BRPI0710577A2 - formulações farmacêuticas: sais de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etóxi-metil]-8-fenil- 1,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona e métodos de tratamento usando-se as mesmas - Google Patents

formulações farmacêuticas: sais de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etóxi-metil]-8-fenil- 1,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona e métodos de tratamento usando-se as mesmas Download PDF

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Abstract

<B>FORMULAçõES FARMACêUTICAS: SAIS DE 8-[{1-(3,5-BIS-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-ETóXI-METIL]-8-FENIL- 1,7-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA E MéTODOS DE TRATAMENTO USANDO-SE AS MESMAS.<D> A presente invenção refere-e a formulações farmacêuticas que contêm sais de (5S,8S)-8-[{(1 R)-1-(3,5-bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, representadas pela fórmula 1. Descritos também são métodos de tratamento utilizando-se tais formas de dosagem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES FARMACÊUTICAS: SAIS DE 8-[{1-(3,5-BIS-(TRIFLUOROMETIL)-FENIL)-ETÓXI-METIL]-8-FENIL-1,7-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA EMÉTODOS DE TRATAMENTO USANDO-SE AS MESMAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a formulações farmaceuticamenteúteis compreendendo sais de 8-[{1-(3,5-Bis-(trifluorometil)fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaspiro[4.5]decan-2-ona e a métodos de tratamento que em-pregam as mesmas.Antecedentes da Invenção
A preparação de diazaespirodecan-2-onas chamadas (de acordocom a nomeclatura de Bielstein) 8-[{1-(3,5-Bis-(trifluorometil)fenil)-etóxi}- me-til]-8-fenil-1,7-diazaspiro[4.5]decan-2-ona, por exemplo, (5S,8S)-8-[{(1 R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (o composto da fórmula I) é descrita no pedido de patente publicadoU.S. N° 7.049,320 expedido em 23 de maio de 2006 (a patente '320), que éincorporada aqui por referência em sua totalidade
<formula>formula see original document page 2</formula>
Os compostos descritos na patente '320 são classificados comocomposto de Tachykinin, e são antagonistas de receptores de neuroquinina-1 de neuropeptídeo(os antagonistas de receptor de "NK-1"). Antagonistas dereceptor de "NK-1" demonstraram ser agentes terapêuticos úteis. Por exem-plo, na patente U.S. n° 5.760.018 (1998) descreve alguns antagonistas dereceptor de "NK-1" como úteis no tratamento de dor, inflamação, exaqueca evômitos (vômito), e cada uma das patente U.S. nos. 5.620.989 (1997), WO95/19344 (1995), WO 94/13639 (1994), e WO 94/10165 (1994) descreveramantagonistas de receptor de "NK-1" adicionais que são úteis no tratamentodo tratamento de dor, nocicepção e inflamação. Antagonistas de receptor deNK1 adicionais são descritos em Wu e outros, Tetrahedron 56. 3043-3051(2000); Rombouts e outros, Tetrahedron Letters 42. 7397-7399 (2001); eRogiers e outros, Tetrahedron 57. 8971-8981 (2001). Entre muitos compos- tos descritos na patente '320 mencionada acima são várias novas diazaespi-rodecan-2-onas, incluindo o composto da fórmula I, acredita-se que seja útilno tratamento de náusea e vômito associados a tratamentos de quimiotera-pia (náusea e vômito induzida por quimioterapia, CINE). Vômito era um pro-blema em quimioterapia. Agente quimioterapêuticos, por exemplo, cisplatina carboplatina e temozolomida eram associados tanto a náusea de início re-tardado e aguda quanto vômito. É conhecido como administrando agentesquimioterapêuticos com um antiemético, por exemplo, como descrito na pa-tente U.S. ns 5.939.098, que descreve co-administração de temozolomida ecom ondansetron, no entanto, tal terapia não é eficaz na prevenção de náu- sea de início retardado e vômito.
Compostos que foram identificados como tendo atividade tera-pêutica deve ser provida em uma formulação adequada para a administra-ção a um paciente que necessita das propriedades terapêuticas do compos-to. Em general, formas de dosagem adequadas para a administração oral são preferidas devido à facilidade de administração, invasividade desprezíveldo procedimento administrativo, e a conveniência de prover o medicamentoem uma variedade de tamanhos de dosagem discretos. Em geral é preferidoprover uma forma de dosagem oral sólida que administra o agente terapêuti-co a um receptor através do trato gastrointestinal.
