TWI332836B - Pharmaceutical formulations:salts of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and treatment methods using the same - Google Patents

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TWI332836B TW096112177A TW96112177A TWI332836B TW I332836 B TWI332836 B TW I332836B TW 096112177 A TW096112177 A TW 096112177A TW 96112177 A TW96112177 A TW 96112177A TW I332836 B TWI332836 B TW I332836B
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Description

1332836 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案大致係關於包含8-[{1-(3,5_雙_(三氟甲美）苯 基）_乙氣基}-甲基]-8-苯基+7-二氮雜.螺[4.5]癸2 __·之鹽 之醫藥學上有用之調配物及使用其之治療方法。 【先前技術】 名為（根據Bielstein命名法）8-[{1-(3,5_雙·（三氟甲基）苯 基）-乙氧基}-甲基]-8-笨基-1,7-二氮雜-螺[4.5]癸·2_酮之二 氮雜螺癸·2-酮，例如（58,88)_8_[{(1尺）_1_(3,5_雙_三氟甲 基）苯基]-乙氧基}-曱基]_8·苯基_197_二氮雜螺[45]:_2嗣 (式I化合物）之製備係揭示於2006年5月23日頒佈之已公開 美國專利申請案第7,049,320號（，320專利）中，其係以引用 的方式全部併入本文中。
該’320專利中揭示之該等化合物分類為速激肽 (Tachykinin)化合物，且為神經肽神經激肽丨受體之拮抗劑 ("NK-1受體拮抗劑"）。"nh"受體拮抗劑已展示為有用之 治療劑。舉例而言，美國專利第5,76〇,〇18號（1998)描述一 些適用於治療疼痛、炎症、偏頭痛及嘔吐之"NK_丨"受體拮 抗劑，且美國專利第 5,620 989號（1997)、w〇 95/19344(1995)、 119922.doc 1332836 WO 94/13639(1994)及 WO 94/10165(1994)之每一者已描述 適用於治療疼痛、傷痛刺激及炎症之其他"NK_丨”受體拮抗 劑。其他NK】受體拮抗劑描述於Wu等人，Tetrahedron 56. 3043-3051 (2000) ; Romb〇uts 等人，Tetrahedron Letters 11，7397-7399 (2001);及 Rogiers 等人，Tetrahedron 57. 8971-8981 (2001)。上述’320專利中揭示之眾多化合物中有 若干新穎二氮雜螺癸-2-酮，其包括式I化合物，咸信其適 • 用於治療與化學療法治療相關之°惡心及區吐（化學療法誘 發之噁心及嘔吐，CINE)。嘔吐已成為化學療法中之問 題。化學治療劑，例如順鉑（cisplatin)、卡鉑（carb〇platin) 及替莫唑胺（temozolomide)已與噁心及嘔吐之急性及延遲 • 發作相關。已知投與具有止吐劑之化學治療劑，例如如美 - 國專利第5,939,098號中所述，其描述替莫唑胺及昂丹司瓊 (ondansetron)之共同投與，然而該療法不能有效預防噁心 及嘔吐之延遲發作。 φ 已鑑別為具有治療活性之化合物應以適於投予需要該化 合物之治療性質之患者的調配物形式提供。一般而言，歸 因於易於投與、投藥程序之可忽略侵襲性及以多種離散劑 里尺寸k供藥物之便利性，適於經口投與之劑型為較佳 的。一般而言，較佳提供一種固體口服劑型，其經由胃腸 道向一受體投與治療劑。 【發明内容】 目標 鑒於上文所述，需要一種含有式丨化合物之鹽的固體可 119922.doc 1332836 經口投與劑型。亦需要一種提供治療有效血清含量之治療 劑且在處理且儲存其之環境條件下不易降解的劑型。 該等及其他目標係由本發明提供，在一態樣中本發明提 供一種顆粒狀醫藥調配物，其包含與一或多種賦形劑及視 情况一或多種5HT-3受體拮抗劑及視情況皮質類固醇混合 之式I化合物的結晶氫氣酸鹽。在使用時，5ητ·3受體括抗 劑較佳係選自Zofran(昂丹司瓊）、Rytril(格拉司環 (graniSetr〇n))、Aloxi(帕洛諾司瓊（pal〇n〇setr〇n))、 Anzemet(朵拉司瓊（dolasetr〇n))、Nav〇ban(托烷司瓊 ㈣piset·))’且在使用時’皮質類固醇較佳經選定為地 塞米松（dex眶thasone)。在一些較佳實施例中，該顆粒狀 組合物包含（5MS)-8-[{(1R)_H3,5冬三氣甲基）苯基]•乙 氧基}-甲基Mm,7-二氮雜螺[4.5]癸_2_嗣之結晶單水 合氫氯酸鹽、單水合乳糖、微晶纖維素、交聯缓甲纖維素 納、預糊化澱粉及硬脂酸鎂。在一此 二實鈿例中，顆粒狀組 合物含於明膠膠囊中。 Z·-些實施例中’醫藥組合物包含選自氣氯酸鹽及甲苯 夂鹽之（5S，8S)-8-[{(1R)_i_(3 5-簪-备 ,, 1，雙-二氟甲基）苯基}-乙氧 基]-曱基]-8-苯基_1，7_二氮雜螺[4 ^ ,. J六2·酮之鹽。在一 4匕 杈佳貫施例中，該鹽為具有在等於 — 角之繞射角處存在特徵又·光粉末 二^繞射 心-該等繞射峰係以2Θ(所有值表現 相關晶格"d·•間距（以埃計）及相料強度（|，RI^表^以及 H9922.doc 1332836 表i 晶格間距(人±0.04) 5.49 4.83 4.11 3.78 繞射角（2Θ.±0.2) ^ 161 中等 184 中等 216 強 23.5 弱 本發明之另一態檨五扭^ 很為鈇供一種包含每劑量2.5毫声 (5S，8S)-8-[{(lR)小(3,5 — m ，卜 雙-二氟甲基）苯基]-乙氧基}-号 基]-8 -苯基-1，7 -二氣雜艘r ^ ^ Ί 匕雜螺[4.5]癸_2_酮之結晶單水合氫氯g| 鹽鹽形式（式II之單水人ώ ^。虱氣酸鹽化合物）之呈膠囊形式以 固體口服劑量， 〇 Η -Cl
