KR20080108319A - 약제학적 제형: 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4,5］데칸-2-온의 염 및이를 사용한 치료 방법 - Google Patents

약제학적 제형: 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4,5］데칸-2-온의 염 및이를 사용한 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080108319A
KR20080108319A KR1020087026488A KR20087026488A KR20080108319A KR 20080108319 A KR20080108319 A KR 20080108319A KR 1020087026488 A KR1020087026488 A KR 1020087026488A KR 20087026488 A KR20087026488 A KR 20087026488A KR 20080108319 A KR20080108319 A KR 20080108319A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
dose
mammal
phenyl
active material
Prior art date
Application number
KR1020087026488A
Other languages
English (en)
Inventor
찌후이 퀴우
라리사 레이더맨
Original Assignee
쉐링 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38441502&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080108319(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 쉐링 코포레이션 filed Critical 쉐링 코포레이션
Publication of KR20080108319A publication Critical patent/KR20080108319A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

화학식 I로 나타내어지는 (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4,5]데칸-2-온의 염을 함유하는 약제학적 제형이 기재되어 있다. 또한, 이러한 용량형을 이용하는 치료 방법이 기재되어 있다.
오심, 구토, 염산염 일수화물, 화학요법제, 테모졸로미드

Description

약제학적 제형: 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4,5］데칸-2-온의 염 및 이를 사용한 치료 방법{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS: SALTS OF 8-［｛1-（3,5-BIS （TRIFLUOROMETHYL）PHENYL）-ETHOXY｝-METHYL］-8-PHENYL-1,7-DIAZA-SPIRO［4,5］DECAN-2-ONE AND TREATMENT METHODS USING THE SAME}
본 출원은 일반적으로 8-[{1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4,5]데칸-2-온의 염을 포함하는 약제학적으로 유용한 제형 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
8-[{1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4,5]데칸-2-온(Bielstein 명명법에 따름)으로 명명된 디아자스피로데칸-2-온, 예를 들어, (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4,5]데칸-2-온(화학식 I의 화합물)의 제조가, 전문이 본원에 참고문헌으로 삽입되어 있는 2006년 5월 23일('320 특허)에 허여된 미국 특허 제7,049,320호에 기재되어 있다:
화학식 I
Figure 112008075120928-PCT00001
상기한 '320 특허에 기재된 화합물은 타키키닌 화합물로서 분류되고, 뉴로펩타이드 뉴로키닌-1 수용체의 길항제("NK-1" 수용체 길항제)이다. "NK-1" 수용체 길항제는 유용한 치료학적 제제인 것으로 나타내어져 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제5,760,018호(1998)는 통증, 염증, 편두통 및 구역질(구토)의 치료에 유용한 몇몇의 "NK-1" 수용체 길항제를 기재하고 있고, 각각의 미국 특허 제5,620,989호(1997), WO 제95/19344호 (1995), WO 제94/13639호(1994), 및 WO 제94/10165호(1994)는 통증, 통각 및 염증의 치료에 유용한 추가의 "NK-1" 수용체 길항제를 기재하고 있다. 추가의 NK1 수용체 길항제는 문헌[참조: Wu 등, Tetrahedron 56. 3043-3051 (2000); Rombouts 등, Tetrahedron Letters 42. 7397-7399 (2001); 및 Rogiers 등, Tetrahedron 57. 8971 -8981 (2001)]에 기재되어 있다. 위에서 언급한 '320 특허에 기재된 많은 화합물들 중에서, 화학요법 치료와 관련된 오심 및 구토(화학요법-유도된 오심 및 구토, CINE)의 치료에 유용한 것으로 고려되는 화학식 I의 화합물을 포함하여 몇몇의 신규한 디아자스피로데칸-2-온이 있다. 구토는 화학요법에서 문제시 되어 왔다. 화학요법제, 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴 및 테모졸로미드는 급성 및 지연 발현 오심 및 구토 모두와 관련되어 왔다. 예를 들어, 온단세트론과 함께 테모졸로미드의 공동투여를 기재한 미국 특허 제5,939,098호에 기재된 바와 같이, 항-구토제와 화학요법제를 투여하는 것이 공지되어 있으나, 이러한 요법은 지연 발현 오심 및 구토를 예방하는데 효과적이지 않다.
치료학적 활성물질을 가지는 것으로 확인된 화합물은 화합물의 치료학적 특성이 필요한 환자에게 투여하기에 적합한 제형으로 제공되어져야 한다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 용량형은 투여의 용이성, 투여 과정의 무시할만한 침입성, 및 다양한 구별된 용량 크기로 약제를 제공하는 편리성으로 인하여 바람직하다. 일반적으로 위장관을 통해 수용자에게 치료학적 제제를 투여하는, 고체 경구 용량형을 제공하는 것이 바람직하다.
목적
상기한 관점에서, 바람직한 것은 화학식 I의 화합물의 염을 포함하는 고체형 경구 투여가능한 용량형이다. 또한 바람직한 것은 치료학적으로 유효한 혈청 수준의 치료학적 제제를 제공하고, 취급되고 저장된 환경 조건 하에서 분해에 대하여 강한 용량형이다.
발명의 요약
상기한 목적 및 기타 목적들이 본 발명에 의해 제공되고, 본 발명은 하나의 국면에서 하나 이상의 부형제, 및 임의로 하나 이상의 5HT-3 수용체 길항제, 및 임의로 코르티코스테로이드와 혼합하여 화학식 I의 화합물의 결정성 염산염을 포함하 는 과립형 약제학적 제형을 제공한다. 사용되는 경우, 바람직하게는 5HT-3 수용체 길항제가 조프란(온덴세트론), 키트릴(그라니세트론), 알록시(팔로노세트론), 안제메트(돌라세트론), 나보반(트로피세트론)으로부터 선택되고, 사용되는 경우, 바람직하게는 코르티코스테로이드가 덱사메타손인 것으로 선택된다. 바람직한 양태에서, 과립형 조성물은 (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4,5]데칸-2-온의 결정성 염산염 일수화물염, 락토즈 일수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 예비젤라틴화된(pregelatinized) 전분, 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 일부 양태에서, 과립형 조성물은 젤라틴 캡슐내에 포함된다.
일부 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 염산염 및 토실레이트염으로부터 선택된 (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4,5]데칸-2-온의 염을 포함한다. 일부 바람직한 양태에서, 상기 염은 조합 격자(associated lattice) "d" 간격(옹스트롬) 및 상대적 피크 강도("RI")와 함께, 2θ(모든 값은 ±0.2의 정확도를 반영한다)로 표현된 표 1에서 나타난 바와 같은, 회절 각(diffraction angle)에서 존재하는 특징적인 X-선 분말 회절 피크(X-ray Powder Diffraction peak)를 갖는 결정성 일수화물 염산염이다.
