BRPI0710120A2 - material cristalino melhorado - Google Patents

material cristalino melhorado Download PDF

Info

Publication number
BRPI0710120A2
BRPI0710120A2 BRPI0710120-1A BRPI0710120A BRPI0710120A2 BR PI0710120 A2 BRPI0710120 A2 BR PI0710120A2 BR PI0710120 A BRPI0710120 A BR PI0710120A BR PI0710120 A2 BRPI0710120 A2 BR PI0710120A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
crystalline material
dibromo
methylethyl
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
BRPI0710120-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Chidambaram Ramakrishnan
Garg Neeraj
Rasmuson Ake
Gracin Sandra
Original Assignee
Karo Bio Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karo Bio Ab filed Critical Karo Bio Ab
Publication of BRPI0710120A2 publication Critical patent/BRPI0710120A2/pt

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)

Abstract

<B>MATERIAL CRISTALINO MELHORADO<D>A presente invenção refere-se a novas formas cristalinas de áci-do 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1 -metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3- oxopropanóico, as referidas formas cristalinas sendo caracterizadas por um padrão de difração de raios X em pó tendo picos principais em 20 = 16,1 ± 0,2,20,1 ±0,2,207+02,e24,2±0,2;ou2O=9,0±0,2, 147+02 19,6± 0,2, 21,6 ±0,2, e24,3±0,2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MATERIALCRISTALINO MELHORADO".
A presente invenção refere-se a um material cristalino melhora-do e seu uso no tratamento de condições associadas com disfunção da tire-óide.
WO 01/60784 refere-se a novos compostos que são agonistasdo receptor beta da tireóide. Exemplo 1 descreve a síntese do ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico.Este composto é aqui designado como Composto I, e tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
A síntese do Composto I é bastante difícil, e US 2003/0157671refere-se a um método de síntese melhorado. Este método, e também ométodo do Exemplo 1 do WO 01/60784, produz uma forma cristalina especí-fica, aqui designada como forma de cristal N-1. Infelizmente, a forma de cris- tal N-1 mostrou-se instável.
Foi agora descoberto que o Composto I pode ser sintetizado emduas novas formas cristalinas que têm propriedades melhoradas quandocomparadas com o mesmo composto em outras formas.
Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção provê oácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1 -metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico (Composto I) em uma forma cristalina que é caracterizadapor um padrão de difração de raios X de pó (XRD) tendo picos principais em2Θ = 16,1 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, e 24,2 ± 0,2. Este primeiro novo mate-rial cristalino da invenção será designado como Forma N-6 neste relatório descrito. Outros picos significativos mas menos proeminentes do XRD po-dem ser encontrados em 2Θ = 8,9 ± 0,2, 23,0 ± 0,2, 25,9 ± 0,2, 29,1 ± 0,2,29,4 ± 0,2, e 30,3 ± 0,2. Um padrão completo de difração de raios X típico émostrado na Figura 1. A Tabela 1 apresenta os picos com intensidade supe-rior a 10% (normalizada em relação ao pico de máxima intensidade).
Tabela 1XRD da Forma N-6
2Θ l%8,94 41,710,01 10,111,00 11,816,12 100,016,82 11,718,54 16,220,12 75,420,66 73,922,59 21,223,00 44,624,21 69,125,93 28,229,14 44,529,37 23,030,33 25,0
Uma outra maneira de caracterizar o novo material cristalinoForma N-6 da invenção é pelo seu termograma de calorimetria por varreduradiferencial (DSC). O material tem tipicamente um termograma de DSC queapresenta uma única exoterma com um máximo em 174 ± 6°C (e um inícioextrapolado de 170 ± 6°C). Fusão completa ocorre a 182 ± 6°C, e o calor defusão é de cerca de 88 J/g. Um traçado típico de DSC é mostrado na Figura2.
Além disso, o novo material cristalino Forma N-6 da invençãopode ser caracterizado por espectro infravermelho por transformada de Fou-rier (FTIR). Um espectro FTIR típico é mostrado na Figura 3.
Naturalmente, os detalhes exatos de qualquer padrão XRD , DSCou FTIR dependerão de vários fatores, por exemplo, o instrumento usado e ograu de pureza do material. DSC's, em particular, podem ser dependentesdo instrumento. Os números apresentados neste relatório descritivo referem-se ao uso de um aparelho MDSC-2920 da TA Instruments.