式II 該化合物具有在等於表„中展示之彼等繞射角之繞射声 處存在的特徵X·光粉末繞射峰，該等繞射峰係以2Θ(所^ 值表現±0.2之精確度）以及相關晶格"d"間距（以埃計）及才 對峰強度（"RI”）來表示： 表 2) | 1 4^ 6 5 6·8·1-3· 112 2 等等 RTI中中強弱
距 間 格 晶I 4) 9 3 18 今 8 1 7 5-44·3. 且具有使用一在75 RPM下操作之具有測深器iUsp 2裝 置槳葉式攪拌器量測的’於900 mL包含以pH 4.5之〇.〇5 μ H9922.doc 1332836 乙酸鈉緩衝之0.25%月桂基硫酸鈉溶液的溶解介質中之特 徵性12個樣品平均溶解特性，其展示於表III中。
表III
時間(分鐘） 平均值(初始存在釋放 之活性物質％) 經η個樣品釋放之 活性物質％範圍 5 69% 64%-74°/〇 15 88% 83%-94°/〇 30 94% 90%-100% 45 97% 93%-102% 60 98% 94%-103% 本發明之另一態樣為提供一種包含每劑量10.0毫克 (5 S,8S)-8-[{'(lR)-1-(3,5-雙-三氟曱基）苯基]-乙氧基}-甲 基]-8-苯基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮之結晶單水合氫氣酸 鹽鹽形式（式Π之單水合氫氣酸鹽化合物）之呈膠囊形式的 固體口服劑量，
該化合物具有在等於表IV中展示之彼等繞射角之繞射角 處存在的特徵X-光粉末繞射峰，該等繞射峄係以2Θ(所有 值表現±0.2之精確度）以及相關晶格”d”間距（以埃計）及相 對峰強度（"RI")來表示： 119922.doc •10- 1332836 V I 表 ±0 ' Θ (2 角 射 繞 6 8 13 112 2 等等 RII中中強弱 3 ±0. (Α± 格 晶 9 3 18 4 8 17 ν54·4·π"! 且具有使用一在75 RPM下操作之具有測深器之USP 2 裝置槳葉式攪拌器量測的，於900 mL包含以pH 4.5之0.05 Μ乙酸鈉缓衝之0.25%月桂基硫酸鈉溶液的溶解介質中之 特徵性12個樣品平均溶解特性，其展示於表V中。
表V 時間(分鐘） 平均值(初始存在釋放之 活性物質％) 經η個樣品釋放之 活性物質％範圍 5 87% 82%-91°/〇 15 95% 910/〇-98% 30 98% 94%-100% 45 98% 95%-101% 60 99% 96%-100% 本發明之另一態樣為提供一種包含每劑量50.0毫克 (5 5,88)-8-[{(111)-1-(3,5-雙-三氟甲基）苯基]-乙氧基}-甲 基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮之結晶單水合氫氣酸 鹽鹽形式（式II之單水合氫氣酸鹽化合物）之呈膠囊形式的 固體口服劑量，
式II 該化合物具有在等於表VI中展示之彼等繞射角之繞射角 119922.doc 1332836
處存在的特徵X-光粉末繞射峰，該等繞射峰係以2Θ(所有 值表現±0.2之精確度）以及相關晶格"d”間距（以埃計）及相 對峰強度（"RI”）來表示：
表VI 2) ±0· r Θ (2 角射繞 1 4· 6 5 6·δ·1 3 112 2 等等 SI中中強弱 距 間格 晶 04 ±0· 9 3 18 4 8 17 5·4·4·3·
該化合物具有使用一在75 RPM下操作之具有測深器之 USP 2裝置槳葉式攪拌器量測的，於900 mL包含以pH 4.5 之0.05 Μ乙酸鈉缓衝之0.25%月桂基硫酸鈉溶液的溶解介 質中之特徵性12個樣品平均溶解特性，其展示於表VII 中 〇 表VII 時間(分鐘） 平均值(初始存在釋放 之活性物質％) 經η個樣品釋放 之活性物質％範圍 5 88% 74%-96°/〇 15 97% 91%-101% 30 99% 94%-102% 45 100% 95%-102% 60 100% 96%-103°/〇
本發明之另一態樣為提供一種包含呈膠囊口服劑型之式 II之單水合氫氯酸鹽的醫藥調配物，根據表VIII，其具有 在單一劑量升高速率研究條件下獲得之藥物動力學（PK)特 性（8名研究受檢者之平均值）。 119922.doc -12- 1332836
表 VIII
投藥後之平均最大血漿濃度
自投藥達最大血漿濃度之中值時間（小時）。 >投藥後〇至72小時内以ng hr/mL計之血漿濃度時間曲線 下面積。
本發明進一步提供一種治療噁心及/或嘔吐之方法。咸 信包含式I化合物之鹽之本發明的藥物可適用於對於由任 何病因引起，例如由化學療法引起、由輻射療法引起、在 手術後恢復時期内引起、由動暈症引起、由晨吐引起及由 内耳干擾及感染引起之噁心及嘔吐，提供抗噁心及抗嘔吐 治療。然而’咸信對於與化學療法治療、輻射治療相關及 在手術後時期内引起之噁心及/或嘔吐的延遲發作，式“匕 合物將最有效提供抗噁心及/或抗嘔吐治療。在一些實施 例中，較佳為共同投與本發明之NK_1#j型與其他治療劑， 例如化學治療劑，例如替莫唑胺及順鉑，較佳為替莫唑 胺。在-些實施例巾，其他治療劑之投與係選自含於單獨 劑型中之其他治療劑之同期投與及含有本發明之顆粒以及 一或多種治療劑之劑型的同時投與。 同期投藥之-實例為在投與包含本發明之顆粒、一或多 119922.doc 1332836 種含於-或多種其他劑型中之其他治療劑的藥物之前、期 間或之後投與1時投藥之—實例為含有包含多種治療劑 之藥物的劑型。後者投藥方案之實例為含有随小台療劑以 及-或多種其他治療劑（例如化學治療劑，例如替莫。坐胺） 之膠囊劑型。在含有-種以上治療劑之—些劑型中，較佳 藉:將所有治療劑之混合物引人調配物中以替代單一藥物 物貝（例如，本發明之調配物<NK l鹽）來製備含於該劑型 中之調配物。 j一形式中，療法包含以提供治療有效血清含量之式π 之單水合氫氣酸鹽之量來投與包含（5S，8s)_8 [{(ir)· l-(3,5-雙-三氟曱基）苯基]_乙氧基卜曱基]8苯基“，7·二氮 雜螺[4.5]癸·2·酮之結晶單水合氫氯酸鹽（式η之單水合 鹽）、單水合乳糖、微晶纖維素、交㈣曱纖維素納、預 糊化殿粉及硬脂酸鎮之藥物的微粒形式以治療及/或預防 '惡心及嘔吐。在投與該等微粒藥物時，該微粒較佳含於膠 囊中。 【實施方式】 L用作ΝΚ 1又體括抗劑之速激肽化合物之製備已描述 於2002年12月17日申請之美國專利第7,〇49,32〇號中（本文 中’ 320專利’其係以引用的方式全部併人本文中），該化 合物包括⑻州刊㈣邻义雙·三氟甲基）苯基]乙氧 基}_甲基]-8-苯基-υ-二氮雜螺[45]癸_2明（式t化合物）。 