grupo protetor para a função amino, carboxila ou para a fun- ção hidróxi,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila,
R8 é átomo de hidrogênio ou-(CrC6)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in-
dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C-i2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas,
três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(C-i-C4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(Co-C4)-alquileno-fenila,
5) -(C0-C4)-alquileno-C(0)-N(R13)2 ou
6) -(C0-C4)-alquileno-indolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14,
4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou
5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14,
R14 é átomo de hidrogênio, -(C-I-C4)-alquila, -NH2 ou -OH, e R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
A invenção refere-se ainda ao composto da fórmula I em que X é -S(O)2-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou
2) -(CrC4)-alquila,
R2 é 1) -(Ci-C6)-alquileno-NH2,
2) -(Co-C4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(C0-C4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(C0-C4)-alquileno-tiazolila-NH2,
5) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
6) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-NH2,
7) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila,
8) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2,
9) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15,
10) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(OHCrC4)-alquila
11) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zes com R15, ou
12) -(CrC4)-alquileno-SOx-(Ci-C4)-alquileno-NH2, no qual x é o intei- ro zero, 1 ou 2
R3 é 1) -(Ci-C4)-alquila,
2) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,
3) -(Ci-C6)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que
arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três ve- zes com R15,
5) -(CrC6)-alquileno-NH-PG,
6) -(CrC6)-alquileno-0-PG,
7) -(CrC6)-alquila, ou
8) átomo de hidrogênio,
em que PG é t-butila-, t-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila, R4 é -N(Re)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é
não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C-i-C4)-alquila-0- R11 ou -0-(Ci-C4)-alquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída
uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila- 0-R11 ou -0-(CrC4)-alquila,
5) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão
presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Ci-C4)-alquila-0-R11 ou -O- 20 (CrC4)-alquila,
6) -(C0-C6)-alquileno-arila, em que arila ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C0-C4)-alquila-O-R11 ou -O- (CrC4)-alquila,
7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11XR12)-arila, em que arila ou alquileno é
não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Co-C4)-alquila-0-R11 ou - 0-(CrC4)-alquila,
8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
9) -(Co-C4)-alquileno-CH(R11)-C(0)-NH2,
10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(Ci-C4)-alquila,
11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 12) -(C0-C6)-alquileno-C(O)-O-R11, em que alquileno é não-
substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -0-(Cr C4)-alquila,
13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
14) -(Ci-C3)-fluoralquila,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é
não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(CrC4)-alquila-0- R13, -0-(Ci-C4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-fenila,
5) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-N(R13)2 ou
6) -(Co-C4)-alquileno-indolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14,
R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH, e
R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I em que X é -S(O)2-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila,
R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2,
2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(Ci-C4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
5) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2,
6) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(Ci-C4)-alquila,
7) -(Ci-C4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2,
8) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2
e uma, duas ou três vezes com R15,
9) -(CrC4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila,
10) -(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15,
11) -(CrC4)-alquileno-S02-(CrC4)-alquileno-NH2ou
12) -(CrC4)-alquileno-S-(Ci-C4)-alquileno-NH2,
R3 é 1) -(CrC4)-alquila,
2) -(Ci-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três ve- zes com R15,
5) átomo de hidrogênio,
R4 é -N(R6)2l
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio, 2) -(Ci-C4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se-
lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra- 5 hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11 ou -(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substitu- ído com halogênio,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci-
cloalquila é selecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclo- propila, adamantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca- hidronaftalenila, tetra-hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou bici- clo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independen- 15 temente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(Cr C4)-alquila, -C(O)-O-RH ou -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não- substituído ou substituído com halogênio,
5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de
acridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazalinila, benzimidazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxa- zolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti- azolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, de- ca-hidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]- tetra-hidrofuranila, dihidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H- indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, iso- cromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazo- lila), isotiazolidinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2- isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila,
1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotia- zolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- 5 pirrolila, pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila,
1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- 10 triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, em que Het ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila,
6) -(C-i-C6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas
vezes com halogênio, fenila, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila,
7) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor,
8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 J-C(O)-NH2,
10) -(C0-C4 )-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
11) -(C0-C4 )-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13,
12) -(CrC6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas
vezes com halogênio, fenila, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila,
13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
14) -(Ci-C3)-fluoralquila,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidina, piperidina, 2-aza-biciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(C1-C4)- alquila, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(Ci-C4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -
OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra- hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e
no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R13 ou fenila, ou
5) -(Co-C4)-alquileno-indolila,
R13é1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou
5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14, e
R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH e R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
A invenção também se refere ao uso do composto da fórmula I em que X é -S(O)2-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila,
R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2,
2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(Ci-C4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(CrC4)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
5) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(Ci-C4)-alquila,
6) -(Ci-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2,
7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2,
8) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila,
9) -(Ci-C4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila,
10) -(CrC4)-alquileno-fenila-NH2,
11) -(Ci-C2)-alquileno-S02-(CrC4)-alquileno-NH2 ou 12) -(Ci-C2)-alquileno-S-(CrC4)-alquileno-NH2,
R3 é 1) -(CrC4)-alquila,
2) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -OH,
4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila,
5) átomo de hidrogênio,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, em que cicloalquila é se-
lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, adamantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalene, octa-hidro-4,7- metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -(CrC4)-alquila ou fenila,
4) -C(R11)(R12)-adamantanila,
5) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13,
6) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de benzimidazolila, isoxazolila, piperidina, piridina, pirrolidinila, tiofenila e ben-
zo[1,3]dioxol,
7) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 8) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor,
9) -CH(RH)-C(O)-NH2,
10) -CH(R11)-C(0)-NH-CH(R12)-CH2-0H,
11) -(Ci-C6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não-
substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila,
12) -CH(R11)-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
13) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-biciclo[3,1,1]heptanila, em que biciclo[3,1,1]heptanila é não-substituído ou substituído uma a quatro vezes com -(CrC4)-alquila,
14) -(CrC6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas
vezes com cloro, flúor, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila,
15) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
16) -CH2-CF2-CF3,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidi- nas, 2-azabiciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, - C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in-
dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se-
lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, octa- hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila ou
5) -(Co-C4)-alquileno-indolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH e R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -< ou halogênio.
A invenção também se refere ao composto da fórmula I e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou mistu- ras dessas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologicamente to- lerado do composto da fórmula I, em que
X é -C(O)-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C-i2)-cicloalquila ou
4) -(Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila,
R2 é o radical da fórmula Il
-(A1)m-A2 (II)
no qual
m é o inteiro zero ou 1,
A1 é 1) -(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
2) -NH-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
3) -NH(CrC6)-alquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
4) -NH((C3-C6)-cicloalquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3,
5) -O-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, ou
6) -(CH2)n-SOx- no qual n é o inteiro zero, 1,2ou3exéo inteiro zero, 1 ou 2,
A2 é 1) Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que compreendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigênio, nitrogê- nio ou enxofre, e são não-substituídos ou substituídos independentemente 10 um do outro uma, duas ou três vezes com -(CrC3)-alquila, halogênio, -NH2, - CF3 ou -O-CF3,
2) -(C0-C6)-alquileno-NH2, 3) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila, 5) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2, 6) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila, 7) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15,
8) -(C3-Ce)-CiCloaIquiIa-NH2, ou
9) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não-substituída
ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zes com R15,
R3 é 1) -(CrC6)-alquila,
2) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila,
3) -(Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é independente- mente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
4) -(C0-C8)-alquileno-N(R5)-PG,
5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três ve- zes com R15,
6) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-N(R5)-PG, 7) -(Co-C8)-alquileno-0-PG, 8) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-0-PG, 9) -(C0-C8)-alquileno-C(O)-O-PG, 10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-PG ou 11) átomo de hidrogênio, R4é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila e alquileno são não-substituídos ou substituídos independentemente um do outro uma, du¬ as, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila- O-Rl 1, -C(O)-N(Re)2 ou -0-(CrC4)-alquila, 5) -(C0-C8)-alquileno-N(R5)-PG, 6) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-N(R5)-PG, 7) -(Co-C8)-alquileno-0-PG, 8) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-0-PG, 9) -(C0-C8)-alquileno-C(O)-O-R11, 10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-C(0)-0-PG, 11) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou 30 três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(C-i-C^-alquila-O-R11 ou -O- (CrC4)-alquíla,
12) -(CrC3)-fluoralquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2,
14) -(Co-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
15) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, ou
16) aminoácido, em que a ligação do aminoácido ocorre por uma
ligação peptídica, e o radical carboxila do aminoácido é não-substituído ou substituído com PG ou com -N(R5)2,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R5 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C6)-alquila,
PG é um grupo protetor para a função amino, carboxila ou para a fun- ção hidróxi,
R7 ê átomo de hidrogênio ou-(C-i-C6)-alquila,
R8 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas,
três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(CrC4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-fenila,
5) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-N(R13)2 ou
6) -(Co-C4)-alquileno-indolila,
R13é1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou
5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14,
R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH, e R15 é átomo de hidrogênio, -(Ci-C4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
A invenção também se refere ao composto da fórmula I em que X é -C(O)-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou
2) -(CrC4)-alquila,
R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2,
2) -(C0-C4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(C0-C4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(C0-C4)-alquileno-tiazolila-NH2,
5) -(C1-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
6) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-NH2,
7) -(C1-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(C1-C4)-alquila,
8) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2,
9) -(C-i-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e
uma, duas ou três vezes com R15,
10) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(C-i-C4)-alquila ou
11) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zes com R15, ou
12) -(CrC4)-alquileno-SOx-(CrC4)-alquileno-NH2 no qual x é o intei-
ro zero, 1 ou 2
R3 é 1) -(CrC4)-alquila,
2) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,
3) -(Ci-C6)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três ve- zes com R15,
5) -(CrC6)-alquileno-NH-PG,
6) -(Ci-C6)-alquileno-0-PG,
7) -(C-i-C6)-alquila, ou
8) átomo de hidrogênio,
em que PG é t-butila-, t-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é
não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(C-i-C4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci-
cloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila- 0-R11 ou -0-(CrC4)-alquila,
5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão
presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou 25 três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -O- (CrC4)-alquila,
6) -(Co-C6)-alquileno-arila, em que arila ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Co-C4)-alquila-0-R11 ou -O-
(CrC4)-alquila,
7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-arila, em que arila ou alquileno é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Co-C4)-alquila-0-R11 ou - 0-(CrC4)-alquila,
8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 J-C(O)-NH2,
10) -(Co-C4)-alquileno-CH(R11)-C(0)-NH-(C1-C4)-alquila,
11) -(C0-C4 )-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13,
12) -(C0-C6)-alquileno-C(O)-O-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com R11, halogênio, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -0-(Cr
C4)-alquila,
13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
14) -(CrC3)-fluoralquila,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com
halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(Ci-C4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(Co-C4)-alquileno-fenila,
5) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R13)2 ou '
6) -(C0-C4)-alquileno-indolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14,
4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou
5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14,
R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH, e
R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
A invenção também se refere ao composto da fórmula I em que X é -C(O)-,
R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila,
R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2,
2) -(Ci-C4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(CrC4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
5) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2,
6) -(C1-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(Ci-C4)-alquila,
7) -(C1-C4 )-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2,
8) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(C-i-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2
e uma, duas ou três vezes com R15,
9) -(Ci-C4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila,
10) -(C-i-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes
com R15,11)alquileno-S02-(Ci-C4)-alquileno-NH2ou
12) -(Ci-C4)-alquileno-S-(Ci-C4)-alquileno-NH2,
R3 é 1) -(CrC4)-alquila,
2) -(Ci-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15,
4) -(C-i-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três ve- zes com R15,
5) átomo de hidrogênio,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio,
2) -(Ci-C4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se-
lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra- 10 hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11 ou -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substitu- ído com halogênio,
4) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci-
cloalquila é selecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclo- propila, adamantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1 ]heptanila, deca- hidronaftalenila, tetra-hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou bici- clo[2,2,1]-heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independen- 20 temente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(Cr C4)-alquila, -C(0)-0-R11 ou -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não- substituído ou substituído com halogênio,
5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de
acridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazalinila, benzimidazolila, 25 benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxa- zolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti- azolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, de- ca-hidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]- 30 tetra-hidrofuranila, dihidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H- indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, iso- cromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazo- lila), isotiazolidinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2- isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolínila, oxadiazolila,
1.2.3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila,
fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotia- zolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- 10 pirrolila, pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila,
1.2.4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-
triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, em que Het ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila,
6) -(Ci-C6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas
vezes com halogênio, fenila, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Ci- C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila,
7) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor,
8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2,
10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13,
12) -(Ci-C6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas
vezes com halogênio, fenila, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
14) -(CrC3)-fluoralquila,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidina, piperidina, 2-aza-biciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)- alquila, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquiia,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -
OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, biciclo[3,1,1 jheptanila, deca-hidronaftalenila, octa-hidro-4,7- metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-
substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila, ou
5) -(C0-C4)-alquileno-indolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou
5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, e
R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH e R15 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
A invenção também se refere ao composto da fórmula I em que X é -C(O)-, R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila,
R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2,
2) -(Ci-C4)-alquileno-piridila-NH2,
3) -(CrC4)-alquileno-piperidinila-NH2,
4) -(Ci-C4)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2,
5) -(C1-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(Ci-C4)-alquila,
6) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2,
7) -(Ci-C4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2,
8) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila,
9) -(CrC4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila ou
10) -(Ci-C4)-alquileno-fenila-NH2,
11) (CrC2)-alquileno-S02-(C-|-C4)-alquileno-NH2 ou
12) -(CrC2)-alquileno-S-(CrC4)-alquileno-NH2,
R3 é 1) -(Ci-C4)-alquila,
2) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
3) -(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -OH,
4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila,
5) átomo de hidrogênio,
R4 é -N(R6)2,
em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio,
2) -(CrC6)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, em que cicloalquila é se-
lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, adamantyl, 1,7,7- trimetilbiciclo[3,1,1 ]heptanila, deca-hidronaftalenila, octa-hidro-4,7- metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -(CrC4)-alquila ou fenila,
4) -C(R11 )(R12)-adamantanila,
5) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 6) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de benzimidazolila, isoxazolila, piperidinila, piridila, pirrolidinila, tiofenila e ben- zo[1,3]dioxolila,
7) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,
8) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não-
substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor,
9) -CH(RH)-C(O)-NH2,
10) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-CH2-OH,
11) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não-
substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila,
12) -CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila,
13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-biciclo[3,1,1]heptanila, em que
biciclo[3,1,1]heptanila é não-substituído ou substituído uma a quatro vezes com -(CrC4)-alquila,
14) -(CrC6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas
vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila,
15) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou
16) -CH2-CF2-CF3,
ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidi- nas, 2-azabiciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, - C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila,
R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila,
R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro
1) átomo de hidrogênio, 2) -(C-i-C4)-alquila,
3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se-
lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, octa- hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila ou
5) -(C0-C4)-alquileno-indolila,
R13 é 1) átomo de hidrogênio,
2) -(Ci-C4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou
5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14,
R14 é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou -OH and R15 é átomo de hidrogênio, -(Ci-C4)-alquila, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
O termo "(CrC6)-alquila" significa radicais hidrocarboneto cuja
cadeia de carbonos é reta ou ramificada e compreende 1 a 6 átomos de carbonos, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, buti- Ia terciário, pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2,3-dimetilbutane ou neo- hexila.
O termo "-(Co-C4)-alquileno" significa radicais hidrocarboneto cu-
ja cadeia de carbonos é reta ou ramificada e compreende 1 a 4 átomos de carbonos, por exemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, isobutile- no, butileno ou butileno terciário. "-Co-Alquileno" é uma ligação covalente.
O termo "-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero ou 1" significa o radi- cal metileno no caso em que n é igual a 1, e o radical tem o significado de uma ligação covalente no caso em que n é o inteiro zero.
O termo "-(C-i-C4)-alquileno" significa radicais hidrocarboneto cu- ja cadeia de carbonos é reta ou ramificada e compreende 1 a 4 átomos de carbonos, por exemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), propileno (- CH2-CH2-CH2-), isopropileno, isobutileno, butileno ou butileno terciário.
O termo "-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3" significa 5 radicais tais como metileno, etileno ou propileno. No caso em que n é o in- teiro zero, o radical tem o significado de uma ligação covalente.
O termo "(C3-Ci2)-cicloalquila" significa radicais tais como com- postos derivados de monociclos, biciclos ou triciclos de 3 a 12 membros ou anéis ligados por meio de ponte tais como os monociclos ciclopropano, ci- 10 clobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano ou ciclooctano, deriva- dos dos biciclos biciclo[4,2,0]octano, octa-hidroindeno, deca-hidronaftaleno, deca-hidroazuleno, deca-hidrobenzociclohepteno ou dodeca-hidroheptaleno, ou de triciclos tais como adamantano, ou derivados de anéis ligados por meio de ponte tais como espiro[2,5]octano, espiro[3,4]octano, espi- 15 ro[3,5]nonano, biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, bici- clo[2,2,2]octano ou octa-hidro-4,7-metanindeno.
O termo "R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel" signi- fica radicais tais como compostos derivados de monociclos de 4 a 8 mem- 20 bros que podem ser saturados ou totalmente ou parcialmente aromáticos, por exemplo, azetidina, dihidroazeto, azeto, diazetidina, diazeto, pirrolidina, dihidropirrol, pirrol, imidazolidina, dihidroimidazol, imidazol, pirazolina, pira- zolidina, piperidina, dihidropiridina, tetra-hidropiridina, piridina, piperazina, dihidropirazina, pirazina, piridazina, pirimidina, oxazina, azepano, tetra- 25 hidroazepina, azepina, azocano, dihidroazocina, hexo-hidroazocina ou azo- cina ou anéis bicíclicos tais como 2-azabiciclo[3,2,2]nonano ou, 7- azabiciclo[2,2,1]heptano.
O termo "-(C6-Ci4)-arila" significa radicais de carbonos aromáti- cos tendo 6 a 14 átomos de carbono no anel. Exemplos de radicais -(C6- Ci4)-arila radicais são fenila, naftila, por exemplo, 1-naftila, 2-naftila, 1,2,3,4- tetra-hidronaftalenila, antrila ou flúorenila. Radicais Naftila e especialmente radicais fenila são radicais arila preferidos. O termo "anel Het de 4 a 15 membros" ou "Het" significa siste- mas de anel tendo 4 a 15 átomos de carbono que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si e que compreendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigênio, nitrogê- 5 nio ou enxofre. Exemplos desses sistemas são os radicais acridinila, azepi- nila, azetidinila, aziridinila, benzimidazalinila, benzimidazolila, ben- zo[1,3]dioxol, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H- 10 quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, de- ca-hidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]- tetra-hidrofuranila, dihidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, 15 isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotia- zolidinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2- isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila,
1.2.3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila,
fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotia- zolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- 25 hidroquinolinila, tetra-hidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila,
1.2.4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila.