Preferivelmente, Forma N-6 é fornecida de acordo com a inven-ção em um nível de pureza em que pelo menos 90%, especialmente pelomenos 95%, e com o máximo de preferência substancialmente o total estápresente na Forma N-6.
O Composto I pode ser sintetizado como descrito no WO01/60784 ou US 2003/0157671. O Composto I resultante tendo uma estrutu-ra física diferente da Forma N-6 pode então ser convertido em Forma N-6por um método que compreende preparar uma solução de Composto I emum solvente adequado, e semear a mesma com cristais Forma N-5 (ver a-baixo) ou Forma N-6, em condições adequadas para obtenção de produto deForma N-6. Alternativamente, uma solução de Composto I pode ser prepa-rada in situ e ser usada diretamente para obter cristais de Forma N-6. É umacaracterística do Composto I que o equilíbrio termodinâmico entre Formas N-5 e N-6 seja finamente balanceado. Assim, em uma temperatura de menosde cerca de 509C, cristais de Forma N-5 ou Forma N-6 podem ser usadospara semear uma solução de Composto I para preparar cristais de N-6. Sol-ventes adequados neste contexto incluem, por exemplo, água, álcoois, porexemplo, metanol, etanol, isopropanol ou hexanol, cetonas, por exemplo,acetona, DMSO, ésteres, por exemplo, acetato de etila, ácidos, por exemplo,ácido acético, nitrilas, por exemplo, acetonitrila, amidas, por exemplo, DMF,nitrometano ou nitroetano, ou hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno ou he-xano; ou misturas dos mesmos. A Forma N-5 pode ser preparada como des-crito abaixo.
Quando cristais de Forma N-6 já estão disponíveis, um métodopreferido de preparação de mais cristais de Forma N-6 consiste em prepararuma solução de Composto I em um álcool ou mistura de álcool, por exemplo,uma mistura de etanol/isopropanol; adicionar água; filtrar opcionalmente asolução resultante; e semear a solução resultante com cristais de Forma N-6para produzir mais cristais de Forma N-6.
Embora a Forma N-5 seja geralmente muito estável, sob certascondições ela pode converter em Forma N-6. Assim, um outro método parapreparar a Forma N-6 consiste em formar uma material fluido de Forma N-5em uma mistura álcool/água durante período de tempo suficiente para permi-tir a conversão à Forma N-6. Um período prolongado de tempo, tipicamentede 6 a 10 dias, é geralmente necessário.
A Forma N-6 mostrou ter várias propriedades vantajosas. Emparticular, é altamente estável, sendo termicamente estável até pelo menos170°C, e é não higroscópica até uma umidade relativa de 95%.
Em um segundo aspecto, a presente invenção provê ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico(Composto I) em uma forma cristalina que é caracterizada por um padrão dedifração de raios X (XRD) tendo picos principais em 2Θ = 9,0 ± 0,2, 14,7 ±0,2, 19,6 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, e 24,3 ± 0,2. Este segundo novo material cristali-no da invenção será designado como Forma N-5 neste relatório descriti-vo. Outros picos significativos, mas menos proeminentes podem ser encon-trados em 2Θ = 14,1 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 24,7± 0,2, e 29,4 ± 0,2. Um padrão completo de difração de raios X típico é mos-trado na Figura 4. A Tabela 2 apresenta os picos com intensidade superior a8% (normalizada em relação ao pico de máxima intensidade).
Tabela 2
XRD da Forma N-5
2Θ l%8,65 8,09,00 100,014,11 13,614,72 31,316,12 14,917,56 8,018,59 15,019,09 10,919,56 23,121,61 54,123,14 14,523,51 18,623,86 25,124,29 31,724,66 17,927,11 8,929,40 18,530,29 12,3
Uma outra maneira de caracterizar o novo material cristalinoForma N-5 da invenção é pelo seu termograma de calorimetria diferencial devarredura (DSC). O material tem tipicamente um termograma de DSC queapresenta uma endoterma com um máximo a 173 ± 6QC (e um início extra-polado de 176QC). O calor de fusão é de cerca de 81 J/g. Um traçado típicode DSC é mostrado na Figura 5.
Naturalmente, os detalhes exatos de qualquer padrão XRD ouDSC dependerão de vários fatores, por exemplo, o instrumento usado e ograu de pureza do material.
Preferivelmente, a Forma N-5 é fornecida de acordo com a in-venção com um nível de pureza em que pelo menos 90%, especialmentepelo menos 95%, com o máximo de preferência substancialmente o total doComposto I presente, está na Forma N-5.
