CN101421229A - 改良的晶体物质 - Google Patents

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CN101421229A CNA2007800108211A CN200780010821A CN101421229A CN 101421229 A CN101421229 A CN 101421229A CN A2007800108211 A CNA2007800108211 A CN A2007800108211A CN 200780010821 A CN200780010821 A CN 200780010821A CN 101421229 A CN101421229 A CN 101421229A
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尼拉伊·加尔格
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Abstract

本发明涉及3－[[3，5－二溴－4－[4－羟基－3－(1－甲基乙基)－苯氧基]－苯基]－氨基]－3－氧代丙酸的新的晶型，所述晶型的特征在于粉末X－射线衍射图的主峰在2θ＝16.1±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2和24.2±0.2，或2θ＝9.0±0.2、14.7±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2和24.3±0.2。

Description

改良的晶体物质
本发明涉及改良的晶体物质以及其在治疗与甲状腺功能障碍相关的病症中的用途。
WO 01/60784涉及新的化合物，所述化合物是甲状腺β受体的激动剂。实施例1描述了3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸的合成。该化合物在下文中称为化合物I，并具有下式：
化合物I的合成是相当困难的，US 2003/0157671涉及改进的合成方法。该方法(以及WO 01/60784中实施例1的方法)产生特定的晶型，所述晶型在本文中被称为N-1晶型。遗憾的是，已证实N-1晶型不稳定。
现已发现化合物I可以两种新的晶型被合成，这两种新的晶型与其它形式的相同化合物相比具有改良的特性。
因此，在第一方面，本发明提供结晶形式的3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸(化合物I)，其特征在于粉末X-射线衍射(XRD)图的主峰为2θ＝16.1±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2和24.2±0.2。本发明的该第一种新晶体物质在整个说明书中称为N-6型。XRD中其它重要但不及主峰的峰可见于2θ＝8.9+0.2、23.0±0.2、25.9+0.2、29.1±0.2、29.4±0.2和30.3±0.2。代表性的完整的X射线衍射图显示在图1中。表1给出了强度大于10％的那些峰(按最强峰归一化)。
表1
   N-6型的XRD
2θ            I％
8.94         41.7
10.01        10.1
11.00        11.8
16.12        100.0
16.82        11.7
18.54        16.2
20.12        75.4
20.66        73.9
22.59        21.2
23.00        44.6
24.21        69.1
25.93        28.2
29.14        44.5
29.37        23.0
30.33        25.0
另外一种表征本发明的新晶体物质N-6型的方法是利用其差示扫描量热(DSC)热谱图。通常，所述物质的DSC谱图显示在174±6℃(外推起始点为170±6℃)具有单一的最大放热。至182±6℃发生完全熔解，熔解热是约88J/g。代表性的DSC曲线显示在图2中。
此外，本发明的新晶体物质N-6型可通过其傅立叶转换红外(FTIR)光谱进行表征。代表性的FTIR光谱显示在图3中。
当然，任何XRD、DSC或FTIR图的准确细节将取决于多个因素，例如所用的仪器和物质的纯度。DSC图尤其可以是仪器依赖性的。整个本说明书中引用的数字均参阅TA instruments MDSC-2920仪器的用法。
优选地，根据本发明提供这样纯度水平的N-6型，其中至少90％、特别是至少95％、最优选基本上所有的所存在的化合物I是N-6型。
可按照WO 01/60784或US 2003/0157671中所述合成化合物I本身。然后可通过下述方法将所得的物理结构与N-6型不同的化合物I转化成N-6型：所述方法包括在合适的溶剂中制备化合物I的溶液，并在获得N-6型的条件下投入作为晶种的N-5型晶体(见下面)或N-6型晶体。
或者，可原位制备化合物I的溶液并将该溶液直接用于获得N-6型晶体。化合物I的特征在于N-5型和N-6型之间的精巧的热力学平衡。因此，在低于约50℃的温度下，可将N-5型晶体或N-6型的晶体用作晶种投入化合物I的溶液中以制备N-6型晶体。本文中合适的溶剂包括例如水、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或己醇)、酮(例如丙酮)、DMSO、酯(例如乙酸乙酯)、酸(例如乙酸)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如DMF)、硝基甲烷或硝基乙烷、或烃(例如甲苯或己烷)、或其混合物。可按下述制备N-5型。