Anéis Het preferidos são os radicais isoxazolila, benzo[1,3]dioxol
e tiofenila.
O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo, de pre- ferência flúor, cloro ou bromo, especialmente cloro ou bromo.
O termo "aminoácido" significa compostos tais como os a- aminoácidos de ocorrência natural glicina, alanina, valina, leucina, isoleuci- na, fenilalanina, tirosina, triptofanio, serina, treonina, cisteína, metionina, as- 5 paragina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutâmico e ácido aspár- tico. Histidina, triptofano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, ácido glutâmico e ácido aspártico são particular- mente preferidos. Também estão incluídos aminoácidos de ocorrência não- natural tais como ácido 2-aminoadípico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2- 10 aminoisobutírico, 2,3-diaminopropiônico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido
1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-1 -carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-3-carboxílico, ácido 2-aminopimélico, fenilglicina, 3-(2- tienila)alanina, 3-(3-tienila)alanina, sarcosina, 2-(2-tienila)glicina, ácido 2- aminoheptanoico, ácido pipecólico, hidroxilisina, N-metilisoleucina, 6-N- 15 metillisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, alo-isoleucina, 4- hidroxiprolina, alo-hidroxilisina, alo-treonina, 3-hidroxiprolina, 3-(2- naftila)alanina, 3-(1-naftilalanina), homofenilalanina, homocisteína, ácido 2- amino-3-fenilaminoetilpropiônico, ácido homocisteico, homotriptofano, ácido cisteico, 3-(2-piridila)alanina, 3-(3-piridila)alanina, 3-(4-piridila)alanina, fosfi- 20 notricina, 4-flúorfenilalanina, 3-flúorfenilalanina, 4-flúorfenilalanina, 3- flúorfenilalanina, 3-flúorfenilalanina, 2-flúorfenilalanina, 4-clorofenilalanina, 4- nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, ciclo-hexilalanina, citrulina, 5- flúortriptofano, 5-metoxitriptofano ou ácido 2-amino-3-fenilaminopropiônico.
O termo "ligação peptídica" significa estruturas tais como O
25
O termo "grupo protetor para a função amino, carboxila ou para a função hidróxi" significa grupos protetores tais como grupos protetores a- dequados para funções amino, por exemplo, o grupo t-butoxicarbonila, o grupo benziloxicarbonila ou o grupo ftalolila, e o grupo protetor tritila ou tosi- Ia, grupos protetores adequados para a função carboxila são, por exemplo, ésteres de alquila, arila ou arilalquila e grupos protetores adequados para a função hidróxi são, por exemplo, grupos ésteres de alquila, t-butila, benzila ou tritila. Os grupos protetores podem ser introduzidos e removidos por téc- nicas que são bastante conhecidas ou estão descritas neste relatório (vide 5 Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience, ou Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme).
O termo "-(CrC3)-fluoralquila" significa um radical alquila parci- almente ou completamente flúorado derivado, por exemplo, dos seguintes 10 radicais -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, - CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2- CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF- 15 CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF- CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, - CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 ou -CF2-CF2-CH2F.
O termo "-S(O)2-" significa um radical sulfonila.
O termo "-C(O)-" significa um radical carbonila.
A invenção também se refere a um processo para preparar o
composto da fórmula I, que compreende
a) reagir um composto da fórmula Il
O
H2NyA0^PG (Il)
R 2
em que R2 e PG têm os significados mencionados no composto da fórmula
I, com um fosgênio equivalente tal como carbonildi-imidazol, difosgênio, tri-
fosgênio ou fosgênio para dar um intermediário da fórmula Ill H 0
cVNYArvPG d")
Yro
"-N
em que R2 e PG têm os significados mencionados no composto da fórmula
I, e reagir o composto da fórmula Ill com um aminoácido da fórmula IV ο
Η0^\-ΝΗ2 (IV)
R3
em que R3 tem o significado mencionado no composto da fórmula I, para dar um composto da fórmula V
O LJ LJ O
N. H X ^pg
YNvr o (V)
R3 O R2
em que R2, R3 e PG têm os significados mencionados no composto da fór- mula I, e subsequentemente o composto da fórmula V é reagido com uma amina da fórmula NH(R6)2, em que R6 tem o significado mencionado no composto da fórmula I, para dar um composto da fórmula Vl
0HH0 N
R4^V" Y " o ^pg (vi)
R3 O R2
em que R2, R3, R4 e PG têm os significados mencionados no composto da fórmula I, e é em seguido convertido em um composto da fórmula I, ou
b) um composto da fórmula Il é reagido com um composto da fórmula IX
O
R4^NH2 (IX)
R3
em que R3, R4 e PG têm os significados mencionados no composto da fór- mula I, para dar um composto da fórmula X
R4^H"/s;R^o-PG <x>
R3 O 0 R2
em que R2, R3, R4 e PG têm os significados mencionados no composto da fórmula I, e é em seguido convertido em um composto da fórmula I, ou c) fracionar um composto da fórmula I preparado pelos processos
a) ou b), ou um precursor adequado da fórmula I que ocorrem em formas enantioméricas devido a sua estrutura química, por formação de sal com ácidos ou bases enantiopuros, cromatografia em fases estacionárias quirais ou derivatização por meio de compostos enantiopuros quirais tais como a- 25 minoácidos, separação dos diastereômeros obtidos desta maneira, e elimi- nação dos grupos auxiliares quirais nos enantiômeros puros, ou 10
15
20
d) seja isolar na forma livre o composto da fórmula I preparado pe-
los processos a), b) ou c), ou converter em sais fisiologicamente tolerados no caso em que grupos ácidos ou básicos estão presentes.
Os compostos da invenção da fórmula (I) são preparados por exemplo, por tratamento do aminoácido (II) com um fosgênio equivalente tal como carbonildi-imidazol, difosgênio, trifosgênio ou fosgênio em um solvente inerte tal como DMF ou diclorometano, e reação do intermediário (III) resul- tante neste caso com um aminoácido (IV) que se encontra comercialmente disponível ou é preparado por remoção de grupos protetores, para dar um composto (V), em que PG é como definido no composto da fórmula I. Uma ligação peptídica de (V) com (VI) é então formada por processos conhecidos na literatura, por exemplo, na presença de uma carbodi-imida ou com pré- ativação com (V) como éster ativo por adição por exemplo, de 1- hidroxibenzotriazol em solventes inertes tais como dimetilformamida (DMF) ou diclorometano. A desproteção final para dar (I) por sua vez ocorre pelos processos mencionados acima para eliminar grupos protetores como mos- trado no Esquema 1 abaixo.
HO
NH,
R3
(IV)
H,N
,PG
R2
CDI, DMF
(II)
H jj
0Y1*/,
O R2
,PG
R4
(III)
0HH0
Vn
R3 O R2
HO
°hhS
NtHyA0--.
R3 O R2 (V)
N H(R6)2
acoplamento de peptídeo
,R1
Shh0
R4^vvn-
R3 O R2
-PG
(!) <VI>
Esquema 1
Como uma alternativa, a seqüência das etapas processuais também pode ser variada por reação de compostos da fórmula (IV) com NH(R6)2 como na etapa processual C e subsequentemente realização das etapas processuais BeD. O H H O-u^r Ν - R 3
(VII)
Esquema 2
N H (R 6]
O
P G
acoplamento de peptídeo
C
R 4
in g
R 3 (VIII)
O
P G
R 4
NH2 (IX)
(III)
R 3 B
(VI)
Um outro processo para preparar os compostos da invenção de acordo com (I) é a reação de compostos (IX) com compostos do tipo (II) por analogia com A. Em um processo apresentado por Borghese et al. (Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 770-775), compostos da fórmula X são prepa- rados e são subsequentemente desprotegidos e dão compostos da fórmula
o
(li)
(IX)
R 4
R 3
H H
O
O
.PG (X)
R 2
D
(D
Esquema 3
Aminas da fórmula NH(R6)2 significa aminas ou derivados dipep- tídicos que se encontram comercialmente disponíveis ou são preparados por processos descritos na literatura. Os compostos (II) encontram-se comerci- almente disponíveis ou podem ser obtidos por alquilação de (benzidrilideno- amino)acetato de terc-butila em solventes adequados tais como THF ou DMF na presença de bases tais como lítiohexametildissilazano, KOH, Na- OH, CsOH, K2CO3 ou NaH e subsequente desproteção em condições áci- das, por exemplo, em ácido clorídrido diluído ou ácido cítrico aquoso (Es- quema 4, cf., por exemplo, J. Ezquerra et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34 (52), 8535-8538). Os compostos (XI) encontram-se comercialmente disponí- veis ou descritos na literatura, em que X é um grupo deslocável tal como
bromo,
cloro,
tosilato
ou
R2-X
(XI)
mesilato.
o
H2N
R2 ^
(II) Esquema 4
Um composto da fórmula I preparado da maneira descrita no Esquema 1 ou 3, ou um precursor adequado da fórmula I que forma em forma enantiomérica devido a sua estrutura química, pode ser fracionado 5 por formação de sal com ácidos ou bases enantiopuros, cromatografia em fases estacionárias quirais ou derivatização por meio de compostos enantio- puros quirais tais como aminoácidos, separação dos diastereômeros obtidos desta maneira, e eliminação dos grupos auxiliares quirais nos enantiômeros puros (processo b), ou o composto da fórmula I preparado da maneira des- 10 crita no Esquema 1 ou 3 pode ser isolado na forma livre ou ser convertido em sais fisiologicamente tolerados no caso em que grupos acéticos ou bási- cos estão presentes (processo d).
Na etapa processual c), o composto da fórmula I, se ele ocorrer como mistura de diastereômeros ou enantiômeros, ou resultar como mistu- ras dos mesmos na síntese escolhida, é separado nos estereoisômeros pu- ros, seja por cromatografia em um material de suporte opcionalmente quiral ou, se o composto racêmico da fórmula I for capaz de formar sais, por crista- lização fracionada dos sais diastereoméricos formados com uma base ou ácido oticamente ativos como auxiliar. Exemplos de fases estacionárias qui- rais adequadas para separação por cromatografia em camada fina ou cro- matografia em coluna de enantiômeros são suportes de sílica-gel modifica- dos (chamados de fases Pirkle) e carboidratos de alto peso molecular tais como triacetilcelulose. Para fins de análise também é possível usar métodos de cromatografia gasosa, depois de derivatização apropriada conhecida pelo especialista na técnica, em fases estacionárias quirais. Para separar enanti- ômeros dos ácidos carboxílicos racêmicos, sais diastereoméricos diferindo na solubilidade são formados com uma base oticamente ativa normalmente comercialmente disponível tal como bases (-)-nicotina, (+)- e (-)- feniletilamina, quinina, L-Iisina ou L- e D-arginina, o componente menos so- lúvel é isolado como sólido, o diastereômero mais solúvel é depositado do licor-mãe, e os enantiômeros puros são obtidos a partir dos sais diastereo- méricos obtidos desta maneira. Também é possível em princípio da mesma maneira converter os compostos racêmicos da fórmula I compreendendo um grupo básico tal como um grupo amino com ácidos oticamente ativos tais como ácido (+)-cânfora-10-sulfônico, ácido D- e L- tartárico, ácido D- e L- láctico, e ácido (+) e (-)-mandélico nos enantiômeros puros. Compostos qui- rais compreendendo funções álcool ou amina também podem ser converti- dos com aminoácidos enantiopuros apropriadamente ativados ou opcional- mente N-protegidos nos ésteres ou amidas correspem quentes, ou inversa- mente ácidos carboxílicos quirais podem ser convertidos com aminoácidos enantiopuros carbóxi-protegidos nas amidas, ou com ácidos hidróxi carboxí- Iicos enantiopuros tais como ácido láctico nos ésteres quirais correspem quentes. A quiralidade do resíduo aminoácido ou álcool introduzido em for- ma enantiopura pode então ser utilizada para separar os isômeros realizan- do-se uma separação dos diastereômeros agora presentes por cristalização ou cromatografia em fases estacionárias adequadas, e em seguida elimi- nando-se a porção quiral incluída mais uma vez por métodos adequados.
Uma outra possibilidade com alguns dos compostos da invenção é empregar materiais de partida diastereomericamente ou enantiomerica- mente puros para preparar as estruturas básicas. Também é possível em que apropriado empregar outros processos ou processos simplificados para 20 purificar os produtos finais. Estes materiais já foram preparados enantiome- ricamente ou diastereomericamente puros por processos conhecidos na lite- ratura. Isto pode significar que processos enantiosseletivos são empregados na síntese das estruturas básicas, ou ainda que uma separação de enanti- ômeros (ou diastereômeros) é realizada em um estágio inicial da síntese e 25 não no estágio dos produtos finais. Uma simplificação dessas separações pode ser igualmente obtida procedendo-se em dois ou mais estágios.
Produtos ácidos ou básicos do composto da fórmula I podem estar na forma de seus sais ou na forma livre. Sais farmacologicamente aci- etáveis são preferidos, por exemplo, sais de metais alcalinos ou de metais 30 alcalinos-terrosos tais como cloridratos, bromidratos, sulfatos, hemissulfatos, todos os fosfatos possíveis, e sais de aminoácidos, bases naturais ou ácidos carboxílicos. Sais fisiologicamente tolerados são preparados a partir de compostos de fórmula I capazes de formar sais, inclusive suas formas este- reoisoméricas, na etapa c) do processo de maneira conhecida per se. Os compostos da fórmula I formam sais de metais alcalinos, sais de metais al- calinos-terrosos ou, em que apropriado, sais de amônio substituído estáveis 5 com reagentes básicos tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, al- coolatos e amônia ou bases orgânicas, por exemplo, trimetila- ou trietilami- na, etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, trometamol ou ainda ami- noácidos básicos, por exemplo, lisina, ornitina ou arginina. Se os compostos da fórmula I tiverem grupos básicos, também é possível preparar sais de 10 adição de ácido estáveis com ácidos fortes. Adequados para tanto são áci- dos inorgânicos e orgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, hemissulfúrico, fosfórico, metanossulfônico, benzenossulfônico, p- toluenossulfônico, 4-bromobenzenossulfônico, ciclo-hexilamidossulfônico, triflúormetilsulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, acético, oxálico, tartárico, 15 succínico, glicerolfosfórico, láctico, málico, adípico, cítrico, fumárico, malei- co, glicônico, glicurônico, palmítico, ou trifluoroacético.
A invenção também se refere a medicamentos caracterizados por um teor eficaz de pelo menos um composto da fórmula I e/ou de um sal fisiologicamente tolerado do composto da fórmula I e/ou uma forma opcio- 20 nalmente estereoisomérica do composto da fórmula I, junto com um veículo, aditivo e/ou outros componentes ativos e excipientes farmaceuticamente adequados e fisiologicamente tolerados.
Devido às propriedades farmacológicas, os compostos da in- venção são adequados para a profilaxia, prevenção secundária e terapia de 25 todos os distúrbios que podem ser tratados pela inibição de TAFIa. Por con- seguintes, inibidores de TAFIa são adequados tanto para uso profilático quanto para uso terapêutico em seres humanos. Eles são adequados tanto para um tratamento agudo quanto para um tratamento a longo prazo. Inibi- dores de TAFIa podem ser empregados em pacientes que sofrem de enfra- 30 quecimentos do bem-estar ou de doenças associadas a tromboses, emboli- as, hipercoagulabilidade ou alterações fibróticas.
Estas incluem infarto do miocárdio, angina do peito e todos os outros tipos de síndrome coronariana aguda, derrame, distúrbios vasculares periféricos, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, eventos embóli- cos ou trombóticos causados por arritmias cardíacas, eventos cardiovascu- Iares tais como restenose subsequente à revascularização, angioplastia e 5 procedimentos similares tais como implantações de stent e operações de desvio. Inibidores de TAFIa podem ser adicionalmente empregados em to- dos os procedimentos que levam ao contato do sangue com superfícies es- tranhas tais como, por exemplo, pacientes em diálise e pacientes com caté- ter de demora. Inibidores de TAFIa podem ser empregados para reduzir o 10 risco de trombose após procedimentos cirúrgicos tais como operações do joelho e da bacia.
Inibidores de TAFIa são adequados para o tratamento de paci- entes com coagulação intravascular disseminada, sepsia e outros eventos intravasculares associados a uma inflamação. Inibidores de TAFIa são adi- 15 cionalmente adequados para a profilaxia e o tratamento de pacientes com aterosclerose, diabetes e a síndrome metabólica e as seqüelas do mesmo. Enfraquecimentos do sistema hemostático (por exemplo, depósitos de fibri- na) estão envolvidos em mecanismos que levam ao crescimento de tumor e metástase tumoral, e para distúrbios inflamatórios e articulares degenerati- 20 vos tais como artrite reumatoide e artrose. Inibidores de TAFIa são adequa- dos para reduzir ou prevenir tais processos.
Outras indicações para o uso de inibidores de TAFIa são altera- ções fibróticas do pulmão tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS) e do olho tais como de- 25 pósitos de fibrina subsequente a operações do olho. Inibidores de TAFIa também são adequados para a prevenção e/ou o tratamento de formação de cicatriz.
Os medicamentos da invenção podem ser administrados por administração oral, inalação, retal ou transdérmica ou por injeção subcutâ- nea, intra-articular, intraperitoneal ou intravenosa. A administração oral é preferida. Também é possível que stents e outras superfícies entrem em contato com o sangue no corpo a ser revestido com inibidores de TAFIa. A invenção também se refere a um processo para produzir um medicamento, que compreende fazer uma forma de dosagem adequada a partir de pelo menos um composto da fórmula I com um veículo farmaceuti- camente adequado e fisiologicamente tolerado e, em que apropriado, outros 5 componentes ativos, aditivos ou excipientes adequados.
Formulações sólidas ou farmacêuticas adequadas são, por e- xemplo, grânulos, pó, comprimidos revestidos, comprimidos, (mi- cro )cápsulas, supositórios, xaropes, soluções, suspensões, emulsões, gotas ou soluções injetáveis, e produtos com liberação demorada do componente 10 ativo, em cuja produção são usados auxiliares convencionais tais como veí- culos, desintegrantes, aglutinantes, agentes de revestimento, agentes de intumescimento, deslizantes ou lubrificantes, flavorizantes, adoçantes e so- lubilizantes. Excipientes que são frequentemente usados e que podem ser mencionados são carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, mani- 15 tol e outros açúcares, talco, proteína do leite, gelatina, amido, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais tais como óleo de fígado de peixe, óleo de girassol, amendoim ou gergelim, polietileno glicol e solventes tais como, por exemplo, água estérila e álcoois mono-hídricos ou polihídricos tais como glicerol.