O Composto I pode ser sintetizado como descrito no WO01/60784 ou US 2003/0157671. O Composto I resultante tendo uma estrutu-ra física diferente da Forma N-5 pode então ser convertido em Forma N-5por um método que consiste em preparar uma solução do Composto I emum solvente adequado, e recristalizar o mesmo em condições tais que cris-tais de Forma N-5 sejam produzidos. Alternativamente, uma solução deComposto I pode ser preparada in situ e ser usada diretamente para obtercristais de Forma N-5. Solventes adequados neste contexto incluem, porexemplo, água, álcoois, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ou hexa-nol, cetonas, por exemplo, acetona, DMSO, ésteres, por exemplo, acetato deetila, ácidos, por exemplo, ácido acético, nitrilas, por exemplo, acetonitrila,amidas, por exemplo, DMF1 nitrometano ou nitroetano, ou hidrocarbonetos,por exemplo, tolueno ou hexano; ou misturas dos mesmos. Em uma modali-dade, uma solução do Composto I em um álcool é preparada, preferivelmen-te em temperatura ambiente, e recristalização é obtida por adição de água.Alternativamente, uma solução de Composto I em nitroetano pode ser prepa-rada em temperatura elevada, e recristalização obtida por resfriamento.
Em uma variante do processo acima, um processo de formaçãode material fluido pode ser usado para preparar a Forma N-5. Por exemplo,uma solução do Composto I em um solvente adequado, por exemplo, umálcool ou uma mistura de álcool, pode ser preparada, e água pode ser adi-cionada para produzir uma suspensão. O material fluido resultante pode en-tão ser agitada durante tempo suficiente para a produção de Forma N-5.
Sob certas condições, a Forma N-5 pode se converter em FormaN-6, e portanto deve ser tomado cuidado para minimizar esta conversão du-rante a preparação da Forma N-5. Por exemplo, contato longo (isto é, conta-to durante vários dias) com certos solventes, especialmente solventes deálcool, deve ser evitado.
A Forma N-5 mostrou ter várias propriedades vantajosas. Emparticular, é altamente estável, sendo termicamente estável até pelo menos170°C, e é não higroscópica até uma umidade relativa de 95%. Em geral, elaou não sofre conversão em outras formas, ou só é convertida muito lenta-mente; por exemplo, se posta em forma fluida na presença de um álcool, ficaestável durante vários dias, mas após períodos de tempo muito longos aconversão em Forma N-6 pode ocorrer.
Ficará claro que processos similares podem ser usados paraproduzir a Forma N-6 e a Forma N-5. A natureza do produto é determinadapelas condições precisas de reação, que podem ser facilmente determina-das pelo versado na técnica com auxílio dos Exemplos aqui apresentados.Em contraste com as Formas N-6 e N-5, a forma cristalina pro-duzida pelo processo de US 2003/1057671, aqui designada como Forma N-1, tem um padrão de difração de raios X com picos principais em 2Θ = 7,2 ±0,2, 9,1 ±0,2, 11,5 ±0,2, 18,1 ± 0,2, 19,7 ±0,2, 24,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, e 29,3± 0,2, com picos adicionais significativos mas de menor intensidade em 2Θ =18,5 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, e 30,4 ± 0,2. Um padrão completo de difra-ção de raios X típico da Forma N-1 é mostrado na Figura 6, juntamente comos XRDs de Forma N-5 e Forma N-6 para efeito de comparação. O primeiropico para Forma N-1 na Figura 6 é devido a um contaminante, e deve serdesconsiderado. A Tabela 3 tabula os picos com intensidade superior a10%.
Tabela 3
XRD de Forma N-1
20 l%7,17 91,99,13 43,511,51 40,815,15 17,818,07 60,818,46 36,419,67 46,020,73 13,721,24 16,422,32 31,623,02 20,024,03 20,324,82 100,025,43 20,726,82 36,327,32 43,127,92 18,7
29,30 49,4
30,41 35,7
Tipicamente, a Forma N-1 tem um termograma de DSC que a-presenta uma única exoterma com um máximo em 116 ± 6°C (e um inícioextrapolado de 111 ± 6°C). O calor de fusão é de cerca de 58 J/g. Um traça-do típico de DSC de Forma N-1 é mostrado na Figura 7. A Forma N-1 é me- nos estável que a Forma N-6 ou Forma N-5, sendo termicamente estávelapenas até cerca de 125eC, e ficando higroscópica em uma umidade relativade 50%. A Forma N-1 converte-se em Forma N-5 e/ou Forma N-6 (depen-dendo das condições exatas) ao ser dissolvida ou transformada em materialfluido em vários solventes comuns, por exemplo, álcoois como metanol, eta- nol ou isopropanol, nitrometano ou nitroetano, e misturas de álcoois, por e-xemplo metanol, etanol ou isopropanol, com água.