Objetivos
Em virtude do exposto acima, o que é desejado é uma forma dedosagem oralmente administrável sólida contendo um sal do composto dafórmula I. Que é desejado também é uma forma de dosagem que provê ní-veis de soro terapeuticamente eficaz do agente terapêutico e é robusto emrelação a degradação sob as condições ambientais em que ele é manipula-do e é armazenado.Sumário da InvençãoEsses e outros objetivos são providos pela presente invenção,que em um aspecto provê uma formulação farmacêutica granular compreen-dendo um sal de cloridrato cristalino do composto da fórmula I em misturacom um ou mais excipientes, e opcionalmente, um ou mais antagonistas dereceptor de 5HT-3, e opcionalmente, um corticosteróide. Quando emprega-do, de preferência o antagonista de receptor de 5HT-3 é selecionado de Zo-fran {ondensetron), Kytril (granisetron), Aloxi (palonosetron), Anzemet (dola-setron), Navoban (tropisetron), e quando empregado, de preferência o corti-costeróide é selecionado ser dexametasona. Em algumas concretizaçõespreferidas a composição granular compreende sal de monoidrato cloridratocristalino de (5S,8S)-8-[{(1 R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, monoidrato de lactose, celulose mi-crocristalina, croscarmelose sódica, amido pré-gelatinizado, e estearato demagnésio. Em algumas concretizações a composição granular está contidaem uma cápsula de gelatina. Em algumas concretizações a composiçãofarmacêutica compreende um sal de (5S,8S)-8-[{(1 R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona sele-cionada de um sal de cloridrato e um sal de tosilato. Em algumas concretiza-ções preferidas o sal é um sal de cloridrato de monoidrato cristalino tendoPicos de difração de pó de raios X caracteríticos presentes a um ângulo dedifração igual àqueles mostrados na Tabela I, expressos em termos de 2Θ(todos os valores refletem uma exatidão de ± 0,2), com o espaçamento derede associada "d" (em angstrons) e intensidades de pico relativas ("RI"):
Tabela 1
Ângulo de difracão (2Θ. ± 0,2 Rl Espaçamento de rede (Á ± 0.04)16,1 médio 5,49
18.4 médio 4,8321,6 forte 4,11
23.5 fraco 3,78
Um outro aspecto da presente invenção é a provisão de umadosagem oral sólida em forma de cápsula compreendendo 2,5 mg/dose deuma forma de sal de monidrato de cloridrato cristalino de (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (o composto de monoidrato de cloridrato da fórmula II),
<formula>formula see original document page 5</formula>
" Fórmula II
tendo pios de difração de pó de raios X característicos presentes em um ân-gulo de difração igual àqueles mostrados na Tabela II, expressos em termosde 2Θ (todos os valores refletem uma exatidão de ± 0,2), com o espaçamen-to de rede associado "d" (em angstrons) e intensidades de pico relati-vas("RI"):
Tabela II
<table>table see original document page 5</column></row><table>
e tendo um perfil de dissolução média de amostra característico 12 de disso-lução em 900 mL de meio de dissolução compreendendo 0,25% de soluçãode sulfato de Iaurila de sódio tamponada com acetato de sódio a 0,05 M apH 4,5 determinado usando-se um agitador de pá de aparelho USP 2 comperfurador-es operados a 75 RPM daquele mostrado na Tabela III.
Tabela III
<table>table see original document page 5</column></row><table>
Um outro aspecto da presente invenção é a provisão de umadosagem oral sólida em forma de cápsula compreendendo 10,0 mg/dose deuma forma de sal de monidrato de cloridrato cristalino de (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-S-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]ldecan-1-ona (o composto de monoidrato de cloridrato da fórmula II)
<formula>formula see original document page 6</formula>
tendo picos de difração de pó de raios X característicos presentes a um ân-gulo de difração igual àqueles mostrados na Tabela IV, expressos em ter-mos de 2Θ (todos os valores refletem uma exatidão de ± 0,2), com o espa-çamento de rede associado "d" (em angstrons) e intensidades de pico relati-vas("RI"):
Tabela IV
<table>table see original document page 6</column></row><table>
e tendo um perfil de dissolução média de 12 amostras características em900 mL de meio de dissolução compreendendo 0,25% de solução de sulfatode Iaurila de sódio tamponada com acetato de sódio a 0,05 M a pH 4,5 de-terminado usando-se um Agitador de Pá de Aparelho USP 2 com perfurado-res operado a 75 RPM daquele mostrado na Tabela V.
Tabela V
<table>table see original document page 6</column></row><table>Um outro aspecto da presente invenção é a provisão de umadosagem oral sólida em forma de cápsula compreendendo 50,0 mg/dose deuma forma de sal de monidrato de cloridrato cristalino de (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (o composto de monoidrato de cloridrato da fórmula II)
<formula>formula see original document page 7</formula>
tendo picos de difração de pó de raios X característicos presentes a um ân-gulo de difração igual àqueles mostrados na Tabela VI, expressos em ter-mos de 2Θ (todos os valores refletem uma exatidão de ± 0,2), com o espa-çamento de rede associado "d" (em angstrons) e intensidades de pico relati-vas ("RI"):
Tabela Vl
<table>table see original document page 7</column></row><table>
tendo um perfil de dissolução média de 12 amostras características em 900mL de meio de dissolução compreendendo 0,25% de solução de sulfato delaurila de sódio tamponada com acetato de sódio a 0,05 M a pH 4,5 determi-nada usando-se a Agitador de Pá de Aparelho USP 2 com perfuradores ope-rados a 75 RPM daquele mostrado na Tabela VII.Tabela Vll
<table>table see original document page 7</column></row><table><table>table see original document page 8</column></row><table>
Um outro aspecto da presente invenção é a provisão de uma
formulação farmacêutica compreendendo um sal de monoidrato de cloridratoda fórmula Il em uma forma de dosagem oral de cápsula que tem um perfilfarmacocinético (PK) obtido sob condições de estudo de taixa de elevaçãode dose única de acordo com Tabela Vlll (média de oito indivíduos do estu-do).
Tabela Vlll
<table>table see original document page 8</column></row><table>
* Concentração média máxima no plasma após a administração única.