119922.doc 14 /、有適於提孩Λ/ ’、樂物之物理性質及化學性質之 (5S,8S)>8-[{(irv 1 ^ (3’5-雙-三氟甲基）苯基]乙氧基卜曱 基]-8.苯基十7-二氮雜螺[45]癸_2__(式！化合物）之鹽，包 括式Π之單水合氫氯酸鹽（如上所示）及各種甲苯續酸鹽的 製備揭示於美”請㈣_789,28()號及第6_，513號 中’其之每—者係'以引用的方式全部併人本文中。 ’ I毋素化子療法之最使人虛弱的兩種副作用為噁心及 區吐存在急性期化學療法誘發之噁心及嘔吐（CINE)及延 遲期CINE。急性期CINE出現於化學療法投藥後之最初24 小時内，而延遲期CINE出現於介於化學療法投藥後之2天 與5天之間。急性期CINE已藉由投與通常與皮質類固醇（例 如，地塞米松）組合之5HT3受體拮抗劑來處理，此治療未 能有效處理延遲期CINE。咸信急性期CINE及延遲期CINE 由不同生理學現象引起。咸信投與單獨或與皮質類固醇 (例如，地塞米松）之一或多者及/或5HT3受體拮抗劑（例 如，昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊、朵拉司瓊或托烷 司瓊）之一或多者組合之NK-1受體拮抗劑（例如， (53,85)-8-[{(111)-1-(3,5-雙-三氟甲基）苯基]-乙氧基}-甲 基]-8-苯基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮之鹽）會提供可有效 治療人類之CINE之療法。 一般而言，需要經由胃腸道向受檢者投與治療劑之口服 JI9922.doc 15 1332836 劑型，因為該等劑型提供易於投與’以及對接受該療法之 受檢者之最小侵襲。呈固體形式之口服藥物（例如’含有 微粒藥物之錠劑及膠囊）提供藥物之離散劑型，且提供與 液體劑型相比在處理且儲存該藥物之環境中呈通常更穩固 •形式之藥物。因此，需要提供呈受經口投藥作用之固體劑 型形式之含有該等NK-1受體拮抗劑的藥物。 片 本發明者已發現可製備含有（58,88)_8_[{〇11)_1_(3,5_雙_ • 三敷甲基）苯基]—乙氧基曱基]I苯基-1，7-二氮雜螺[4.5] 六-2-酮之鹽（活性鹽）的微粒，其在提供處理及受藉由 投與NK]抑制劑來治療作用之其他病狀（例如，歸因^其 他病因因素之噁心及/或嘔吐，例如動暈症及晨吐）之療法 . 肖具有有用藥物動力學（pk)及溶解性質。令人驚㈣，可 藉由將疋1之活性鹽與單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉 及預糊化澱粉組合且以純水將該混合物粒化，將顆粒乾 燥，將顆粒與硬脂酸鎖及額外量之微晶纖維素及交聯㈣ φ 、截，准素納播合’且以提供具有所需量之活性鹽之劑型的填 充重置將所得顆粒摻合物填充至明膠膠囊中來製備此微 T。令人驚訝地，當經口投藥時’此調配物之藥物適合地 提供血清治療量之活性鹽。咸信當以有效劑量投與且視情 況與含有5HT3受體拮抗劑（例如昂丹司壤、格拉司壤、帕 洛諾司填、朵拉司瓊或托烧司瓊）及/或一或多種皮質類固 醇(例如，地塞米松)之單獨藥物一起投與時，此調配物會 ;處理CINE H兄，本發明之調配物在提供治療 急性期⑽E與延遲糾聰之療法時可另外包括一或多種 119922.doc 16 1332836 5HT3受體拮抗劑（例如昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司 瓊、朵拉司瓊或托烷司瓊）及/或一或多種皮質類固醇（例 如，地塞米松）。無論以單獨藥物形式投藥或包括於本發 明之調配物中，當利用時，5HT3受體拮抗劑較佳係選自 昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊、朵拉司瓊及托烷司 瓊，且當利用時，無論呈單獨藥物形式或包括於本發明之 調配物中，皮質類固醇較佳係選自地塞米松。
本發明之調配物亦可含有其他治療劑，例如化學治療
劑，例如替莫唑胺，從而提供用於施以化學療法治療且減 輕及/或預防與該化學治療劑投與相關之噁心及/或嘔吐的 單一藥物。替莫唑胺之劑量之實例描述於丨999年8月丨7曰 頒佈之美國專利第5,939,098號（，〇98專利）、頒佈曰期為 2001年10月24日之歐洲專利〇858341B1(，341專利）及2〇〇6年 5月11曰公開之公開美國專利申請案第2〇〇6/〇1〇〇188號 (•188公開案）中。，098專利及，341專利之每一者描述替莫唑 胺與5HT3抑制劑一起共同投與以提供對與化學療法相關 之嗔心及》區吐立即發作的治療。，188公開案在表i及表2(其 中第2至3頁）中描述用於給與替莫唑胺之詳細給藥方案。 在一些實施例中，較佳提供根據本發明製備之式丨化合物 之鹽或含有該鹽之醫藥組合物與其他治療劑（例如化學治 療劑，例如替莫唑胺及順翻’較佳為替莫唑胺)的組合。。 如本文中所使用，組合包括：用於以單一劑型、於―或 多個容器中含有多種治療劑之藥物或套組的形式投與；且 提供療法之呈醫藥組合物形式之物理組合治療劑，該療法 119922.doc 丄幻2836 已括（例如）藉由如上所述之同期或回眩+Λ ^ n丨j朋或冋時投與一種以上治療 剑來提供治療有效量之式I化a物及1 里< A ML· σ物及其他治療劑。當提供 套組組合時，通常多種荦物择以太& + # — 樂物知以在向品要該治療之患者投 樂後會提供含於苴中 Λ 之/〇療有效里之活性藥物成份的形式 提供。 ， h本文中所使用，其他治療劑之同期投與係在投與包含 本發明之鹽形式之-或多者的藥物之前、期間或之後投與 ^ 帛二藥物，其中該第二藥物含有呈一或多種其他劑型之」 或多種其他治療劑。其他治療劑之共同投與亦可藉由同時 投與含於單一劑型中之多種治療劑來進行。 ，亦咸信此藥物彳適用於治療受藉由投與膨⑽制劑來 . 治療作用之其他病狀，其包括(但不限於)咳嗷、晨吐及由 動暈症引起之噁心及/或嘔吐。 較佳地，在本發明之調配物中使用之活性鹽為 (5S，8S)-8-[{(lR)小（3,5-雙·三a甲基）苯基}乙氧基卜甲 • 基]-8_苯基-1，7·二氮雜螺[4·5]癸-2-酮之結晶單水合氫氯酸 鹽，及⑻…”七⑽小…冬三氟甲基以基卜乙氧 基]-曱基]-8-苯基-L7-二氮雜螺[4.5]癸_2__之結晶甲苯磺 酸鹽，該鹽具有圖1中展示之Χ·光粉末繞射圖。