A invenção provê também uma composição farmacêutica con-tendo a Forma N-6 e/ou Forma N-5 juntamente com um veículo farmaceuti-camente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada e admi- nistrada a seres humanos ou outros mamíferos por qualquer método ade-quado. É preferivelmente formulada para administração oral em forma sólidaou líquida, ou para administração tópica, para injeção parenteral, ou paraadministração retal. Formas adequadas de composição farmacêutica, e mé-todos de administração, incluem os descritos no WO 01/60784. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podemtambém conter um ou mais entre outros agentes terapêuticos. Compostosadequados para uso em terapias combinadas são listados no WO 01/60784.
Os materiais cristalinos da invenção podem ser usados para tra-tar ou prevenir uma condição associada com o receptor da tireóide, agoni- zando os efeitos, em particular do receptor beta da tireóide. Tais condiçõesincluem obesidade, hipercolesterolemia, aterosclerose, depressão, osteopo-rose, hipotireoidismo ou hipotireoidismo subclínico, bócio atóxico, câncer datireóide papilar ou folicular, glaucoma, doença cardiovascular, deficiênciacardíaca congestiva, e distúrbios da pele como psoríase, atrofia dérmica,cicatrização de feridas, quelóide, estria, celulite, pele áspera, lesão actínicada pele, líquen plano, ictiose, acne, psoríase, doença de Dernier, eczema,dermatite atópica, cloracne, pitiríase e cicatrizes de pele. Detalhes adicionaispodem ser encontrados no WO 01/60784. Assim, a presente invenção provêtambém os materiais cristalinos da invenção ou uma composição farmacêu-tica de acordo com a invenção para uso em terapia; o uso de tais materiaiscristalinos ou composição na fabricação de um medicamento para o trata-mento de uma condição associada com distúrbios da tireóide; e um métodopara agonizar seletivamente os efeitos do receptor beta da tireóide em ummamífero, que consiste em administrar uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um material cristalino ou uma composição farmacêutica de acordocom a invenção ao mamífero.
O nível de dosagem necessário para cada caso individual de-penderá de vários fatores incluindo a via de administração e a severidade dacondição que está sendo tratada. Geralmente, níveis de dosagem de cercade 0,001 a 500, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 100, como máximo de preferência de cerca de 0,01 a 25mg, como 0,01 a 1 mg, deComposto I por pessoa por dia, são administrados. Se desejado, a dose diá-ria efetiva pode ser dividida em doses múltiplas para administração, por e-xemplo, duas a quatro doses separadas por dia.
A invenção é ilustrada por referência aos desenhos seguintes,nos quais:
a Figura 1 é um XRD da Forma N-6;
a Figura 2 é um traçado de calorimetria por varredura diferencialda Forma N-6;
a Figura 3 é um FTIR da Forma N-6;
a Figura 4 é um XRD da Forma N-5;
a Figura 5 é um traçado de calorimetria por varredura diferencialda Forma N-5;
a Figura 6 é um XRD da Forma N-1, juntamente com XRDs daForma N-5 e Forma N-6;
a Figura 7 é um traçado de calorimetria por varredura diferencialda Forma N-1;
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção. Difração de raios Xde pó foi executada usando Rigaku Ru300 (Rigaku Corporation 4-14-4, Sen-dagaya, Shibuya-Ku, Tokyo 151-0051, JAPAN). A fonte de radiação foi umanodo rotativo operado a 50 kV e 100 mA emitindo radiação CuKa(l=1,54179 À). Dados foram coletados com placa de imagem MAR345 (Mar-research GmbH, Norderstedt (Hamburg), Germany). Análise de dados usouFit2D (v. 12.081 A P Hammersley, ESRF, BP 220, 38043 Grenoble, France)para reduzir os anéis de difração e otimizar as posições do centro do feixe.
Traçados de DSC foram obtidos usando um equipamento 2920MDSC V2.5F, testando amostras de cerca de 5-10 mg em um cadinho dealumínio DSC, com um gradiente de temperatura de 109C/min.
Os Exemplos seguintes ilustram a invençãoExemplo 1: Preparação de Forma N-6Exemplo 1A: Método A
Ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico (8,15 g, Forma N-1, preparado como em US2003/0157671), foi dissolvido em 60 ml de solvente (40 ml etanol + 20 mlágua) aquecendo a solução a 30°C e mantendo-a nesta temperatura durante10 min. A solução foi então resfriada até 25°C a 1°C/min, sem ocorrência denucleação. Sementes (confirmadas como N-5 puras por DSC, IV e XRD)foram adicionadas neste experimento como um material fluido (0,1g trans-formada em material fluido em 20 ml de água), muito lentamente a 200μΙ/min, durante o que a temperatura da solução foi mantida constante. Após1 hora a solução ficou enevoada. Mais água (cerca de 30ml) foi adicionadana mesma velocidade. Adição de água foi então interrompida, pois a soluçãotornou-se opaca e viscosa. Após 17 horas a 25°C, a solução foi resfriada até8°C a 0,33°C/min e filtrada. Foi obtida a Forma N-6, cuja identidade foi con-firmada por XRD.Exemplo 1B: Método B
Ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico (0,63 kg, Forma N-1, preparado como em US2003/0157671) foi dissolvido em etanol desnaturado com isopropanol(2,77L) a 30°C. Água desmineralizada (1,39L) foi adicionada, mantendo atemperatura a 30°C. A solução foi filtrada em um filtro de cartucho (0,3 mm)e o filtro foi enxaguado com uma mistura de etanol desnaturado com isopro-panol (0,38L) e água desmineralizada (0,19L). A solução resultante foi resfri-ada até 25°C. Uma suspensão de Forma N-6 (13 g) em água desmineraliza-da (1,26 L) foi adicionada durante cerca de 1,5 h. O funil gotejador foi enxa-guado com água desmineralizada (0,32L) que foi adicionada durante cercade 45 min. Água desmineralizada (1,58 L) foi adicionada durante cerca de 4h e a suspensão resultante foi agitada durante cerca de 15 h. Água desmine-ralizada (0,79 L) foi adicionada durante cerca de 4 h e a suspensão foi res-friada até 8°C em 3 h e agitada durante cerca de 15 h. O produto foi filtradoe a torta foi lavada com água desmineralizada (0,95 L). A torta úmida foi se-ca em uma temperatura de camisa de 25°C durante cerca de 24 h. 0,61 kg(rendimento 94%) de Forma N-6 foram obtidos.
Exemplo 1C: Método C
Composto I sólido consistindo, principalmente, em Forma N-5,preparado como no Exemplo 2 abaixo, foi convertido em material fluido emuma mistura etanol: água (1:5 em volume) a 20-C durante 8 dias. Foi produ-zida a Forma N-6.
Exemplo 2: Preparação de Forma N-5
Exemplo 2A: Método A
Ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico (100 mg, Forma N-1, preparado como em US2003/0157671) foi dissolvido em etanol (300 μl) em temperatura ambiente.Água deionizada (400 μL) foi adicionada com agitação, a solução ficou claraapós adição de água. Mais água (100 μL) foi adicionada e a solução ficouenevoada. Mais água deionizada (100 μl) foi adicionada e a mistura foi aindaagitada durante 2 horas em temperatura ambiente com um agitador magné-30 tico. A solução foi filtrada e o sólido foi seco com fluxo de ar para produzir 66mg de Forma N-5, identificada por XRD.
Exemplo 2B: Método BÁcido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico (100 mg, Forma N-1, preparado como em US2003/0157671) foi dissolvido em 2-propanol (500 μΙ) em temperatura ambi-ente. Água deionizada (1500 μL) foi adicionada com agitação, e a mistura foiainda agitada durante 2 horas em temperatura ambiente com um agitadormagnético. A solução foi filtrada e o sólido resultante foi seco com fluxo de arpara produzir 58 mg de Forma N-5, identificada por XRD.
Exemplo 2C: Método C
Uma solução de Composto I correspondente à concentração desaturação a 70°C foi preparada dissolvendo Forma N-1 em 20 ml de nitroe-tano e aquecendo a solução a 78°C. A solução foi então resfriada até 65QC.Quando a temperatura do cristalizador atingiu a temperatura desejada, atemperatura foi mantida constante durante 24 horas. Nucleação não foi ob-servada. A temperatura foi então diminuída para 64°C e após 24 horas para63°C. Nucleação começou após 4 dias. Este experimento foi repetido trêsvezes e em todos os casos foi formada a Forma N-5.
Exemplo 2D: Estabilidade da Forma N-5
A estabilidade de materiais fluidos de N-5 em misturas etanol:água (1:1, 1:1,3 e 1:2 ) a 5, 25 e 30°C foi determinada após 1 h, 48h e 5 dias.Forma N-5 pura não foi transformada em qualquer outra forma em qualquerdesses experimentos. DSC e FTIR confirmaram isto.