** tempo médio (horas) de concentração de plasma máximo a partir da ad-ministração.
*** Área sob a curva de tempo de concentração de plasma em ng hr/mLpor0 a 72 horas pós-administração.
A invenção ulteriormente provê um método de tratamento denáusea e/ou vômito. Acredita-se que o medicamento da invenção compre-endendo sais do composto da fórmula I podem ser úteis na provisão de tra-tamento antináusea e tratamento antivômito ou náusea e vômito que surgemde qualquer causa, por exemplo, surgindo da quimioterapia, da terapia deradiação, surgindo durante um período de recuperação de pós-operatório,surgindo da náusea de movimento, surgindo da doença matutina, e surgindode distúrbios do ouvido interno e infecções. No entanto, acredita-se que ocomposto da fórmula I fosse mais eficaz na provisão de tratamento antináu-sea e/ou tratamento antivômito para náusea de início retardado e/ou vômitoassociados a tratamentos de quimioterapia, tratamentos de radiação, e sur-gindo durante um período de pós-operatório. Em algumas concretizações épreferido co-administrar uma forma de dosagem de NK-1 da invenção comoutros agentes terapêuticos, por exemplo, um agente quimioterapêutico, porexemplo, temozolomida e cisplatina, de preferência temozolomida. Em al-gumas concretizações a administração de agentes terapêuticos adicionais éselecionado de administração contemporânea de agentes terapêuticos adi-cionais contido em uma forma de dosagem separada e administração simul-tânea de uma forma de dosagem contendo o granulado da presente inven-ção juntamente com um ou mais agentes terapêuticos.
Um exemplo de administração contemporânea é administraçãoantes, durante ou depois da administração de um medicamento compreen-dendo o granulado da presente invenção, um ou mais agentes terapêuticosadicionais contidos em um ou mais formas de dosagem adicionais. Um e-xemplo de administração simultânea é uma forma de dosagem contendo ummedicamento compreendendo múltiplos agentes terapêuticos. Um exemplodo último esquema de administração é uma forma de dosagem de cápsulacontendo o agente terapêutico de NK-1 juntamente com um ou mais agentesterapêuticos adicionais, por exemplo, um agente quimioterapêutico, por e-xemplo, temozolomida. Em algumas formas de dosagem contendo mais doque um agente terapêutico é preferido para preparar a formulação contida naforma de dosagem por introdução de uma mistura de todos os agentes tera-pêuticos em uma formulação no lugar da substância de fármaco simples, porexemplo, o sal de NK-1 da presente formulação.
Em uma forma a terapia compreende administração uma formaem partículas de um medicamento compreendendo sal de monidrato de clo-ridrato cristalino de (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil- 1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (o sal de monoidrato da fór-mula II), monoidrato de lactose, celulose microcristalina, croscarmelose só-dica, amido pré-gelatinizado, e estearato de magnésio em uma quantidadeprovendo um nível de soro terapeuticamente eficaz do sal de monoidrato decloridrato da fórmula Il para o tratamento e/ou prevenção de náusea e vômi-to. Na administração de tal medicamento em partículas, de preferência apartícula está contida em uma cápsula.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1 apresenta um padrão de difração de pó de raios X ca-racterístico da forma de sal de monidrato de cloridrato cristalino do compostoda fórmula I [Eixo vertical: CPS de intensidade, contagens (raiz quadrada));Eixo horizontal: 2Θ (graus)].
Figura 2 apresenta uma concentração de plasma vs perfil detempo seguindo uma administração de dose única de um medicamento con-tendo um sal de cloridrato do composto da fórmula I administração a voluntá-rios humanos saudáveis.
Figura 3 apresenta um perfil farmacocinético que mostra a con- centração de plasma vs tempo após uma administração de dia único (Dia 1 )e múltiplos dias (Dia 10) administração de um medicamento contendo um salde cloridrato do composto da fórmula I a voluntários humanos saudáveis,eixo horizontal é o tempo de pós-administração (horas), eixo vertical é con-centração de plasma (ng/mL).
Figura 4 apresenta os valores de AUC médios e individuais (áreasob a curva de 0 a 72 horas pós-administração de dose única), eixo vertical-AUC em ng hr/ml_ de plasma, eixo horizontal- dose única administrada emmg de sal de monoidrato de cloridrato do composto da fórmula I.Descrição Detalhada da Invenção
A preparação de compostos de taquiquinina útil como antagonis-tas de receptor de NK-1 foi descrita na patente U.S. nº 7.049.320, deposita-da em 17 de dezembro de 2002 (aqui, a patente '320, que é incorporada a-qui por referência em sua totalidade), incluindo (5S,8S)-8-[{(1 R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (o composto da fórmula I).<formula>formula see original document page 11</formula>
Fórmula I
A preparação de sais de (5S,8S)-8-[{(1 R)-1-(3,5-Bis- trifluoro-metil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (o compostoda fórmula I), incluindo o sal de cloridrato de monoidrato da fórmula Il (mos-trado acima) e vários sais de tosilato, tendo propriedades físicas e químicasúteis na provisão de medicamentos são descritos no pedido U.S. ns60/789.280 e 60/789.513, cada um dos quais é incorporado aqui em sua to-talidade por referência.
Dois dos efeitos colaterais mais debilitantes de quimioterapiacitotóxica são náusea e vômito (vômito). Há tanto náusea e vômito induzidopor quimioterapia de fase aguda (CINE) quanto CINE de fase retardada. Cl-NE de fase aguda ocorre nas primeiras 24 horas depois da administração dequimioterapia enquanto CINE de fase retardada manifesta de entre 2 dias e5 dias pós- administração de quimioterapia. CINE de fase aguda foi contro-lada por administração de antagonistas de receptor de 5HT3, freqüentemen-te em combinação com um corticosteróide, por exemplo, dexametasona,esse tratamento não era eficaz no controle de CINE de fase retardada. A-credita-se que CINE de fase aguda e CINE de fase retardada surgem defenômenos físicos diferentes. Acredita-se que administração de um antago-nistade receptor de NK-1, por exemplo, sais de (5S,8S)-8-[{(1 R)-1-{3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8- fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, ousozinha ou em combinação com um ou mais de um corticosteróide, por e-xemplo, dexametasona e/ou um antagonista de receptor de 5HT3, por e-xemplo, ondensetron, granisetron, palonosetron, dolasetron, ou tropisetronproverão uma terapia eficaz no tratamento de CINE em seres humanos.