当已有N-6型晶体时，进一步制备N-6型的一个优选方法包括制备化合物I在醇或醇混合物(例如乙醇/异丙醇混合物)中的溶液；加入水；任选地过滤所得溶液；以及向所得的溶液中投入作为晶种的N-6型晶体以进一步产生N-6型晶体。
虽然N-5型通常非常稳定，但是在某些条件下其可转化成N-6型。因此，另一种制备N-6型的方法包括将N-5型在醇/水混合物中调浆足够长的一段时间以使其转化成N-6型。通常需要长时间，典型地为6至10天。
已经发现N-6型具有多个有利的特性。尤其是，其是高度稳定的，在高达至少170℃时是热稳定的，并且在高达95％的相对湿度下不吸湿。
在第二方面，本发明提供了结晶形式的3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸(化合物I)，其特征在于X-射线衍射(XRD)图的主峰为2θ＝9.0±0.2、14.7±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2和24.3±0.2。本发明的此第二新晶体物质在整个说明书中称为N-5型。其它明显但较不突出的峰可见于2θ＝14.1+0.2、16.1±0.2、18.6±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、24.7±0.2和29.4±0.2。典型的完整X射线衍射图示于图4。表2给出了强度大于8％的那些峰(按最强峰归一化)。
表2
   N-5型的XRD
2θ            I％
8.65          8.0
9.00          100.0
14.11         13.6
14.72         31.3
16.12         14.9
17.56         8.0
18.59         15.0
19.09         10.9
19.56         23.1
21.61         54.1
23.14         14.5
23.51         18.6
23.86         25.1
24.29         31.7
24.66         17.9
27.11         8.9
29.40         18.5
30.29         12.3
另外一种表征本发明的新晶体物质N-5型的方法是利用其差示扫描量热(DSC)热谱。通常所述物质的DSC热谱显示在173±6℃(外推起始点为176℃)具有单一的最大放热。熔解热为约81J/g。典型的DSC曲线示于图5。
当然，任何XRD或DSC图的准确细节将取决于多个因素，例如所用的仪器和物质的纯度。
优选地，根据本发明提供这样纯度水平的N-5型，其中至少90％、优选至少95％、最优选基本上所有的化合物I是N-5型。
可根据WO 01/60784或US 2003/0157671中所述合成化合物I本身。然后可通过下述方法将所得的物理结构与N-5型不同的化合物I转化成N-5型，所述方法包括制备化合物I在合适的溶剂中的溶液，并在产生N-5型晶体的条件下进行重结晶。或者，可原位制备化合物I的溶液并直接使用该溶液以获得N-5型晶体。本文中合适的溶剂包括例如水，醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或己醇)，酮(例如丙酮)，DMSO，酯(例如乙酸乙酯)，酸(例如乙酸)，腈(例如乙腈)，酰胺(例如DMF)，硝基甲烷或硝基乙烷，或烃(例如甲苯或己烷)，或其混合物。在一个实施方案中，优选在室温下制备化合物I在醇中的溶液，并通过加入水而实现重结晶。或者，可在升高的温度下制备化合物I在硝基乙烷中的溶液，并通过冷却而实现重结晶。
在上述方法的一种变化形式中，淤浆法(slurry process)可用于制备N-5型。例如，可制备化合物I在合适的溶剂(例如醇或醇的混合物)中的溶液，并可加入水以产生悬液。然后可搅拌所得的浆一段时间使得足以产生N-5型。
在某些条件下，N-5型可转化成N-6型，因此当制备N-5型时需要小心地将该转化降至最小。例如，应当避免延长与某些溶剂尤其是醇溶剂的接触(即接触几天以上)。
已经发现N-5型具有多个有利的特性。尤其是，其是高度稳定的，在高达至少170℃时是热稳定的，并且在高达95％的相对湿度时是不吸湿的。一般而言，其不转化成其它形式或者仅转化得非常慢；例如，如果在醇存在下调浆，则其能稳定数天，但在非常长的一段时间后，可能会转化成N-6型。
显然，可使用相似的方法制备N-6型和N-5型。本领域技术人员借助本文的实施例可容易地确定的精确反应条件，通过此精确反应条件可确定产物的性质。
与N-6型和N-5型进行比较，由US 2003/1057671的方法制备的晶型(本文中称为N-1型)的X射线衍射的主峰为2θ＝7.2±0.2、9.1±0.2、11.5±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、24.8±0.2、27.3±0.2和29.3±0.2，其它明显但强度较弱的峰可见于2θ＝18.5±0.2、22.3±0.2、26.8±0.2和30.4±0.2。N-1型的典型的完整X射线衍射图示于图6，与N-5型和N-6型的XRD一起进行比较。图6中N-1型的第一个峰是由于杂质造成的，应不计入。表3列出了强度大于10％的那些峰。
表3
    N-1型的XRD
7.17         91.9
9.13         43.5
11.51        40.8
15.15        17.8
18.07        60.8
18.46        36.4
19.67        46.0
20.73        13.7
21.24        16.4
22.32        31.6
23.02        20.0