Claims (28)

1. Ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico em uma forma cristalina que é caracterizada por umpadrão de difração de raios X de pó com picos principais em 2Θ = 16,1 ± 0,2,-20,1 ±0,2, 20,7 + 0,2, e 24,2 ±0,2.
2. Material cristalino como definido na reivindicação 1, caracteri-zado por um padrão de difração de raios X com picos adicionais significati-vos em 2Θ = 8,9 ± 0,2, 23,0 ± 0,2, 25,9 ± 0,2, 29,1 ± 0,2, 29,4 ± 0,2, e 30,3 ±-0,2.
3. Material cristalino de acordo com a reivindicação 2, caracteri-zado por um padrão de difração de raios X contendo picos principais subs-tancialmente como segue:-2Θ l%-8,94 41,7-10,01 10,1-11,00 11,8-16,12 100,0-16,82 11,7-18,54 16,2-20,12 75,4-20,66 73,9-22,59 21,2-23,00 44,6-24,21 69,1-25,93 28,2-29,14 44,5-29,37 23,0-30,33 25,0
4. Material cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 3, que tem um traçado de calorimetria de varredura diferencialque apresenta uma única exoterma com um máximo em 174 ± 6°C.
5. Material cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 4, tendo um nível de pureza no qual pelo menos 90%, especial-mente pelo menos 95%, e com o máximo de preferência substancialmentetodo o ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]--3-oxopropanóico presente, está na forma cristalina especificada.
6. Método para a preparação de um material cristalino como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, que compreende prepararuma solução de ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico em um solvente adequado, e semear comcristais de um material cristalino como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 5 ou 10 a 14, em condições tais que a forma cristalina desejadaseja obtida.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, no qual o solvente éágua, um álcool, uma cetona, DMSO, um éster, um ácido, uma nitrila, umaamida, ou um hidrocarboneto; ou uma mistura dos mesmos.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, no qual o solvente éuma mistura álcool/água.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, que compreendepreparar uma solução de ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico em um álcool ou mistura de álcoois;adicionar água; filtrar opcionalmente a solução resultante; e semear a solu-ção resultante com cristais de um material como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 5, para produzir outros cristais da forma desejada.
10. Ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico em uma forma cristalina que é caracterizada por umpadrão de difração de raios X de pó com picos principais em 2Θ = 9,0 ± 0,2,-14,7 ±0,2, 19,6 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, e 24,3 ± 0,2.
11. Material cristalino como definido na reivindicação 10, carac-terizado por um padrão de difração de raios X tendo picos significativos adi-cionais em 2Θ = 16,1 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, e-29,4 ±0,2.
12. Material cristalino de acordo com a reivindicação 11, caracte-rizado por um padrão de difração de raios X contendo picos principais subs-tancialmente como segue:-2Θ l%-8,65 8,0-9,00 100,0-14,11 13,6-14,72 31,3-16,12 14,9-17,56 8,0-18,59 15,0-19,09 10,9-19,56 23,1-21,61 54,1-23,14 14,5-23,51 18,6-23,86 25,1-24,29 31,7-24,66 17,9-27,11 8,9-28,28 7,5-29,40 18,5-30,29 12,3
13. Material cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 10 a 12, que tem um traçado de calorimetria de varredura diferencialque apresenta uma única exoterma com um máximo em 173 ± 6°C.
14. Material cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 10 a 13, tendo um nível de pureza no qual pelo menos 90%, especi-almente pelo menos 95%, com o máximo de preferência substancialmentetodo o ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]--3-oxopropanóico presente está na forma cristalina exigida.