Os produtos farmacêuticos são de preferência produzidos e ad-
ministrados em unidades de dosagem, em que cada unidade compreende como componente ativo uma dose particular do composto da invenção da fórmula I. No caso de unidades de dosagem sólidas tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos ou supositórios, esta dose pode chegar a 25 cerca de 1000 mg, mas varia de preferência de cerca de 50 a 300 mg e, no caso de soluções injetáveis na forma de ampola, pode chegar a cerca de 300 mg mas varia de preferência de cerca de 10 a 100 mg.
As doses diárias indicadas para o tratamento de um paciente adulto pesando cerca de 70 kg variam, dependendo da atividade do com- posto de fórmula I, de cerca de 2 mg a cerca de 1000 mg de componente ativo, de preferência cerca de 50 mg a 500 mg. No entanto, em algumas circunstâncias, doses diárias mais altas ou mais baixas também podem ser apropriadas. A dose diária pode ser administrada seja por uma única admi- nistração na forma de uma unitária de dosagem única ou também uma plu- ralidade de unidades de dosagem mais baixa ou por administração múltipla de doses fracionadas a intervalos específicos.
Os inibidores de TAFIa podem ser administrados tanto como
monoterapia quanto em combinação ou junto com todos os antitrombóticos (anticoagulantes e inibidores de agregação plaquetária), trombolíticos (ati- vadores de plasminogênio de qualquer tipo), outras substâncias com ativi- dade pró-fibrinolítica, anti-hipertensivos, reguladores da glicose sanguínea, agentes abaixadores de lipídios e antiarrítmicos.
Exemplos
Os produtos finais normalmente são determinados por métodos de espectroscopia de massa (FAB-, ESI-MS) e 1H-RMN; os picos principais ou dois picos principais estão indicados em cada caso. As temperaturas são 15 dadas em graus Celsius, TA significa TA (210C a 24°C). As abreviações u- sadas ou são explicadas ou correspem quem a convenções usuais. A me- nos que de outra forma, indicado, as análises por LC/MS foram realizadas na seguintes condições:
Método A: = coluna do método: YMC Jsphere H80 20x2 mm, material ve- dante 4 μιτι, fase móvel: CH3CN: H2O + 0,05% de ácido trifluoroacético (TFA), gradiente: 4:96 (0 min.) a 95:5 (2,0 min.) a 95:5 (2,4 min.) a 4:96 (2,45 min.) taxa de fluxo: 1,0 ml/min., temperatura: 30°C.
Método B: coluna: YMC Jsphere 33x2,1 mm, material vedante 4 pm, fase móvel: CH3CN + 0,05% de TFA: H2O + 0,05% de TFA, gradiente: 5:95 (0 min.) a 95:5 (2,5 min.) a 95:5 (3,0 min.), taxa de fluxo: 1,3 ml/min., tempera- tura: 30°C.
Método C: coluna: YMC Jsphere 33x2,1 mm, material vedante 4 pm, fase móvel: CH3CN + 0,08% de ácido fórmico: H2O + 0,1% de ácido fórmico, gra- diente: 5:95 (0 min.) a 95:5 (2,5 min.) a 95:5 (3,0 min.), taxa de fluxo: 1,3 ml/min., temperatura: 30°C.
Método D: coluna: YMC Jsphere 33x2,1 mm, material vedante 4 pm, fase móvel: CH3CN + 0,05% de TFA: H2O + 0,05% de TFA, gradiente: 5:95 (0-0,5 min.) a 95:5 (3,5 min.) a 95:5 (4,0 min.), taxa de fluxo: 1,3 ml/min., tempera- tura: 30°C.
Método E: coluna: YMC Jsphere 33x2,1 mm, material vedante 4 pm, fase móvel: CH3CN + 0,05% de TFA: H2O + 0,05% de TFA, gradiente: 2:98 (0-1,0 min.) a 95:5 (5,0 min.) a 95:5 (6,2 min.), taxa de fluxo: 1,0 ml/min., tempera- tura: 30°C.
Método F: coluna: YMC Jsphere 33x2,1 mm, material vedante 4 pm, fase móvel: CH3CN + 0,05% de TFA: H2O + 0,05% de TFA, gradiente: 5:95 (0 min.) a 95:5 (3,4 min.) a 95:5 (4,4 min.), taxa de fluxo: 1,0 ml/min., tempera- tura: 30°C.
A menos que de outra forma indicado, as separações cromatográficas foram realizadas em sílica-gel com misturas de acetato de etila /heptano mixturas como fase móvel. As separações preparatórias em sílica-gel de fase rever- sa (RP) (HPLC) foram, a menos que de outra forma indicado, realizadas nas 15 seguintes condições: coluna Merck Hibar RT 250-25 LiChrospher 100 RP-18e 5pm, fase móvel A: H2O + 0,1% de TFA, fase B: 80% de acetonitrila + 0,1% de TFA, taxa de fluxo 25 ml/min., 0-7 min. 100% de A , 7-22 min. a 100% de B, 22-30 min. 100% de B, 30-33 min. a 100% de A, 33-35 min. 100% de A.
A evaporação dos solvente normalmente ocorreu à pressão re-
duzida em um evaporador giratório a uma temperatura de 35°C a 45°C. Exemplo 1
Cloridrato de ácido (S)-6-Amino-2-{3-[(R)-1-(3-metila- butilcarbamoila)-2-fenila-etila]-ureído}-hexanoico Exemplo 1a)
(R)-1 -(3-metila-butilcarbamoila)-2-fenila-etila]-carbamato de
terc-Butila
1-HidroxibenzotriazoI hidratado (1,685 g, 11 mmols) e N,N'- diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC, 2,270 g, 11 mmols) foram sucessivamente adicionados a uma solução de N-Boc-D-fenilalanina (2,653 g, 10 mmols) em tetra-hidrofurano (THF) (80 ml) e a mistura foi agitada à TA por 2 horas. Subsequentemente, isoamilamina (1,162 ml, 10 mmols) foi adicionada, e a agitação continou à TA. Depois de repouso por uma noite seguiram-se filtra- ção, concentração do filtrado, recuperação em acetato de etila, nova filtra- ção, lavagem sucessiva com solução saturada de NaHCO3 e HCI 1 N, e a fase orgânica foi secada em MgS04, filtrada e concentrada.
Dados de LC/MS: Rt(min.) 1,568; calculado (calculado): [M+H]+ = 335,47, encontrado (encontrado): 235,15 (- terc-butiloxicarbonila durante a medição) (Método A)
Exemplo 1b)
(R)-2-Amino-N-(3-metila-butila)-3-fenila-propionamida Uma solução do produto bruto do Exemplo 1a) (2,710 g, 8,103
mmols) em diclorometano/ácido trifluoroacético (TFA) (60 ml, 1:1 v/v) foi agi- tada à TA por 30 minutos. A solução foi concentrada, recuperada em aceta- to de etila e lavada com HCI 1 N. A fase aquosa foi tornada levemente alca- lina com hidróxido de potássio e extraída três vezes com acetato de etila. As 15 fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concen- tradas.
Dados de LC/MS: Rt(min) 0,978; calculado: [M+H]+ = 235,35 encontrado: 235,15 (método A)
Exemplo 1c)
(S)-6-terc-butoxicarbonilamino-2-{3-[(R)-1-(3-metila-butilcarbamoila)-2-fenila- etila]-ureído}-hexanoato de terc-butila
O produto bruto do Exemplo 1b) (1,380 g, 5,889 mmols) foi adi- cionado a uma solução de 1,1'-carbonildi-imidazol (0,955 g, 5,889 mmols) em dimetilformamida (DMF) (21 ml) e agitado à TA por 1 hora. Em seguida 25 trietilamina (1,633 ml, 11,780 mmols) e cloridrato de terc-butila (S)-2-amino- 6-terc-butoxicarbonilaminohexanoato (1,996g, 5,889 mmols) foram adicio- nados, e a mistura foi deixada repousar à TA por uma noite. A solução foi concentrada e distribuída entre água e acetato de etila, e a fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foi 30 purificado por HPLC preparatória.
Dados de LC/MS: Rt(min) 1,757; calc.: [M+H]+ = 563,76 encontrado: 563,35 (método A) Exemplo 1d)
Cloridrato de ácido (S)-6-Amino-2-{3-[(R)-1-(3-metila-butilcarbamoila)-2- fenila-etila]-ureído}-hexanoico
O produto do Exemplo 1c) (0,500 g, 0,889 mmol) foi dissolvido em diclorometano/TFA (10 ml,1:1, v/v) e agitado à TA por 2 horas. A solução foi concentrada e purificada por HPLC preparatória. As frações de produto combinadas foram misturadas com HCI 2 N, concentradas e liofilizadas.
Dados de LC/MS: Rt(min) 0,971; calc.: [M+H]+ = 407,54 encon- trado: 407,30 (método A)
Os exemplos a seguir foram preparados por analogia com o Exemplo 1:
Ex. Fórmula Método R, [M+H]+ [M+H]+ de calcu¬ encon¬ LC/MS lado trado 2 m h ?\ Chiral A 1,067 522,66 522,35 0 HÍJ..... "o min Cl NH H0V^-N„2 O 3 o A 0,788 331,43 331,25 \ / min HN H ^-/ 'T=0 \ |H Cl Chiral 0 NH2 4 Xji A 0,974 373,51 373,25 |---° \ min NH Cl H O ! ^ 'ra I 0 N H2 Legenda:
Chiral = quiral
I. ExemploH
II. Ácido (S)-6-Amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -(2,4-diflúor-benzilcarba- moila)-etila]-ureído}-hexanoico
Exemplo 11a)
Trifluoroacetato de ácido (R)-2-Amino-3-ciclo-hexilpropanoico 5 ml de TFA foram adicionados a uma solução de ácido (R)-N-Boc-2-amino- 3-ciclo-hexilpropanoico (3,0 g, 11,1 mmols) em 20 ml de CH2CI2, e a mistura 10 foi agitada à TA por uma noite. Depois de terminada a desproteção, o CH2CI2 foi removido por evaporação, e o sólido remanescente foi misturado com 50 ml de H2O e liofilizado. Rendimento: 2,84 g (90%) de trifluoroacetato de ácido (R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoico como um sólido incolor. Exemplo 11b)
terc-Butila (S)-6-terc-butoxicarbonilamino-2-[3-((R)-1-carbóxi-2-ciclo-hexila- etila)-ureído]-hexanoato
Cloridrato de terc-butila (S)-2-amino-6-terc-
butoxicarbonilaminohexanoato comercial (1,95 g, 5,75 mmols) foi misturado em 30 ml de DMF com NEt3 (0,8 ml, 5,754 mmols) e 1,1'-carbonildi-imidazol 20 (0,933 g, 5,754 mmols) e a mistura foi agitada à TA por 30 minutos. Em se- guida trifluoroacetato de ácido (R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoico (1,64 g, 5,754 mmols) e NEt3 (1,6 ml, 11,5 mmols) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 80°C até que a imidazolida formada como intermediário estives- se completamente convertida. O produto foi purificado por cromatografia 25 instantânea sobre sílica-gel (gradiente de CH2CI2/MeOH). Rendimento: 2,1 g (73%) de terc-butila (S)-6-terc-butoxicarbonilamino-2-[3-((R)-1-carbóxi- 2-ciclo-hexiletila)-ureído]-hexanoato.
Exemplo 11c)
Trifluoroacetato de ácido (S)-6-Amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(2,4-diflúor- benzilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico 5 N-Metilmorfolina (53 μΙ, 0,48 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (28
mg, 0,208 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropila)-3-etilcarbodi-imida (36,8 mg, 0,192 mmol) foram adicionados na seqüência indicada a uma so- lução de terc-butila (S)-6-terc-butoxicarbonilamino-2-[3-((R)-1-carbóxi-2- ciclo-hexila-etila)-ureído]-hexanoato (80 mg, 0,16 mmol) e 2,4- 10 difluorbenzilamina (22,9 mg, 0,16 mmol) em 3 ml de CH2CI2 e 1 ml de DMF, e a mistura foi agitada à TA por cerca de 14 horas. Extração com CH2CI2/H20, secagem da fase orgânica com MgSO4 e evaporação interme- diário estivesse completamente convertida. O produto foi purificado por cro- matografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente de CHCjI/MeOH). Rendi- 15 mento: 2,1 g (73%) de ter-butil (S)-6-ter-butoxicarbonilamino-2-[3-((R)-
1 carbóxi-2-ciclohexiletil)- ureídoj-hexanoato.
Exemplo 11c)
Trifluoroacetato de ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclohexil-1-(2,4-diflúor- benzilcarbamoil)-etil]ureído}hexanoico N-Metilmorfina (53 μΙ 0,48 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (28 mg, 0,208 mmol)e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (36,8 mg, 0,192 mmol) foram adicionados na seqüência indicada a uma solução de (S)-6-ter-butoxicarbonilamino-2-[3-((R)-1-carbóxi-2-ciclohexil-etil)-ureído]- hexanoato de terc-butila (80 mg, 0,16 mmol) e 2,4-difluorbenzilamina (22,9 mg, 0,16 mmol) em 3 ml de CH2CI2 e 1 ml de DMF, e a mistura foi agitada à TA por cerca de 14 h. Extração com CH2CI2/H20, secagem da fase orgâni- ca com MgSO4 e evaporação deram terc-butila (S)-6-terc- butoxicarbonilamino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(2,4-difluorbenzilcarbamoila)- etila]-ureído}-hexanoato como de terc-butila produto bruto. Todo o produto bruto foi dissolvido em 4 ml de CH2CI2, 1 ml de TFA foi adicionado, e depois de 4 horas, mais 0,5 ml de TFA foi adicionado, e a desproteção foi realizada à TA por cerca de 10 horas. Purificação do produto bruto desprotegido por HPLC preparatória deu 25 mg (27%) de trifluoroacetato de ácido (S)-6-
amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(2,4-difluorbenzilcarbamoila)-etila]-ureído}-
hexanoico.