회절 각 (2θ, ±0.2) RI 격자 간격(Å ± 0.04)
16.1 중 5.49
18.4 중 4.83
21.6 강 4.11
23.5 약 3.78
본 발명의 다른 국면은 조합 격자 "d" 간격(옹스트롬) 및 상대 피크 강도("RI")와 함께, 2θ(모든 값은 ±0.2의 정확도를 반영한다)로 표현된 표 2에서 나타난 바와 같은 회절 각에서 존재하는 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖고, 표 3에서 나타난 바와 같이, 75 RPM에서 작동되는 싱커(sinker)를 갖는 USP 2 장치 패들 교반기를 사용하여 측정된, pH 4.5에서 0.05M 아세트산나트륨으로 완충된 0.25% 나트륨 라우릴 설페이트 용액을 포함하는 900mL의 용해 매질 중에서 특징적인 12개 샘플의 평균 용해 프로파일을 갖는, (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(화학식 II의 염산염 일수화물 화합물)의 결정성 염산염 일수화물 염 형태의 2.5mg/용량을 포함하는 캡슐형의 고체형 경구 용량형을 제공한다:
화학식 II
Figure 112008075120928-PCT00002
회절 각 (2θ, ±0.2) RI 격자 간격(Å ± 0.04)
16.1 중 5.49
18.4 중 4.83
21.6 강 4.11
23.5 약 3.78
시간(분) 평균(초기 방출된 활성물질의 %) n개의 샘플에 대한 방출된 활성물질 %의 범위
5 69% 64% - 74%
15 88% 83% - 94%
30 94% 90% - 100%
45 97% 93% - 102%
60 98% 94% - 103%
본 발명의 다른 국면은 조합 격자 "d" 간격(옹스트롬) 및 상대 피크 강도("RI")와 함께, 2θ(모든 값은 ±0.2의 정확도를 반영한다)로 표현된 표 4에서 나타난 바와 같은 회절 각에서 존재하는 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖고, 표 5에서 나타난 바와 같이, 75 RPM에서 작동되는 싱커를 갖는 USP 2 장치 패들 교반기를 사용하여 측정된, pH 4.5에서 0.05M 아세트산나트륨으로 완충된 0.25% 나트륨 라우릴 설페이트 용액을 포함하는 900mL의 용해 매질 중에서 특징적인 12개 샘플의 평균 용해 프로파일을 갖는, (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(화학식 II의 염산염 일수화물 화합물)의 결정성 염산염 일수화물 염 형태의 10.0mg/용량을 포함하는 캡슐형의 고체형 경구 용량형을 제공한다:
화학식 II
Figure 112008075120928-PCT00003
회절 각 (2θ, ±0.2) RI 격자 간격(Å ± 0.04)
16.1 중 5.49
18.4 중 4.83
21.6 강 4.11
23.5 약 3.78
시간(분) 평균(초기 방출된 활성물질의 %) n개의 샘플에 대한 방출된 활성물질 %의 범위
5 87% 82% - 91%
15 95% 91% - 98%
30 98% 94% - 100%
45 98% 95% - 101%
60 99% 96% - 100%
본 발명의 다른 국면은 조합 격자 "d" 간격(옹스트롬) 및 상대 피크 강도("RI")와 함께, 2θ(모든 값은 ±0.2의 정확도를 반영한다)로 표현된 표 6에서 나타난 바와 같은 회절 각에서 존재하는 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 갖고, 표 7에서 나타난 바와 같이, 75 RPM에서 작동되는 싱커를 갖는 USP 2 장치 패들 교반기를 사용하여 측정된, pH 4.5에서 0.05M 아세트산나트륨으로 완충된 0.25% 나트륨 라우릴 설페이트 용액을 포함하는 900mL의 용해 매질 중에서 특징적인 12개 샘플의 평균 용해 프로파일을 갖는, (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(화학식 II의 염산염 일수화물 화합물)의 결정성 염산염 일수화물 염 형태의 50.0mg/용량을 포함하는 캡슐형의 고체형 경구 용량형을 제공한다:
화학식 II
Figure 112008075120928-PCT00004
회절 각 (2θ, ±0.2) RI 격자 간격(Å ± 0.04)
16.1 중 5.49
18.4 중 4.83
21.6 강 4.11
23.5 약 3.78
시간(분) 평균(초기 방출된 활성물질의 %) n개의 샘플에 대한 방출된 활성물질 %의 범위
5 88% 74% - 96%
15 97% 91% - 101%
30 99% 94% - 102%
45 100% 95% - 102%
60 100% 96% - 103%
본 발명의 다른 국면은 표 8(8개 연구 대상체의 평균)에 따른 단일 용량 상승률 연구 조건 하에서 수득된 약동학적(PK) 프로파일을 갖는 캡슐형 경구 용량형에서 화학식 II의 염산염 일수화물 염을 포함하는 약제학적 제형을 제공하는 것이다.
용량 (mg) Cmax* (ng/mL) Tmax** AUC*** 반감기 T 1/2(시간)
5 27.3 2 931 계산하지 않음
10 52.7 2.5 1820 계산하지 않음
25 119 2.5 17200 183
50 276 3 33600 171
100 475 2 74400 181
200 944 4 148000 169
* 단일 투여에 따른 평균 최대 혈장 농도
** 투여로부터 최대 혈장 농도의 중앙(median) 시간(단위: 시간)
*** 투여후 0 내지 72시간 동안 ng·hr/mL로 나타낸 혈장 농도 시간 그래프 아래의 면적
본 발명은 추가로 오심 및/또는 구토를 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 염을 포함하는 본 발명의 약제는 특정 원인, 예를 들어 화학 요법으로부터 발생하는 오심 및 구토, 방사선 요법으로부터 발생하는 오심 및 구토, 수술후 회복 기간 동안 발생하는 오심 및 구토, 멀미로부터 발생하는 오심 및 구토, 아침병으로부터 발생하는 오심 및 구토, 및 내이 장애 및 감염으로부터 발생하는 오심 및 구토에 대한 항-오심 및 항-구토 치료를 제공하는데 유용할 것으로 밝혀졌다. 그러나, 화학식 I의 화합물은 화학요법 치료, 방사선 치료, 및 수술후 기간 동안 발생과 관련된 지연 발현 오심 및/또는 구토를 치료하는 항-오심제 및/또는 항-구토제를 제조하는데 가장 효과적일 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 기타 치료학적 제제, 예를 들어, 화학요법제, 예를 들어, 테모졸로미드 및 시스플라틴, 바람직하게는 테모졸로미드와 본 발명의 NK-1 용량형을 공동투여하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 추가의 치료학적 제제의 투여는 별도의 용량형에 함유된 추가의 치료학적 제제의 공동 투여 및 하나 이상의 치료학적 제제와 함께 본 발명의 과립체를 함유한 용량형의 동시 투여로부터 선택된다.
공동 투여(contemporaneous administration)의 예는 하나 이상의 추가의 용량형에 함유된 본 발명의 과립체, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 포함하는 약제를 투여하기 전이나, 투여하는 동안 또는 투여 후에 투여하는 것이다. 동시 투여(simultaneous administration)의 예는 다양한 치료학적 제제를 포함하는 약제를 포함하는 용량형이다. 후자의 투여 방식의 예는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제, 예를 들어 화학요법제, 예를 들어 테모졸로미드와 함께 NK-1 치료학적 제제를 함유하는 캡슐 용량형이다. 하나 이상의 치료학적 제제를 함유하는 몇몇 용량형에서, 단일 의약 물질, 예를 들어, 본 발명의 제형의 NK-1 염 대신에 제형 내로 모든 치료학적 제제의 혼합물을 도입함으로써 용량형에 함유된 제형을 제조하는 것이 바람직하다.