Em geral, formas de dosagem orais que administram um agenteterapêutico a um indivíduo através do trato gastrointestinal são desejáveisuma vez que tais formas de dosagem oferecem facilidade de administraçãocom invasão mínima do indivíduo que recebe a terapia. Medicamentos oraisque estão em uma forma sólida, por exemplo, comprimidos e cápsulas con-tendo um medicamento em partículas, oferecem uma forma de dosagemdiscreta do medicamento, e provêem o medicamento em uma forma que éem geral mais robusta no ambiente em que o medicamento é manipulado eé armazenado em comparação com formas de dosagem líquidas. Corres-pondentemente, é desejável prover medicamentos contendo esses antago-nistas de NK-1 em uma forma de dosagem sólida receptiva a administraçãooral.
Os inventores descreveram que uma partícula contendo um salde (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil- 1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (sal ativo) pode ser preparado que tem proprie-dades de dissolução e farmacocinética útil (PK) na provisão de terapia paratratar CINE e outras condições receptivas a tratamento pela administraçãode um inibidor de NK-1, por exemplo, náusea e/ou vômito devido a outrosfatores causadores, por exemplo, náusea de movimento e náusea matutina.Surpreendentemente, essa partícula pode ser preparada por combinação deuma quantidade do sal ativo com monoidrato de lactose, croscarmelose só-dica, e amido pré-gelatinizado e granulação da mistura com água purificada,secagem do granulado, combinação do granulado com -estearato de magné-sio e uma quantidade adicional de celulose microcristalina e croscarmelosesódica, e introdução da combinação de granulado resultante em uma cápsu-la de gelatina a um peso de enchimento que provê a forma de dosagem coma quantidade desejada do sal ativo. Surpreendentemente, o medicamentodessa formulação adequadamente provê um nível terapêutico de soro do salativo quando administrado oralmente. Acredita-se que essa formulação,quando administrada em uma quantidade de dosagem eficaz, e opcional-mente, administrada juntamente com um medicamento separado contendoou um antagonista de receptor de 5HT3, por exemplo, ondensetron, granise-tron, palonosetron, dolasetron, ou tropisetron e/ou um ou mais corticosterói-de, por exemplo, dexametasona, será útil no controle de CINE. Opcional-mente, a formulação da invenção pode adicionalmente incluir um ou maisantagonistas de receptor de 5HT3, por exemplo ondensetron, granisetron,palonosetron, dolasetron, or tropisetron, e/ou um ou mais corticosteróide, porexemplo, dexametasona, na provisão de terapia no tratamento tanto de Cl-NE de fase aguda quanto CINE de fase retardada. Se administrado comoum medicamento separado, ou incluído em uma formulação da presente in- venção, quando utilizado é preferido para o antagonista de receptor de 5HT3a ser selecionado de ondensetron, granisetron, palonosetron, dolasetron, etropisetron, e quando utilizado, se como um medicamento separado ou inclu-ído em uma formulação da presente invenção, é preferida para o corticoste-róide a ser selecionado de dexametasona.
A presente formulação pode também conter agentes terapêuti-cos adicionais, por exemplo, agente quimioterapêuticos, por exemplo, temo-zolomida, provendo um único medicamento para a administração de trata-mento quimioterapêutico e alívio e/ou prevenção de náusea e/ou vômito as-sociados a tal administração de agente quimioterapêutico. Exemplos de ní- veis de dosagem de temozolomida são descritos na patente U.S. n25.939.098 (a patente Ό98), expedida em 17 de agosto de 1999, Patente eu-ropéia 0858341 B1 (a patente '341), Grant, data 24 de outubro de 2001, epedido de patente publicado U.S. nQ 2006/0100188, publicado em 11 demaio de 2006 <a publicação Ί88). Cada uma da patente Ό98 e patente '341 descreve a co-administração de temozolomida com um inibidor de 5HT3 pa-ra prover terapia para náusea e vômito de início imediato associados a qui-mioterapia. A publicação Ί88, nas Tabelas 1 e 2 (págs. 2 a 3 da mesma)descreve regimes de administração dosada detalhadas para a administraçãodosada de temozolomida. Em algumas concretizações é preferido prover uma combinação de um sal do composto da fórmula I preparado de acordocom a presente invenção, ou a composição farmacêutica contendo o sal, eoutros agentes terapêuticos, por exemplo, um agente quimioterapêutico, porexemplo, temozolomida e cisplatin, de preferência temozolomida.
Como usado aqui uma combinação inclui: agentes terapêuticos fisicamente combinados em uma composição farmacêutica para a adminis-tração em uma forma de dosagem única; um medicamento ou um kit con-tendo múltiplos agentes terapêuticos em um ou mais recipientes; e provisãode terapia que inclui provisão de um nível terapeuticamente eficaz do com-posto da fórmula I e outros agentes terapêuticos, por exemplo, por adminis-tração contemporânea ou simultânea, como descrito aqui, de mais do queum agente terapêutico. Quando uma combinação de kit é provido, em geralmúltiplos medicamentos são fornecidos em uma forma que proverá, apósadministração a um paciente que necessita de tal terapia, de uma quantida-de terapeuticamente eficaz do(s) ingrediente(s) ativo(s) contido(s) ali.