Os exemplos a seguir foram preparados por analogia com o Exemplo 11::
Ex. Fórmula Método Rt [M+H]+ [M+H]+ de calcula¬ encon¬ LC/MS do trado 12 P o B 1,33 461,31 461,28 N OH min σ' / 'Vl- NH2 F 13 n v oh B 1,33 461,31 461,29 σ' / -μ. min NH2 F 14 O / fVo B 1,50 467,24 467,43 NH2 F min ,T^AVA* 0 B 1,33 447,29 447,25 ^ & 0XrY- min NH2 16 f σ 0 ) B 1,33 437,31 437,27 NH2 min 17 I 1H-RMN (400MHz, DMS0-d6): 13,Ο¬ O^O Ι 2,0 (br., 1H), 8,38 (d, 1H), 6,34 (d, Chiral I M H H M 1H), 6,20 (d, 1H), 4,30-4,20 (m, 2H), .-•V JK /N. ,n. 4,12-4,08 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,80- ' íi Y Ioh 2,70 (m, 2H), 1,80-1,05 (m, 22H), -V» CT p 0,95-0,78 (m, 2H). NH2 18 n B 1,34 min 461,31 461,29 Sr o o N OH 0 H = Mi -Ia- cr ^ NH2 19 CXXykA., B 1,31 min 439,32 439,31 •íA Oj ° > F NH2 WhIyKyKyIoh B 1,35 min 481,25 481,23 ClWW 0 W F^A U \ r° NH2 21 --- O B 1,24 min 463,29 463,28 v---^ o 0 Chiral VXn HX ^NxW Y V^oh A cr 0 > NH2 36 '''I B 1,37 min 628,33 628,26 K Il O O kJkJ··. _____ ^ N "γ" vY^ OH ^ O^ O^^NH NH2 Id '.τ1· 37 ^xjxr-S I^aii B 1,30 min 580,33 580,25 Chiral 0^_^,Ν H NH2 "Ο ^ 38 r B 1,28 min 580,33 580,23 O O Il H H Μ ,....... I :í ϊΓ · ^ θ °<^-ΝΗ ΝΗ2 O 39 ^ ° N N B 1,23 min 578,32 578,29 ϊ K ί X T^OH θ ^ ^ O H NH2 "Ο 'Tt" 48 0 ο B 1,38 min 570,32 570,47 , I ' :: y ·'·· Chiral ^ q ^ <WNH NH2 J CXJ 49 i ΊΓ Ύ^0Η B 1,29 min 471,31 471,42 ° ΓΤ °° "V ^ fV^oh Xh2 F 2 50 OhhO B 1,37 min 519,31 519,35 .............................0......................;............. ,N____N ^ ο„„° r^r ο° ^ 51 O 0 B 1,20 min 439,23 439,30 Ν Y Y OH ^--S °ο Chiral H F NH2 52 Λ O O B 1,03 min 383,26 383,33 Y Ύ^ΟΗ ο CT ° ^ fVoh [ C h ira I F NH2 53 I O O B 1,23 min 413,31 413,37 N Ύ" Y OH ® Chiral l^j -Vx- S F NH2 60 F B 1,30 min 465,28 465,36 [T^ C h ira I Ts O O ....... b't^n't'n Yjj^oh O^pAX 'T"0" Jh1 61 S===/ O O B 1,35 min 473,31 473,38 V__X^N Y OH ^ ^ Chiral F NH2 62 ^ 0 0 B 1,11 min 385,28 385,35 Ki T 0,1 CX Y-ii Chiral | I NH2 F 63 X- JLAJ,Jt B 1,42 min 509,31 509,36 // T N YY xY OH \W H = Il 5 0 CT Ys^Y Chiral / ^ NH2 64 (VYrV-A. B 1,33 min 459,29 459,36 ^ (xY 0 Y 0 1T T f4A0H Chiral I I NH2 F 71 F NH2 B 1,29 min 469,26 469,29 72 O O C 1,54- 451,33 451,35 JLl 1,60 [M-H]' 0"·Ϋλ F NH2 73 ÇT 0 0 B 1,38 min 473,31 473,31 x^sjYsYaYx"" Chiral ° ^ F-V^OH Ί F NH2 74 ■CW/Λ C 1,58- 475,33 475,32 c^. 1,72 [Μ-ΗΓ [M-H]' I NH2 75 Τλ^ϋγϋνΛοπ C 1,46 min 425,31 425,35 ^ f^oh I [M-H]' [M-H]' F NH2 76 O O C 1,33 min 397,28 397,24 r N 'Ύ YY Y OH [M-H]' [M-H]' cX^ \ ° Η Il F NH2 77 c^. A^iyIuA,,. C 1,60 min 477,34 477,36 F NH2 [Μ-H]' [M-H]- 500 MHz -1H-RMN (d6-DMSO): ? = 7,88 (s, br, 3H), 7,63 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,78-1,46 (m, 22H), 0,90-0,80 (m, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,68 (s, 3H) 78 ---'7'------O O C 1,64 min 489,34 489,27 ο"-λ>Λ [Μ-H]’ [M-H]" F NH2 79 F NH2 C 1,61 min 475,32 475,25 [M-H]' [M-H]' 80 '1TtI-sYV-T1- C 1,34 min 441,27 441,35 ' cr^oX [M-H]‘ [M-H]- F NH2 81 Cx C 1,43 min 423,30 423,44 N nT OH [M-H]‘ [Μ-H]’ Fx NH2 82 O B 0,94 min 434,28 434,28 ο ο Il H H Il :? ií τ°" F NH2 83 '-°'T55ra'1rVs'r1'- C 1,28 min 453,27 453,33 ° Ο" Λ X1 [M-H]' [M-H]' X^oh NH2 84 X---o o C 1,72 min 491,36 491,38 X\ XX_^-N^-N^XX [M-H]' [M-H]' ΧΛ-κΑ γ = 0H OXXA Joh NH2 85 0 M C 1,55 min 471,30 471,30 xx^^^xx [M-H]' [M-H]' Chiral ® d F \ X 1 ^Χ^"θ H I F NH2 86 \ o O C 1,68 min 479,36 479,47 XJ^mj^byb^oh [M-H]' [M-H]' õ" ,^.X F NH2 87 Γ N- B 1,15 min 397,28 397,33 X-Wx XX sT OH CXj f° o\ fAh X 93 Γ Ί H3C C H 3 A 1,21 min 514,69 514,45 "ν η Η ^ ΗΒ 0 Chiral <^\\ O H V=A^nh2 94 C J H3C^^C Η3 A 1,20 min 514,69 514,45 O V\ .CH3 ..·ί! :..·τγ-' 7 "ν η / H H N- - Chiral 0 -- N ILl H2 400 MHz -1H-RMN (d6-DMSO): ? = 7.93 (s. br, 2Η), 7,78 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,14- 2,05 (m, 1H), 1,71-1,53 (m, 8H), 1,42-1,02 (m, 8H), 0,90-0,77 (m, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,68 (s, 3H) 95 H3C^zchlS A 1,13min 479,69 479,45 ^^>rN"r^rJH3 NH O ‘-'^T^J Jí H hn^^o Chiral HO J H2 O 96 Us^L H3C CH1 A 1,IOmin 473,64 473,45 >·Χ_^ ν ./>>■<: 0Η> HN Γ\ ι ι ο L^j\J H N H HO^ T I"]" Chiral 0 NH2 97 Η 3 C Η 3 H3CCH3 A 1,01 min 425,35 425,60 I H π μ .L -N , VXo'' 3 HN'' 7 Ηϊ θ J HO T [Ί ---ν Chiral 0 NH2 98 I Jh-C A 1,11 min 465,66 465,40 Vch3 ,o-L___^ ν c Η 3 HN Τ\ 1 J. ο H Ν'-'ο Η Η0^ JL ^u- , Chiral 0 NH2 99 CH1 A 1,05 min 439,62 439,25 H , C / γ h3Ach* ..L N \\.o'CH3 HN'" H N Η ° ? -------. Chiral ° NH2 100 Chiral C 1,48 min 447,60 447,40 Ov OH ο · ’ϋ^· NH2 101 hJcVzCH3 A 0,90 min 383,25 383,25 H \ \ C H« N Η Jo Η O |~Π -----Ν. Chiral ° NH2 115 CH3 O H . B 1,53 min 645,83 645,52 H3C I ^ CK/NH H' O ^ NH U " JtA, HO Y^H 116 cH 0 λ C 1,38 min 591,73 591,45 o 0Ynh h H I HD^rN 117 Ox ,α-L C 1,60 min 727,89 727,50 CW N/ "CJ?\ ο °γ- H /I cr^ ■ «v» 118 CH, O n C 1,53 min 679,84 679,53 -V-UU „ I ATm -Λ* /y^O N^V"" S\H cr^ ■ v 119 CH, 0 C 1,61 min 690,27 689,486 Yyo 90,26 o 0Vmi )r\J H 04 U H j„A0 HD j H 120 OL 0 C 1,57 min 647,84 647,53 Q oy* Yj (YvVv?*" r T 121 CH3 O C 1,51 min 621,80 621,54 V-1SsAn^ch3 L H 'CH- o 0^nh H3C 3 [YYxO-^nNxAxXo'1' Xnh " JUA> ho Vh h2n^^A 122 CH3 O C 1,53 min 655,82 655,54 hSc-CiAh /H3 o 0Ynh U H LA HO I H 123 I I Ch ira I A 1,01 min 399,56 399,25 0 CH- Tyn^yychj = H 3 H N T= O HN CIH O 124 Y=Y" A 1,17 min 465,66 465,35 HN. YA\. >=0 H H N ^ , 11 /~\ V OhirBl H2 O 125 h^xO C 1,61 min 661,87 661,55 CK/NH O-Nli ^rA---X. * 126 O-LO 9Í3 m C 1,54 min 635,83 635,57 -VS-iTC O 0Ynh hP W " JUX hd Yh 127 H3C--E^nO-aY^1 C 1,57 min 667,83 667,50 0 °γΝΗ H HO I^H 128 CH1 0 C 1,55 min 647,84 647,53 ^ViiVX ° °r Xj ........... m hSc iA H JLA, HO j H 129 ÇH3 o C 1,57 min 676,24 675.45 HjC-L 677.46 ΊΓ li ί Λ °T” " ^ H JUA. Ho Yh Legenda: Chiral = quiral Exemplo 130:
Ácido (S)-6-Amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -((S)-1 -carbamoila-2-
metila-propilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico
Exemplo 130a)
[(R)-5-terc-butoxicarbonilamino-5-((S)-1-carbamoila-2-metila- propílcarbamoila)-pentila]-carbamato de benzila
N-Metilmorfolina (0,87 ml, 7,9 mmols), 1-hidroxibenzotriazol (0,46 g, 3,41 mmols) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropila)-3-etilcarbodi- imida (0,65 g, 3,41 mmols) foram adicionados nesta seqüência a uma solu- 10 ção de ácido (R)-6-benziloxicarbonilamino-2-terc-butoxicarbonilamino- hexanoico comercialmente disponível (1 g, 2,63 mmols) e cloridrato de (S)- 2-amino-3-metilbutiramida comercialmente disponível (0,40 g, 2,63 mmols) em 12 ml de CH2CI2 e 4 ml de DMF, e a mistura foi agitada à TA por cerca de 14 horas. Cromatografia instantânea (gradiente heptano/AcOEt a 15 CH2CI2/MeOH) deu 1 g do produto (79%).
Exemplo 130b)
[(R)-5-amino-5-((S)-1-carbamoila-2-metila-propilcarbamoila)-pentila]- carbamato a Cloridrato de Benzila
Uma solução [(R)-5-terc-butoxicarbonilamino-5-((S)-1- 20 carbamoila-2-metila-propilcarbamoila)-pentila]-carbamato de benzila (1 g, 2,09 mmols) em 30 ml de CH2CI2 foi misturada com 5 ml de H2O e 5 ml de HCI concentrado/H20 e aquecida a 40°C até o grupo protetor de Boc ser completamente eliminado. Extração com H2O/ CH2CI2, secagem da fase or- gânica em MgS04 e evaporação deram 230 mg (27%) do produto.
Exemplo 130c)
(S)-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-((S)-1-carbamoila-2-metila- propilcarbamoila)-pentila]-ureído}-6-terc-butoxicarbonilamino-hexanoato de trifluoroacetato de terc-Butila
(S)-2-amino-6-terc-butoxicarbonilaminohexanoato de cloridrato de terc-butila comercialmente disponível (89 mg, 0,26 mmol) foi misturado em 4 ml de DMF com NEt3 (0,12 ml, 0,53 mmol) e 1,1'-carbonildi-imidazol (43 mg, 0,26 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 1 hora. Em seguida cio- ridrato de benzila [(R)-5-amino-5-((S)-1-carbamoila-2-metilpropilcarbamoila)- pentila]-carbamato (100 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi aque- cida a 80°C até a imidazolida formada como intermediário ser completamen- te convertida. HPLC preparatória deu 76 mg (39%) de trifluoroacetato de 5 terc-butila (S)-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -((S)-1 -carbamoila-2- metilpropilcarbamoila)-pentila]-ureído}-6-terc-butoxicarbonilaminohexanoato. Exemplo 130d)
Trifluoroacetato de ácido (S)-6-Amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1- ((S)-1-carbamoila-2-metila-propilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico Trifluoroacetato de terc-Butila (S)-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-((S)-
1-carbamoila-2-metila-propilcarbamoila)-pentila]-ureído}-6-terc- butoxicarbonilaminohexanoato (37 mg, 0,045 mmol) foi dissolvido em 5 ml de CH2CI2 e 1 ml de TFA e agitado à TA por 14 horas. HPLC preparatória deu 21 mg (70%) de trifluoroacetato de ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5- 15 benziloxicarbonilamino-1 -((S)-1 -carbamoila-2-metila-propilcarbamoila)- pentila]-ureído}-hexanoico.
LC/MS: Rt (min) =1,17 calc.: [M+H]+ = 551,32, encontrado: 551,31 (método B).
Os exemplos a seguir foram preparados por analogia com o Exemplo 130:
20
Ex. Fórmula Método Rt [M+H]+ [M+H]+ de calcu¬ encontra¬ LC/MS lado do 131 H,N B 1,24 456,31 456,30 V /° min I VA o 0^nh 0H O h’nÃsÃ'nh >Λ°η 0 F 137 AvswVoh B 1,16 541,37 541,34 Λ ° ^ o ^ min W í F° ^---T I xAoh NH2 j: 138 O O B 1,19 593,34 593,37 : Il H H Il min ---U\ ___-N._ T AA A"^ Y V^oh 0 ^ 0 S f\^oh f I I HN ° 'Ti'"' N h JjL I Π HN^NH2 ò° 139 O TT O O B 1,18 678,39 678,44 Xj^^X A^fLJvA min H2N N T^ Y : OH A^ ° T0T Al r hJ fV^oh ^TT/°^/NH I F íl HNxxNH, O 2 140 -jXsAAbTgA- B 1,20 650,38 650,40 OAnh NMi ^oh min 141 O To B 1,34 713,38 713,39 Vvvvvv-oh min Tt- o J- O ^ HO J JF° t T f'T^^oh OTtnh nh- f 142 O O B 1,16 565,33 565,35 fl 0 η min 0 0 F F\ I I- H N O NH2 1 CCX 142a H D 2,86 497,32 497,23 \J7 HsNn min Cl 142b H D 2,77 529,31 529,15 H2N min 'A/'o ^sJ Cl Exemplo 143
Ácido (S)-6-Amino-2-(3-{(S)-1 -[(S)-1 -((S)-1 -metoxicarbonila-2-metila-
propilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-2-fenila-etila}-sulfamidila)- hexanoico Exemplo 143a)
(S)-2-((S)-2-amino-3-metilbutyrylamino)-3-metilbutirato de metila
600 mg (1,65 mmol) de metila (S)-2-((S)-2-benziloxicarbonilamino-3- metilbutirilamino)-3-metilbutirato comercialmente disponível (Z-VaI-VaI-OMe) foi dissolvido em 10 ml de metanol, misturado com 20 mg de paládio sobre carvão (10%) e agitado em uma atmosfera de hidrogênio 0,1 MPa (1 bar) à 10 TA por 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada e deu o com- posto do título quantitativamente.
LC/MS: Rt(min) 0,85; calc.: [M+H]+ 231,17 encontrado: 231,16 (método B). Exemplo 143b)
(S)-2-[(S)-2-((S)-2-benziloxicarbonilamino-3-fenila-propionilamino)-3- metilbutirilamino]-3-metilbutirato de metila
247mg de Z-Phe-OH (0,825 mmol, 1 eq) foram dissolvidos em 5 10 ml de DMF secada a 0°C em uma atmosfera de argônio. Em seguida 56 mg de 1-hidroxibenzotriazol (0,5 eq), 221 mg de cloridrato de 1 -etila-3- (dimetilaminopropila)carbodi-imida (1,4 eq) e 346 μΙ de base de Hunig (2,4 eq) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 30 minutos. 190 mg do composto do Exemplo 143a) foram então adicionados, e a mistura foi agita- 10 da à TA por 20 horas. A mistura reacional foi misturada com 50 ml de solu- ção saturada de NaHCOs e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi cromatografado em sílica-gel com misturas de heptano/acetato de etila. Fo- ram obtidos 314 mg do composto desejado.
LC/MS: Rt(min) 1,85; calc.: [M+H]+ 512,28 encontrado 512,36 (método B). Exemplo 143c)
(S)-2-[(S)-2-((S)-2-amino-3-fenila-propionilamino)-3-metila-butirilamino]-3- metilbutirato de metila
Z desproteção de Z-Phe-VaI-VaI-OMe para dar Phe-VaI-VaI-OMe foi realiza- da da maneira descrita em 143a) e deu 247 mg do composto do título. LC/MS: Rt(min) 1,09; calc.: [M+H]+ 378,24 encontrado 378,33 (método B). Exemplo 143d)
Cloreto de 2-Oxo-oxazolidina-3-sulfonila
Uma solução de 1,13 ml of 2-bromoetanol (15,9 mmols, 1,0 eq) 25 em diclorometano (20 ml) foi lentamente adicionada a uma solução de 2,25 g de isocianato de clorossulfonila (15,9 mmols, 1,0 eq) em diclorometano (100 ml) em uma atmosfera de argônio a 0°C de tal maneira que a tempera- tura não excedeu 10°C. Depois de terminada a adição, a agitação continuou a 0°C por 30 minutos. O produto obtido desta maneira foi diretamente reagi- 30 do na etapa seguinte.
Exemplo 143e)
(S)-6-terc-butoxicarbonilamino-2-(2-oxo-oxazolidina-3-sulfonilamino)- hexanoato de terc-Butila
Uma suspensão de 5,39 g cloridrato de H-Lys(Boc)-OtBu (15,9 mmols, 1,0 eq) e 7,1 ml de trietilamina (50,9 mmols, 3,2 eq) em diclorometa- no (70 ml) foi adicionada à solução obtida no Exemplo 143d), de tal maneira 5 que a temperatura não excedeu 10°C. Depois de terminada a adição, a mis- tura foi deixada atingir a TA e foi agitada por mais 2 horas. A mistura reacio- nal foi então misturada com 200 ml de ácido clorídrico 0,2 M, e a fase orgâ- nica foi separada e lavada com 100 ml de ácido clorídrico 0,2 M e concen- trada. Foram obtidos 5,5 g do material desejado como um óleo incolor, que 10 cristalizou ao repouso.
LC/MS: Rt(min) 1,76; calc.: [M+H]+ 452,14 encontrado 452,18 (método B). Exemplo 143f)
(S)-6-terc-butoxicarbonilamino-2-(3-{(S)-1 -[(S)-1 -((S)-1 -metoxicarbonila-2- metila-propilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-2-fenila-etila}- sulfamidila)-hexanoato de terc-Butila
240 mg de Phe-VaI-VaI-OMe (composto do Exemplo 143c), 0,636 mmol, 1 eq) foram dissolvidos com 345 mg do composto do Exemplo 143e) em 7 ml de acetonitrila, e 106 μΙ de trietilamina foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 20 horas e, depois de esfriar, foi 20 evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel com misturas de heptano/acetato de etila como fase móvel. Foram obtidos 275 mg do composto do título.
LC/MS: Rt(min) 1,733; calc.: [M+H]+ 742,41 encontrado 742,35 (método A). Exemplo 143g)
Ácido (S)-6-Amino-2-(3-{(S)-1 -[(S)-1 -((S)-1 -metoxicarbonila-2-metila-
propilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-2-fenila-etila}-sulfamidila)- hexanoico
Uma solução de 270 mg do composto do Exemplo 143f) em 4 ml de diclorometano/TFA (1:1, v/v) foi agitada à TA por 2 horas e em segui- da evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória e deu 131 mg do composto do título como trifluoroacetato.
LC-MS: Rt(min) 1,16; calc.: [M+H]+ 586,29 encontrado 586,39 (método B). Exemplo 144
Ácido (S)-6-Amino-2-{3-[(R)-1-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)- 2-ciclo-hexila-etila]-sulfamidila}-hexanoico
O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 143 empre- gando uma endo-norborbonilamina comercialmente disponível no lugar do dipeptídio no Exemplo 143c).
LC-MS: Rt(min) 1,34; calc.: [M+H]+ 473,28 encontrado 473,36 (método B). Exemplo 145
Ácido (S)-6-Amino-2-[3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoila-2-fenila-etila)-
sulfamidila]-hexanoico
O composto do título foi preparado por analogia com o Exemplo 143 empregando uma ciclo-hexilamina comercialmente disponível no lugar do dipeptídio no Exemplo 143c).
LC-MS: Rt(min) 1,20; calc.: [M+H]+ 455,24 encontrado 455,33 (método B).
Os exemplos a seguir foram preparados por analogia com o Exemplo 143:
Ex. Fórmula Método de Rt [M+H]+ [M+Hf LC/MS calcula¬ encon¬ do trado 146 O D 2,20 556,35 556,36 H3C\ VC 3 OH NH HN. ^O Chiral HN 6h3 CH3 147 N H 2 D 2,40 578,34 578,41 0 H 3 C "---^" 0 ~^j ^NH r>^-s Chiral I H N 152 O D 3,21 641,43 641,34 H,C. /N. 3 γ O CH3 O NH l^0 O=S^ Chiral NH | | CH3 0 CH3 <*» 153 0 D 1,96 461,28 461,23 Η,Ν^ ^---^ ,---. 2 --- OH HN. ^O Chiral S 1 ° H NH hJ^Cv""'' ι---χ CH3 CH3 CH3 154 H3C., NH2 D 2,29 529,34 529,34 H3C <f H3C HN''' / Chiral Xi-O \ / \ / \ /Ν^\ \ K /^0 J=° 0 OH 155 0 B 1,51 515,33 515,34 ^ 0 H /-\ HN-s^° ν- Chiral / 156 H2N^ O F 1,63 513,31 513,33 Chira, I κ r hnYo >ΙΛ* VY^\ HN^ F h' 157 H3C,,, Ι~Ί C 1,91 533,28 533,17 H3C Chiral H3C"^^ /=\ c&My HO 158 H3C/,, / 7 C 1,84 533,28 533,23 H3C ''X \ Chiral Y"s v»rN Hoh 159 O B 1,51 515,33 515,56 OH -St0 Chiral ■- rC^> H3C---Va/ """GH3 160 ^ch3 B 1,50 503,33 503,49 H3C /----C Chiral h,c>Q rNH2 NH Y °=( H S H J __ \_/ 0 HO O 161 H,YCH· Chiral NH1 B 1,58 517,34 517,49 H 3c N---- S NH \ O^WjX x--' HO Chiral = quiral Exemplo 163
Ácido (S)-6-Amino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1 -((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-
biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-hexanoico
1) (S)-6-benziloxicarbonilamino-2(2-oxo-oxazolidina-sulfonilamino)- hexanoato de benzila
Uma solução de 2,61 ml of 2-bromoetanol (36,9 mmols, 1,0 e- quiv.) em diclorometano (20 ml) foi lentamente adicionada a uma solução de 10 5,21 g isocianato de clorosulfonila (36,9 mmols, 1,0 equiv.) em diclorometa- no (300 ml) a 0°C em uma atmosfera de argônio de tal maneira que a tem- peratura interna permaneceu abaixo de 10°C. A agitação continou então a 0°C por 30 minutos. Uma solução de 15,0 g de H-Lys(Z)-OBzL*HCI (36,9 mmols, 1,0 equiv.) e 16,5 ml de trietilamina (118,0 mmols, 3,2 equivalentes 15 (equiv.)) em 120 ml de CH2CI2 foi adicionada em gotas à solução de tal ma- neira que a temperatura da mistura reacional não ultrapassou 10°C. Depois da adição, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à TA por 4 horas. A solução orgânica foi então lavada três vezes com 100 ml de HCI
0,2 M (aquoso), secada em Na2SO4 e concentrada. Foram obtidos 18,4 g do composto do título bruto como um óleo incolor que foi diretamente empre- gada na etapa 3.