하나의 형태에서, 상기 요법은 오심 및 구토를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 II의 치료학적으로 유효한 혈청 수준의 염산염 일수화물 염을 제공하는 양으로, (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(화학식 II의 일수화물 염)의 결정성 염산염 일수화물 염, 락토즈 일수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 예비젤라틴화된 전분, 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 입상체 형태의 약제를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 입상체 약제의 투여에서, 바람직하게는 상기 입상체가 캡슐 내 포함된다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 결정성 염산염 일수화물 염 형태의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다[수직 축: 강도 CPS, counts(평방근); 수평 축: 2 쎄타(도)].
도 2는 건강한 사람 지원자에게 투여한 화학식 I의 화합물의 염산염을 함유하는 약제의 단일 용량 투여에 따른 시간에 대한 혈장 농도 프로파일을 나타낸다.
도 3은 건강한 사람 지원자에게 화학식 I의 화합물의 염산염을 함유하는 약제를 단일(1일) 및 다일(10일) 투여에 따른 시간에 대한 혈장 농도를 나타내는 약동학적 프로파일을 나타낸다[수평 축은 투여 후 시간(단위: 시간)이고, 수직 축은 혈장 농도(단위: ng/mL)이다].
도 4는 중앙값 및 각각의 AUC 값(단일 용량 투여 후 0 내지 72시간에서의 곡선 아래 면적)을 나타낸다[수직 축-AUC(단위: ng·hr/mL 혈장), 수평 축-화학식 I의 화합물의 염산염 일수화물 염의 mg으로 투여된 단일 용량].
NK-1 수용체 수용체 길항제로서 유용한 타키키닌 화합물의 제조는 2002년 12월 17일에 출원된 미국 특허 제7,049,320호(당해 '320 특허는 전문이 참고문헌으로 본원에 삽입되어 있다)에 기재되어 있고, 이 특허는 (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(화학식 I의 화합물)을 포함한다:
화학식 I
Figure 112008075120928-PCT00005
화학식 II(위에서 나타냄)의 일수화물 염산염 및 다양한 토실레이트 염을 포함하고, 약제를 제공하는데 유용한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(화학식 I의 화합물)의 염의 제조가, 각각이 본원에 참고문헌으로 전문이 삽입되어 있는 미국 특허원 제60/789,280호 및 제60/789,513호에 기재되어 있다.
세포독성 화학요법의 가장 쇠약한 부작용 중 2가지는 오심 및 구토(구역질)이다. 급성-상 화학요법 유도된 오심 및 구토(CINE) 및 지연-상 CINE의 두 가지가 존재한다. 지연-상 CINE가 화학요법 투여 후 2일 내지 5일 사이로부터 나타나는 반면 급성-상 CINE는 화학요법 투여 후 처음 24시간 내 발생한다. 급성-상 CINE는 종종 코르티코스테로이드, 예를 들어, 덱사메타손과 조합하여 5HT3 수용체 길항제를 투여하는 것으로 관리될 수 있으나, 이러한 치료는 지연-상 CINE를 관리하기에는 효과적이지 않아왔다. 급성-상 CINE 및 지연-상 CINE는 상이한 생리학적 현상으로부터 발생하는 것으로 밝혀졌다. NK-1 수용체 길항제, 예를 들어, (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온의 염의 투여는 단독으로 또는 하나 이상의 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손 및/또는 5HT3 수용체 길항제, 예를 들어, 온덴세트론, 그라니세트론, 팔로노세트론, 돌라세트론, 또는 트로피세트론)와 조합하여 사람에게서 CINE를 치료하는데 효과적인 요법을 제공할 것으로 밝혀졌다.
일반적으로, 위장관을 통해 대상체에게 치료학적 제제를 투여하는 경구 용량형이 바람직하며, 그 이유는 이러한 용량형이 치료를 받는 대상체의 최소 침입과 함께 투여의 용이성을 제공하기 때문이다. 고체형의 경구용 약제, 예를 들어, 입상체 약제를 함유하는 정제 및 캡슐은 약제의 개별적 용량형을 제공하고, 액체 용량형과 비교하여 약제가 취급되고 저장되는 환경에서 일반적으로 더 강한 형태의 약제를 제공한다. 따라서, 경구 투여를 따를 수 있는 고체 용량형으로 이러한 NK-1 수용체 길항제를 함유하는 약제를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 발명자들은 (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(활성 염)의 염을 함유하는 입상체를 제조할 수 있고, 이는 CINE 및 NK-1억제제의 투여에 의한 치료를 받을 수 있는 기타 조건, 예를 들어, 기타 원인 요소(예를 들어, 멀미 및 아침병)로 인한 오심 및/또는 구토를 처리할 요법의 제공에서 유용한 약동학(PK) 및 용해 특성을 가지는 것을 밝혀냈다. 놀랍게도, 이 입상체는 특정량의 활성 염을 락토즈 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨 및 예비젤라틴화된 전분과 혼합하고, 이 혼합물을 정제수로 과립화하고, 이 과립체를 건조시키고, 스테아르산 마그네슘 및 추가량의 미세결정성 셀룰로오스 및 크로스카멜로스 나트륨과 상기 과립체를 블렌딩하고, 수득한 과립형 블렌드를 바람직한 양의 활성 염을 갖는 용량형을 제공하는 충전량(fill weight)으로 젤라틴 캡슐 내로 충전시킴으로써 제조할 수 있다. 놀랍게도, 이 제형의 약제는 경구로 투여하는 경우 혈청 치료학적 수준의 활성 염을 적합하게 제공한다. 이 제형은 유효 투여량으로 투여하는 경우, 및 임의로 5HT3 수용체 길항제, 예를 들면, 온덴세트론, 그라니세트론, 팔로노세트론, 돌라세트론, 또는 트로피세트론 및/또는 하나 이상의 코르티코스테로이드, 예를 들면, 덱사메타손 중의 하나를 함유한 별개의 약제와 함께 투여되는 경우, CINE를 관리하기에 유용할 것이다. 임의로, 본 발명의 제형은 급성-상 CINE 및 지연-상 CINE 둘 다를 치료하는 요법을 제공하는데 있어서 하나 이상의 5HT3 수용체 길항제, 예를 들면, 온덴세트론, 그라니세트론, 팔로노세트론, 돌라세트론, 또는 트로피세트론, 및/또는 하나 이상의 코르티코스테로이드, 예를 들면, 덱사메타손을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 별개의 약제로서 투여되거나 또는 제형으로 포함되어 이용되는 경우, 온덴세트론, 그라니세트론, 팔로노세트론, 돌라세트론, 및 트로피세트론으로부터 선택된 5HT3 수용체 길항제가 바람직하고, 본 발명의 별개의 약제 또는 제형으로 포함되어 이용되는 경우, 덱사메타손으로부터 선택된 코르티코스테로이드가 바람직하다.