15. Método para a preparação do material cristalino como defini-do em qualquer uma das reivindicações 10 a 14, que compreende prepararuma solução de ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico em um solvente adequado, e recristalizar omesmo em condições tais que cristais da forma desejada são produzidos.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, no qual o solventeé água, um álcool, uma cetona, DMSO, um éster, um ácido, uma nitrila, eamida, nitrometano ou nitroetano, ou um hidrocarboneto; ou uma misturados mesmos.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, no qual uma so-lução de ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico em um álcool é preparada, e recristalização é obti-da por adição de água.
18. Método de acordo com a reivindicação 15, na qual uma solu-ção de ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]--3-oxopropanóico em nitroetano é preparada, e recristalização é obtida porresfriamento.
19. Método para a preparação do material cristalino como defini-do em qualquer uma das reivindicações 10 a 14, que compreende prepararuma solução de ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidróxi-3-(1-metiletil)-fenóxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico em um solvente adequado, e semear comcristais de um material como definido em qualquer uma das reivindicações-10 a 14, em condições tais que material na forma desejada seja obtido.
20. Composição farmacêutica compreendendo um material cris-talino como definido em qualquer das reivindicações 1 a 5 e 10 a 14, junta-mente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Material cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5 e 10 a 14, ou composição como definida na reivindicação 20,para uso em um método de terapia.
22. Material cristalino ou composição de acordo com a reivindi-cação 21, para uso no tratamento de uma condição associada com disfun-ção da tireóide.
23. Material cristalino ou composição de acordo com a reivindi-cação 21, para uso no tratamento de obesidade, hipercolesterolemia, ate-rosclerose, depressão, osteoporose, hipotireoidismo ou hipotireoidismo sub-clínico, bócio atóxico, câncer da tireóide papilar ou folicular, glaucoma, do-ença cardiovascular, deficiência cardíaca congestiva, e distúrbios da pele
24. Uso do material cristalino como definido em qualquer dasreivindicações 1 a 5 ou 10 a 14 na fabricação de um medicamento para tra-tar uma condição associada com disfunção da tireóide.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, em que a condição éobesidade, hipercolesterolemia, aterosclerose, depressão, osteoporose, hi-potireoidismo ou hipotireoidismo subclínico, bócio atóxico, câncer da tireóidepapilar ou folicular, glaucoma, doença cardiovascular, deficiência cardíacacongestiva, ou um distúrbio da pele.
26. Método para agonizar seletivamente o receptor beta da tire-óide em um mamífero que compreende administrar uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um material cristalino como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 5 ou 10 a 14, ou composição como definida na reivin-dicação 20, ao mamífero.
27. Método de tratar um mamífero para uma condição associadacom disfunção da tireóide, que compreende administrar uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um material cristalino como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 5 ou 10 a 14, ou uma composição como definidana reivindicação 20, ao mamífero.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, no qual a condi-ção é obesidade, hipercolesterolemia, aterosclerose, depressão, osteoporo-se, hipotireoidismo ou hipotireoidismo subclínico, bócio atóxico, câncer datireóide papilar ou folicular, glaucoma, doença cardiovascular, deficiênciacardíaca congestiva, ou um distúrbio da pele.
BRPI0710120-1A 2006-03-28 2007-03-27 material cristalino melhorado BRPI0710120A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0606201.2 2006-03-28
GBGB0606201.2A GB0606201D0 (en) 2006-03-28 2006-03-28 Improved crytalline material
PCT/EP2007/002687 WO2007110225A1 (en) 2006-03-28 2007-03-27 Improved crystalline material