此鹽具有 在等於表IX中展示之彼等繞射角之繞射角處存在的四個最 具特徵性之X-光粉末繞射峰，該等繞射峰係以2θ(所有值 表現:t〇.2之精確度）以及相關晶格”d"間距（以埃計）及相對 峰強度（"RI")來表示： H9922.doc -18- 1332836 X I 表 -V (2Θ 角射繞 A 4 5 6·8·1 3 112 2 等等 RII中中強弱 M) I格 晶 9 3 1 今 8 1 7 5·4·4·3· 一般而言，適用於本申請案之調配物之鹽可根據2006年 4月5日同時申請之標題為” HYDROCHLORIDE SALTS OF 8-[l-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxymethyl]-8-phenyl-l,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one AND PREPARATION PROCESS THEREFOR"之美國臨時申請案第10/789,280號 及由此以代理人案號CD06453US01共同申請之申請案中所 述的程序來製備，該等文件之每一者係以引用的方式併入 本文中。其他適合之鹽可根據2006年4月5曰申請之標題為 "SALTS OF 8-[l-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxymethyl]-8-phenyl-l,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one AND PREPARATION PROCESS THEREFOR"之美國臨時申請案第60/789,513號 中所述的程序來製備，該文件係以引用的方式併入本文 中。尤其較佳的為（5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3,5-雙-三氟曱基）苯 基]-乙氧基}-曱基]-8-苯基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮之單 水合氫氣酸鹽，其在本文中稱為式I化合物之單水合氫氯 酸鹽形式1鹽，且如上圖示描述為式Π之鹽。 實例 利用標準醫藥製造方法製備本發明之調配物，該等方法 包括篩分、粒化、研磨、流化床乾燥及粉末混合。為製備 119922.doc •19- 1332836 本發明之顆粒配方’該等操作係根據以下通用程序來進 行。摻合操作係於-由Dionsa製造之高剪切粒化機中進 行。粒化係在乾燥物質經摻合為均質混合物之後於該 Dionsa粒化機中進行。濕式研磨係於裝備有判篩目之
Quadro comil 197中進行。乾燥操作係於Strea Aeromatic T2流化床乾燥器中進行。乾式研磨操作係於裝備有i6篩目 之Quadro Comil 197中進行。摻合操作係於pharmatech雙 φ 錐摻合器中進行。 除非相反指出，否則調配物中利用之所有物質為滿足美 國藥典/美國國民醫藥品集（Unhed States
Pharmacopeia/National Formulary，USP/NF)之通用要求之 商品，且活性鹽係使用2006年4月5曰同時申請之專利申請 案第60/789,280號及第60/789,513號（其係以引用的方式全 部併入本文中）及2007年3月22日以代理人案號 CD06628L01US申請之申請案中如上所述的程序來獲得。 鲁 單鼠化氫氯酸鹽之X-光粉末繞射光譜分析係使用一
Rigaku Miniflex光譜儀，使用以下程序進行。將用於分析 之樣品輕輕地裝填於一低背景板上。使該等樣品暴露於具 有周圍溫度及濕度之室内環境中》該Rigaku光譜儀裝備有 一以54 rpm旋轉樣品之6板旋轉料架，從而最小化所研究 之樣品中晶體的較佳定向。該Rigaku光譜儀亦裝備有一在 無需一 Kot2濾波器之情況下利用的銅Κα輻射源。該光譜儀 亦裝備有一可變發散狭缝及0.3 mm接收狹縫。掃描範圍係 自2.0 °2Θ至40。20進行。使用關於111平面之Cu Καί峰來 119922.doc -20· 1332836 檢驗儀器校準。在掃描期間，經G6秒之步進時間 0.02度。使用Jade Plus(版本5.0 26)分析軟體實現㈣二 析。在"點處以-Savitzky_G〇lay拋物線濾波器平滑該： 料。通常報導之”d，，間距值精確至±〇〇4八内。 Λ貝 使根據上述程序之樣品製備分析經受最小限度之製備以 防止任何形式改變。將樣品粒子輕輕裝填於樣品固持器中 以碟保其形成-光滑表面且不聚集在—起。對於除根據上
述程序製備之溶劑合物樣品之外的樣品不㈣溶劑、乾燥 或其他製備步驟。 實例I-顆粒調配物 以下程序中使用之藥物物質為具有圖1中展示之χ光粉 末圖型之（58,88)-8-[[(1尺)小（3,5_雙_三氟曱基）苯基]_乙氧 基甲基]-8-苯基-ΐ，7_二氮雜螺[4 5]癸_2_嗣的單水合氣氯酸 鹽（本文中，單水合氫氯酸鹽）。圖1之粉末圖案具有四個根 據以上參照之程序產生之在2Θ=16 1(m)、18 4(叫、21 6⑷
及23.5(w)處觀測到的最具特徵性之峰。用於填充單水合氫 氣酸鹽之明膠膠囊，以提供含有2.5毫克/劑量或1〇毫克/劑 量及50毫克/劑量之量之鹽的劑型之粒狀調配物係根據以 下程序來製備。所使用之顆粒組份之每一者的重量示於下 表XIII中，由顆粒製造之膠囊之每一劑量濃度所使用填料 置會有小幅改變。所製造顆粒將使得300 mg粉末可提供指 疋S藥物物質。用於所有劑量濃度之顆粒係根據以下程序 來製備。 將藥物物質經由600微米篩手工篩分，且在使用之前將 119922.doc •21. 1332836 剩餘賦形劑經由1000微米篩篩分。將表ΧΙΙΙ中指示之量之 藥物物質及作為”預混合物，|之表ΧΠΙ中指示之量的單水合 乳糖（微粒級）置於粒化機中且在133 RpM之葉輪速度下摻 合2分鐘以產生均一摻合物。將作為”主要混合物"之表又⑴