본 발명의 제형은 또한 추가의 치료학적 제제, 예를 들면 화학요법제, 예를 들면, 테모졸로미드를 포함할 수 있고, 이는 이러한 화학요법제 투여와 관련된 오심 및/또는 구토를 화학요법적 치료 및 경감 및/또는 예방에 투여하기 위한 단일 약제를 제공한다. 테모졸로미드의 용량 수준의 예는 1999년 8월 17일에 허여된 미국 특허 제5,939,098호('098 특허), 2001년 10월 24일에 특허된 유럽 특허 제0858341 B1호('341 특허), 및 2006년 5월 11일에 공개된 미국 특허원 제2006/0100188호('188 공보)에 기재되어 있다. '098 특허 및 '341 특허의 각각은 화학요법과 관련된 즉시 발현 오심 및 구토에 대한 치료법을 제공하는 5HT3 억제제와 테모졸로미드의 공동투여를 기재하고 있다. 표 1 및 2(본원의 페이지 2 내지 3)에서 '188 공보는 테모졸로미드를 투여하기 위한 상세한 투여 섭생을 기재한다. 일부 양태에서, 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 염의 조합물, 또는 상기 염을 함유하는 약제학적 조성물, 및 기타 치료학적 제제, 예를 들면, 화학요법제, 예를 들면, 테모졸로미드 및 시스플라틴, 바람직하게는 테모졸로미드를 제공하는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 조합물은 단일 용량형 투여용 약제학적 조성물 중의 물리학적으로 조합된 치료학적 제제; 하나 이상의 용기 내에 다양한 치료학적 제제를 함유하는 약제 또는 키트; 및 치료학적으로 유효한 수준의 화학식 I의 화합물 및 기타 치료학적 제제(예를 들면, 본원에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 치료학적 제제의 공동 또는 동시 투여에 의함)를 제공하는 것을 포함하는 제공 요법(providing therapy)을 포함한다. 키트 조합물(kit combination)이 제공되는 경우, 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여할 경우에 본원에서 함유된 치료학적 유효량의 활성 약제학적 성분이 제공될 형태로 일반적으로 다양한 약제가 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 추가의 치료학적 제제의 공동 투여는 본 발명의 하나 이상의 염 형태를 포함하는 약제를 투여하기 전, 투여하는 동안, 또는 투여 후 2차 약제를 투여하는 것이고, 여기서 2차 약제는 하나 이상의 추가의 용량형에서 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 포함한다. 추가의 치료학적 제제의 공동투여는 또한 단일 용량형으로 함유된 다양한 치료학적 제제의 동시 투여로 실행될 수 있다.
이 약제는 또한 기침, 아침병, 및 멀미로부터 발생한 오심 및/또는 구토를 포함하지만 제한되지 않은, NK-1 억제제를 투여하여 치료할 수 있는 기타 상태의 치료에 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는 본 발명의 제형에 사용되는 활성 염은 (5S,8S)-8-[{(1R)- 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온의 결정성 염산염 일수화물 염, 및 (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4,5]데칸-2-온의 결정성 토실레이트 염(상기 염은 도 1에서 나타난 X-선 분말 회절 패턴을 가진다)이다. 이 염은 조합 격자 "d" 간격(옹스트롬) 및 상대적 피크 강도("RI")와 2θ(모든 값은 ±0.2의 정확도를 반영한다)로 표현된, 표 9에서 나타난 바와 같은 회절 각으로 존재하는 4개의 가장 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 가진다.
회절 각 (2θ, ±0.2) RI 격자 간격(Å ± 0.04)
16.1 중 5.49
18.4 중 4.83
21.6 강 4.11
23.5 약 3.7
일반적으로, 본 발명의 제형에서 사용되기에 적합한 염은 각각이 본원에 참고문헌으로 삽입되어 있는, 미국 가출원 제10/789,280호["8-[1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4,5]데칸-2-온의 염산염 및 이의 제조 방법"이란 명칭으로 2006년 4월 5일자로 동시에 출원되어 있다] 및 대리인 참조 번호 제CD06453US01호로 공동 출원된 명세서에 기재되어 있는 과정에 따라 제조할 수 있다. 기타 적합한 염은 본원에 참고문헌으로 삽입되어 있는, "8-[1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐)-에톡시메틸]-8-페닐-1,7-디아자-스피로[4,5]데칸-2-온의 염 및 이의 제조 방법"이라는 명칭의 2006년 4월 5일에 출원된 미국 가출원 제60/789,513호에 기재되어 있는 과정에 따라 제조할 수 있다. 특히 바람직한 것은 (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4,5]데칸-2-온의 일수화물 염산염으로, 본원에서 화학식 I의 화합물의 일수화물 염산염 형태 1 염으로서 확인되고, 화학식 II의 염으로서 위에서 도표로 나타내었다.
표준 약제학적 제조 과정은 시빙(sieving), 과립화(granulation), 분쇄(milling), 유동 층 건조(fluid bed drying) 및 분말 혼합(powder mixing)을 포함하여, 본 발명의 제형의 제조에 사용된다. 본 발명의 과립형 제형을 제조하기 위해서, 다음의 일반적인 과정에 따라 이러한 과정들이 수행된다. 블렌딩 과정은 디온사(Dionsa)에 의해 제조된 고 전단 과립화기에서 수행된다. 과립화는 건조 물질이 균질한 혼합물로 블렌딩된 후, 디온사 과립화기(Dionsa granulator)에서 수행한다. 습식 분쇄는 #5 메쉬 스크린(mesh screen)이 장착된 콰드로 코밀 197(Quadro Comil 197)에서 수행된다. 건조 과정은 스트레아 에어로매틱 T2 유동 층 건조기(Strea Aeromatic T2 Fluid Bed dryer)에서 수행된다. 건조 분쇄 과정은 16 메쉬 스크린이 장착된 콰드로 코밀 197에서 수행된다. 블렌딩 과정은 파마테크 더블 콘 블렌더(Pharmatech Double Cone blender)에서 수행된다.
달리 나타내지 않는 한, 이 제형에 이용된 모든 물질은 United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF)의 현재 요건에 부합하는 시판되는 물품 이었고, 활성 염은 2006년 4월 5일자로 동시 출원된 미국 특허원 제60/789,280호 및 제60/789,513호(전문이 본원에 참고문헌으로 삽입되어 있고, 본 출원은 2007년 3월 22일에 대리인 참조 번호 제CD06628L01US호로 출원되었다)에서 위에 기재된 과정을 사용하여 수득되었다.
염산염 일수화물 염의 X-선 분말 회절 분광 분석법은 리가쿠 미니플렉스(Rigaku Miniflex) 분광계를 사용하여 다음 과정을 이용하여 수행되었다. 분석용 시험편(specimen)을 저-표면 플레이트 위에 약간 패킹(lightly packing)시켰다. 시험편을 주변 온도 및 습도를 갖는 실내 환경에 노출시켰다. 리가쿠 분광계는 연구된 샘플에서 결정의 바람직한 배향을 최소화하면서 54 rpm에서 시험편을 회전시키는 6-플레이트 회전식 원형 컨베이어(six-plate carousel)로 장착되었다. 리가쿠 분광계는 또한 Kα2 여과기 없이 이용된 구리 Kα 방사선공급원이 장착되었다. 분광계는 또한 다양한 분산 슬릿(divergence slit) 및 0.3 mm 수신 슬릿(receiving slit)이 장착되어 있다. 스캔 범위는 2.0 내지 40 °2θ로부터 수행되었다. 장비 교정은 111면에 대한 구리 Kα1 피크를 사용하여 확인하였다. 스캔하는 동안, 단계 크기는 0.6초의 단계 지속 시간에 걸쳐 0.02도이었다. 데이터 분석은 Jade Plus(방출 5.0.26) 분석 소프트웨어를 사용하 여 이루어졌다. 데이터는 11 포인트에서 사비츠키-골레이 포물선 여과기(Savitzky-Golay parabolic filter)로 매끄럽게 만들었다. 전형적으로 보고된 "d" 간격 값은 ±0.4 A 내로 정확하다.