Como usado aqui, a administração contemporânea de agentesterapêuticos adicionais é a administração de um segundo medicamento an-tes, durante ou depois da administração de um medicamento compreenden-do um ou mais das formas de sal da presente invenção, onde o segundomedicamento contém um ou mais agentes terapêuticos adicionais em umaou mais formas de dosagem adicionais. Co-administração de agentes tera-pêuticos adicionais podem também ser realizados por administração simul-tânea de múltiplos agentes terapêuticos contidos em uma forma de dosagemúnica.
Acredita-se que também esse medicamento possa ser útil notratamento de outras condições receptivas a tratamento por administraçãode um inibidor de NK-1, incluindo, mas não limitado a, tosse, náusea matuti-na, e náusea e/ou vômito surgindo da náusea de movimento. De preferênciao sal ativo usado em uma formulaçãos da presente invenção é o sal de mo-nidrato de cloridrato cristalino de (5S,8S)-8-[{(1R)- 1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, e umsal de tosilato cristalino de (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7- diazaespiro[4.5]decan-2-ona, sal esse que tem o Pa-drão de difração de pó de raios X mostrado na Figura 1. Esse sal tem quatroPicos de difração de pó de raios X mais característicos presentes a um ân-gulo de difração igual àqueles mostrados na Tabela IX, expressos em ter-mos de 2Θ (todos os valores refletem uma exatidão de ±0,2), com o espa-çamento de rede associado "d" (em angstrons) e intensidades de pico relati-vas ("RI"):<table>table see original document page 15</column></row><table>
em geral, sais adequados para o uso na formulacao do presentepedido podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritosnos pedidos de patentes provisórios U.S. Nos. 10/789.280 intitulado "HY-DROCHLORIDE SALTS OF 8-[1-(3,5-Bis-(trifluoromethil)phenyl)-etoxymetil]-8-phenyl-1,7-diazaspiro[4.5]decan-2-ona AND PREPARATION PROCESSTHEREFOR", depositado concorrentemente em 5 de abril de 2006, e no pe-dido co-depositado em anexo sob a referência do procurador neCD06453US01, cada um dos quais é incorporado aqui por referência. Outrossais adequados podem ser preparados de acordo com os procedimentosdescritos no pedido provisório U. S. nQ 60/789,513 intitulado "SALTS OF 8-[1-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-etoxymethyl]-8-phenyl-1,7-diazaspiro-[4.5]decan-2-ona AND PREPARATION PROCESS THEREFOR", depositadoem 5 de abril de 2006, que é incorporado aqui por referência particularmentepreferido é o sal de cloridrato de monoidrato de (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7- diazaespiro[4.5]decan-2-ona, iden-tificado ali como o sal de forma 1 de cloridrato de monoidrato do compostoda fórmula I, e mostrado graficamente acima como o sal da fórmula II.
EXEMPLOS
Processos de fabricação farmacêuticos padrão são utilizados napreparação das formulações da presente invenção, incluindo peneiramento,granulação, moagem, secagem de leito de fluido e misturação de pó. Para apreparação de uma fórmula granulada da presente invenção essas opera-ções são realizadas de acordo com os seguintes procedimentos gerais.Combinação de operações são realizadas em um granulador de alto cisa-Ihamento fabricado pela Dionsa. Granulação é realizada no granulador Dion-sa depois que os materiais secos são combinados para dar uma misturahomogênea. Moagem por via úmida é realizada em um Quadro Comil 197equipado com uma peneira de malha #5. Operações de secagem são reali-zadas em uma secador de leito de fluido Strea Aeromatic T2. Operações demoagem por via seca são realizadas em um Quadro Comil 197 equipadocom uma peneira de 16 malhas. Combinação de operações são realizadasem um misturador de cone duplo Pharmatech.
A não ser que observado ao contrário, todos os materiais utiliza-dos nas formulações eram artigos de comércio que satifazem as exigênciascorrentes da United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF), esais ativos foram obtidos usando-se os procedimentos descritos acima nospedidos de patentes Nos. 60/789.280 e 60/789.513 depositado concorren-temente em 5 de abril de 2006, que são incorporados aqui por referência emsua totalidade, e o pedido depositado sob referência de procurador noCD06628L01 US em 22 de março de 2007.
Análise espectroscópica de difração de pó de raios X de sais demonoidrato de cloridrato foi realizada usando-se usando-se um espectôme-tro de Rigaku Miniflex, que emprega o seguinte procedimento. Amostras pa-ra a analise foram levemente embalados sobre uma placa de base baixa. Asamostras foram expostas ao ambiente do recinto com temperatura ambientee umidade. O espectômetro Rigaku foi equipado com um carrossel de seisplacas que girava a amostra a 54 rpm, minimizando as orientações preferi-das dos cristais na amostra estudada. O espectômetro de Rigaku foi equipa-do também com uma fonte de radiação de Ka de cobre utilizada sem umfiltro utilizada sem um Kα2. O espectômetro foi equipado também com umaranhura de divergência variável e ranhura receptora de 0,3 mm. Faixa devarredura foi realizada de 2,0 a 40°2Θ. Calibração de instrumento foi verifica-da usando-se o pico de Cu Κα1 para o plano 111. Durante a varredura, otamanho da etapa era de 0,02 graus durante as durações da etapa de 0,6segundos. Análise de dados foram realizadas usando-se software de análiseJade Plus (liberação 5.0.26). Os dados foram aperfeiçoados com um filtroparabólico Savitzky-Golay a 11 pontos. Tipicamente valores de espaçamento"d" relatados são exatos para dentro de ± 0,4 A.Análise de preparação de amostras de acordo com o procedi-mento descrito acima foram submetidos à preparação mínima para prevenirquaisquer mudanças na forma. Partículas de amostra foram levemente a-condicionadas no suporte de amostra para assegurar que elas formaramuma superfície lisa e não formaram torrão entre si. Nenhum solvente, etapasde secagem ou outras etapas de preparação foram usados para outros quenão as amostras de solvato preparadas de acordo com o procedimento des-crito acima.