中指不之量的單水合乳糖（微粒級）、呈晶粒間形式之表 XIII中指示之量的交聯羧曱纖維素鈉（NF phr Eur〇pe)及表 ΧΠΙ中指示之量的澱粉添加至粒化機中且在133 RPM之葉 輪速度下摻合2分鐘。在粒化機操作之情況下，將純水抽 至乾式摻合之物質中（多達3600 m卜添加速率為75 g/min) 以聚結經摻合之物質直至進而形成具有32重量％水含量之 顆粒。使用裝備有#5篩目之錐形篩研磨機將濕顆粒濕式研 磨且過肖，以提供分級濕顆_。將分級濕顆粒轉移至一流 化床乾燥器中且乾燥至小於3重量％游離水之目標重量（藉 由乾燥時之損失來測定）。將乾燥顆粒於該錐形研磨機中 ’’·呈由16篩目來研磨。將經乾式研磨之顆粒以及呈，，超晶粒" 形式之表xm中指示之重量的交賴曱纖維素納及表χπι 中指示之重量的微晶纖維素（Avicel ΡΗι〇2)轉移至換合器 中。將該等組份在15 RPM下摻合2G分鐘。將表則中指示 之重量的硬脂酸鎂（不源自牛，NF)經由奶微米篩網筛分 且添加至摻合器中。將該等组份在l5 rpm下摻合1〇分 鐘，且將摻合之調配物排出，用於囊封。 如上所提及，以下表乂出展 填 狀不用於製備依指示劑量範圍 充膠囊之顆粒時所使用各組份之重量。 119922.doc •22· 1332836 表 XIII 組份 2.5 mg劑量 10 mg劑量 50 mg劑量 活性鹽 100.0 g 400.0g 1000.0 g 單水合乳糖(預混物） 1600.0 g 1600.0 g 1600.0 g 單水合乳糖(主要混合物） 5560.0 g 5260.0 g 1030.0 g 微晶纖維素 2400.0 g 2400.0 g 1200.0 g 預糊化澱粉 1800.0 g 1800.0 g 900.0 g 交聯羧甲纖維素鈉(粒間） 240.0 g 240.0 g 120.0 g 交聯羧曱纖維素鈉(超晶粒） 240.0 g 240.0 g 120.0 g 硬脂酸鎖 60.0 g 60.0 g 30.0 g 根據填充至膠囊中之調配物，將膠囊樣品填充300 mg以 上製備之顆粒調配物以提供2.5 mg、1 0 mg或5 0 mg活性 鹽。使經填充膠囊之代表性樣品經受溶解測試。溶解測試 裝置為一填充有900 mL由經pH 4.5之0.05 Μ乙酸鈉缓衝之 0.25%月桂基硫酸鈉溶液組成的溶解介質之USP2裝置槳葉 式攪拌器。測試係在周圍溫度下進行。藉由以設定為75 RPM之攪拌槳將溶解介質穩定在測試溫度下來進行測試。 在攪拌槳驅動下將測試膠囊滴入溶解介質中。抽取溶解介 質之週期性等分試樣樣品且藉由HPLC分析活性物質含 量。基於HPLC測定來計算溶解介質中存在之活性物質的 總量且報導為含於引入溶解介質中之膠囊中之活性物質的 總量百分比。每一樣品之結果展示於以下表X中。應發現 當在S-1條件下測試時，作為6個錠劑之平均值，根據上述 程序製備之膠囊具有不小於75%之Q45，其中無單一錠劑 超過80%。 119922.doc •23- 1332836 表x 時間(分鐘） 平均值(初始存在釋放 之活性物質％) 經η個樣品釋放 之活性物質％範圍 5 88% 74%-96% 15 97% 91%-101% 30 99% 94%-102% 45 100% 95%-102% 60 100% 96%-103°/〇 將在5 mg活性鹽（2x2.5 mg膠囊）至200 mg活性鹽（4x50 mg 膠囊）之範圍内之單一劑量的囊封調配物投予6組，每一組 由10名健康人類志願者組成，隨機選擇其中8名接受活性 藥物且隨機選擇其中兩名接受安慰劑。在給藥前（〇小時）及 0.25小時、0·5小時、0·75小時、1小時、1.5小時、2小時、 3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時、24小 時、36小時、48小時及72小時自每一志願者採集血液樣 品。將接受活性藥物之志願者之血清藥物含量以圖形呈現 於圖2中。來自此研究之藥物動力學（ΡΚ)資料概述於以下 表XI中。
表XI 劑量(mg) Cmax1(ng/mL) Tmax2 AUC3 半衰期Tl/2(小時） 5 27.3 2 931 未計算 10 52.7 2.5 1820 未計算 25 119 2.5 17200 183 50 276 3 33600 171 100 475 2 74400 181 200 944 4 148000 169
119922.doc •24- 1 單一投藥後之平均最大血漿濃度。 2 自投藥達最大血漿濃度之中值時間（小時）。 3 投藥後〇至72小時内以ng hr/mL計之血漿濃度時間曲線 下面積。 1332836 圖4就個別資料點(黑色圓圈)與測試組之統計平均值(線) 兩者以圖形呈現AUC資料。該等資料指示調配物提供呈迅 速吸收形式之活性gg B ·、，士，^ 注且以劑量相關方式提供增加之活性 質暴露。 在第研九中，在丨〇天之每一天内每天向3組各8名健康 〜願者技與10 mg、25叫或^ mg。在任何情況下投藥後 接者1〇小時禁食。在第1天及第1G天之每-天在給藥前（0 小時)及小時、0.5小時、0.75小時、1小時、Μ小時、 2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、“小 時、24小時、36小時、48小時及72小時自每—志願者採集 血液樣品。此研究之結果以圖形呈現於圖3A(第1天）及 3B(第10天）中，且概述於以下表χΗ中。
表XII
*單一投藥後之平均最大血漿濃度。 **自投藥達最大血漿濃度之中值時間（小時）。 *氺氺 投藥後0至72小時内以ng hr/mL計之血毁濃度時間 下面積。 該等資料展示活性物質經迅速吸收且暴露 踢' 嗫者劑量増大 119922.doc •25- 1332836 ，机沏+依賴 積翠盥、工u⑴里所咒觀測到 積系與活性物質之县主容_yn 之長+哀期一致且約為單—劑量 【圖式簡單說明】 圖1呈現式I化合物之結晶單水合氣氯酸鹽鹽形式的特 X-光粉末繞射圖[垂錄：強度CPS，計數（平方 軸：2Θ(度）p "八十
圖2呈現在向健康人類志願者投與含有幻化合物 酸鹽之藥物的單1量投藥後’血㈣度對時間之特性。、 圖3呈現在向健康人類志願者投與含有式工化合物之氣氯 酸鹽之藥物的一天（第1天）及多天（第10天）後，展示血聚濃 度對時間之藥物動力學特性，水平軸為投藥後時間（小 時），垂直軸為jk槳;濃度（ng/mL)。 圖4呈現中值及個別AUC值（在單一劑量投藥後〇至72小 時之曲線下面積），垂直軸-AUC，以ng hr/mL血漿計，水
而增大。 的一致。 之5倍。 平軸-投與之單一劑量，以式j化合物之單水合氫氯酸鹽之 mg計。 I19922.doc -26·

Claims (1)

1332836 年;7月/¾修正本 第096112177號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年7月） 、 十、'申請專利範圍： 1. 一種醫藥調配物，其包含（5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3,5-雙-三 氟甲基）苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5] 癸-2-酮之結晶單水合氫氣酸鹽、乳糖、微晶纖維素、交 聯羧甲纖維素鈉、預糊化澱粉及硬脂酸鎂。 2. 如請求項1之調配物，其具有以下PK特性： 劑量(mg) Cmax*(ng/mL) Tmax** AUC*** Tl/2(小時） 5 27.3 2 931 未計算 10 52.7 2.5 1820 未計算 25 119 2.5 17200 183 50 276 3 33600 171 100 475 2 74400 181 200 944 4 148000 169
*單一投藥後之平均最大血漿濃度； **自投藥達最大血漿濃度之中值時間（小時）； ***投藥後〇至72小時之時期内的濃度積分值。 3. 如請求項1或2之調配物，其中該單水合氫氣酸鹽的X-光 粉末繞射圖含有以下列繞射角表示之特徵峰（以2Θ計，所 有值表現±0.2之精確度）：16.1 ; 18.4 ; 21.6 ; 23.5。 4. 一種膠囊，其含有可提供2.5 mg劑量之單水合氫氣酸鹽 之一定量如請求項1或2的調配物，其中該單水合氫氯酸 鹽使用下沉式USP 2裝置槳葉式攪拌器，於75 RPM下量 測900 mL經0.05 Μ乙酸鈉緩衝至pH 4.5之0.25%月桂基硫 酸鈉溶液之溶解介質時，得到以下溶解特性， 119922-990716.doc 1332836 時間(分鐘） 初始存在釋放之 活性物質％平均值 釋放之活性 物質％範圍 5 69% 64%-74% 15 88% 83°/〇-94°/〇 30 94% 90%-100% 45 97% 93%-102% 60 98% 94%-103% 5. 一種膠囊，其含有可提供10.0 mg劑量之單水合氫氣酸鹽 之一定量如請求項1或2的調配物，其中該單水合氫氯酸 使用下沉式USP 2裝置槳葉式攪拌器，於75 RPM下量測 900 mL經0.05 Μ乙酸鈉緩衝至pH 4.5之0.25%月桂基硫酸 鈉溶液之溶解介質時，得到以下溶解特性 時間(分鐘） 初始存在釋放之 活性物質％平均值 活性物質 %範圍 5 87% 82%-91% 15 95% 91%-98% 30 98% 94%-100% 45 98% 95%-101% 60 99% 96%-100% 6. 一種膠囊，其含有可提供50.0 mg劑量之單水合氫氣酸鹽 之一定量如請求項1或2的調配物，其中該單水合氫氣酸 鹽使用下沉式USP 2裝置槳葉式攪拌器，於75 RPM下量 測900 mL經0.05 Μ乙酸鈉緩衝至pH 4.5之0.25%月桂基硫 酸鈉溶液之溶解介質時，得到以下溶解特性 119922-990716.doc 1332836 時間 (分鐘) 平均值 經η個樣品釋放之 活性物質％範圍
一種以如請求項1或2之調配物於製造藥物上的用途，其 t該藥物係用於治療及/或預防哺乳動物之噁心及/或嘔 吐° 8. 種乂如明求項3之調配物於製造藥物上的用途其中 該藥物係用於；A、底κ / > /σ療及/或預防哺乳動物之噁心及/或嘔 吐° 9. 如-月東項1至2中任一項之調配物，其中該乳糖為單水合 乳糖。 10. 種、式I之顆粒填充的膠囊其特徵在於當在條件 下測試為6個鍵劑平均值時具有不小於75%之㈣。 11. 如請求項1或2之醫藥哨353 <資樂調配物，其係由以下方法來製備， 該方法包含： U)由以下方法製備顆粒，該方法包含： ⑴將式I之結晶單水合氫氯酸鹽、單水合乳糖、交聯 羧甲纖維素鈉及預糊化殿粉乾式摻合以提供均質粉^ #合物； 化驟，·⑴，，中提供之該均f粉末摻合物粒 S有小於約32重量％水之顆粒； (iii)將步驟"（ii)"中楹# ^供之該顆粒經由一 8至1〇篩目篩 119922-990716.doc 1332836 網濕式研磨；及 、 (iv)將步驟"（iii)"中產生之該濕研磨顆粒於一流化床 乾燥器中乾燥；及 (b)將步驟"a”中製備之該顆粒與微晶纖維素、交聯羧 曱纖維素鈉及硬脂酸鎂一起乾式摻合以形成均質粉末狀 調配物。 12. —種膠囊，其含有可提供2.5 mg劑量之單水合氫氯酸鹽 之一定量如請求項11的調配物，其中該單水合氫氯酸鹽 使用下沉式USP 2裝置槳葉式攪拌器，於75 RPM下量測 φ 900 mL經0.05 Μ乙酸鈉緩衝至pH 4.5之0.25%月桂基硫酸 鈉溶液之溶解介質時，得到以下溶解特性 時間(分鐘） 初始存在釋放之 活性物質％平均值 釋放之活性物質 %範圍 5 69% 64%-74°/〇 15 88% 83%-94°/〇 30 94% 90%-100% 45 97% 93%-102°/〇 60 98% 94%-103%
13. —種膠囊，其含有可提供10.0 mg劑量之單水合氫氯酸鹽 之一定量如請求項11的調配物，其中該單水合氫氯酸鹽 使用下沉式USP 2裝置槳葉式攪拌器，於75 RPM下量測 900 mL經0.05 Μ乙酸鈉缓衝至pH 4.5之0·25%月桂基硫酸 鈉溶液之溶解介質時，得到以下溶解特性 119922-990716.doc 1332836
時間(分鐘） 初始存在釋放之 活性物質％平均值 釋放之活性物質 %範圍 5 87% 82%-91% 15 95% 91%-98°/〇 30 98% 94%-100% 45 98% 95%-101°/〇 60 99% 96%-100% 14. 一種膠囊，其含有可提供50.0 mg劑量之單水合氫氯酸鹽 之一定量如請求項11的調配物，其中該單水合氫氯酸鹽 使用下沉式USP 2裝置槳葉式攪拌器，於75 RPM下量測 900 mL經0.05 Μ乙酸鈉缓衝至pH 4.5之0.25%月桂基硫酸 鈉溶液之溶解介質時，得到以下溶解特性 時間(分鐘） 初始存在釋放之 活性物質％平均值 釋放之活性物質 %範圍 5 88% 74%-96% 15 97% 91%-101% 30 99% 94%-102% 45 100% 95%-102% 60 100% 96%-103% φ 15. —種以如請求項10及12至14中任一項之膠囊用於製造藥 物的用途，其中該藥物係用於提供哺乳動物抗嘔吐治療 及/或抗噁心治療。 1 6.如請求項11之調配物，其在投予人類時具有以下PK特 性， 119922-990716.doc 1332836
* *自投藥達最大血漿濃度之中值時間（小時）； ***投藥後0至72小時之時期内的综合濃度。 17.如請求項1之調配物，其進一步包含化學治療劑。 18·如請求項17之調配物，其中該化學治療劑為替莫唑胺 (temozolomide)。 19. 一種以如請求項17或18之調配物於製造藥物上之用途， 其中該藥物係用於與化學療法一起提供延遲嘔吐發作及 /或延遲噁心發作的療法。 20_如明求項15之用途，其進一步包含化學治療劑之同期投 與。 21. 如請求項20之用途，其中該化學治療劑為替莫唑胺。 22. —種以如請求項4之膠囊於製造藥物上的用途，其中該 藥物係用於治療及/或預防哺乳動物之噁心及/或嘔吐。 23. —種以如請求項5之膠囊於製造藥物上的用途，其中該 藥物係用於治療及/或預防哺乳動物之噁心及/或嘔吐。 24_ —種以如請求項6之膠囊於製造藥物上的用途，其中該 藥物係用於治療及/或預防哺乳動物之噁心及/或嘔吐。 25·如請求項11之調配物’其中步驟"a"中使用之該結晶單水 119922-990716.doc • 6 - 譜，豈中输以下特徵峰之Χ·光粉末繞射光 特徵峰係以表h中展示之繞射角（以20計，所 有值表現±0.2之精確度）、晶格"d"間距（以埃計）及相對蜂 強度（’'RI”）來表示；及 表la 等等 RI一中中強弱 繞射角(2Θ，士 0.2) 16.1 18.4 21.6 23.5 晶格間距(A士0.04) 5.49 4.83 4.11 3.78。 119922-990716.doc
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
EP2004646B1 (en) * 2006-04-05 2016-06-08 OPKO Health, Inc. Hydrochloride salt of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl) phenyl) -ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and preparation process therefor
CN103751186B (zh) * 2006-04-05 2016-08-24 欧科生医股份有限公司 药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法
AR066191A1 (es) 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
PE20081891A1 (es) 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
KR101719004B1 (ko) 2008-09-05 2017-03-22 옵코 헬스, 인크. 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4.5］데칸-2-온 화합물의 합성 방법 및 중간체
US20100143461A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-10 Ben-Zion Solomon Palonosetron formulation
EP3143996A1 (en) * 2009-08-14 2017-03-22 OPKO Health, Inc. Intravenous formulations of neurokinin 1-antagonists
EP3002005A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-06 Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. Kg Direct compression excipient based on lactose, cellulose and starch
CN104473887A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种提高利伐沙班片溶出曲线重现性的方法
CN106866669A (zh) * 2017-04-19 2017-06-20 成都百特万合医药科技有限公司 一种合成罗拉吡坦中间体的方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US431003A (en) * 1890-06-24 Store-service apparatus
GB1605190A (en) * 1968-08-23 1983-03-23 Phillips Petroleum Co Armour plate
US4013613A (en) * 1971-10-01 1977-03-22 General Electric Company Reinforced intercrystalline thermoplastic polyester compositions
US4079161A (en) * 1974-07-12 1978-03-14 Phillips Petroleum Company Transparent oriented polyolefin laminated armor structure
FR2678971B1 (fr) * 1991-07-08 1998-04-10 Andre Giraud Elements de structure composite transparents et leurs procedes de fabrication.
US5830548A (en) * 1992-08-11 1998-11-03 E. Khashoggi Industries, Llc Articles of manufacture and methods for manufacturing laminate structures including inorganically filled sheets
US5665450A (en) * 1992-08-21 1997-09-09 The Curators Of The University Of Missouri Optically transparent composite material and process for preparing same
ATE188472T1 (de) 1992-10-28 2000-01-15 Merck Sharp & Dohme 4-arylmethyloxymethyl piperidine als tachykinin antagonisten
JPH08504435A (ja) 1992-12-14 1996-05-14 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
AU685212B2 (en) 1994-01-13 1998-01-15 Merck Sharp & Dohme Limited Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
US5733659A (en) * 1995-02-27 1998-03-31 Mitsubishi Engineering-Plastics Corporation Transparent rigid resin molded product and process for producing the same
JP4105762B2 (ja) * 1995-02-28 2008-06-25 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ピペリジノアルカノール化合物のための医薬組成物
EP0858341B1 (en) 1995-08-28 2001-10-24 Schering Corporation Combination therapy for advanced cancer comprising temozolomide and cisplatin
US5759658A (en) * 1996-04-26 1998-06-02 Tables International Corporation Composite panels, articles incorporating same and method
US5939098A (en) 1996-09-19 1999-08-17 Schering Corporation Cancer treatment with temozolomide
US6630231B2 (en) * 1999-02-05 2003-10-07 3M Innovative Properties Company Composite articles reinforced with highly oriented microfibers
NZ536302A (en) * 1999-03-30 2006-05-26 Schering Corp Cancer treatment regime with temozolomide
US6499984B1 (en) * 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
DE10053151A1 (de) * 2000-10-26 2002-05-08 Bayer Ag Zusammensetzung enthaltend thermoplastische Kunststoffe
EP1451153B1 (en) 2001-11-13 2007-09-26 Schering Corporation Nk1 antagonists
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
US6818306B2 (en) * 2002-09-27 2004-11-16 The Boeing Company Optically clear structural laminate
US7309790B2 (en) * 2003-10-03 2007-12-18 Pfizer Inc Chemical compounds
US6889938B1 (en) * 2003-10-21 2005-05-10 The Boeing Company Structural cockpit window and method of making same
CA2550432A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Schering Corporation Pharmaceutical compositions
MY142804A (en) 2004-07-01 2011-01-14 Opko Health Inc Nk1 antagonists
CA2585446A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 Schering Corporation Improved dosing regimen of temozolomide for treating cancer based on the patient's mgmt level
EP2004646B1 (en) 2006-04-05 2016-06-08 OPKO Health, Inc. Hydrochloride salt of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl) phenyl) -ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and preparation process therefor
CN103751186B (zh) * 2006-04-05 2016-08-24 欧科生医股份有限公司 药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法
AR066191A1 (es) 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
PE20081891A1 (es) 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
KR101719004B1 (ko) 2008-09-05 2017-03-22 옵코 헬스, 인크. 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4.5］데칸-2-온 화합물의 합성 방법 및 중간체
EP3143996A1 (en) 2009-08-14 2017-03-22 OPKO Health, Inc. Intravenous formulations of neurokinin 1-antagonists

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