상기 과정에 따른 샘플 제조 분석은 특정 형태 변화를 방지하는 최소 제조에
적용되었다. 샘플 입자를 샘플 홀더에 약간 패킹시켜 이들이 매끄러운 표면을 형성하고 함께 응집되지 않도록 확실히 하였다. 위에서 기재된 과정에 따라 제조된 용매화물 샘플을 제외하고는 용매, 건조 또는 기타 제조 단계가 사용되지 않았다.
실시예 1- 과립형 제형
다음 과정에 사용된 의약 물질은 (5S,8S)-8-[[(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4,5]데칸-2-온(본원에서 염산염 일수화물 염)의 염산염 일수화물 염은 도 1에 나타낸 X-선 분말 패턴을 가진다. 도 1의 분말 패턴은 2θ= 16.1(m), 18.4(m), 21.6(s), 및 23.5(w)(위의 참고된 과정에 따라 제조됨)에서 관찰된 4개의 가장 특징적인 피크를 가진다. 2.5mg/용량 또는 10mg/용량 및 50mg/용량의 양으로 염을 함유하는 용량형을 제공하기 위한 염산염 일수화물 염을 함유하는 젤라틴 캡슐 내부를 채우기 위한 과립형 제형은 다음 과정에 따라 제조되었다. 사용된 각각의 과립체 성분의 중량이 아래 표 13에 기록되어 있으며, 과립체로부터 제조된 캡슐의 각각의 용량 강도에 사용된 충전재의 양에서 약간 다양하다. 지시된 양의 의약 물질을 제공된 300mg의 분말로 과립체를 생성하였다. 모든 용량 강도에 대한 과립체는 다음 과정에 따라 제조하였다.
의약 물질을 600 마이크론 스크린(screen)을 통해 손으로 시빙(sieving)하였 고, 나머지 부형제는 사용 직전에 1000 마이크론 스크린을 통해 스크리닝하였다. 표 13에서 나타낸 의약 물질의 양 및 표 13에서 "예비혼합물(premix)"로 나타낸 락토즈 일수화물(미세 등급)의 양을 과립화기 속에 위치시키고, 133 RPM의 압축 속도로 2분 동안 블렌딩하여 균질한 블렌드를 생성하였다. 표 13에서 "주 혼합물"로서 나타낸 락토즈 일수화물(미세 등급)의 양, 표 13에 중과립체로서 나타낸 크로스카멜로스 나트륨(NF Phr. 유럽)의 양, 및 표 13에서 나타낸 전분의 양을 제립기에 첨가하고, 133 RPM의 임펠러 속도로 2분 동안 블렌딩하였다. 과립화기가 작동함에 따라, 정제수를 건조-블렌딩된 물질 속으로 펌핑하여(75g/분의 첨가속도로 3600ml까지) 32 중량% 수분 함량을 가지는 과립체를 형성할 때까지 블렌딩된 물질을 응집시켰다. 습윤 과립체는 습식-분쇄시키고, #5 메쉬 스크린이 장착된 나선형 스크린 분쇄기(conical screen mill)를 사용하여 크기를 분류하여 습윤 과립체를 수득하였다. 분류된 습윤 과립체는 유동 층 건조기(fluid bed dryer) 내로 옮기고, 3중량% 미만 유리 수(free water)(건조시 손실률로 결정됨)의 목적 중량으로 건조시켰다. 건조된 과립체는 16 메쉬 스크린을 통해 나선형 분쇄기에서 분쇄하였다. 건조-분쇄된 과립체는 "초과과립체"로서 표 13에 나타낸 크로스카멜로스 나트륨의 중량 및 표 13에 나타낸 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH102)의 중량과 함께 블렌더로 옮긴다. 상기 성분을 20분 동안 15RPM에서 블렌딩하였다. 표 13에 나타낸 스테아르산 마그네슘(비-보바인(Non-bovine), NF)의 중량을 425 마이크론 스크린을 통해 스크린하고, 블렌더에 가하였다. 상기 성분들을 15RPM에서 10분 동안 블렌딩하고, 블렌딩된 제형을 캡슐화(encapsulation)하기 위해 배출시켰다.
위에서 언급한 바와 같이, 다음의 표 13은 지시된 용량 범위로 캡슐을 충전시키기 위해 사용된 과립체를 제조하기위해 각각의 성분의 중량이 사용됨을 보여준다.
성분 2.5mg 용량 10mg 용량 50mg 용량
활성 염 100.0g 400.0g 1000.0g
락토즈 일수화물(예비혼합물) 1600.0g 1600.0g 1600.0g
락토즈 일수화물(주 혼합물) 5560.0g 5260.0g 1030.0g
미세결정성 셀룰로오스 2400.0g 2400.0g 1200.0g
예비젤라틴화된 전분 1800.0g 1800.0g 900.0g
크로스카멜로스 나트륨(중과립체) 240.0g 240.0g 120.0g
크로스카멜로스 나트륨(초과과립체) 240.0g 240.0g 120.0g
스테아르산 마그네슘 60.0g 60.0g 30.0g
캡슐의 샘플을 캡슐 안으로 채워진 제형에 따라, 상기와 같이 제조된 300mg의 과립형 제형으로 충전시켜 2.5mg, 10mg, 또는 50mg의 활성 염을 제공하였다. 채워진 캡슐의 대표적인 샘플은 용해 시험에 적용시켰다. 용해 시험 장치는 pH 4.5에서 0.05 M 아세트산나트륨으로 완충된 0.25% 나트륨 라우릴 설페이트 용액으로 이루어진 900 mL의 용해 매질로 채워진 USP2 장치 패들 교반기였다. 시험은 주변 온도에서 수행되었다. 상기 시험은 75 RPM으로 설정된 패들로 시험 온도에서 용해 매질을 안정화함으로써 수행하였다. 시험 캡슐은 가동된 패들로 용해 매질 내로 떨어진다. 주기적으로, 용해 매질의 일정부분 샘플을 회수하고 활성물질 함량에 대해 HLPC로 분석한다. 용해 매질 내에 존재하는 활성물질의 총량은 HPLC 측정을 기준으로하여 계산하고, 용해 매질 안으로 도입된 캡슐 내 함유된 활성물질의 총량의 퍼센트로서 나타내었다. 각각의 샘플에 대한 결과를 아래 표 10에 나타내었다. 위에 기재된 과정에 따라 제조된 캡슐이 6개의 표의 평균으로서 S-1 조건 하에 시험되는 경우, 80%를 초과하는 단일 정제 없이 75% 미만의 Q-45를 갖는 것으로 밝혀질 것이다.