LC-MS: Rt(min) 1,82; calc.: [M+H]+ 520,17 encontrado: 520,30 (método B).
2) [(S)-2-ciclo-hexila-1-((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-etila]-carbamato de terc-butila
3,53 g de cloridrato de 1-etila-3-(3-dimetilaminopropila)carbodi-
imida (18,4 mmols, 1,0 equiv.), 1,25 g de 1-hidroxibenzotriazol (9,2 mmols,
0,5 equiv.) e 7,3 ml de base de Hunig foram adicionados a uma solução de
5,0 g de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclo-hexilpropiônico (Boc- Cha-OH, 18,4 mmols, 1,0 equiv.) in DMF (60 ml) a 0°C em uma atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Em seguida 2,83 g of (R)- (+)-bornilamina (18,4 mmols, 1,0 equiv.) e 3,7 ml de base de Hunig foram adicionados, e a mistura foi agitada à TA por 16 horas. A mistura reacional 5 foi resfriada bruscamente com NaHCO3 (saturado, aquoso) e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e secadas em Na2SO4 e concentradas. Purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel com misturas de hepta- no/acetato de etila como eluente deu 6,58 g (88% de rendimento) do com- 10 posto do título como um óleo incolor.
LC-MS: Rt(min) 2,42; calc.: [M+H]+ 407,33 encontrado: 407,32 (método B).
3) Trifluoroacetato de (S)-2-Amino-3-ciclo-hexila-N-((1R,2S,4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ila)-propionamida
50 ml de TFA foram lentamente adicionados a uma solução de 15 6,5 g de [(S)-2-ciclo-hexila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-etila]-carbamato de butila (16,0 mmols) em 50 ml de CH2CI2 a 0°C em uma atmosfera de argônio. A mistura foi deixada atingir a TA. De- pois de 3 horas, a mistura reacional foi concentrada. O composto do título foi obtido como um óleo amarelo pálido que foi empregado diretamente na eta- 20 pa seguinte.
LC-MS Rt(min) 1,60; calc.: [M+H]+ 307,27 encontrado: 307,39 (método C).
4) Benzila (S)-6-benziloxicarbonilamino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1-((1 R,2S,4R)-
I,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsu!famidila]}-hexanoato
II,63 g de benzila (S)-6-benziloxicarbonilamino-2(2-oxo-oxazolidina- sulfonilamino)-hexanoato (22,4 mmols, 1,4 equiv.) e 4,9 g de trifluoroacetato
de (S)-2-amino-3-ciclo-hexila-N-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept- 2-ila)-propionamida (16,0 mmols, 1,0 equiv.) foram suspendidos em 80 ml de MeCN e, depois da adição de 8,9 ml de Et3N, a mistura foi aquecida ao refluxo por 20 horas. Depois de esfriar, os constituintes voláteis foram remo- 30 vidos em um evaporador giratório e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia instantânea sobre sílica-gel com misturas de heptano/acetato de etila como eluente. Foram obtidos 9,0 g (76% de rendimento) do composto do título como uma espuma incolcor.
LC-MS: Rt(min) 2,61; calc.: [M+H]+ 739,41 encontrado: 739,43 (método B).
5) Ácido (S)-6-Amino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1 -((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-hexanoico 5 9,0 g de benzila (S)-6-benziloxicarbonilamino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1- ((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}- hexanoato (12,2 mmols) foram dissolvidos em 90 ml de metanol e, depois da adição de 600 mg de 10% Pd/C, hidrogenanados à TA à pressão atmos- férica por 3,5 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e con- 10 centrada. Foram obtidos 6,1 g (97%) do composto do título como um óleo incolor. 100 mg do composto foram dissolvidos em 5 ml de MeCN. Adição de 50 ml de água resultou em uma suspensão. Liofilização resultou em um sólido incolor.
LC-MS: Rt(min) 1,70; calc.: [M+H]+ 515,33 encontrado: 515,35 (método F).
1H-RMN (DMSOd6) δ 0,68 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,83-0,91 (m, 2H), 0,89 (s, 3H), 0,97 (dd, 1H, J = 4,8, 13,0 Hz), 1,08-1,34 (m, 7H), 1,35-1,55 (m, 5H), 1,56-1,72 (m, 9H), 1,78 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,75 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,51 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,83 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 4,03-4,10 (m, 1H), 6,91-7,05 (br, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,5-8,2 (br, 2H).
Exemplo 164
Ácido 3-(6-Amino-piridin-3-ilmetila)-2-[(S)-2-ciclo-hexila-1-((1 R,2S,4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ila-carbamoila)-etilsulfamidila]-propiônico
1) terc-Butila 2-amino-3-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-ila)-
propionato
660 mg de éster terc-butílico de N-(difenilmetileno)glicina (2,23 mmols, 1,0 equiv.) foram dissolvidos em 15 ml de THF seco e resfriados para 0°C em uma atmosfera de argônio. Em seguida, 2,23 ml de solução de hexametil- dissilazano de lítio a 1 M (LiHMDS) em THF foram adicionados em gotas, e a mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos. Subsequentemente, 642 mg 30 (5-bromometilpiridin-2-ila)-carbamato de terc-butila (2,23 mmols, 1,0 equiv.) foram adicionados, e a msitura foi agitada a 0°C por 2 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com 18 ml de ácido cítrico saturado e agitada à TA por 1 hora. A mistura foi extraída com acetato de etila (2x 30 ml), e as fases orgânicas foram lavadas com 50 ml de HCI a 1M. As fases aquosas foram combinadas e ajustadas em pH 10 com NaOH a 2 M e em seguida extraídas 3x com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em 5 Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- nea sobre sílica-gel com misturas de heptano/acetato de etila como eluente. Foram obtidos 600 mg (80% de rendimento) do composto do título como um sólido incolor.
LC-MS: Rt(min) 1,06; calc.: [M+H]+ 338,21 encontrado: 338,27 (método B).
2) 3-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-ila)-2-(2-oxo-oxazolidina-3-
sulfonilamino)-propionato de terc-butila
Uma solução de 0,126 ml de 2-bromoetanol (1,78 mmol, 1,0 e- quiv.) em diclorometano (10 ml) foi lentamente adicionada em gotas a uma solução de 251 mg de isocianato de clorossulfonila (1,78 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano (10 ml) em uma atmosfera de argônio a 0°C de tal manei- ra que a temperatura não excedeu 10°C. Depois da adição, a mistura foi agitada a 0°C por mais 30 minutos. Uma mistura de 600 mg de 2-amino-3- (6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-ila)-propionato de terc-butila (1,78 mmol, 1,0 equiv.) e 0,545 ml de trietilamina (3,91 mmols, 2,2 equiv.) em 5 ml de CH2CI2 foi adicionada em gotas a esta solução de tal maneira que a tem- peratura não ultrapassou 10°C. Depois da adição, o banho de gelo foi remo- vido e a mistura foi agitada à TA por mais 3 horas. O resíduo depois da con- centração foi cromatografado em sílica-gel com misturas de heptano/acetato de etila como eluente. Foram obtidos 320 mg (37% de rendimento) do com- posto do título como um sólido incolor.
LC-MS: Rt(min) 1,40; calc.: [M+H]+ 487,19 encontrado: 487,26 (método B).
3) 3-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-ilmetila)-2-[(S)-2-ciclo-hexila-1- ((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ila-carbamoila)-etilsulfamidila] propionato de terc-butila 320 mg de terc-butila 3-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-ila)-
2-(2-oxo-oxazolidina-3-sulfonilamino)-propionato de terc-butila (0,66 mmol,
1,0 equiv.) e 277 mg de trifluoroacetato de (S)-2-amino-3-ciclo-hexila-N- ((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ila)-propionamida (0,66 mmol,
1,0 equiv.), preparada da maneira descrita acima, foram suspendidos em 12 ml de MeCN e, depois da adição de 0,37 ml de Et3N, aquecidos ao refluxo por 20 horas. Depois de esfriar, os constituintes voláteis foram evaporados, 5 e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel com misturas de heptano/acetato de etila como eluente. Foram obtidos 139 mg (30% de rendimento) do composto do título como um sólido incolor.
LC-MS: Rt(min) 2,19; calc.: [M+H]+ 706,42 encontrado: 706,54 (método B).
4) Trifluoroacetato de ácido 3-(6-Amino-piridin-3-ilmetila)-2-[(S)-2-ciclo- hexila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ila-carbamoila)- etilsulfamidila]-propiônico
135 mg de 3-(6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-ilmetila)-2-[(S)-
2-ciclo-hexila-1 -((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1 ]hept-2-ila- carbamoila)-etilsulfamidila] propionato de terc-butila (0,19 mmol) foram dis- 15 solvidos em 1,0 ml de CH2CI2 e resfriados para 0°C. Em seguida, 0,8 ml de TFA foram adicionados, e a mistura foi agitada à TA. Depois de 1 hora, os constituintes voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por RP- HPLC. Foram obtidos 70 mg (55% de rendimento) do composto do título como um sólido incolor.
LC-MS: Rt(min) 1,61; calc.: [M+H]+ 550,31 encontrado: 550,39 (método B), 1:1 mixtura dos diastereômeros.
1H-RMN (DMSOd6) δ 0,67 (s, 3H), 0,69 (s, 3H), 0,82 (s, 6H), 0,79-0,92 (m, 4H), 1,08-1,39 (m, 16H), 1,56-1,78 (m, 16H), 2,01 (t, 1H, J= 12,0 Hz), 2,11 (t, 1H, J = 12,0 Hz), 2,70 (dd, 1H, J = 6,4, 13,9 Hz), 2,79 (dd, 2H, J = 7,0, 13,9 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 5,5, 14,1 Hz), 3,73-3,90 (m, 2H), 4,01-4,13 (m,
1H), 6,80 (d, 0,5H, J = 8,0 Hz), 6,94 (dd, 2H, J = 5,3, 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,69-7,74 (m, 3H), 7,79 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 1,9, 9,1 Hz), 7,88-7,99 (br, 4H)
Os exemplos a seguir foram preparados por analogia com o E-
xemplo 163: Legenda: Chiral = quiral Exemplos farmacológicos
As substâncias preparadas foram testadas quanto à inibição de TAFIa usando o kit de atividade de TAFI plasmático Acticrome da American Diagnostica (Pr. No. 874). Isto acarretou a adição de 28 μΙ de tampão de 5 ensaio (20 mM de Hepes, 150 mM de NaCI1 pH 7,4) e 10 μΙ de TAFIa (Ame- rican Diagnostica Pr. No. 874TAFIA; 2,5 /ml) a 2 μΙ de solução 2,5 mM em DMSO da substância incubação em uma placa de microtitulação de 96 mei- as cavidades à TA por 15 minutos. A reação enzimática foi iniciada pela adi- ção de 10 μΙ de um revelador de TAFIa (pré-diluído 1:2 com tampão de en- 10 saio). O período de tempo da reação foi acompanhado a 420 nm em uma leitora de placa de microtitulação (SpectraMax plus 384; Molecular Devices) por 15 minutos.
Os valores de IC50 foram calculados a partir dos valores médios (determinação em duplicata) de diluições seriadas da substância com a aju- da do software Softmax Pro (versão 4.8; Molecular Devices).
A Tabela 1 mostra os resultados.
Tabela 1:
Exemplo IC50 Exemplo IC50 Exemplo IC50 Exemplo N0 IC50 N0 [μΜ] N0 [μΜ] N0 [μΜ] [μΜ] 2 1,424 57 0,544 107 1,10 146 0,071 0,979 64 0,757 108 0,007 149 0,049 11 0,644 69 1,047 109 0,009 150 0,357 12 1,257 72 0,167 110 0,006 153 1,087 13 1,26 73 0,047 111 0,004 154 0,220 16 0,039 74 0,019 113 0,747 155 0,669 19 0,353 75 0,653 114 0,519 156 0,492 0,105 76 0,845 115 0,239 157 0,2 21 0,904 77 0,003 118 0,267 159 0,131 0,463 78 0,305 119 1,302 163 0,012 26 0,487 79 0,031 120 0,615 164 0,026 27 0,187 81 0,166 121 0,370 165 0,882 28 0,118 84 0,654 122 0,525 169 0,770 29 0,694 85 0,039 124 0,018 172 0,420 31 0,076 86 0,06 126 0,204 173 0,012 32 0,753 88 0,393 127 0,693 174 0,326 34
37
38
39
41
42
43
44
49
53
56
117
0,19
90
0,111
128
0,391
175
0,168
1,085
91
0,004
129
0,608
177
2,117
0,537
92
0,160
133
0,636
180
0,168
0,297
93
1,499
134
0,532
182
0,069
1,14
94
109,23
135
0,522
183
0,805
0,09
95
41,042
137
0,14
184
1,069
0,839
96
0,015
139
0,376
185
0,4
0,046
97
0,462
140
0,318
186
22,943
0,144
98
1,036
142a
0,0007
187
10,176
0,106
99
0,057
142b
0,006
0,391
100
0,111
143
9,756
0,133
103
0,015
142
10,601

Claims (22)

1. Uso do composto da fórmula I <formula>formula see original document page 119</formula> (I) e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas dessas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologi- camente tolerado do composto da fórmula I, para a produção de um medi- camento para a profilaxia, prevenção secundária e terapia de um ou mais distúrbios associados a tromboses, embolias, hipercoagulabilidade ou alte- rações fibróticas, em que X é -C(0)- ou -S(0)2-, R1 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila ou 4) -(Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, R2 é o radical da fórmula II -(A1 )m-A2 (II) no qual m é o inteiro zero ou 1, A1 é 1) -(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 2) -NH-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 3) -NH(Ci-C6)-alquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1,2 ou 3, 4) -NH((C3-C6)-cicloalquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 5) -0-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, ou 6) -(CH2)n-SOx- no qual n é o inteiro zero, 1, 2, ou 3 e x é o inteiro zero, 1 ou 2 A2 é 1) Het, em que Het significa um sistema de anel heterocí-clico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que compreendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e são não-substituídos ou substituídos independen- temente um do outro uma, duas ou três vezes com -(Ci-C3)-alquila, halogê- nio, -NH2, -CF3 ou -O-CF3, 2) -(C0-C6)-alquileno-NH2, 3) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila, 5) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2, 6) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila, 7) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(C-i-C4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 8) -(C3-Ce)-CiCloaIquiIa-NH2, OU 9) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não- substituída ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, R3é 1) -(Ci-C6)-alquila, 2) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, 3) -(CrC6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é indepen¬ dentemente uma do outra substituída com uma, duas ou três vezes com R15, 4) -(C0-C8)-alquileno-N(R5)-PG, 5) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 6) -(Co-C4)-alqui!enQ-(CG-Ci4)-ari!a-(Co-C4)-aiquileno-N(R5)- PG, 7) -(C0-C8)-alquileno-O-PG, 8) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-0-PG, 9) -(Co-C8)-alquileno-C(0)-0-PG, 10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-C(0)- O-PG ou 11) átomo de hidrogênio, R4 é -N(Re)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Ci-C4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila e alquileno são não-substituídos ou substituídos independentemente um do outro uma, du- as, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Ci-C4)-alquila- 0-R11, -C(0)-N(R8)2 ou -0-(CrC4)-alquila, 5) -(Co-C8)-alquileno-N(R5)-PG, 6) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-N(R5)-PG, 7) -(Co-C8)-alquileno-0-PG, 8) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-0-PG, 9) -(Co-C8)-alquileno-C(0)-0-R11, 10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-C(0)-0-PG, 11) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RII, -(CrC4)-GlquiIa-O-RII ou -O- (CrC4)-alquila, 12) -(CrC3)-fluoralquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2, 14) -(Co-C4)-alquileno-CH(R11)-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 15) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, ou 16) aminoácido, em que a ligação do aminoácido ocorre por uma ligação peptídica, e o radical carboxila do aminoácido é não-substituído ou substituído com PG ou com -N(R5)2, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R5 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C6)-alquila, PG é um grupo protetor para a função amino, carboxila ou para a função hidróxi, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila, R8 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(Ci-C6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(CrC4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-fenila, 5) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-N(R13)2 ou 6) -(Co-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2)-(Ci-C4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14, 4)-(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OH, and R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH, -CF3 ou halogênio.
2. Uso do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação5 1, em que X é -C(O)-.
3. Uso do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é -S(O)2-.
4. Uso do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(C-i-C4)-alquila, R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2, 2) -(C0-C4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(Co-C4)-alquileno-piperidinila-NH2, 4) -(Co-C4)-alquileno-tiazolila-NH2, 5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 6) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-NH2, 7) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(Ci-C4)-alquila, 8) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2, 9) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com - NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 10) -(C0-C4)-alquileno-NH-C(O)-(CrC4)-alquila, 11) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não- substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, ou 12) -(CrC4)-alquileno- SOx-(CrC4)-alquileno- NH2 no qual x é o inteiro zero, 1 ou 2, R3é 1) -(CrC4)-alquila, 2) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, 3) -(CrC6)-alquileno-arila, em que arila é independente- mente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 5) -(C-i-C6)-alquileno-NH-PG, 6) -(CrC6)-alquileno-0-PG, 7) -(C-i-C6)-alquila, ou 8) átomo de hidrogênio, em que PG é t-butila-, t-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila, R4é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C-i-C4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila- 0-R11 ou -0-(CrC4)-alquila, 5) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Ci-C4VaIquiIa-O-R11 ou -O- (CrC4)-alquila, 6) -(Co-C6)-alquileno-arila, em que arila ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C0-C4)-alquila-O-R11 ou -O- (CrC4)-alquila, 7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-arila, em que arila ou alquileno é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C0-C4)-alquila-O-R11 ou - 0-(CrC4)-alquila, 8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2, 10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 12) -(C0-C6)-alquileno-C(O)-O-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C-i-C4)-alquila-0-R11 ou -0-(Cr C4)-alquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou 14) -(C1-C3)-AuoraIquiIa, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(CrC4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-fenila, 5) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-N(R13)2 ou 6) -(Co-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OH, e R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH, -CF3 ou halogênio.