24.03        20.3
24.82        100.0
25.43        20.7
26.82        36.3
27.32        43.1
27.92        18.7
29.30        49.4
30.41        35.7
通常N-1型的DSC热谱显示在116±6℃(外推起始点为111±6℃)具有单一的最大放热。熔解热为约58J/g。N-1型的典型DSC曲线示于图7。N-1型的稳定性小于N-6型或N-5型，仅在高达约125℃时是热稳定的，并且在50％的相对湿度时变为吸湿性的。当溶解或调浆于多种常用试剂例如醇(比如甲醇、乙醇或异丙醇)，硝基甲烷或硝基乙烷中以及醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)与水的混合物中时，N-1型可转化成N-5型和/或N-6型(取决于确切的条件)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含N-6型和/或N-5型以及药学上可接受的载体。可利用任何合适的方法配制所述药物组合物并施用给人或其它哺乳动物。优选地，其被配制成供口服施用的固体或液体形式，或供局部施用、胃肠外注射、或供直肠施用。合适的药物组合物形式以及施用方法包括WO 01/60784中所述的那些。
根据本发明的药物组合物还包含一种或多种其它治疗剂。用于联合治疗的合适的化合物列于WO 01/60784中。
本发明的晶体物质可通过激动作用而用于治疗或预防与甲状腺受体(尤其是甲状腺β受体)相关的病症。这样的病症包括肥胖症，高胆固醇血症，动脉粥样硬化，抑郁，骨质疏松症，甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退，非毒性甲状腺肿，乳头状或滤泡状甲状腺癌，青光眼，心血管疾病，充血性心力衰竭，以及皮肤病比如银屑病、真皮萎缩、创伤愈合、瘢痕瘤、纹(stria)、蜂窝组织(cellulite)、粗糙皮肤、光化性皮肤损伤、扁平苔藓、鱼鳞病(ichtyosis)、痤疮、银屑病、Dernier’s病、湿疹、异位性皮炎、氯座疮(chloracne)、糠疹和皮肤螨(skin acarring)。进一步的详情可见于WO 01/60784中。因此，本发明还提供了用于治疗的本发明的晶体物质或根据本发明的药物组合物、这样的晶体物质或组合物在制备用于治疗与甲状腺疾病相关的病症的药物中的用途、以及选择性激动哺乳动物中甲状腺β受体的作用的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的根据本发明的晶体物质或药物组合物。
任何个案病例中所需的剂量水平将取决于多种因素，包括施用途径和所治疗病症的严重程度。极一般地，施用的剂量水平为每人每天约0.001至500mg的化合物I，更优选约0.01至约100mg，最优选约0.01至25mg(比如0.01至1mg)。如果需要，为了施用的目的，可将有效日剂量分成多个剂量，例如每天2至4个分开的剂量。
参照附图举例说明本发明，其中：
图1是N-6型的XRD。
图2是N-6型的差示扫描量热曲线。
图3是N-6型的FTIR。
图4是N-5型的XRD。
图5是N-5型的差示扫描量热曲线。
图6是N-1型的XRD，以及N-5型和N-6型的XRD。
图7是N-1型的差示扫描量热曲线。
下述实施例举例说明本发明。利用Rigaku Ru300(RigakuCorporation 4-14-4，Sendagaya，Shibuya-Ku，Tokyo 151-0051，JAPAN)进行X射线粉末衍射。辐射源是旋转阳极，在50kV和100mA发射CuKa辐射(1＝1.54179
Figure A200780010821D0014181130QIETU
)下进行操作。在MAR345图像板(MarresearchGmbH，Norderstedt(Hamburg)，Germany)上采集数据。利用Fit2D(v.12.081A P Hammersley，ESRF，BP 220，38043Grenoble，France)分析数据以降低衍射环并最优化光束中心的位置。
利用2920 MDSC V2.5F仪器，通过在10℃/分钟的温度梯度下测试DSC铝坩锅中约5-10mg样品而得到DSC曲线。
下述实施例举例说明本发明。
实施例1：N-6型的制备
实施例1A：方法A
通过加热溶液至30℃并在此温度下保持10分钟将3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸(8.15g，N-1型，根据US 2003/0157671进行制备)溶解在60ml溶剂(40ml乙醇+20ml水)中。然后以1℃/分钟将溶液冷却至25℃，未发生成核现象。在溶液温度保持恒定期间，以非常慢的200μl/分钟的速度向此试验中投入淤浆形式(0.1g在20ml水中调浆)的晶种(通过DSC、IR和XRD证实是纯的N-5型)。1小时后，溶液变混浊。另外以同样的速度加入水(约30ml)。然后停止加水，因为溶液变为不透明和粘性的。在25℃17小时后，以0.33℃/分钟将溶液冷却至8℃并过滤。得到N-6型(其身份通过XRD证实)。
实施例1B：方法B
30℃下，将3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸(0.63kg，N-1型，根据US 2003/0157671进行制备)溶解在被异丙醇变性的乙醇(2.77L)中。加入去离子水(1.39L)，使温度维持在30℃。在滤筒(0.3mm)中过滤溶液并将所述滤器用被异丙醇变性的乙醇(0.38L)与去离子水(0.19L)的混合物进行冲洗。将所得溶液冷却至25℃。在约1.5小时内，加入N-6型(13g)在去离子水(1.26L)中的悬液。在约45分钟内加入去离子水(0.32L)冲洗滴液漏斗。在约4小时内加入去离子水(1.58L)并搅拌所得悬液约15小时。在约4小时内加入去离子水(0.79L)，在3小时内将悬液冷却至8℃并搅拌约15小时。过滤产物，用去离子水(0.95L)冲洗滤饼。将湿滤饼在25℃的夹套温度(jacket temperature)下干燥约24小时，得到0.61kg(收率94％)的N-6型。