시간(분) 평균(초기 방출된 활성물질의 %) n개의 샘플에 대한 방출된 활성물질 %의 범위
5 88% 74% - 96%
15 97% 91% - 101%
30 99% 94% - 102%
45 100% 95% - 102%
60 100% 96% - 103%
5 mg의 활성 염(2 X 2.5 mg 캡슐) 내지 200 mg의 활성 염(4 X 50 mg 캡슐)의 범위의 단일 용량의 캡슐화된 제형을 10명의 건강한 사람 지원자(이 중의 8명은 활성 약물을 접수하도록 임의로 선택되고, 이 중의 2명은 플라시보(placebo)를 접수하도록 임의로 선택됨)로 이루어진 6개의 지원자 그룹에게 투여하였다. 투여 전(시간 0) 및 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 및 72 시간에 지원 각각으로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 활성 의약을 접수하는 지원자의 혈청 약물 수준은 도 2에서 도표로 나타낸다. 이 연구로부터의 약동학적(PK) 데이터를 아래 표 11에서 요약하여 나타내었다.
용량(mg) Cmax* (ng/mL) Tmax** AUC*** 반감기 T 1/2(시간)
5 27.3 2 931 계산하지 않음
10 52.7 2.5 1820 계산하지 않음
25 119 2.5 17200 183
50 276 3 33600 171
100 475 2 74400 181
200 944 4 148000 169
* 단일 투여에 따른 평균 최대 혈장 농도
** 투여로부터 최대 혈장 농도의 중앙 시간(단위: 시간)
*** 투여후 0 내지 72시간 동안 ng·hr/mL로 나타낸 혈장 농도 시간 그래프 아래의 면적
도 4는 AUC 데이터를 각각의 데이터 포인트(검은 점) 및 시험 그룹의 통계적 평균(선)과 관련하여 도표로 나타난다. 이 데이터는 제형이 빠르게 흡수하는 형태로 활성 염을 제공하고, 용량-관련된 방식으로 활성물질의 증가하는 노출을 제공하는 것을 나타낸다.
두번째 연구에서, 8명의 건강한 사람 지원자로 이루어진 3개의 지원자 그룹에게 각각 10일 동안 하루당 10, 25, 또는 50mg을 투여하였다. 매 경우 당 투여는 10시간 빠르게 수행되었다. 1일 및 10일 각각에 투여 전(시간 0) 및 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 및 72 시간에 지원자 각각으로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 이 연구의 결과는 도 3A(1일) 및 도 3B(10일)에 도표로 나타내고, 아래 표 12에 요약하여 나타내었다.
용량(mg) Cmax* (ng/mL) Tmax** AUC*** 반감기 T 1/2(시간)
1일 데이터
10mg 48.6 3 673 계산하지 않음
25mg 139 2 1950 계산하지 않음
50mg 254 3 3400 계산하지 않음
10일 데이터
10mg 180 3 3590 238
25mg 491 2 9720 계산하지 않음
50mg 895 2.5 17700 172
* 단일 투여에 따른 평균 최대 혈장 농도
** 투여로부터 최대 혈장 농도의 중앙 시간(단위: 시간)
*** 투여후 0 내지 72시간 동안 ng·hr/mL로 나타낸 혈장 농도 시간 그래프 아래의 면적
이 데이터는 활성물질이 빠르게 흡수되고, 증가하는 용량과 함께 노출이 증가하는 것을 보여준다. 반감기는 용량과 독립적이고 단일 용량 연구로부터 관찰된 것과 일치한다. 축적은 활성물질의 긴 반감기와 일치하고, 대략 단일 용량의 5배이다.

Claims (26)

  1. (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸)페닐]-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-디아자스피로[4,5]데칸-2-온, 락토즈, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 예비젤라틴화된(pregelatinized) 전분, 및 스테아르산 마그네슘의 결정성 염산염 일수화물 염을 포함하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 다음 PK 프로파일을 갖는 제형:
    용량 (mg) Cmax* (ng/mL) Tmax** AUC*** 반감기 T 1/2(시간) 5 27.3 2 931 계산하지 않음 10 52.7 2.5 1820 계산하지 않음 25 119 2.5 17200 183 50 276 3 33600 171 100 475 2 74400 181 200 944 4 148000 169
    * 단일 투여에 따른 평균 최대 혈장 농도
    ** 투여로부터 최대 혈장 농도의 중앙 시간(단위: 시간)
    *** 투여후 0 내지 72시간 동안의 통합 농도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염산염 일수화물 염이 회절 각(diffraction angle: 2θ에서, 모든 값은 ±0.2의 정확도를 반영한다): 16.1; 18.4; 21.6; 23.5로 표현된, 특징적인 피크(peak)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(X-ray Powder Diffraction Pattern)을 갖는 제형.
  4. 75 RPM에서 작동되는 싱커(sinker)를 갖는 USP 2 장치 패들 교반기를 사용하여 측정된, pH 4.5에서 0.05M 아세트산나트륨으로 완충된 0.25% 나트륨 라우릴 설페이트 용액을 포함하는 900mL의 용해 매질에서 다음 용해 프로파일을 제공하는 2.5mg 용량의 염산염 일수화물을 제공하는 제1항 또는 제2항의 제형의 양을 함유하는 캡슐:
    시간(분) 초기 방출된 활성물질의 평균 % 방출된 활성물질 %의 범위 5 69% 64% - 74% 15 88% 83% - 94% 30 94% 90% - 100% 45 97% 93% - 102% 60 98% 94% - 103%
  5. 75 RPM에서 작동되는 싱커를 갖는 USP 2 장치 패들 교반기를 사용하여 측정된, pH 4.5에서 0.05M 아세트산나트륨으로 완충된 0.25% 나트륨 라우릴 설페이트 용액을 포함하는 900mL의 용해 매질에서 다음 용해 프로파일을 제공하는 10.0mg 용량의 염산염 일수화물을 제공하는 제1항 또는 제2항의 제형의 양을 함유하는 캡슐:
    시간(분) 초기 방출된 활성물질의 평균 % 활성물질 %의 범위 5 87% 82% - 91% 15 95% 91% - 98% 30 98% 94% - 100% 45 98% 95% - 101% 60 99% 96% - 100%
  6. 75 RPM에서 작동되는 싱커를 갖는 USP 2 장치 패들 교반기를 사용하여 측정 된, pH 4.5에서 0.05M 아세트산나트륨으로 완충된 0.25% 나트륨 라우릴 설페이트 용액을 포함하는 900mL의 용해 매질에서 다음 용해 프로파일을 제공하는 50.0mg 용량의 염산염 일수화물을 제공하는 제1항 또는 제2항의 제형의 양을 함유하는 캡슐:
    시간(분) 초기 방출된 활성물질의 평균 % n개의 샘플에 대한 방출된 활성물질 %의 범위 5 88% 74% - 96% 15 97% 91% - 101% 30 99% 94% - 102% 45 100% 95% - 102% 60 100% 96% - 103%
  7. 제1항 또는 제2항의 제형을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 오심 및/또는 구토를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  8. 제3항의 제형을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 오심 및/또는 구토를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 락토즈가 락토즈 일수화물인 제형.