Exemplo I - Formulação de Granulado
A substância de fármaco usada no seguinte procedimento era osal de monoidrato de cloridrato de (5S,8S)-8-[[(1R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoximetil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (aqui, osal de monoidrato de cloridrato) tem um Padrão de pó de raios X mostradosna Figura I. O padrão do pó da Figura I tem quatro picos mais característicosobservados a 2Θ = 16,1(m), 18,4(m), 21,6(s), e 23,5 (p)), produzidos de a-cordo com os procedimentos referenciados acima. Uma formulação granularpara a introdução em cápsula de gelatinas contendo o sal de monoidrato decloridrato para a provisão de formas de dosagem contendo o sal em umaquantidade de 2,5 mg/dose ou 10 mg/dose e 50 mg/dose foi preparada deacofdo com o seguinte procedimento. O peso década um dos constituintesgranulados usados é relatado abaixo na Tabela XIII, que varia levemente naquantidade de material de enchimento empregado para cada concentraçãode dosage de cápsula produzida a partir do granulado. O granulado foi pro-duzido tal que 300 mg do pó proveram a quantidade indicada de substânciade fármaco. O granulado para todas as concentrações de dosagem foi pre-parado de acordo com o seguinte procedimento.
Substância de fármaco foi peneirada manualmente através deuma peneira de 600 micra, e os excipientes restantes foram peneirados a-través de um peneira de 1000 micra antes do uso. A quantidade de substân-cia de fármaco indicada na Tabela XIII e a quantidade de monoidrato de Iac-tose (grau impapável) indicadas na Tabela XIII como "pré-mistura" foramcolocadas no granulador e foram misturados por 2 minutos a uma velocidadede impulsionador de 133 RPM para criar uma combinação uniforme. A quan-tidade de monoidrato de Iactose (grau impapável) indicada na Tabela XIIIcomo "mistura principal", a quantidade de croscarmelose sódica (NF Phr.Europe) indicada na Tabela XIII como intergranular, e a quantidade de amidoindicada na Tabela XIII foram adicionados ao granulador e foram combina-dos por 2 minutos a uma velocidade de impulsionado de 133 RPM. Com aoperação de granulador, água purificada foi bombeada para dentro dos ma-teriais combinados secos (até 3600 ml a uma taxa de adição de 75 g/min.)para aglomerar os materiais combinados até que um granulado tendo 32%em peso de teor de água fosse desse modo formado. O granulado úmido foimoído úmido e foi dimensionado usando-se um moinho de peneira cônicaequipado com uma peneira de malha #5 para prover um granulado úmidoclassificado. O granulado úmido classificado foi transferido para dentro dasecadora de leito fluido e foi seco até um peso alvo de menos do que 3% empeso de água livre (determinado por perda na secagem). O granulado secofoi miído no moinho cônico através de uma peneira de 16 malhas. O granu-lado moído seco é transferido para o misturado juntamente com o peso decroscarmelose sódica indicado na Tabela Xlll como "extragranular", e o pesode celulose microcristalina (Avicel PH102) indicado na Tabela XIII. Os consti-tuintes foram combinados por 20 minutos a 15 RPM. O peso de estearato demagnésio (não-bovino, NF) indicado na Tabela XIII foi peneirado através deuma peneira de 425 micra e foi adicionado ao misturador. Os constituintesforam combinados por 10 minutos a 15 RPM, e a formulação combinada foidescarregada para a encapsulação.
Como mencionado acima, Tabela XIII, que se segue, mostra ospesos de cada um dos constituintes usados para a preparação de granuladoque foi usado para encher cápsulas na faixa de dosagem indicada.