实施例1C：方法C
在20℃下，将根据下述实施例2制备的主要由N-5型所组成的固体化合物I在乙醇:水混合物(1:5体积)中调浆8天。制得N-6型。
实施例2：N-5型的制备
实施例2A：方法A
室温下，将3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸(100mg，N-1型，根据US 2003/0157671进行制备)溶解在乙醇(300μl)中。搅拌下加入去离子水(400μL)，加入水后溶液变澄清。再加入水(100μL)，溶液变混浊。再加入去离子水(100μL)并在室温下在磁力搅拌器上将混合物再搅拌2小时。过滤溶液，将固体用空气流干燥，得到66mg的N-5型(通过XRD鉴定)。
实施例2B：方法B
室温下，将3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸(100mg，N-1型，根据US 2003/0157671进行制备)溶解在2-丙醇(500μl)中。搅拌下加入去离子水(1500μL)，室温下在磁力搅拌器上将混合物再搅拌2小时。过滤溶液，将所得固体用空气流干燥，得到58mg的N-5型(通过XRD鉴定)。
实施例2C：方法C
通过将N-1型溶解在20ml硝基乙烷中并将溶液加热至78℃来制备相当于70℃下饱和浓度的化合物I的溶液。然后将溶液冷却至65℃。当结晶器温度达到所期望的温度时，使温度保持恒定24小时。未观察到成核现象。然后将温度降至64℃，24小时后降至63℃。4天后开始成核。重复该实验3次，在所有情况下均形成了N-5型。
实施例2D：N-5型的稳定性
在1小时、48小时和5天后，在5℃、25℃和30℃下测定N-5在乙醇：水混合物(1:1，1:1.3和1:2)中淤浆的稳定性。在任何这些试验中，纯N-5均未转化为任何其它形式。DSC和FTIR证实了这一点。

Claims (28)

1.结晶形式的3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸，其特征在于粉末X-射线衍射图的主峰在2θ＝16.1±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2和24.2±0.2。
2.权利要求1的晶体物质，其特征在于X-射线衍射图还在2θ＝8.9+0.2、23.0±0.2、25.9+0.2、29.1±0.2、29.4±0.2和30.3±0.2处具有明显的峰。
3.权利要求2的晶体物质，其特征在于X-射线衍射图含有基本上如下的主峰：
2θ                        I％
8.94                      41.7
10.01                     10.1
11.00                     11.8
16.12                     100.0
16.82                     11.7
18.54                     16.2
20.12                     75.4
20.66                     73.9
22.59                     21.2
23.00                     44.6
24.21                     69.1
25.93                     28.2
29.14                     44.5
29.37                     23.0
30.33                     25.0
                                。
4.权利要求1至3中任一项的晶体物质，其差示扫描量热曲线显示在174±6℃具有单一的最大放热。
5.权利要求1至4中任一项的晶体物质，其纯度水平为其中至少90％、优选至少95％、最优选基本上所有所存在的3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸是所需要的晶型。
6.制备权利要求1至5中任一项的晶体物质的方法，包括制备3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸在合适的溶剂中的溶液、并且在获得所期望晶型的条件下投入作为晶种的权利要求1至5或10至14中任一项的晶体物质的晶体。
7.权利要求6的方法，其中所述溶剂是水、醇、酮、DMSO、酯、酸、腈、酰胺或烃，或其混合物。
8.权利要求7的方法，其中所述溶剂是醇/水混合物。
9.权利要求8的方法，包括制备3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸在醇或醇混合物中的溶液、加入水、任选地过滤所得溶液、以及向所得溶液中投入作为晶种的权利要求1至5中任一项的物质的晶体以产生所需形式的其它晶体。
10.结晶形式的3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸，其特征在于粉末X-射线衍射图的主峰在2θ＝9.0±0.2、14.7±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2和24.3±0.2。