  10. S-1 조건 하에 6개 정제의 평균으로서 시험되는 경우, 75% 이상의 Q-45를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 과립체로 채워진 캡슐.
  11. (a) (i) 화학식 I의 결정성 염산염 일수화물 염, 락토즈 일수화물, 크로스 카멜로스 나트륨 및 예비젤라틴화된 전분을 건조 블렌딩하여 균질한 분말 블렌드를 수득하고;
    (ii) 약 32 중량% 미만의 물을 함유하는 과립체가 수득될 때까지, 단계 "a"에서 수득된 균질한 분말 혼합물을 정제수를 사용하여 과립화하고;
    (iii) 단계 "b"에서 수득된 과립체를 8 내지 10 메쉬 스크린 시브(screen sieve)를 통해 습식 분쇄하며;
    (iv) 단계 "c"에서 수득된, 습식, 분쇄된 과립체를 유동 층 건조기(fluid bed dryer)에서 건조시킴을 포함하는 공정에 의해 과립체를 제조하고;
    (b) 단계 "a"에서 제조된 과립체를 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 및 스테아르산 마그네슘과 함께 건조 블렌딩하여 균질한 분쇄된 제형을 형성시킴을 포함하는 공정에 의해 제조된 제1항 또는 제2항에 따른 약제학적 제형.
  12. 75 RPM에서 작동되는 싱커를 갖는 USP 2 장치 패들 교반기를 사용하여 측정된, pH 4.5에서 0.05M 아세트산나트륨으로 완충된 0.25% 나트륨 라우릴 설페이트 용액을 포함하는 900mL의 용해 매질에서 다음 용해 프로파일을 제공하는 2.5mg 용량의 염산염 일수화물을 제공하는 제11항의 제형의 양을 함유하는 캡슐:
    시간(분) 초기 방출된 활성물질의 평균 % 방출된 활성물질 %의 범위 5 69% 64% - 74% 15 88% 83% - 94% 30 94% 90% - 100% 45 97% 93% - 102% 60 98% 94% - 103%
  13. 75 RPM에서 작동되는 싱커를 갖는 USP 2 장치 패들 교반기를 사용하여 측정된, pH 4.5에서 0.05M 아세트산나트륨으로 완충된 0.25% 나트륨 라우릴 설페이트 용액을 포함하는 900mL의 용해 매질에서 다음 용해 프로파일을 제공하는 10.0mg 용량의 염산염 일수화물을 제공하는 제11항의 제형의 양을 함유하는 캡슐:
    시간(분) 초기 방출된 활성물질의 평균 % 방출된 활성물질 %의 범위 5 87% 82% - 91% 15 95% 91% - 98% 30 98% 94% - 100% 45 98% 95% - 101% 60 99% 96% - 100%
  14. 75 RPM에서 작동되는 싱커를 갖는 USP 2 장치 패들 교반기를 사용하여 측정된, pH 4.5에서 0.05M 아세트산나트륨으로 완충된 0.25% 나트륨 라우릴 설페이트 용액을 포함하는 900mL의 용해 매질에서 다음 용해 프로파일을 제공하는 50.0mg 용량의 염산염 일수화물을 제공하는 제11항의 제형의 양을 함유하는 캡슐:
    시간(분) 초기 방출된 활성물질의 평균 % n개의 샘플에 대한 방출된 활성물질 %의 범위 5 88% 74% - 96% 15 97% 91% - 101% 30 99% 94% - 102% 45 100% 95% - 102% 60 100% 96% - 103%
  15. 항-오심 치료 및/또는 항-구토 치료가 필요한 포유동물에게, 제10항 및 제12항 내지 제15항 중의 어느 한 항의 제형을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 사람에게 투여하는 경우 다음의 PK 프로파일을 갖는 제형:
    용량 (mg) Cmax* (ng/mL) Tmax** AUC*** 반감기 T 1/2(시간) 5 27.3 2 931 계산하지 않음 10 52.7 2.5 1820 계산하지 않음 25 119 2.5 17200 183 50 276 3 33600 171 100 475 2 74400 181 200 944 4 148000 169
    * 단일 투여에 따른 평균 최대 혈장 농도
    ** 투여로부터 최대 혈장 농도의 중앙 시간
    *** 투여후 0 내지 72시간 동안의 통합 농도.
  17. 제1항에 있어서, 화학요법제를 추가로 포함하는 제형.
  18. 제17항에 있어서, 화학요법제가 테모졸로미드인 제형.
  19. 화학요법이 필요한 환자에게 제17항 또는 제18항의 제형을 투여함으로써 화학요법과 함께 지연 발현 오심 및/또는 지연 발현 구토에 대한 요법을 제공하는 방법.
  20. 제15항에 있어서, 화학요법제의 동시 투여를 추가로 포함하는 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 화학요법제가 테모졸로미드인 치료 방법.
  22. 포유동물에게 제4항의 제형을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 오심 및/또는 구토를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  23. 포유동물에게 제5항의 제형을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 오심 및/또는 구토를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  24. 포유동물에게 제6항의 제형을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 오심 및/또는 구토를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  25. 제11항에 있어서, 단계 "a"에 사용된 결정성 염산염 일수화물 염이 표 1a에서 나타낸 조합 격자 "d" 간격(옹스트롬) 및 상대적 피크 강도("RI")와 회절각(2θ단위이며, 모든 값은 ±0.2의 정확도를 반영한다)로 표현된 다음 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 방법.
    [표 1a]
    회절 각 (2θ, ±0.2) RI 격자 간격(Å ± 0.04) 16.1 중 5.49 18.4 중 4.83 21.6 강 4.11 23.5 약 3.78
  26. 제1항의 제형 및 기타 치료학적 제제의 조합물.
KR1020087026488A 2006-04-05 2007-04-04 약제학적 제형: 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4,5］데칸-2-온의 염 및이를 사용한 치료 방법 KR20080108319A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78951406P 2006-04-05 2006-04-05
US60/789,514 2006-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080108319A true KR20080108319A (ko) 2008-12-12

Family

ID=38441502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087026488A KR20080108319A (ko) 2006-04-05 2007-04-04 약제학적 제형: 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4,5］데칸-2-온의 염 및이를 사용한 치료 방법

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7563801B2 (ko)
EP (2) EP2004148B1 (ko)
JP (4) JP5155998B2 (ko)
KR (1) KR20080108319A (ko)
CN (2) CN103751186B (ko)
AR (1) AR060303A1 (ko)
AU (1) AU2007233389C1 (ko)
BR (1) BRPI0710577A2 (ko)
CA (2) CA2861281A1 (ko)
CL (1) CL2007000945A1 (ko)
ES (1) ES2553805T3 (ko)
HK (1) HK1133387A1 (ko)
MX (1) MX2008012936A (ko)
NO (1) NO342810B1 (ko)
NZ (1) NZ571693A (ko)
PE (2) PE20080054A1 (ko)
SG (1) SG10201500028RA (ko)
TW (1) TWI332836B (ko)
WO (1) WO2007114921A2 (ko)
ZA (1) ZA200808465B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
EP2004646B1 (en) * 2006-04-05 2016-06-08 OPKO Health, Inc. Hydrochloride salt of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl) phenyl) -ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and preparation process therefor
CN103751186B (zh) * 2006-04-05 2016-08-24 欧科生医股份有限公司 药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法
AR066191A1 (es) 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
PE20081891A1 (es) 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
KR101719004B1 (ko) 2008-09-05 2017-03-22 옵코 헬스, 인크. 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4.5］데칸-2-온 화합물의 합성 방법 및 중간체
US20100143461A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-10 Ben-Zion Solomon Palonosetron formulation
EP3143996A1 (en) * 2009-08-14 2017-03-22 OPKO Health, Inc. Intravenous formulations of neurokinin 1-antagonists
EP3002005A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-06 Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. Kg Direct compression excipient based on lactose, cellulose and starch
CN104473887A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种提高利伐沙班片溶出曲线重现性的方法
CN106866669A (zh) * 2017-04-19 2017-06-20 成都百特万合医药科技有限公司 一种合成罗拉吡坦中间体的方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US431003A (en) * 1890-06-24 Store-service apparatus
GB1605190A (en) * 1968-08-23 1983-03-23 Phillips Petroleum Co Armour plate
US4013613A (en) * 1971-10-01 1977-03-22 General Electric Company Reinforced intercrystalline thermoplastic polyester compositions
US4079161A (en) * 1974-07-12 1978-03-14 Phillips Petroleum Company Transparent oriented polyolefin laminated armor structure
FR2678971B1 (fr) * 1991-07-08 1998-04-10 Andre Giraud Elements de structure composite transparents et leurs procedes de fabrication.