Tabela XIII
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
Amostras de cápsulas preenchidas com 300 mg das formula-ções de granulado preparadas acima para prover 2,5 mg, 10 mg, ou 50 mgdo sal ativo, de acordo com a formulação introduzida na cápsula. Amostrasrepresentativas das cápsulas enchidas foram submetidas ao teste de disso-lução. O aparelho de testagem de dissolução era um agitador de pá de apa-relho USP2 enchida com 900 ml. de meio de dissolução que consiste em0,25% de solução de sulfato de Iaurila de sódio tamponada com acetato desódio a 0,05 M a pH 4,5. Testes foram conduzidos a temperatura ambiente.O teste foi realizado por estabilização do meio de dissolução na temperaturade teste com as pás ajustadas a 75 RPM. As cápsulas de teste são despeja-das no meio de dissolução com as pás acionadas. Periodicamente amostrasde alíquota dos meios de dissolução são removidas e são analisadas porHPLC quanto ao teor ativo. A quantidade total do ingrediente ativo presentenos meios de dissolução é calculada com base na determinação de HPLC, eé relatada como uma percentagem da quantidade quantidade total de ingre-diente ativo contido na cápsula introduzida no meio de dissolução. Os resul-tados para cada amostra são mostrados abaixo na Tabela X. Serão demons-trados que cápsulas preparadas de acordo com o procedimento descrito a-cima quando testado sob condições de S-1 como uma média de 6 comprimi-dos têm um Q-45 de não menos do que 75% com nenhum comprimido sim-plex se excedendo de 80%.Tabela X
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Doses únicas da formulação encapsulada que variam de 5 mgdo sal ativo (2 X 2,5 mg de cápsulas) a 200 mg de sal ativo (4 X 50 mg decápsulas) foram administradas a 6 coortes cada uma consistindo em 10 vo-luntários humanos saudáveis, oito de dos quais foram aleatoriamente sele-cionados para recer o fármaco ativo e dois dos quais foram aleatoriamenteselecionados para receber placebo. As amostras de sangue foram coletadasa partir de cada voluntário na pré-dose (hora 0) e 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3,4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, e 72 horas. Os níveis de fármaco no soro dos vo-luntários que receberam fármaco ativo estão presentes grafiçamente na Fi-gura 2. Os dados farmacocinéticos (PK) desse estudo são sumarizados naTabela XI abaixo.
Tabela XI
<table>table see original document page 20</column></row><table>
* Concentração de plasma máximo média após a única administração
** Tempo médio (horas) de concentração de plasma máximo a partir da ad-ministração.
*** Área sob a curva de tempo de concentração de plasma em nghr/mL por 0a 72 horas pós-administração.Figura 4 apresenta os dados de AUC graficamente, tanto comrelação aos pontos de dados individuais (círculos pretos) quanto meio esta-tístico do grupo de teste (fileira). Esses dados indicam que a formulação pro-vê o sal ativo em uma forma que é rapidamente absorvida e provê exposiçãoaumentada do ingrediente ativo de um modo relacionado com dose.
Em um segundo estudo, três cortes de 8 voluntários saudáveis ca-da um foram administrados 10, 25, ou 50 mg por dia para cada um de 10 dias.Administração em cada caso seguia jejum de 10 horas. Amostras de sangueforam coletadas a partir de cada voluntário na pré-dose (hora 0) e 0,25, 0,5,0,75, 1,1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, e 72 horas em cada um dos dias 1 e10. Os resultados desse estudo estão presentes graficamente na Figura 3A (dia1) e 3B (dia 10), e são sumarizados na Tabela XII abaixo.
Tabela XII
<table>table see original document page 21</column></row><table>
* Concentração de plasma máximo média após a administração única.
** Tempo médio (horas) de concentração de plasma máximo a partir da ad-ministração.
*** Área sob a curva de tempo de concentração de plasma em ng/mL por 0 a72 horas pós-administração.
Esses dados mostram que o ingrediente ativo é rapidamenteabsorvido e que exposição aumenta com dose crescente. A semivida é in-dependente de dose e é consistente com aquela observada a partir dos es-tudos de doses únicas. Acúmulo é consistente com a semivida longa do in-grediente ativo e é cerca de 5 vezes da dose única.

Claims (26)

1. Formulação farmacêutica compreendendo um sal de monidra-to de cloridrato cristalino de (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, Iactose1 celulose micro-cristalina, croscarmelose sódica, amido pré-gelatinizado, e estearato demagnésio.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, tendo o seguin-te perfil de PK<table>table see original document page 22</column></row><table>* Concentração média máxima no plasma após a administração única.** Tempo médio de concentração máxima no plasma a partir da administra-ção.*** Concentração integrada durante o período de 0 a 72 horas pós-administração.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, em que o sal de monoidrato de cloridrato tem um Padrão de difração depó de raios X contendo os seguintes picos característicos expressos emtermos de ângulo de difração <em 2Θ, todos os valores refletem uma exati-dão de ±0,2): 16,1; 18,4; 21,6; 23,5.
4. Cápsula contendo uma quantidade da formulação como defi-nido em qualquer uma das reivindicações de 1 ou 2, provendo uma dose de-2,5 mg do monoidrato de cloridrato que provê o seguinte perfil de dissoluçãoem 900 mL de meio de dissolução compreendendo 0,25% de solução desulfato de Iaurila de sódio tamponada com acetato de sódio a 0,05 M a pH-4,5 determinada usando-se um Agitador de Pá de Aparelho USP 2 com per-furadores operados a 75 RPM<table>table see original document page 23</column></row><table>
5. Cápsula contendo uma quantidade da formulação como defi-nido em qualquer uma das reivindicações de 1 ou 2 provendo uma dose de-10,0 do monoidrato de cloridrato que provê o seguinte perfil de dissoluçãoem 900 mL de meio de dissolução compreendendo 0,25% de solução desulfato de Jaurila de sódio tamponada com acetato de sódio a 0,05 M a pH-4,5 determinada usando-se um Agitador de Pá de Aparelho USP 2 com per-furadores operados a 75 RPM.<table>table see original document page 23</column></row><table>
6. Cápsula contendo uma quantidade da formulação como defi-nido na qualquer uma das reivindicações de 1 ou 2, provendo uma dose de-50,0 mg do monoidrato de cloridrato que provê o seguinte perfil de dissolu-ção em 900 mL de meio de dissolução compreendendo 0,25% de solução desulfato de Iaurila de sódio tamponada com acetato de sódio a 0,05 M a pH-4,5 determinada usando-se um Agitador de Pá de Aparelho USP 2 com per-furadores operados a 75 RPM<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
7. Método de tratamento e/ou prevenção de náusea e/ou vômitoem um mamífero compreendendo a administração ao mamífero a formula-ção como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 ou 2.