5. Uso do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação2 ou 4, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila, R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2, 2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(CrC4)-alquileno-piperidinila-NH2, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 5) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2, 6) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila, 7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2, 8) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou independentemente uma do outra substi- tuída uma, duas ou três vezes com R15, 9) -(CrC4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila, 10) -(C-i-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é independente- mente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 11) -(CrC4)-alquileno-S02-(CrC4)-alquileno-NH2 ou 12) -(Ci-C4)-alquileno-S-(CrC4)-alquileno-NH2, R3 é 1) -(CrC4)-alquila, 2) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, 3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zes com R15, 4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 5) átomo de hidrogênio, R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra-hidro- naftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituí- da uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-RH ou - (C-i-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com halogênio, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-C12)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é selecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclo- propila, adamantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra- hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(Ci-C4)-alquila, -C(O)-O- R11 ou -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substitu- ído com halogênio, 5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de acridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazalinila, benzimidazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxa- zolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti- azolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, de- ca-hidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]- tetra-hidrofuranila, dihidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H- indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, iso- cromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazo- lila), isotiazolidinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2- isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotia- zolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, em que Het ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, 6) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com halogênio, fenila, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(Ci-C4VaIquiIa, 7) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor, 8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 9) -(Co-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2, 10) -(Co-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 12) -(CrC6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com halogênio, fenila, -C(O)-O-RH, -(Ci-C4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4VaIquiIa ou -(CrC4)-alquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou 14) -(CrC3)-fluoralquila, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidina, piperidina, 2-aza-biciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)- alquila, -C(O)-O-R11, -(Ci-C4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou-(Ci-C4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, i 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou bici- clo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independen- temente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(Cr C4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila, ou 5) -(C0-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, e R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OHe R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquiia, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 ou halogênio.
6. Uso do composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 4 ou 5, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila, R2 é 1) -(Ci-C6)-alquileno-NH2, 2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(CrC4)-alquileno-piperidinila-NH2, 4) -(CrC4)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 5) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila, 6) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2, 7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2, 8) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, 9) -(CrC4)-alquileno-NH-C(0)-(Ci-C6)-alquila 10) -(CrC4)-alquileno-fenila-NH2, 11) -(Ci-C4)-alquileno-S02-(C-i-C4)-alquileno-NH2 ou 12) -(C-i-C4)-alquileno-S-(C-i-C4)-alquileno-NH2, R3 é 1) -(C-i-C4)-alquila, 2) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, 3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -OH, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, 5) átomo de hidrogênio, R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, adamantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, tetra-hidronaftalenila, deca-hidro- naftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituí- da uma, duas ou três vezes com -(CrC4)-alquila ou fenila, 4) -C(R11)(R12)-adamantanila, 5) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 6) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de benzimidazolila, isoxazolila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, tiofenila e ben- zo[1,3]dioxolila, 7) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 8) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor, 9) -CH(RH)-C(O)-NH2, 10) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-CH2-OH, 11) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(C1-C4)- alquila, fenila ou -(Ci-C4)-alquila, 12) -CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 13) v-(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-biciclo[3,1,1]heptanila, em que biciclo[3,1,1 ]heptanila é não-substituído ou substituído uma a quatro vezes com -(CrC4)-alquila, 14) -(CrC6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(Ci-C4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila, 15) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, ou 16) -CH2-CF2-CF3, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidi- nas, 2-azabiciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, - C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou inde- pendentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila ou 5) -(Co-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(Ci-C4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou 5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OHe R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH, -CF3 ou halogênio.
7. Uso do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(Ci-C4)-alquila, R2é 1) -(Ci-C6)-alquileno-NH2, 2) -(Co-C4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(C0-C4)-alquileno-piperidinila-NH2, 4) -(C0-C4)-alquileno-tiazolila-NH2, 5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 6) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-NH2, 7) -(C1-C6)-alquileno-NH-C(=NHHC1-C4)-alquila, 8) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2, 9) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com - NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 10) -(C0-C4)-alquileno-NH-C(O)-(Ci-C4)-alquila, 11) -(C0-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não- substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, ou 12) -(CrC4)-alquileno-SOx-(CrC4)-alquileno-NH2 no qual x é o inteiro zero 1 ou 2, R3 é 1) -(CrC4)-alquila, 2) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, 3) -(C-i-C6)-alquileno-arila, em que arila é independente- mente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(C-i-C4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três ve- zes com R15, 5) -(CrC6)-alquileno-NH-PG, 6) -(Ci-C6)-alquileno-0-PG, 7) -(CrC6)-alquila, ou 8) átomo de hidrogênio, em que PG é t-butila-, t-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila, R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(Ci-C4)-alquila- O-Rl 1 ou -0-(Ci-C4)-alquila, 5) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -O- (CrC4)-alquila, 6) -(Co-C6)-alquileno-arila, em que arila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C0-C4)-alquila-O-R11 ou -O- (CrC4)-alquila, 7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-arila, em que arila ou alquileno é não-substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Co-C4)-alquila-0-R11 ou - 0-(CrC4)-alquila, 8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2, 10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 12) -(C0-C6)-alquileno-C(O)-O-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -0-(Cr C4)-alquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou 14) -(CrC3)-fluoralquila, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(Ci-C4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(Ci-C4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(C-i-C4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-fenila, 5) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R13)2 ou 6) -(C0-C4)-alquileno-lndolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OH, e R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH1-CF3 ou halogênio.
8. Uso do composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 3 ou 7, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila, R2 é 1) -(Ci-C6)-alquileno-NH2, 2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(Ci-C4)-alquileno-piperidinila-NH2, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 5) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2, 6) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila, 7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2, 8) -(C-i-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 9) -(C-i-C4)-alquileno-NH-C(0)-(Ci-C6)-alquila, 10) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zes com R15, 11) -(CrC4)-alquileno-S02-(Ci-C4)-alquileno-NH2 ou 12) -(Ci-C4)-alquileno-S-(CrC4)-alquileno-NH2, R3 é 1) -(CrC4)-alquila, 2) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, 3) -(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é independente- mente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 5) átomo de hidrogênio, R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(Ci-C4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra-hidro- naftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituí- da uma, duas, três ou quatro vezes com -(C-i-C4)-alquila, -C(O)-O-R11 ou - (CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com halogênio, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é selecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclo- propila, adamantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra- hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11 ou -(C-i-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substitu- ído com halogênio, 5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de acridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazalinila, benzimidazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxa- zolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti- azolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, de- ca-hidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]tetra- hidrofuranila, dihidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, fu- ranila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, in- dolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, iso- indazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazoli- dinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolíla, 1,3,4-oxadiazolila, oxazo- lidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenan- trolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pipera- zinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pira- zolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3 -tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, em que Het ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila 6) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com halogênio, fenila, -C(O)-O-RH, -(Ci-C4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila, 7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor, 8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2, 10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 12) -(CrC6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com halogênio, fenila, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou 14) -(CrC3)-fluoralquila, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidina, piperidina, 2-azabiciclo[3,2,2]nonano e 7-azabiciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(C1-C4)- alquila, -C(0)-0-R11, -(C-i-C4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(C-i-C4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(C-i-C4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou bici- clo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independen- temente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(C1- C4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila, ou 5) -(Co-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(C-i-C4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, e R14é átomo de hidrogênio, -(C1-C4^alquila, -NH2 ou - OH e R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3l -NH2, - OH, -CF3 ou halogênio.
9. Uso do composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 7 ou 8, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(C-i-C4)-alquila, R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2, 2) -(Ci-C4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(Ci-C4)-alquileno-piperidinila-NH2, 4) -(C1-C4)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila, 6) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2, 7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2i 8) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, 9) -(CrC4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila ou 10) -(CrC4)-alquileno-fenila-NH2, 11) -(Ci-C2)-alquileno-S02-(CrC4)-alquileno-NH2 ou 12) -(CrC2)-alquileno-S-(Ci-C4)-alquileno-NH2, R3 é 1) -(CrC4)-alquila, 2) -(Ci-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, 3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -OH, 4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila, 5) átomo de hidrogênio, R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, adamantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, octa-hidro-4,7- metanoindenila ou biciclo[2,2,1 Jheptanila e no qual cicloalquila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -(CrC4)-alquila ou fenila, 4) -C(R11)(R12)-adamantanila, 5) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 6) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de benzimidazolila, isoxazolila, piperidinila, piridila, pirrolidinila, tiofenila e ben- zo[1,3]dioxolila, 7) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 8) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor, 9) -CH(RII)-C(O)-NH2l 10) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-CH2-OH, 11) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila, 12) -CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-biciclo[3,1,1]heptanila, em que biciclo[3,1,1]heptanila é não-substituído ou substituído uma a quatro vezes com -(CrC4)-alquila, 14) -(Ci-C6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(Ci-C4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila, 15) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou 16) -CH2-CF2-CF3, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidi- nas, 2-aza-biciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, - C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou inde- pendentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(Ci-C4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila, ou 5) -(Co-C4)-alquileno-lndolila, R13é1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou 5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OH e R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH, -CF3 ou halogênio.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, no contexto de um ou mais distúrbios da série infarto do miocárdio, angina do peito e outras formas de síndrome coronariana aguda, derrame, distúri- bos vasculares periféricos, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, eventos embólicos ou trombóticos causados por arritmias cardíacas, even- tos cardiovasculares tais como restenose subsequente à revascularização e angioplastia e procedimentos similares tais como implantações de stent e operações de desvio, ou reduzir o risco de trombose subsequente a proce- dimentos cirúrgicos tais como operações do joelho e bacia, ou no contexto de coagulação intravascular disseminada, sepsia e outros eventos intravas- culares associados à inflamação, ou aterosclerose, diabetes e a síndrome metabólica e as seqüelas do mesmo, crescimento de tumor e metástase tumoral, distúrbios inflamatórios e articulares degenerativos tais como artrite reumatoide e artrose, enfraquecimentos do sistema hemostáticos tais como depósitos de fibrina, alterações fibróticas do pulmão tais como doença pul- monar obstrutiva crônica, síndrome da angústia respiratória do adulto ou depósitos de fibrina no olho subsequentes a operações no olho ou preven- ção ou tratamento de cicatriz.
11. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 143</formula> e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas dessas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologi- camente tolerado do composto da fórmula I, em que X é -S(O)2-, R1 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(Ci-C6)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila ou 4) -(CrC6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, R2 é um radical da fórmula Il -(A1)m-A2 (II) no qual m é o inteiro zero ou 1, A1 é 1) -(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 2) -NH-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 3) -NH(CrC6)-alquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 4) -NH((C3-C6)-cicloalquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 5) -O-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, ou 6) -(CH2)n-SOx- no qual n é o inteiro zero, 1,2ou3exéo inteiro zero, 1 ou 2, A2 é 1) Het, em que Het significa um sistema de anel heterocí- clico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que compreendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e são não-substituídos ou substituídos independen- temente um do outro uma, duas ou três vezes com -(CrC3)-alquila, halogê- nio, -NH2, -CF3 ou -O-CF3, 2) -(C0-C6)-alquileno-NH2, 3) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NHHC1-C4)-alquila, 5) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2, 6) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(C-i-C6)-alquila, 7) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com - NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 8) -(C3-Ce)-CiCloaIquiIa-NH2, OU 9) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não- substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, R3é 1) -(Ci-C6)-alquila, 2) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, 3) -(Ci-C6)-alquileno-(C6-C-i4)-arila, em que arila é indepen- dentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 4) -(Co-C8)-alquileno-N(R5)-PG, 5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 6) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-N(R5)- PG, 7) -(C0-C8)-alquileno-O-PG, 8) -(C0-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(C0-C4)-alquileno-O-PG, 9) -(Co-C8)-alquileno-C(0)-0-PG, 10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-C(0)- O-PG ou 11) átomo de hidrogênio, R4 é -N(R6)2i em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila e alquileno é não- substituído ou substituídos independentemente um do outro uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, - C(0)-N(R8)2 ou -0-(CrC4)-alquila, 5) -(Co-C8)-alquileno-N(R5)-PG, 6) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-N(R5)-PG, 7) -(Co-C8)-alquileno-0-PG, 8) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-0-PG, 9) -(Co-C8)-alquileno-C(0)-0-R11, 10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-C(0)-0-PG, 11) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -O- (CrC4)-alquila, 12) -(C-i-C3)-fluoralquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2, 14) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 15) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, ou 16) aminoácido, em que a ligação do aminoácido ocorre por uma ligação peptídica, e o radical carboxila do aminoácido é não-substituído ou substituído com PG ou com -N(R5)2, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R5 é átomo de hidrogênio ou -(C-i-C6)-alquila, PG é um grupo protetor para a função amino, carboxila ou para a função hidróxi, R7 é átomo de hidrogênio ou-(Ci-CeJ-alquila, R8 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C6)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C6)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(Ci-C6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(CrC4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(Co-C4)-alquileno-fenila, 5) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-N(R13)2 ou 6) -(C0-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(Ci-C4)-alquila, -NH2 ou - OH, e R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH, -CF3 ou halogênio.
12. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 11, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(Ci-C4)-alquila, R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2l 2) -(Co-C4)-alquileno-piridila-NH2l 3) -(Co-C4)-alquileno-piperidinila-NH2l 4) -(Co-C4)-alquileno-tiazolila-NH2l 5) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2l 6) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-NH2l 7) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila1 8) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2, 9) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com - NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 10) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC4)-alquila, 11) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não- substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, ou 12) -(CrC4)-alquileno-SOx-(CrC4)-alquileno-NH2 no qual x é o inteiro zero, 1 ou 2, R3 é 1) -(Ci-C4)-alquila, 2) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, 3) -(CrC6)-alquileno-arila, em que arila é independente- mente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 5) -(CrC6)-alquileno-NH-PG, 6) -(C-i-CeJ-alquileno-O-PG, 7) -(CrC6)-alquila, ou 8) átomo de hidrogênio, em que PG é t-butila-, t-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila, R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(0)-0-R11, -(C-t-C4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila- 0-R11 ou-0-(CrC4)-alquila, 5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(C-i-C4)-alquila-0-R11 ou -O- (C-i-C4)-alquila, 6) -(Co-C6)-alquileno-arila, em que arila ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(0)-0-R11, -(Co-C4)-alquila-0-R11 ou -O- (CrC4)-alquila, 7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-arila, em que arila ou alquileno é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Co-C4)-alquila-0-R11 ou - 0-(CrC4)-alquila, 8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 J-C(O)-NH2, 10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 12) -(Co-C6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com R11, halogênio, -C(0)-0-R11, -(C-i-C4)-alquila-0-R11 ou -0-(Cr C4)-alquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou 14) -(CrC3)-fluoralquila, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(Ci-C4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-fenila, 5) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R13)2 ou 6) -(Co-C4)-alquileno-indolila, R13é1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OH, e R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH, -CF3 ou halogênio.
13. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 11 ou12, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila, R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2, 2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(C-i-C4)-alquileno-piperidinila-NH2, 4) -(C1-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 5) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2, 6) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila, 7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2, 8) -(C-i-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 9) -(Ci-C4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila, 10) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zes com R15, 11) -(CrC4)-alquíleno-S02-(Ci-C4)-alquileno-NH2 ou 12) -(CrC4)-alquileno-S-(Ci-C4)-alquileno-NH2, R3 é 1) -(Ci-C4)-alquila, 2) -(C-i-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, 3) -(C-i-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é independente- mente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 5) átomo de hidrogênio, R4 é -N(R6)2l em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1 ]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra- hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11 ou -(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substitu- ído com halogênio, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é selecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclo- propila, adamantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca- hidronaftalenila, tetra-hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou bici- clo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independen- temente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com-(Cr C4)-alquila, -C(O)-O-RH ou -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não- substituído ou substituído com halogênio, 5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de acridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazalinila, benzimidazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxa- zolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti- azolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, de- ca-hidroquinolinila, d i benzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]- tetra-hidrofuranila, dihidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H- indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, iso- cromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazo- lila), isotiazolidinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2- isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1.2.3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotia- zolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3 -tiadiazolila, 1.2.4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, em que Het ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, 6) -(Ci-Ce)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com halogênio, fenila, -C(O)-O-RH1 -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila, 7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor, 8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2, 10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 12) -(Ci-C6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com halogênio, fenila, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(Ci-C4^alquila, .13)-(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou 14) -(CrC3)-fluoralquila, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidina, piperidina, 2-aza-biciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)- alquila, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1)átomo de hidrogênio, 2)-(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra- hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1 Jheptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R13 ou fenila, ou 5) -(Co-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2)-(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14, 4)-(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, e R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OH e R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH1-CF3 ou halogênio.
14. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 11 a 13, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila, R2é 1) -(Ci-C6)-alquileno-NH2, 2) -(C-i-C4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(CrC4)-alquileno-piperidinila-NH2, 4) -(CrC4)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(C1-C4)-alquila, 6) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2, 7) -(CrC4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2i 8) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, 9) -(CrC4)-alquileno-NH-C(0)-(Ci-C6)-alquila, 10) -(CrC4)-alquileno-fenila-NH2, 11) -(Ci-C4)-alquileno-S02-(Ci-C4)-alquileno-NH2 ou, 12) -(C-i-C4)-alquileno-S-(Ci-C4)-alquileno-NH2, R3é 1) -(CrC4)-alquila, 2) -(C-i-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, 3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -OH, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila, 5) átomo de hidrogênio, R4é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, adamantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftaleno, octa-hidro-4,7- metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -(CrC4)-alquila ou fenila, 4) -C(R11)(R12)-adamantanila, 5) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 6) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de benzimidazolila, isoxazolila, piperidina, piridina, pirrolidinila, tiofenila e ben- zo[1,3]dioxol, 7) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 8) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor, 9) -CH(RH)-C(O)-NH2, 10) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-CH2-OH, 11) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(Ci-C4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila, 12) -CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 13) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-biciclo[3,1,1]heptanila, em que biciclo[3,1,1]heptanila é não-substituído ou substituído uma a quatro vezes com -(CrC4)-alquila, 14) -(CrC6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila, 15) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-C(0)-0-R11, ou 16) -CH2-CF2-CF3, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidi- nas, 2-azabiciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, - C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(Ci-C4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, octa- hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(Ci-C4)-alquila, -C(O)-O-RI3 ou fenila ou 5) -(Co-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(Ci-C4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou 5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OH e R15é átomo de hidrogênio, -(Ci-C4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH, -CF3 ou halogênio.
15. Composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 11 a 14, que é o composto da fórmula I ácido (S)-6-amino-2-(3- {(S)-1 -[(S)-1 -((S)-1 -metoxicarbonila-2-metila-propilcarbamoila)-2-metila- propilcarbamoila]-2-fenila-etila}-sulfamidila)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2- {3-[(R)-1-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-2-ciclo-hexila-etila]-sulamidila}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoila-2-fenila-etila)- sulfamidila]-hexanoico, ácido (S)-6-acetimidoilamino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1 - ((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}- hexanoico, ácido etila 3-(6-amino-piridin-3-ila)-2-[(S)-2-ciclo-hexila-1- ((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]- propionato de etila, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila- biciclo[2,2,1 ]hept-2-ilcarbamoila)-propilsulfamidila]-}-hexanoico, ácido (S)-2- {[(S)-2-ciclo-hexila-1-((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-etilsulfamidila]-}-5-guanidino-pentanoico, ácido (S)-6-amino-2- {[(S)-2-ciclobutila-1 -((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1 ]hept-2- ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-5-amino-2-({2-ciclo-hexila- 1-[(R)-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ila)carbamoila]-etilsulfarnidila})- pentanoico, etila (S)-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-6-hexanoilaminohexanoato de etila, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila- biciclo[2,2,1 ]hept-2-ilcarbamoila)-butilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-{[(S)-3-ciclo-hexila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-propilsulfamidila]-metila}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)- 2-ciclo-hexila-1-(deca-hidro-naftalen-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}- hexanoico, ácido (S)-2-{[(S)-1 -(adamantan-1 -ilcarbamoila)-2-ciclo-hexila- etilsulfamidila]}-6-amino-hexanoico, ácido (S)-2-[(S)-2-ciclo-hexila-1 - ((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]-hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]- 3-piridin-3-ila-propiônico, ácido (S)-2-[(S)-2-ciclo-hexila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]-3-piridin-4-ila- propiônico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1 -((1 S,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetila-biciclo[3,1,1]hept-3-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1-(3,3,5-trimetila-ciclo-hexilcarbamoila)- etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-1-(4-terc-butila-ciclo- hexilcarbamoila)-2-ciclo-hexila-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6-amino- 2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1-(3-metila-ciclo-hexilcarbamoila)-etilsulfamidila]}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1-((1 R,2S,4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido 3-(6-amino-piridin-3-ilmetila)-2-[(S)-2-ciclo-hexila-1 -((1 R,2S,4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ila-carbamoila)-etilsulfamidila]-propiônico, ácido 2-[(S)-2-ciclo-hexila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-etilsulfamidila]-3-piperidin-4-ila-propiônico, ácido (S)-3-(4- amino-fenila)-2-[(S)-2-ciclo-hexila-1 -((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]-propiônico, ácido (S)-6- amino-2-[((S)-1-ciclo-hexilmetila-2-oxo-2-piperidin-1-ila-etilsulfamidila)]- hexanoico, ácido (S)-5-amino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-pentanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1-((S)-1-isobutilcarbamoila-2-metila- propilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-1 - ((S)-1-isobutilcarbamoila-2-metila-propilcarbamoila)-2-fenila-etilsulfamidila]}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[((S)-2-ciclo-hexila-1-isobutilcarbamoila- etilsulfamidila)]-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-1-((1 R,2R,4S)- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-2-ciclo-hexila-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-{[(S)-1-((1S,4R)-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-2-ciclo-hexila- etiisulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1 -(octa- hidro-4,7-metano-inden-5-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6 -amino-2-[((S)-1-terc-butilcarbamoila-2-ciclo-hexila-etilsulfamidila)]- hexanoico, ácido (S)-2-{[(S)-1 -(adamantan-1 -ilcarbamoila)-2-fenila- etilsulfamidila]}-6-amino-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-1-((1S,4R)- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-2-fenila-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-2-{[(S)-1-(adamantan-1-ilcarbamoila)-2-(4-hidróxi-fenila)-etilsulfamidila]}-6-amino-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-2-fenila-1 -((1 R,2S,4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-({[(S)-ciclo-hexila-(1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-metila]-sulfamidila})-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-2- ciclo-hexila-1-((1R,2R,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)- etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-2-ciclopropila-1 - ((1R,2R,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{[(S)-2-ciclo-hexila-1-(3,5-dimetila- adamantan-1 -ilcarbamoila)-etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2- {[(S)-2-ciclo-hexila-1-(3-isopropila-adamantan-1-ilcarbamoila)- etilsulfamidila]}-hexanoico, ácido terc-butila (S)-6-amino-2-{[(S)-2-ciclo- hexila-1-((1R,2R,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)- etilsulfamidila]}-hexanoato ou ácido (S)-2-{[(S)-1 -(adamantan-1 - ilcarbamoila)-3-metila-butilsulfamidila]}-6-amino-hexanoico.
16. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 159</formula> e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas dessas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologi- camente tolerado do composto da fórmula I, em que X é -C(O)-, R1 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila ou 4) -(C-i-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, R2 é um radical da fórmula Il -(A1)m-A2 (II) no qual m é o inteiro zero ou 1, A1 é 1) -(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 2) -NH-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 3) -NH(CrC6)-alquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 4) -NH((C3-C6)-cicloalquila)-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, 5) -O-(CH2)n- no qual n é o inteiro zero, 1, 2 ou 3, ou 6) -(CH2)n-SOx- no qual n é o inteiro zero, 1, 2ou 3exéo inteiro zero, 1 ou 2, A2 é 1) Het, em que Het significa um sistema de anel heterocí- clico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que compreendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e são não-substituídos ou substituídos independen- temente um do outro uma, duas ou três vezes com -(CrC3)-alquila, halogê- nio, -NH2, -CF3 ou -O-CF3, 2) -(C0-C6)-alquileno-NH2, 3) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila, 5) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2, 6) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(Ci-C6)-alquila, 7) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com - NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 8) -(C3-C8)-cicloalquila-NH2, ou 9) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não- substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, R3 é 1) -(CrC6)-alquila, 2) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, 3) -(Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é indepen- dentemente uma do outra substituída com uma, duas ou três vezes com R15, 4) -(C0-C8)-alquileno-N(R5)-PG, 5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 6) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-N(R5)- PG, 7) -(Co-C8)-alquileno-0-PG, 8) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-0-PG, 9) -(Co-C8)-alquileno-C(0)-0-PG, 10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquileno-C(0)- O-PG ou 11) átomo de hidrogênio, R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C-i2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C6)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila e alquileno são não-substituídos ou substituídos independentemente um do outro uma, du- as, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(Ci-C4)-alquila- 0-R11, -C(0)-N(R8)2 ou -0-(Ci-C4)-alquila, 5) -(Co-C8)-alquileno-N(R5)-PG, 6) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-N(R5)-PG, 7) -(Co-C8)-alquileno-0-PG, 8) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-0-PG, 9) -(Co-C8)-alquileno-C(0)-0-R11, 10) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila-(Co-C4)-alquila-C(0)-0-PG, 11) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -O- (CrC4)-alquila, 12) -(CrC3)-fluoralquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2, 14) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 15) -(Co-C4)-alquileno-CH(R11)-C(0)-NH-CH(R12)-R13, ou 16) aminoácido, em que a ligação do aminoácido ocorre por uma ligação peptidica, e o radical carboxila do aminoácido é não-substituído ou substituído com PG ou com -N(R5)2, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(Ci-C4)-alquila-0-R11 ou fenila, R5 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C6)-alquila, PG é um grupo protetor para a função amino, carboxila ou para a função hidróxi, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila, R8 é átomo de hidrogênio ou -(CrC6)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C6)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(Ci-C4)-alquila, 4) -(C0-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI3, -(CrC4)-alquila-0- R13, -0-(Ci-C4)-alquila ou -(C0-C4)-alquileno-fenila, 5) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R13)2 ou 6) -(Co-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(Ci-C4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou 5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(Ci-C4)-alquila, -NH2 ou - OH, e R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2l - OH1-CF3 ou halogênio.
17. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 16, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2)-(CrC4)-alquila, R2 é 1) -(C-i-C6)-alquileno-NH2, 2)-(C0-C4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(C0-C4)-alquileno-piperidinila-NH2l 4)-(Co-C4)-alquileno-tiazolila-NH2l 5) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2l 6) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila-NH2l 7) -(C1-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-(C1-C4)-alquila, 8) -(C0-C4)-alquileno-O-NH-C(=NH)-NH2, 9) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é não-substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com - NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 10) -(C0-C4)-alquileno-NH-C(O)-(Ci-C4)-alquila, 11) -(C0-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, em que arila é não- substituída ou substituída com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, ou 12) -(CrC4)-alquileno-SOx-(Ci-C4)-alquileno-NH2 no qual x é o inteiro zero, 1 ou 2, R3é 1) -(CrC4)-alquila, 2)-(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila1 3) -(CrC6)-alquileno-arila, em que arila é independente- mente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-arila, em que arila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 5) -(CrC6)-alquileno-NH-PG, 6) -(CrC6)-alquileno-0-PG, 7) -(CrC6)-alquila, ou 8) átomo de hidrogênio, em que PG é t-butila-, t-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila, R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0- R11 ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que ci- cloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila- 0-R11 ou -0-(CrC4)-alquila, 5) -(Co-C4)-alquileno-Het, em que Het significa um sistema de anel heterocíclico de 4 a 15 membros tendo 4 a 15 átomos no anel que estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados entre si, e que com- preendem um, dois, três ou quatro heteroátomos iguais ou diferentes da sé- rie oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que Het ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(Ci-C4)-alquila-0-R11 ou -O- (CrC4)-alquila, 6) -(C0-C6)-alquileno-arila, em que arila ou alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(Co-C4)-alquila-0-R11 ou -O- (CrC4)-alquila, 7) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-arila, em que arila ou alquileno é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-R11, -(C0-C4)-alquila-O-R11 ou - 0-(Ci-C4)-alquila, 8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2> 10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 12) -(Co-C6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com R11, halogênio, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou -0-(Cr C4)-alquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou 14) -(CrC3)-fluoralquila, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico tendo 4 a 9 átomos no anel que é saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que o anel é não- substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O- R11, halogênio, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com halogênio, -OH ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C-|2)-cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com R13, halogênio, -C(O)-O-RI 3, -(CrC4)-alquila-0- R13, -0-(CrC4)-alquila ou -(Co-C4)-alquileno-fenila, 5) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-N(R13)2 ou 6) -(C0-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou OH, e R15é átomo de hidrogênio, -(Ci-C4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH, -CF3 ou halogênio.
18. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 16 ou17, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila, R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2, 2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(CrC4)-alquileno-piperidinila-NH2, 4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 5) -(Ço-Ç4)-alquileno-(C3-C6)-cieloalquila-NH2, 6) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(CrC4)-alquila, 7) -(C1-C4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2i 8) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três vezes com R15, 9) -(C-i-C4)-alquileno-NH-C(0)-(Ci-C6)-alquila, 10) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -NH2 ou é substituído com -NH2 e uma, duas ou três ve- zescomR15, 11) -(CrC4)-alquileno-S02-(Ci-C4)-alquileno-NH2 ou 12) -(Ci-C4)-alquileno-S-(CrC4)-alquileno-NH2, R3 é 1) -(CrC4)-alquila, 2) -(C-i-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, 3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é independente- mente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 4) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com R15, 5) átomo de hidrogênio, R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1)átomo de hidrogênio, 2)-(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, tetra- hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(C-i-C4)-alquila, -C(O)-O- R11 ou -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substitu- ído com halogênio, 4) -(Co-C4)-alquilenq-C(R11)(R12)-(-C3--C12)-ciGloalquila, em que ci- cloalquila é selecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclo- propila, adamantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca- hidronaftalenila, tetra-hidronaftalenila, octa-hidro-4,7-metanoindenila ou bici- clo[2,2,1]-heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independen- temente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(Cr C4)-alquila, -C(O)-O-RH ou -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não- substituído ou substituído com halogênio, 5) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de acridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazalinila, benzimidazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxa- zolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti- azolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, de- ca-hidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, dihidrofuran[2,3-b]- tetra-hidrofuranila, dihidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H- indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, iso- cromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazo- lila), isotiazolidinila, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila,2- isoxazolinila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotia- zolila, piridotiofenila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, 1,2,3 -tiadiazolila,1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopiridina, tienotiazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila, em que Het ou alquileno é nãõ- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com -(C-i-C4)-alquila, 6) -(C-i-C6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com halogênio, fenila, -C(O)-O-RH, -(Ci-C4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(Ci-C4)-alquila, 7) -(C0-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor, 8) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 9) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH2, 10) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 11) -(C0-C4)-alquileno-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 12) -(Ci-C6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com halogênio, fenila, -C(O)-O-RH, -(CrC4)-alquila-0-R11, -0-(Cr C4)-alquila ou -(CrC4)-alquila, 13) -(C0-C4)-alquileno-C(R11 )(R12)-C(0)-0-R11, ou 14) -(CrC3)-fluoralquila, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidina, piperidina, 2-aza-biciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)- alquila, -C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou-(CrC4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra, substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(CrC4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, biciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, octa-hidro-4,7- metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila, ou 5) -(Co-C4)-alquileno-indolila, R13é1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-O-R14, 4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R14 ou 5) -(Co-C4)-alquileno-0-R14, e R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OH e R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH1-CF3 ou halogênio.
19. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, em que R1 é 1) átomo de hidrogênio ou 2) -(CrC4)-alquila, R2 é 1) -(CrC6)-alquileno-NH2, 2) -(CrC4)-alquileno-piridila-NH2, 3) -(Ci-C4)-alquileno-piperidinila-NH2, 4) -(CrC4)-alquileno-NH-C(=NH)-NH2, 5) -(CrC6)-alquileno-NH-C(=NH)-(Ci-C4)-alquila, 6) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila-NH2, 7) -(C1-C4)-alquileno-0-NH-C(=NH)-NH2, 8) -(CrC6)-alquileno-NH-C(0)-0-(CrC4)-alquileno-fenila, 9) -(Ci-C4)-alquileno-NH-C(0)-(CrC6)-alquila, 10) -(CrC4)-alquileno-fenila-NH2, 11) -(CrÇ2)-alquileno-S02-(Ci-G4)-alquileno-NH2 ou 12 -(CrC2)- alquileno-S-(C-i-C4)-alquileno-NH2 R3 é 1) -(C-i-C4)-alquila, 2) -(CrC4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, 3) -(CrC4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou substituído com -OH, 4) -(Ci-C6)-alquileno-NH-C(0)-0-(Ci-C4)-alquileno-fenila, 5) átomo de hidrogênio, R4 é -N(R6)2, em que R6 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC6)-alquila, 3) -(C0-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopropila, adamantil, 1,7,7-tri- metilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, octa-hidro-4,7- metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com -(CrC4)-alquila ou fenila, 4)-C(R11)(R12)-adamantanila, 5)-CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-R13, 6) -(C0-C4)-alquileno-Het, em que Het é selecionado do grupo de benzimidazolila, isoxazolila, piperidinila, piridila, pirrolidinila, tiofenila e ben- zo[1,3]dioxolila, 7)1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 8)-(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-fenila, em que fenila é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com fenila ou flúor, 9)-CH(RH)-C(O)-NH2,10) -CH(R11 )-C(0)-NH-CH(R12)-CH2-OH, 11) -(CrC6)-alquileno-fenila, em que fenila ou alquileno é não- substituído ou substituído independentemente um do outro uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(Ci-C4)-alquila, 12)-CH(R11 )-C(0)-NH-(CrC4)-alquila, 13) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-biciclo[3,1,1]heptanila, em que biciclo[3,1,1]heptanila é não-substituído ou substituído uma a quatro vezes com -(CrC4)-alquila, 14) -(C-i-C6)-alquileno-C(0)-0-R11, em que alquileno é não- substituído ou independentemente uma do outra substituída uma ou duas vezes com cloro, flúor, -C(0)-0-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11, -O-(CrC4)- alquila, fenila ou -(CrC4)-alquila, 15) -(Co-C4)-alquileno-C(R11)(R12)-C(0)-0-R11, ou 16) -CH2-CF2-CF3, ou os dois radicais R6 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de pirrolidi- nas, 2-azabiciclo[3,2,2]nonano e 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, em que o anel é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes com -(CrC4)-alquila, - C(O)-O-R11, -(CrC4)-alquila-0-R11 ou fenila, R7 é átomo de hidrogênio ou -(CrC4)-alquila, R9 é átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila, R11 e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente um do outro 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-fenila, em que fenila é não-substituído ou in- dependentemente uma do outra substituída uma, duas ou três vezes com - OH, halogênio ou -0-(C-i-C4)-alquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, em que cicloalquila é se- lecionado do grupo ciclo-hexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, ada- mantanila, 1,7,7-trimetilbiciclo[3,1,1]heptanila, deca-hidronaftalenila, octa- hidro-4,7-metanoindenila ou biciclo[2,2,1]heptanila e no qual cicloalquila é não-substituído ou independentemente uma do outra substituída uma, duas, três ou quatro vezes com -(CrC4)-alquila, -C(O)-O-RI 3 ou fenila ou 5) -(C0-C4)-alquileno-indolila, R13 é 1) átomo de hidrogênio, 2) -(CrC4)-alquila, 3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R14, 4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-R14 ou 5) -(C0-C4)-alquileno-O-R14, R14é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -NH2 ou - OH and R15é átomo de hidrogênio, -(CrC4)-alquila, -O-CF3, -NH2, - OH, -CF3 ou halogênio.
20. Composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 16 a 19, que é o composto da fórmula I cloridrato do ácido (S)- 6-amino-2-{3-[(R)-1-(3-metila-butilcarbamoila)-2-fenila-etila]-ureído}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -(3-metila- butilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-1-(3- metila-butilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)- 3-metila-1 -(3-metila-butilcarbamoila)-butila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-{3-[(R)-1-(3-metila-butilcarbamoila)-butila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-1-(3-metila-butilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-1-(3-metila-butilcarbamoila)-2-fenila-etila]- ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((R)-1 -isobutilcarbamoila-2-fenila- etila)-ureído]-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benzilóxi- carbonilamino-1 -((S)-1 -etilcarbamoila-2-metila-propilcarbamoila)-pentila]- ureídoj-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -((S)-1 - etilcarbamoila-2-metila-propilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)- 6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(2,4-diflúor-benzilcarbamoila)-etila]- ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -(2-fenila- propilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2- ciclo-hexila-1 -(2-o-tolila-etilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-{3-[(R)-1-(4-cloro-benzilcarbamoila)-2-ciclo-hexila-etila]-ureído}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -((R)-1 -fenila- etilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-1 - (biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-2-ciclo-hexila-etila]-ureído}-hexanoico, áci- do (S)-6-arnino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-((R)-1-metoxicãrbònila- etilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo- hexila-1-(3-fenila-propilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(2-metila-ciclo-hexilcarbamoila)-etila]- ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-1-[(S)-1-(4-cloro-fenila)- etilcarbamoila]-2-ciclo-hexila-etila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2- {3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(4-metóxi-benzilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-2-ciclo-hexila-1-[(3-metila-isoxazol-5-ilmetila)- carbamoila]-etila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo- hexila-1-((R)-1-fenila-etilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-{3-[2-(7-aza-biciclo[2,2,1]hept-7-ila)-1-ciclo-hexilmetila-2-oxo-etila]- ureídoj-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 - (1-metoxicarbonila-1-metila-etilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(2,3-dimetila-benzilcarbamoila)-etila]- ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(1,2-dimetila- butilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo- hexila-1 -(2,2-difenila-etilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(2,2-dimetila-propilcarbamoila)-etila]-ureído}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ila-etilcarb- amoil)-2-ciclo-hexila-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2- ciclo-hexila-1-(4-metila-ciclo-hexilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -((S)-1 -etoxicarbonila-3- metila-butilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, (1R,2S)-2-{(R)-2-[3-((S)- 5-amino-1-carbóxi-pentila)-ureído]-6-benziloxicarbonilamino-hexanoilamino}- ciclo-hexano-carboxilato de etila, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5- benziloxicarbonilamino-1-(2-fenila-propilcarbamoila)-pentila]-ureído}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-[(bifenila- 2-ilmetila)-carbamoila]-pentila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3- [(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-((R)-1-etoxicarbonila-2-fenila-etilcarbamoila)- pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonila- amino-1-((1S,2S)-1-metoxicarbonila-2-metila-butilcarbamoila)-pentila]- ureídoj-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1- ((S)-1-etoxicarbonila-2-metila-propilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, éster metílico do ácido 1-{(R)-2-[3-((S)-5-amino-1-carbóxi-pentila)-ureído]-6- benziloxicarbonilamino-hexanoilamino}-ciclopentanocarboxílico, ácido (S)-2- (3-{(R)-1 -[(S)-1 -((S)-1 -benzila-2-hidróxi-etilcarbamoila)-2-metila-propil- carbamoila]-2-ciclo-hexila-etila}-ureído)-5-benziloxicarbonilamino-pentanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(3-metila-ciclo-hexilcarbamoila)- etila]-ureído}-hexanoíco, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonil- amino-1-(2-metila-ciclo-hexilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-((1S,4R)-biciclo[2,2,1]hept- 2-ilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5- benziloxicarbonila-amino-1-[(S)-1-(4-cloro-fenila)-etilcarbamoila]-pentila}- ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 - [(3-metila-isoxazol-5-ilmetila)-carbamoila]-pentila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-((R)-1-metoxicarbonila- etilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5- benziloxicarbonilamino-1-((R)-1-fenila-etilcarbamoila)-pentila]-ureído}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -(3-fenila- propilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2- ciclo-hexila-1-((S)-1-etoxicarbonila-2-metila-propilcarbamoila)-etila]-ureído}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -((S)-1 -etoxicarbonila-2-fenila-etilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-2- ciclo-hexila-1 -[(tiofen-2-ilmetila)-carbamoila]-etila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((R)-2-ciclo-hexila-1-ciclopropilcarbamoila-etila)-ureído]- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-((R)-1,2-dimetila- propilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2- ciclo-hexila-1 -(1 -etila-propilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-{3-[(R)-1 -ciclo-hexilmetila-2-(2-metila-pirrolidin-1 -ila)-2-oxo-etila]- ureídoj-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -((S)-1 -ciclo- hexila-etilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2- ciclo-hexila-1-((1S,2R)-1-metoxicarbonila-2-metila-butilcarbamoila)-etila]- ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 - (4-cloro-benzilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2- (3-{(R)-2-ciclo-hexila-1-[(tiofen-3-ilmetila)-carbam0ila]-etila}-areído)- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-2-ciclo-hexila-1 -[(R)-1 -(4-flúor-fenila)- etilcarbamoila]-etila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo- hexila-1 -(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1 -ilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((R)-2-ciclo-hexila-1 -propilcarbamoila-etila)-ureído]- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-1 -[(bifenila-2-ilmetila)-carbamoila]-2- ciclo-hexila-etila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo- hexila-1-((R)-2-fenila-ciclopropilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-2-ciclo-hexila-1-[(piridin-3-ilmetila)-carbamoila]-etila}- ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-2-ciclo-hexila-1-[(piridin-2- ilmetila)-carbamoila]-etila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2- ciclo-hexila-1 -(1 -metila-piperidin-4-ilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, á- cido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(3,3,3-triflúor-propilcarbamoila)- etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -(2- metila-butila-carbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3- [(R)-2-ciclo-hexila-1-(ciclopropilmetila-carbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(3,5-diflúor-benzilcarbamoila)- etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -(2,3- dimetila-ciclo-hexilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2- {3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilcarbamoila)-etila]- ureído}-hexanoico, ácido (S)-2-{3-[(R)-1 -(adamantan-2-ilcarbamoila)-2-ciclo- hexila-etila]-ureído}-6-amino-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo- hexila-1-(1,3-dimetila-butilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-[3-((R)-2-ciclo-hexila-1-isobutilcarbamoila-etila)-ureído]-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -((S)-1,7,7-trimetila- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-2-(3- {(R)-1 -[(adamantan-1 -ilmetila)-carbamoila]-2-ciclo-hexila-etila}-ureído)-6- amino-hexanoico, ácido (S)-2-{3-[(R)-1 -(adamantan-1 -ilcarbamoila)-2-ciclo- hexila-etila]-ureído}-6-amino-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo- hexila-1-(1-metoxicarbonila-1-metila-etilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((R)-2-ciclo-hexila-1-ciclo-hexilcarbamoila-etila)- ureído]-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-2-ciclo-hexila-1-[(piridin-4- ilmetila)-carbamoila]-etila}-ureído)-hexanoico, éster etílico do ácido 1-{(R)-2- [3-((S)-5-amino-1-carbóxi-pentila)-ureído]-3-ciclo-hexila-propionilamino}- ciclopropanocarboxílico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-2-ciclo-hexila-1 - [((1S,2S)-2,6,6-trimetila-biciclo[3,1,1]hept-3-ilmetila)-carbamoila]-etila}- ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-2-ciclo-hexila-1-[(S)-(1,2,3,4- tetra-hidro-naftalen-2-ila)carbamoila]-etila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-{3-[(R)-1-(4-terc-butila-ciclo-hexilcarbamoila)-2-ciclo-hexila-etila]- ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((R)-1 -ciclo-hexilmetila-2-oxo-2- pirrolidin-1 -ila-etila)-ureído]-hexanoico, ácido 3-(6-amino-piridin-3-ila)-2-{3- [(R)-1-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-2-ciclo-hexila-etila]-ureído}- propanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-2-ciclo-hexila-1-[(1-metila-1 H- benzoimidazol-2-ilmetila)-carbamoila]-etila}-ureído)-hexanoico, ácido 3-(3- amino-ciclobutila)-2-{3-[(R)-1-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-2-ciclo- hexila-etila]-ureído}-propanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-1 -((1 S,2R)-1 - carbamoila-2-metila-butilcarbamoila)-2-ciclo-hexila-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-((1S,2R)-1- carbamoila-2-metila-butilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-[3-((R)-2-ciclo-hexila-1 -{(S)-1 -[(S)-2-(4-hidróxi-fenila)-1 - metoxicarbonila-etilcarbamoila]-2-metila-propilcarbamoila}-etila)-ureído]- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -{(S)-1 - [(S)-2-(1H-indol-3-iia)-1-metoxicarbonila-etilcarbamoila]-2-metila- propilcarbamoila}-pentila)-ureído]-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-1- [1-((S)-1-benzila-2-hidróxi-etilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-2-ciclo- hexila-etila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-1 -[(1 S,2R)-1 - ((S)-1-carbóxi-2-fenila-etilcarbamoila)-2-metila-butilcarbamoila]-2-ciclo- hexila-etila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-1 -[(S)-1 -((S)-1 - carbamoila-2-metila-propilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-2-ciclo- hexila-etila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino- 1-((1S,2R)-1-carbamoila-2-metila-butilcarbamoila)-pentila]-ureído}-5- guanidino-pentanoico, ácido (S)-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-[1-(1- carbamoila-2-metila-propilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-pentila}- ureído)-5-guanidino- pentanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5- benziloxicarbonilamino-1-[(S)-1-((S)-I-_carbamoila-2-metila-propilcarbamoita)-2-metila-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2- (3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -[(1 S,2R)-1 -((S)-1 -carbóxi-2-fenila- etilcarbamoila)-2-metila-butilcarbamoila]-pentila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benzilóxi-carbonilamino-1 -((R)-1 -carbamoila-2- metila-butilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido 2-{(S)-3-[(R)-2- ciclo-hexila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-tnmetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)- etila]-ureído}-5-guanidino-pentanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo- hexila-1-(deca-hidro-naftalen-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-3-(6-amino-piridin-3-ila)-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -((1 R,2S,4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}-propiônico, ácido (R)-3-(6-amino-piridin-3-ila)-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 -((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}-propiônico, ácido (S)-5-amino-2-(3-{2-ciclo-hexila-1-[((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-metila]-etila}-ureído)-pentanoico, ácido 6-amino-2-{3-[(R)-2- fenila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]- ureído}-hexanoico, ácido 6-amino-2-{3-[2-metila-1-((R)-(1 R,2S,4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-propila]-ureído}-hexanoico, ácido 6-amino-2-{3-[(R)-ciclo-hexila-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-metila]-ureído}-hexanoico, ácido 6-amino-2-{3-[3-metila-1 -((R)- (1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-butila]-ureído}- hexanoico, trifluoroacetato de ácido 3-(3-amino-ciclobutila)-2-{3-[(R)-1- (biciclo[2,2,1]-hept-2-ilcarbamoila)-2-ciclo-hexila-etila]-ureído}-propiônico, ácido 6-amino-2-{3-[((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-metila]-ureído}-hexanoico, ácido 6-amino-2-{3-[1 -metila-1 - ((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}- hexanoico, ácido 6-amino-2-{3-[1-((R)-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila- biciclo[2,2,1]-hept-2-ilcarbamoila)-butila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-{3-[(S)-2-ciclo-hexila-1-(3-metila-ciclo-hexilcarbamoila)-etila]- ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(S)-1 -(4-terc-butila-ciclo-hexil- carbamoila)-2-ciclo-hexila-etila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3- [(S)-2-ciclo-hexila-1 -(3,3,5-trimetila-ciclo-hexilcarbamoila)-etila]-ureído}- hexanoico, ácido (S)-4-guanidino-óxi-2--{3-[(R)-2-ciclo-hexila--1-((1R,2S)- 1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}-butanoico, áci- do 6-amino-2-{3-[(R)-2-ciclopropila-1 -((1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetila- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido 6-amino-2- {3-[(R)-2-ciclobutila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-etila]-ureído}-hexanoico, ácido 3-(6-amino-piridin-3-ila)-2-{3- [(R)-2-ciclo-hexila-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2- ilcarbamoila)-etila]-ureído}-propiônico, ácido 6-amino-2-{3-[2-ciclopentila-1 - ((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-((R)-1- metoxicarbonila-etilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-[(S)-2-metila-1-(3-fenila- propilcarbamoila)-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6- amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1-[(S)-1-((1R,2R,4S)- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonila-amino-1 -[(S)-1 - ((1S,4R)-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]- pentila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5- benziloxicarbonilamino-1-((S)-1-ciclopropilcarbamoila-2-metila- propilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5- benziloxicarbonilamino-1 -[(S)-1 -((S)-1 -etoxicarbonila-2-fenila-etilcarbamoila)- 2-metila-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2- (3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -[(S)-1 -((S)-1 -etoxicarbonila-2-metila- propilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)-hexanoico, áci- do (S)-6-amino-2-[3-((R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -{(S)-1 -[(S)-1 -(4-cloro- fenila)-etilcarbamoila]-2-metila-propilcarbamoila}-pentila)-ureído]-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -[(S)-2-metila-1 -(3- metila-ciclo-hexilcarbamoila)-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -[(S)-1 -(2,2-dimetila- propilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)-hexanoico, áci- do (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -[(S)-2-metila-1 -((R)-1 - fenila-etilcarbamoila)-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)-hexanoico, cloridrato de ácido (S)-5-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo--hexila-1-(3-metila-butilcarbamoiía)- etila]-ureído}-pentanoico, ácido (S)-5-amino-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1 - ((1R,2S,4R)-1,7,7-trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}- pentanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -[(S)-1 - ((S)-1-ciclo-hexila-etilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -[(S)-2- metila-1-(1,2,2-trimetila-propilcarbamoila)-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)- hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -[(S)-2- metila-1-((1R,2S)-2-fenila-ciclopropilcarbamoila)-propilcarbamoila]-pentila}- ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1- [(S)-2-metila-1-(2-metila-ciclo-hexilcarbamoila)-propilcarbamoila]-pentila}- ureído)-hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-(3-{(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 - [(S)-1-(4-cloro-benzilcarbamoila)-2-metila-propilcarbamoila]-pentila}-ureído)- hexanoio, ácido (S)-6-amino-2-{3-[(R)-5-benziloxicarbonilamino-1 -((S)-1 - carbamoila-2-metila-propilcarbamoila)-pentila]-ureído}-hexanoico, ácido (R)- 3-(2-amino-etanosulfonila)-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-((1 R, 2S, 4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}propiônico ou ácido <formula>formula see original document page 180</formula> (R)-3-(2-amino-etilsulfanila)-2-{3-[(R)-2-ciclo-hexila-1-((1 R1 2S, 4R)-1,7,7- trimetila-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoila)-etila]-ureído}propiônico.
21. Processo para preparar o composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 11 a 20, que compreende a) reagir um composto da fórmula Il <formula>formula see original document page 180</formula>em que R2 e PG têm os significados mencionados no composto da fórmula I, com um fosgênio equivalente tal como carbonildi-imidazol, difosgênio, tri- fosgênio ou fosgênio para dar um intermediário da fórmula Ill <formula>formula see original document page 180</formula> em que R2, R9 e PG têm os significados mencionados no composto da fór- mula I, e reagir o composto da fórmula Ill com um aminoácido da fórmula IV <formula>formula see original document page 180</formula> em que R3 e R7 têm os significados mencionados no composto da fórmula I, para dar um composto da fórmula V <formula>formula see original document page 180</formula> em que R2, R3, R7, R9 e PG têm os significados mencionados no composto da fórmula I, e subseqüentemente o composto da fórmula V é reagido com uma amina da fórmula NH(R6)2, em que R6 tem o significado mencionado no composto da fórmula I, para dar um composto da fórmula Vl <formula>formula see original document page 180</formula> em que R2, R3, R4, R7, R9 e PG têm os significados mencionados no com- 63 posto da fórmula I, e é em seguida convertido em um composto da fórmula I, ou b) um composto da fórmula Il é reagido com um composto da fór- mula IX <formula>formula see original document page 181</formula> em que R3, R4, R7 e PG têm os significados mencionados no composto da fórmula I, para dar um composto da fórmula X <formula>formula see original document page181</formula> em que R2, R3, R4, R7, R9 e PG têm os significados mencionados no com- posto da fórmula I, e é em seguido convertido em um composto da fórmula I, ou c) fracionar um composto da fórmula I preparado pelos processos a) ou b), ou um precursor adequado da fórmula I que ocorre em formas e- nantioméricas devido a sua estrutura química, por formação de sal com áci- dos ou bases enantiopuros, cromatografia em fases estacionárias quirais ou derivatização por meio de compostos enantiopuros quirais tais como amino- ácidos, separação dos diastereômeros obtidos desta maneira, e eliminação dos grupos auxiliares quirais nos enantiômeros puros, ou d) seja isolar na forma livre o composto da fórmula I preparado pe- los processo a), b) ou c), ou converter em sais fisiologicamente tolerados no caso em que grupos ácidos ou básicos estão presentes.
22. Medicamento tendo um teor eficaz de pelo menos um com- posto da fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 11a 20 junto com um veículo, aditivo, e/ou outros componentes ativos e excipien- tes, todos farmaceuticamente adequados e fisiologicamente tolerados.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5531011B2 (ja) 2008-06-06 2014-06-25 サノフイ ＴＡＦＩａの阻害剤としての大環状尿素およびスルファミド誘導体
TW201002689A (en) 2008-06-23 2010-01-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
WO2010050525A1 (ja) 2008-10-29 2010-05-06 大正製薬株式会社 ＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物
RU2015156612A (ru) * 2013-06-10 2017-07-17 Санофи Макроциклические производные мочевины в качестве ингибиторов tafia, их получение и их применение в качестве фармацевтических средств
CN104529859B (zh) * 2015-01-13 2016-08-17 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺和二烯氟代金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
RU2687254C1 (ru) * 2018-10-03 2019-05-08 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) N-гетероциклические производные борниламина в качестве ингибиторов ортопоксвирусов

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU667995B2 (en) * 1993-02-15 1996-04-18 Bayer Aktiengesellschaft New pseudopeptides having an antiviral action
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
DE69824433D1 (en) * 1997-08-28 2004-07-15 Biovitrum Ab Proteintyrosinphosphatase inhibitoren
US6482921B1 (en) * 1999-01-28 2002-11-19 Essential Therapeutics, Inc. Uridyl peptide antibiotic (UPA) derivatives, their synthesis and use
EP1165531A1 (en) * 1999-03-19 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company N-adamant-1-yl-n'- 4-chlorobenzothiazol-2-yl] urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent
US6359129B1 (en) * 2000-08-15 2002-03-19 University Of Kansas Amino acid-derived, 7-membered cyclic sulfamides and methods of synthesizing the same
BR0113289A (pt) * 2000-08-17 2003-06-17 Pfizer Imidazóis substituìdos como inibidores de tafia
DE102004020186A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Heterocyclylessigsäuren als Inhibitoren von TAFla
US20060105995A1 (en) * 2004-10-05 2006-05-18 Schering Aktiengesellschaft TAFI inhibitors and their use to treat pulmonary fibrosis

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