11.权利要求10的晶体物质，其特征在于X-射线衍射图还在2θ＝16.1±0.2、18.6±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、24.7±0.2和29.4±0.2处具有明显的峰。
12.权利要求11的晶体物质，其特征在于X-射线衍射图含有基本上如下的主峰：
2θ                        I％
8.65                      8.0
9.00                      100.0
14.11                     13.6
14.72                     31.3
16.12                     14.9
17.56                     8.0
18.59                     15.0
19.09                     10.9
19.56                     23.1
21.61                     54.1
23.14                     14.5
23.51                     18.6
23.86                     25.1
24.29                     31.7
24.66                     17.9
27.11                     8.9
28.28                     7.5
29.40                     18.5
30.29                     12.3
                                 。
13.权利要求10至12中任一项的晶体物质，其差示扫描量热曲线显示在173±6℃具有单一的最大放热。
14.权利要求10至13中任一项的晶体物质，其纯度水平为其中至少90％、优选至少95％、最优选基本上所有所存在的3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸是所需要的晶型。
15.制备权利要求10至14中任一项的晶体物质的方法，其包括制备3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸在合适的溶剂中的溶液，并在产生所期望形式的晶体的条件下进行重结晶。
16.权利要求15的方法，其中所述溶剂是水、醇、酮、DMSO、酯、酸、腈、酰胺、硝基甲烷或硝基乙烷、或烃，或其混合物。
17.权利要求15的方法，其中制备3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸在醇中的溶液、并通过加入水而实现重结晶。
18.权利要求15的方法，其中制备3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸在硝基乙烷中的溶液、并通过冷却实现重结晶。
19.制备权利要求10至14中任一项的晶体物质的方法，包括制备3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸在合适的溶剂中的溶液、并在获得所期望晶型的物质的条件下投入作为晶种的权利要求10至14中任一项的物质的晶体。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1至5和10至14中任一项的晶体物质以及药学上可接受的载体。
21.用于治疗方法中的权利要求1至5和10至14中任一项的晶体物质或权利要求20中组合物。
22.用于治疗与甲状腺功能障碍相关的病症的权利要求21的晶体物质或组合物。
23.用于治疗肥胖症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、抑郁、骨质疏松症、甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿、乳头状或滤泡状甲状腺癌、青光眼、心血管疾病、充血性心力衰竭以及皮肤病症的权利要求21的晶体物质或组合物。
24.权利要求1至5或10至14中任一项的晶体物质在制备用于治疗与甲状腺功能障碍相关的病症的药物中的用途。
25.权利要求24的用途，其中所述病症是肥胖症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、抑郁、骨质疏松症、甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿、乳头状或滤泡状甲状腺癌、青光眼、心血管疾病、充血性心力衰竭或皮肤病症。
26.一种选择性激动哺乳动物中甲状腺β受体的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至5或10至14中任一项的晶体物质或权利要求20的组合物。
27.一种治疗哺乳动物中与甲状腺功能障碍相关的病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至5或10至14中任一项的晶体物质或权利要求20的组合物。
28.权利要求27的方法，其中所述病症是肥胖症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、抑郁、骨质疏松症、甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿、乳头状或滤泡状甲状腺癌、青光眼、心血管疾病、充血性心力衰竭或皮肤病症。
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