8. Método de tratamento e/ou prevenção de náusea e/ou vômitom um mamífero compreendendo a administração ao mamífero a formula-ção como definido nas reivindicações 3.
9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 2, em que a dita Iactose é monoidrato de lactose.
10. Cápsula preenchida com um granulado da fórmula I que écaracterizada por ter um Q-45 de não menos do que 75% quando testadacomo uma média de seis comprimidos sob condições de S-1.
11. Composição farmacêutica como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 ou 2, preparada pelo processo compreendendo:(a) preparação de um granulado pelo processo compreendendo:(i) combinação por via seca de sal de monidrato de cloridratocristalino da fórmula I, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica e amidopré-gelatinizado para prover uma combinação em pó homogênea;(ii) granulação do combinação em pó homogênea provida naetapa "a" com água purificada até que um granulado contendo menos doque cerca de 32% em peso de água seja provido;(iii) moagem por via úmida do granulado provido na etapa "b"através de uma peneira de triagem de 8 a 10 malhas; e(iv) secagem do granulado úmido, moído produzido na etapa "c"em um secador de leito fluidizado; e(b) combinação por via seca do granulado preparado na etapa"a" com celulose microcristalina, croscarmelose sódica, e estearato de mag-nésio para formar uma formulação em pó homogênea.
12. Cápsula contendo uma quantidade de a formulação de acor-do com a reivindicação 11, provendo uma dose de 2,5 mg do monoidrato decloridrato que provê o seguinte perfil de dissolução em 900 ml_ de meio dedissolução compreendendo 0,25% de solução de sulfato de Iaurila de sódiotamponada com acetato de sódio a 0,05 M a pH 4,5 determinada usando-seum Agitador de Pá de Aparelho USP 2 com perfuradores operados a 75RPM<table>table see original document page 25</column></row><table>
13. Cápsula contendo uma quantidade da formulação da reivin-dicação 11, provendo uma dose de 10,0 do monoidrato de cloridrato queprovê o seguinte perfil de dissolução em 900 mL de meio de dissoluçãocompreendendo 0,25% de solução de sulfato de Iaurila de sódio tamponadacom acetato de sódio a 0,05 M a pH 4,5 determinada usando-se um Agitadorde Pá de Aparelho USP 2 com perfuradores operados a 75 RPM<table>table see original document page 25</column></row><table>
14. Cápsula contendo uma quantidade da formulação como de-finido na reivindicação 11, provendo uma dose de 50,0 mg do monoidrato decloridrato que provê o seguinte perfil de dissolução em 900 ml de meio dedissolução compreendendo 0,25% de solução de sulfato de Iaurila de sódiotamponada com acetato de sódio a 0,05 M a pH 4,5 determinada usando-seum Agitador de Pá de Aparelho USP 2 com perfuradores operados a 75RPM<table>table see original document page 26</column></row><table>
15. Método de provendo tratamento antivômito e/ou tratamentoantináusea a um mamífero que necessita do mesmo compreendendo a ad-ministração ao mamífero da formulação como definido em qualquer uma dasreivindicações 10, e 12, a 15.
16. Formulação como definido na reivindicação 11, tendo o se-guinte perfil de PK quando administrada a um ser humano.<table>table see original document page 26</column></row><table>* Concentração média máxima no plasma após a administração única.** Tempo médio de concentração máxima no plasma a partir da administra-ção.*** Concentração integrada durante o período de 0 a 72 horas pós-administração
17. Formulação de acordo com a reivindicação 1, ulteriormentecompreendendo um agente quimioterapêutico.
18. Formulação de acordo com a reivindicação 17, em que oagente quimioterapêutico é a temozolomida.
19. Método de provendo terapia para vômito de início retardadoe/ou náusea de início retardado juntamente com quimioterapia por adminis-tração da formulação como definido em qualquer uma das reivindicações de-17 ou 18, a um paciente que necessita da quimioterapia.
20. Método de tratamento de acordo com a reivindicação 15,ulteriormente compreendendo administração contemporânea de um agentequimioterapêutico.
21. Método de tratamento de acordo com a reivindicação 20, emque o agente quimioterapêutico é a temozolomida.
22. Método de tratamento e/ou prevenção de náusea e/ou vômi-to em um mamífero compreendendo a administração ao mamífero da formu-lação como definido na reivindicação 4.
23. Método de tratamento e/ou prevenção de náusea e/ou vômi-to em um mamífero compreendendo administração ao mamífero da formula-ção de acordo com a reivindicação 5.
24. Método de tratamento e/ou prevenção de náusea e/ou vômi-to em um mamífero compreendendo administração ao mamífero da formula-ção como definido na reivindicação 6.
25. Processo como definido na reivindicação 11, em que o sal demonidrato de cloridrato cristalino usado na etapa "a" tem um espectro dedifração de pó de raios X contendo os seguintes picos característicos ex-pressos em termos de ângulo de difração <em 2Θ, todos os valores refletemuma exatidão de ± 0,2) espaçamento de rede "d" (em angstrons) e intensi-dades de pico relativas ("RI") mostrados na Tabela Ia; eTabela Ia<table>table see original document page 27</column></row><table>
26. Combinação da formulação como definido na reivindicação-1, e outros agentes terapêuticos.
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