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0710120A2 true BRPI0710120A2 (pt) 2011-08-02

Family

ID=36424732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0710120-1A BRPI0710120A2 (pt) 2006-03-28 2007-03-27 material cristalino melhorado

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20090239951A1 (pt)
EP (2) EP2368873A1 (pt)
JP (1) JP2009531358A (pt)
KR (1) KR20090014342A (pt)
CN (1) CN101421229A (pt)
AT (1) ATE550314T1 (pt)
AU (1) AU2007229718A1 (pt)
BR (1) BRPI0710120A2 (pt)
CA (1) CA2642872A1 (pt)
GB (1) GB0606201D0 (pt)
MX (1) MX2008012393A (pt)
NO (1) NO20083588L (pt)
NZ (1) NZ570684A (pt)
RU (1) RU2444513C2 (pt)
WO (1) WO2007110225A1 (pt)
ZA (1) ZA200807596B (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
DK2695611T3 (en) 2012-08-06 2015-01-05 Wolff August Gmbh & Co Kg Arzneimittel Dr Eprotirome for use in the prevention and / or treatment of hair disorders and their compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450751A (en) * 1963-06-15 1969-06-17 Noguchi Inst The Continuous optical resolution of racemic glutamic acid or its salts
GB9220137D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
KR100740383B1 (ko) * 2000-02-17 2007-07-16 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 갑상선 수용체에 대한 아닐린 유도 리간드
SK13762002A3 (sk) * 2000-03-31 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Malonámové kyseliny a ich deriváty ako ligandy tyreoideálnych receptorov
AU4884701A (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and usethereof
WO2002083480A1 (en) 2001-04-12 2002-10-24 Mtd Products Inc Four-wheel steering system
JP4225791B2 (ja) * 2001-05-18 2009-02-18 キッセイ薬品工業株式会社 肝癌の予防または再発抑制剤
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor

Also Published As

Publication number Publication date
ATE550314T1 (de) 2012-04-15
CN101421229A (zh) 2009-04-29
NO20083588L (no) 2008-11-12
EP2004593A1 (en) 2008-12-24
US20090239951A1 (en) 2009-09-24
ZA200807596B (en) 2009-11-25
CA2642872A1 (en) 2007-10-04
WO2007110225A1 (en) 2007-10-04
AU2007229718A1 (en) 2007-10-04
KR20090014342A (ko) 2009-02-10
MX2008012393A (es) 2009-03-02
RU2008142528A (ru) 2010-05-10
EP2368873A1 (en) 2011-09-28
GB0606201D0 (en) 2006-05-10
EP2004593B1 (en) 2012-03-21
NZ570684A (en) 2011-07-29
JP2009531358A (ja) 2009-09-03
RU2444513C2 (ru) 2012-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0710120A2 (pt) material cristalino melhorado
DE69608916T2 (de) Verbindungen und ihre zusammensetzungen mit entzündungshemmenden und anti-thrombotischen wirkungen
DE60129960T2 (de) Benzamidliganden für den thyroid-rezeptor
PT96890B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados com estrutura naftalenica e de composicoes farmaceuticas que os contem
BRPI0718882B1 (pt) Forma cristalina de hemi-hidrato de 1-(beta-dglicopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorfenil)-2-tienilmetil]benzeno, processo para preparação e composição compreendendo a mesma
CZ20022771A3 (cs) Ligandy thyreoidního receptoru odvozené od anilinu
DE69408962T2 (de) Naphthalen-Derivate mit Affinität für Melatonin-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP2474522A1 (en) Agomelatine and pharmaceutical compositions thereof
JP2024105460A (ja) 2-(3,5-ジクロロ-4-((5-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルの固体形態
BRPI0913026B1 (pt) Forma cristalina de um sal tosilato, polimorfos da dita forma cristalina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como método para preparar um sal tosilato cristalino estável
JP4054366B2 (ja) 疾患の治療のために有用な化合物
HRP20040250A2 (en) Crystals of hydroxynorephedrine derivative
WO2018154118A2 (en) Novel aromatic compounds
AU2024205480A1 (en) Novel aromatic compounds
EP2022778A1 (en) A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt
JP2020533412A (ja) 2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−n−ベンジルアセトアミドの固体形態
US20220089531A1 (en) New salicylic acid derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, composition thereof and method of use thereof
NO315422B1 (no) Aminoetylfenoksyeddiksyrederivater og legemidler for smertereduksjon og kalksteinfjerningsfremming i urin lithiasis
WO2020018997A1 (en) 3,4-thiazolo steroids and methods of making and using the same
US3344188A (en) d (-)-n-tert.butyl- and -n-isopropyl-1-phenyl-2-amino-ethanols
JPS5950671B2 (ja) フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法
TW201904954A (zh) 一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法
BR112019003949B1 (pt) Sal de (r)-(1-metilpirrolidina-3-il)metil(3-cloro-4- fluoro-[1,1-bifenil] -2-il)carbamato inovador e uma forma cristalina dos mesmos
PT1641797E (pt) Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxicicloexil) amino-2-fenil-7h-pirroloii2,3d] pirimidina e suas formas polimórficas
BRPI0614028A2 (pt) inibidor cristalino de acat

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2260 DE 29/04/2014.