US5830548A (en) * 1992-08-11 1998-11-03 E. Khashoggi Industries, Llc Articles of manufacture and methods for manufacturing laminate structures including inorganically filled sheets
US5665450A (en) * 1992-08-21 1997-09-09 The Curators Of The University Of Missouri Optically transparent composite material and process for preparing same
ATE188472T1 (de) 1992-10-28 2000-01-15 Merck Sharp & Dohme 4-arylmethyloxymethyl piperidine als tachykinin antagonisten
JPH08504435A (ja) 1992-12-14 1996-05-14 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
AU685212B2 (en) 1994-01-13 1998-01-15 Merck Sharp & Dohme Limited Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
US5733659A (en) * 1995-02-27 1998-03-31 Mitsubishi Engineering-Plastics Corporation Transparent rigid resin molded product and process for producing the same
JP4105762B2 (ja) * 1995-02-28 2008-06-25 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ピペリジノアルカノール化合物のための医薬組成物
EP0858341B1 (en) 1995-08-28 2001-10-24 Schering Corporation Combination therapy for advanced cancer comprising temozolomide and cisplatin
US5759658A (en) * 1996-04-26 1998-06-02 Tables International Corporation Composite panels, articles incorporating same and method
US5939098A (en) 1996-09-19 1999-08-17 Schering Corporation Cancer treatment with temozolomide
US6630231B2 (en) * 1999-02-05 2003-10-07 3M Innovative Properties Company Composite articles reinforced with highly oriented microfibers
NZ536302A (en) * 1999-03-30 2006-05-26 Schering Corp Cancer treatment regime with temozolomide
US6499984B1 (en) * 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
DE10053151A1 (de) * 2000-10-26 2002-05-08 Bayer Ag Zusammensetzung enthaltend thermoplastische Kunststoffe
EP1451153B1 (en) 2001-11-13 2007-09-26 Schering Corporation Nk1 antagonists
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
US6818306B2 (en) * 2002-09-27 2004-11-16 The Boeing Company Optically clear structural laminate
US7309790B2 (en) * 2003-10-03 2007-12-18 Pfizer Inc Chemical compounds
US6889938B1 (en) * 2003-10-21 2005-05-10 The Boeing Company Structural cockpit window and method of making same
CA2550432A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Schering Corporation Pharmaceutical compositions
MY142804A (en) 2004-07-01 2011-01-14 Opko Health Inc Nk1 antagonists
CA2585446A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 Schering Corporation Improved dosing regimen of temozolomide for treating cancer based on the patient's mgmt level
EP2004646B1 (en) 2006-04-05 2016-06-08 OPKO Health, Inc. Hydrochloride salt of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl) phenyl) -ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and preparation process therefor
CN103751186B (zh) * 2006-04-05 2016-08-24 欧科生医股份有限公司 药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法
AR066191A1 (es) 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
PE20081891A1 (es) 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
KR101719004B1 (ko) 2008-09-05 2017-03-22 옵코 헬스, 인크. 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4.5］데칸-2-온 화합물의 합성 방법 및 중간체
EP3143996A1 (en) 2009-08-14 2017-03-22 OPKO Health, Inc. Intravenous formulations of neurokinin 1-antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO342810B1 (no) 2018-08-13
US8404702B2 (en) 2013-03-26
US7563801B2 (en) 2009-07-21
CN101460151B (zh) 2013-11-20
ES2553805T3 (es) 2015-12-11
ZA200808465B (en) 2011-03-30
AU2007233389C1 (en) 2013-07-25
EP2997964A1 (en) 2016-03-23
NO20084660L (no) 2008-11-04
CN101460151A (zh) 2009-06-17
CA2861281A1 (en) 2007-10-11
JP2009532473A (ja) 2009-09-10
BRPI0710577A2 (pt) 2011-08-16
EP2004148B1 (en) 2015-07-15
NZ571693A (en) 2011-12-22
JP5415587B2 (ja) 2014-02-12
CN103751186B (zh) 2016-08-24
US20100137348A1 (en) 2010-06-03
WO2007114921A2 (en) 2007-10-11
EP2004148A2 (en) 2008-12-24
AU2007233389A1 (en) 2007-10-11
PE20120254A1 (es) 2012-03-26
SG10201500028RA (en) 2015-02-27
AU2007233389B2 (en) 2013-02-28
CA2648640A1 (en) 2007-10-11
CA2648640C (en) 2016-02-16
US7981905B2 (en) 2011-07-19
MX2008012936A (es) 2008-10-15
TWI332836B (en) 2010-11-11
PE20080054A1 (es) 2008-02-25
JP6035305B2 (ja) 2016-11-30
CL2007000945A1 (es) 2008-01-25
US20120015921A1 (en) 2012-01-19
US20140088128A1 (en) 2014-03-27
JP2012167125A (ja) 2012-09-06
JP2013049720A (ja) 2013-03-14
WO2007114921A3 (en) 2008-03-27
JP5640065B2 (ja) 2014-12-10
US20070275051A1 (en) 2007-11-29
US9345692B2 (en) 2016-05-24
AR060303A1 (es) 2008-06-04
JP2015071603A (ja) 2015-04-16
TW200808312A (en) 2008-02-16
JP5155998B2 (ja) 2013-03-06
HK1133387A1 (ko) 2010-03-26
CN103751186A (zh) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7981905B2 (en) Pharmaceutical formulations: salts of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-Ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and treatment methods using the same
TWI635863B (zh) 帕博西里之固態劑型
KR101077061B1 (ko) 경구고형의약
KR101667081B1 (ko) 이르베사르탄 및 암로디핀을 포함하는 고형의 고정 용량 제약 조성물, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
EP3094635A1 (en) Solid oral dosage form of irinotecan for the treatment of cancer
KR20120130761A (ko) 라미프릴 및 암로디핀 베실레이트의 고형 약제학적 제형, 및 이의 제조
KR101441450B1 (ko) 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도
EA029586B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекций
EP2915526A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising anagrelide
Singh et al. Formulation and in vitro evaluation of bilayer tablets of lansoprazole and amoxycillin trihydrate for the treatment of peptic ulcer
Patil et al. Formulation and Evaluation of Granisetron Hydrochloride Fast Dissolving Tablets by Effervescent Technique

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid