BRPI0707655A2 - composiÇço farmacÊutica aquosa, mÉtodo para preparar uma composiÇço farmacÊutica, produto, mÉtodo para tratar um indivÍduo sofrendo de artrite ou endometriose, e, kit - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA AQUOSA, MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMIPOSIÇçO FARMACÊUTICA, PRODUTO, MÉTODO PARA TRATAR UM INDIVÍDUO SOFRENDO DE ARTRITE OU ENDOMETRIOSE, E, KIT. A presente invenção refere-se a formulações aquosas de ligandos seletivos de ER<225>. Em algumas formas de realização, as formulações incluem um ligando seletivo de ER<225>, um componente solubilizante/complexante e um componente de ajuste do pH. A invenção fornece ainda preparações das formulações e seus usos.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA, MÉTODO PARAPREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PRODUTO,MÉTODO PARA TRATAR UM INDIVÍDUO SOFRENDO DE ARTRITEOU ENDOMETRIOSE, E, KIT"
CAMPO DA INVENÇÃOA presente invenção refere-se a formulações aquosas deligandos seletivos de ERP. Em algumas formas de realização, as formulaçõesincluem um ligando seletivo de ERP, um componentesolubilizante/complexante e um componente de ajuste do pH. Em algumasformas de realização preferidas, o ligando seletivo de ERP é 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-l,3-benzoxazol-5-ol ou 3-(3-Fluoro-4-hidroxi-fenil)-7-hidróxi-naftaleno-1 -carbonitrila.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃOEsta invenção refere-se a formulações para ligandos seletivosde ERP, que são úteis como agentes estrogênicos.
Os efeitos pleiotrópicos dos estrogênios nos tecidos demamíferos têm sido bem documentados e é agora observado que osestrogênios afetam muitos sistemas orgânicos [Mendelsohn e Karas, NewEngland Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson, et al. ,Psychosomatic Medicine 61 : 676-697 (1999), Crandall, Journal of WomensHealth & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk e Brodaty,Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11 : 1-10 (2000), Hum e Macrae,Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin,Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al. , Zeitschrift fur Kardiologie 89:442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi,Postgraduate Medicai Journal 77: 292-304 (2001)]. Os receptores deestrogênio são fatores de transcrição ativados por ligando e pertencem àsuperfamília do receptor do hormônio nuclear. Outros membros desta famíliaincluem os receptores da progesterona, androgênio, glicocorticóide emineralocorticóide. Ao ligar o ligando, estes receptores dimerizam e podemativar a transcrição genética diretamente ligando-se às seqüências específicasdo DNA (conhecidas como elementos de resposta) ou interagindo com outrosfatores de transcrição (tais como AP1), que, por sua vez, ligam-se diretamentecom as seqüências específicas do DNA [Moggs e Orphanides, EMBO Reports2: 775-781 (2001), Hall, et al. , Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principies OfMolecular Regulation. p351 - 361(2000)]. Uma classe de proteínas "co-reguladoras" pode também interagircom o receptor ligado por ligando e modular ainda sua atividadetranscricional [McKenna, et al. , Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)]. Foitambém mostrado que os receptores do estrogênio podem suprimir atranscrição mediada por NFkB tanto em uma maneira dependente comoindependente de ligando [Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166(2001), Bhat, et al. , Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology67: 233-240 (1998), Pelzer, et al. , Biochemical & Biophysical ResearchCommunications 286: 1153-7 (2001)].
Os receptores do estrogênio podem também ser ativados porfosforilação. Esta fosforilação é mediada por fatores de crescimento, taiscomo EGF, e causa mudanças na transcrição genética, na ausência de ligando[Moggs e Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journalof Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)].
Um meio bem caracterizado pelo qual os estrogênios podemafetar as células é através de um chamado receptor de membrana.
A existência de tal receptor é controversa, porém tem sido bemdocumentado que os estrogênios podem eliciar respostas não-genômicasmuito rápidas das células. A entidade molecular responsável pela transduçãodestes efeitos não foi definitivamente isolada, porém há evidência para sugerirque é pelo menos relacionada com as formas nucleares dos receptores doestrogênio [Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001),Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)].
Dois receptores de estrogênio foram descobertos até hoje. Oprimeiro receptor estrogênio foi clonado cerca de 15 anos atrás e é agorareferido como ERa [Green, et al. , Nature 320: 134-9 (1986)]. A segundaforma do receptor estrogênio foi encontrada comparativamente recentementee é chamada ERp [Kuiper, et al. , Proceedings of the National Academy ofSciences of the United State of America 93: 5925-5930 (1996)]. Trabalhoantigo sobre ERp focalizava-se na definição de sua afinidade a uma variedadede ligandos e, na realidade, algumas diferenças com ERa foram vistas. Adistribuição do tecido de ERp foi bem mapeada no roedor e não é coincidentecom ERa. Tecidos tais como do útero do camundongo e do rato expressampredominantemente ERa, enquanto que o pulmão de camundongo e do ratoexpressam predominantemente ERp [Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al. , Endocrinology 138: 863-870 (1997)]. Mesmodentro do mesmo órgão, a distribuição de ERa e ERp pode estar emcompartimentos. Por exemplo, no ovário do camundongo, ERp é altamenteexpresso nas células da granulosa e ERa é restringido às células teçais eestromais [Sar e Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick, etal., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)]. Entretanto, há exemplos em queos receptores são co-expressos e há evidência de estudos in vitro de que ERa eERp podem formar heterodímeros [Cowley, et al. , Journal of BiologicalChemistry 272: 19858-19862(1997)].
Um grande número de compostos foi descrito que imitam oubloqueiam a atividade de estradiol-17p. Os compostos tendoaproximadamente os mesmos efeitos biológicos que estradiol-17p, oestrogênio endógeno mais potente, são referidos como "agonistas do receptordo estrogênio". Aqueles que, quando dados em combinação com estradiol-17p, bloqueiam seus efeitos, são chamados "antagonistas do receptorestrogênio". Na realidade, há um contínuo entre a atividade do agonista doreceptor do estrogênio e antagonista do receptor do estrogênio e, na realidade,alguns compostos comportam-se como agonistas do receptor do estrogênioem alguns tecidos e antagonistas do receptor do estrogênio em outros. Estescompostos com atividade mista são chamados moduladores seletivos doreceptor do estrogênio (SERMS) e são terapeuticamente úteis como agentes(p. ex., EVISTA) [McDonnell, Journal of the Society for GynecologicInvestigation 7: SIO-S15 (2000), Goldstein, et al., Human ReproductionUpdate 6: 212-224 (2000)]. A razão precisa por que o mesmo composto podeter efeitos específicos de célula não foi elucidado, porém as diferenças naconformação do receptor e/ou no ambiente das proteínas co-reguladorasforam sugeridas.
Tem sido sabido por algum tempo que os receptores doestrogênio adotam deferentes conformações quando ligando-se a ligandos.
Entretanto, a conseqüência e sutileza destas mudanças foram somenterecentemente reveladas. As estruturas tridimensionais de ERa e ERp foramsolucionadas por co-cristalização com vários ligandos e claramente mostramo reposicionamento da hélice 12 na presença de um agonista do receptor deestrogênio que estericamente impede as seqüências da proteína para interaçãode receptor-proteína co-regulatória [Pike, et al., Embo 18: 4608-4618 (1999),Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)]. Além disso, a técnica de exibição defato foi usada para identificar peptídeos que interagem com os receptores doestrogênio na presença de diferentes ligandos [Paige, et al., Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United State of America 96: 3999-4004 (1999)]. Por exemplo, um peptídeo foi identificado que se distinguiuentre ERa ligado aos agonistas do receptor do estrogênio total estradiol-17p edietilestilbesterol. Um diferente peptídeo foi mostrado distinguir-se entreclomifeno ligado a ERa e ERP. Estes dados indicam que cada ligandopotencialmente coloca o receptor em uma única e imprevisível conformação,que é provável ter distintas atividades biológicas.A preparação dos ligandos seletivos de ERp exemplares,incluindo 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-l,3-benzoxazol-5-ol (ERB-041),é descrita na Patente U. S. No. 6. 794. 403, incorporada aqui por referênciaem sua totalidade. Outros ligandos seletivos de ERp incluem compostosexpostos na Patente U. S. No. 6. 794. 4093, Patente U. S. No. 6. 914. 074 epedido de patente U. S. No. de Série 60/637. 144, depositado em 17 dedezembro de 2004, cada um dos quais é incorporado aqui por referência emsua totalidade.
Como mencionado acima, os estrogênios afetam uma panópliade processos biológicos. Além disso, onde diferenças de sexo foram descritas(p. ex. , freqüências da doença, respostas a provocação etc.), é possível que aexplicação envolva a diferença nos níveis de estrogênio entre machos efêmeas.
Dada a importância destes compostos como agentesfarmacêuticos, pode ser visto que as formulações eficazes para suprimentodos compostos é de grande significação. Esta invenção é dirigida a estas, bemcomo outras, importantes finalidades.
SUMÁRIO DAIVENCÀO
A presente invenção provê composições farmacêuticasaquosas que incluem um ligando seletivo de ERp. Em algumas formas derealização, as composições incluem um ligando seletivo de ERP, umcomponente solubilizante/complexante e, opcionalmente, um componente deajuste do pH.
Em algumas formas de realização, o ligando seletivo de ERpestá presente em uma quantidade de cerca de 0,14 μ§/πι1 a cerca de 40 mg/ml;o componente solubilizante/complexante está presente em uma quantidade decerca de 0,00021% (p/v) a cerca de 60% (p/v) da composição farmacêutica; eo componente de ajuste do pH opcional, quando presente, está presente emuma concentração de cerca de 8,75 χ IO-7N a cerca de 1,0 N na composiçãofarmacêutica.
Em algumas formas de realização, o ligando seletivo de ERPestá presente em uma quantidade de cerca de 0,14 μg/ml a cerca de 10 mg/ml;o componente solubilizante/complexante está presente em uma quantidade decerca de 0,00021% (p/v) a cerca de 15% (p/v) da composição farmacêutica; ocomponente de ajuste do pH opcional, quando presente, está presente em umaconcentração de cerca de 8,75x10"7 N a cerca de 0,0625 N na composiçãofarmacêutica.
Em algumas formas de realização, o ligando seletivo de ERPestá presente em uma quantidade de cerca de 1 mg/ml a cerca de 40 mg/ml; eo componente solubilizante/complexante está presente em uma quantidade decerca de 1% (p/v) a cerca de 60% (p/v) da composição farmacêutica. Emalgumas outras formas de realização, o ligando seletivo de ERp está presenteem uma quantidade de cerca de 5 mg/ml a cerca de 40 mg/ml; e ocomponente solubilizante/complexante está presente em uma quantidade decerca de 5% (p/v) a cerca de 60% (p/v) da composição farmacêutica.
Em algumas formas de realização, o ligando seletivo de ERpestá presente em uma quantidade de cerca de 1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml; ocomponente solubilizante/complexante está presente em uma quantidade decerca de 1% (p/v) a cerca de 15% (p/v) da composição farmacêutica; ocomponente de ajuste do pH opcional, quando presente, está presente em umaconcentração de cerca de 8,75x10"7 N a cerca de 0,0625 N na composiçãofarmacêutica. Em algumas outras formas de realização, O ligando seletivo deERp está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg/ml a cerca de 10mg/ml; o componente solubilizante/complexante está presente em umaquantidade de cerca de 5% (p/v) a cerca de 15% (p/v) da composiçãofarmacêutica; o componente de ajuste do pH opcional, quando presente, estápresente em uma concentração de cerca de 8,75x10" N a cerca de 0,0625 Nna composição farmacêutica.Em algumas formas de realização, O ligando seletivo de ERpestá presente em uma quantidade de cerca de 1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml; eo componente solubilizante/complexante está presente em uma quantidade decerca de 1% (p/v) a cerca de 15% (p/v) da composição farmacêutica. Emalgumas outras formas de realização, O ligando seletivo de ERp está presenteem uma quantidade de cerca de 5 mg/ml a cerca de 10 mg/ml; o componentesolubilizante/complexante está presente em uma quantidade de cerca de 5%(p/v) a cerca de 15% (p/v) da composição farmacêutica.
Em algumas formas de realização, o componentesolubilizante/complexante é selecionado de ciclodextrinas e ciclodextrinassubstituídas, preferivelmente hidroxipropil beta-ciclodextrina e sulfobutil éterbeta-ciclodextrina, mais preferivelmente hidroxipropil beta-ciclodextrina. Emalgumas outras formas de realização, o componente de ajuste do pH éselecionado do grupo consistindo do hidróxidos de metal do grupo I e grupoII, por exemplo NaOH e KOH, preferivelmente NaOH.
A invenção provê ainda métodos para preparar as composiçõesfarmacêuticas da invenção, produtos dos métodos e métodos de utilizar ascomposições farmacêuticas da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 representa a solubilidade em água do Composto 1com pH crescente.
A Figura 2 representa a solubilidade em água da forma não-ionizada do Composto 1, com concentrações crescentes de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD).
A Figura 3 representa a solubilidade em água da formaionizada do Composto 1 em pH 9,0 e 10,3 com concentrações crescentes dehidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD).
A Figura 4 representa o efeito da diluição serial de umasolução de 10 mg/ml (pH 9,2) e 30 mg/ml (pH 10,5) do Composto 1,contendo 15% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) com SoluçãoSalina Tamponada com Fosfato como um modelo de sangue. O eixo-y exibe aconcentração do Composto 1, enquanto o eixo-x exibe o pH da solução. Ospontos em losango e em círculo representam os pontos de dados para assoluções de 10 mg/ml e 30 mg/ml do Composto 1, enquanto os pontos emtriângulo representam a solubilidade em água do Composto 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção fornece composições farmacêuticasaquosas que incluem um ligando seletivo de ERp. Em algumas formas derealização, as composições incluem um ligando seletivo de ERP, acomponente solubilizante/complexante, e, opcionalmente, um componente deajuste do pH. As composições farmacêuticas da invenção são úteis para aadministração de ligandos seletivos de ERp, preferivelmente via injeção,preferivelmente via injeção intravenosa.
Geralmente, o ligando seletivo de ERp está presente em umaquantidade de cerca de 0,14 μg/ml a cerca de 40 mg/ml da composiçãofarmacêutica; ou de cerca de 1 mg/ml a cerca de 40 mg/ml da composiçãofarmacêutica; de cerca de 5 mg/ml a cerca de 40 mg/ml da composiçãofarmacêutica; de cerca de 0,14 μg/ml a cerca de 10 mg/ml da composiçãofarmacêutica; de cerca de 1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml da composiçãofarmacêutica; ou de cerca de 5 mg/ml a cerca de 10 mg/ml da composiçãofarmacêutica. Em algumas formas de realização, o ligando seletivo de ERptem a Fórmula I:
em que:
R1 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila de 1 - 6 átomosde carbono, trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, cicloalquila de 3 - 8átomos de carbono, alcóxi de 1 - 6 átomos de carbono, trifluoroalcóxi de 1 - 6átomos de carbono, tioalquila de 1 - 6 átomos de carbono, sulfoxoalquila de 1- 6 átomos de carbono, sulfonoalquila de 1 - 6 átomos de carbono, arila de 6 -10 átomos de carbono, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4heteroátomos selecionados de O, N ou S, -NO2, -NR5R6, -N(R5)COR6, -CN, -CHFCN, -CF2CN, alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, ou alquenila de 2 - 7átomos de carbono; em que os componentes alquila ou alquenila sãoopcionalmente substituídos com hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila,trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 Ou N(R5)COR6;
R2 e R2a são, cada um independentemente, hidrogênio,hidroxila, halogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 - 4átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, ou alquinila de 2 - 7átomos de carbono, trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, outrifluoroalcóxi de 1 - 6 átomos de carbono; em que os componentes alquila oualquenila são opcionalmente substituídos com hidroxila, -CN, halogênio,trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 ouN(R5)COR6;
R3, R3a e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio,alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono,alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 4 átomos decarbono, trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de 1 -6 átomos de carbono; em que os componentes alquila ou alquenila sãoopcionalmente substituídos com hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila,trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 ou N(R5)COR6;
R5, R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila de1-6 átomos de carbono, arila de 6 - 10 átomos de carbono;
X é O, S, ou NR7; e
R7 é hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, arila de 6- 10 átomos de carbono, -COR5, -CO2R5 ou -SO2R5; ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas tais formas derealização, o ligando seletivo de ERp tem a Fórmula II:
em que:
R1 é alquenila de 2 - 7 átomos de carbono; em que ocomponente alquenila é opcionalmente substituído com hidroxila, -CN,halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5j -NO2, CONR5R6,NR5R6 ou N(R5)COR6;
R2 e R2a são, cada um independentemente, hidrogênio,hidroxila, halogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 - 4átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, alquinila de 2 - 7átomos de carbono, trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, outrifluoroalcóxi de 1 - 6 átomos de carbono; em que os componentes alquila,alquenila ou alquinila são opcionalmente substituídos com hidroxila, -CN,halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6,NR5R6 OuN(R5)COR6;
R3, e R3a são, cada um independentemente, hidrogênio, alquilade 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, alquinila de2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 4 átomos de carbono,trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de 1 - 6 átomosde carbono; em que os componentes alquila, alquenila ou alquinila sãoopcionalmente substituídos com hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila,trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 ou N(R5)COR6;
R5, R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila de1-6 átomos de carbono, arila de 6 - 10 átomos de carbono;X é O, S, ou NR7; e
R7 é hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, arila de 6- 10 átomos de carbono, -COR5, -CO2R5 ou -SO2R5;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Emalgumas formas de realização em que o ligando seletivo de ERp tem aFórmula II, X é O, e R1 é alquenila de 2 - 3 átomos de carbono, que éopcionalmente substituída com hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila,trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 ou N(R5)COR6. Emalgumas formas de realização preferidas, o ligando seletivo de ERB é 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol (ERB-041) que tem aFórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. ERP-041, eos compostos de Fórmulas I e II podem ser preparados pelos procedimentosdescritos na Patente U. S. No. 6. 794. 403, que é incorporada aqui porreferência em sua totalidade.
Em algumas outras formas de realização, o ligando seletivo deERP tem a Fórmula III:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que:
R11, R12, R13, e R14 sao, cada um independentemente,selecionados de hidrogênio, hidroxila, alquila de 1 - 6 átomos de carbono,alcóxi de 1 - 6 átomos de carbono, ou halogênio;
R15, R16, R17, R18, R19, e R20 são, cada um independentemente,hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos decarbono, alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, -CN, -CHO, fenila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, N ou S; em que oscomponentes alquila ou alquenila de R15, R16, R17, R18, R19, ou R20 podem seropcionalmente substituídos com hidroxila, CN, halogênio, trifluoroalquila,trifluoroalcóxi, NO2, ou fenila; em que o componente fenila de R15, R16, R17,R18 R19 ou R20 podem ser opcionalmente mono-, di-, ou tri-substituídos comalquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono,halogênio, hidroxila, alcóxi de 1 - 6 átomos de carbono, CN, -NO2, amino,alquilamino de 1 - 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 - 6 átomos decarbono por grupo alquila, tio, alquiltio de 1 - 6 átomos de carbono,alquilsulfinila de 1 - 6 átomos de carbono, alquilsulfonila de 1 - 6 átomos decarbono, alcoxicarbonila de 2 - 7 átomos de carbono, alquilcarbonila de 2 - 7átomos de carbono, ou benzoíla; e
em que pelo menos um de R11, R12, Rn, Ru, Ri7, Ris, R19 ou R20é hidroxila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas taisformas de realização, o ligando seletivo de ERB tem a Fórmula IV:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, hidroxila, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7átomos de carbono, e alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, ou halogênio;
R15, R16, Rn, Ris, e R19 são, cada um independentemente,hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos decarbono, alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, -CN, -CHO, trifluoromethila, fenilalquila de 7-12 átomosde carbono, fenila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4heteroátomos selecionados de O, N ou S; em que os componentes alquila oualquenila de Ri5, Ri6, R17, Ris, ou Ri9 podem ser opcionalmente substituídoscom hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -NO2, oufenila; em que o componente fenila de Ri5, Ri6, R17, Ris, ou R]9 podem seropcionalmente mono-, di-, ou tri-substituído com alquila de 1 - 6 átomos decarbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, hidroxila, alcóxi de1 - 6 átomos de carbono, -CN, -NO2, amino, alquilamino de 1 - 6 átomos decarbono, dialquilamino de 1 - 6 átomos de carbono por grupo alquila, tio,alquiltio de 1 - 6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1 - 6 átomos decarbono, alquilsulfonila de 1 - 6 átomos de carbono, alcoxicarbonila de 2 - 7átomos de carbono, alquilcarbonila de 2 - 7 átomos de carbono, ou benzoíla; eem que pelo menos um de Ri5 ou Ri9 não é hidrogênio, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas tais formas derealização, o ligando seletivo de ERB tem a Fórmula V:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que:R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, hidroxila, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7átomos de carbono, e alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, ou halogênio;
R15, R16, Rn, Ri8 e R19 são, cada um independentemente,hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos decarbono, alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, -CN, -CHO, trifluorometila, fenilalquila de 7-12 átomosde carbono, fenila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4heteroátomos selecionados de O, N ou S; em que os componentes alquila oualquenila de R15, R16, Rn, Ris ou R19 podem ser opcionalmente substituídoscom hidroxila, CN, halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, NO2, ou fenila;em que o componente fenila de R15, R16, Rn, Ris ou Ri9 podem seropcionalmente mono-, di-, ou tri-substituídos com alquila de 1 - 6 átomos decarbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, hidroxila, alcóxi de1 - 6 átomos de carbono, CN, -NO2, amino, alquilamino de 1 - 6 átomos decarbono, dialquilamino de 1 - 6 átomos de carbono por grupo alquila, tio,alquiltio de 1 - 6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1 - 6 átomos decarbono, alquilsulfonila de 1 - 6 átomos de carbono, alcoxicarbonila de 2 - 7átomos de carbono, alquilcarbonila de 2 - 7 átomos de carbono, ou benzoíla; eem que pelo menos um de Ri5 ou R19 não é hidrogênio, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas tais formas derealização, o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomosselecionados de O, N ou S é furano, tiofeno ou piridina, e R15, R16, Ri7, Ris, eRi9 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, oualquinila de 2 - 7 átomos de carbono. Em algumas tais formas de realização,R16, R17, e R18 são hidrogênio. Em algumas formas de realização, o ligandoseletivo de ERp é o composto 3-(3-Fluoro-4-hidróxi-fenil)-7-hidróxi-naftaleno-l-carbonitrila (Composto 1), que tem a Fórmula:<formula>formula see original document page 16</formula>
Composto 1
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto1 e os compostos de Fórmulas III, IV e V podem ser preparados pelosprocedimentos descritos na Patente U. S. No. 6. 914. 074, que é incorporadaaqui por referência em sua totalidade.
As composições farmacêuticas aquosas da invenção incluemum componente solubilizante/complexante, para auxiliar na solubilização doligando seletivo de ERp. Por exemplo, o Composto 1, descrito acima, éinsolúvel em água e, embora um composto ácido, é fracamente solúvelmesmo nos pH máximos considerados seguros para administração IV (isto é,cerca de pH 10; vide a Figura 1 para o perfil de solubilidade do Composto 1).Desta maneira, as composições presentes incluem um componentesolubilizante/complexante para auxiliar na solubilização. Geralmente, ocomponente solubilizante/complexante consiste de um ou mais agentessolubilizantes e/ou complexantes sabidos serem úteis na preparação dasformulações farmacêuticas. Em algumas formas de realização, o componentesolubilizante/complexante consiste de um único agente solubilizante e/oucomplexante. Em algumas formas de realização, o componentesolubilizante/complexante inclui mas não é limitado a cossolventes tais comoglicerina, etanol, propileno glicol, sorbitol e polietileno glicol, e tensoativostais como os ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (p. ex. ,polissorbato 80), derivativos de óleo de rícino polioxietileno (e. g. ,cremophor EL, cremophor RH40), vitamin E TPGS (d-alpha-tocoferilpolietileno glicol), solutol (polietileno glicol ésteres de hidroxistearate),copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, éteres de polioxietilenoálcool graxo, ésteres de ácido graxo polietoxilado, polioxietileno-glicerolésteres graxos, glicerídeos poliglicolisados, colesteróis polietoxilados, esteróispolietoxilados e óleos vegetais polietoxilados. Em algumas formas derealização, o componente solubilizante/complexante inclui mas não é limitadoa cossolventes tais como glicerina, etanol, propileno glicol e polietilenoglicol, e tensoativos tais como os ésteres de ácido graxo de polioxietilenosorbitano, derivativos de óleo de rícino de polioxietileno, vitamina E TPGS esolutol. Em algumas formas de realização, o componentesolubilizante/complexante é um ou mais oligossacarídeos cíclicos que podemser substituídos (p. ex. , por um ou mais grupos C1-8 alquila, grupos hidroxil-C1-8-alquila ou grupos sulfo(C1-9-alquil)éter (M0S02-(C1-8-alquil)-0-) (emque M é um sal metálico tal como sódio) ou não substituído. Exemplos dealguns agentes solubilizantes e/ou complexantes preferidos incluemciclodextrinas (incluindo ciclodextrinas alfa, beta e gama) e ciclodextrinassubstituídas, por exemplo, hidroxipropil beta-ciclodextrina e sulfobutil éterbeta-ciclodextrina, com hidroxipropil beta-ciclodextrina sendo preferida.Geralmente, o componente solubilizante/complexante está presente em umaquantidade de cerca de 0,00021% (p/v) a cerca de 60% (p/v) da composiçãofarmacêutica; de cerca de 1% (p/v) a cerca de 60% (p/v) da composiçãofarmacêutica; de cerca de 5% (p/v) a cerca de 60% (p/v) da composiçãofarmacêutica; de cerca de 0,00021% (p/v) a cerca de 15% (p/v) dacomposição farmacêutica; de cerca de 1% (p/v) a cerca de 15% (p/v) dacomposição farmacêutica; ou de cerca de 5% (p/v) a cerca de 15% (p/v) dacomposição farmacêutica. Em algumas formas de realização, o componentesolubilizante/complexante não compreende um tensoativo aniônico ou não-iônico ou agente umectante. Em algumas formas de realização, o componentesolubilizante/complexante não compreende um ou mais poloxâmero 188,cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, cetoestearil álcool, ceraemulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano ou dodecilsulfato desódio; ou suas sub-formas de realização.Como aqui usada, a expressão "ácido graxo" refere-se a umácido alifático que é saturado ou insaturado. Em algumas formas derealização, o ácido graxo em uma mistura de diferentes ácidos graxos. Emalgumas formas de realização, o ácido graxo tem entre cerca de oito a cercade trinta carbonos em média. Em algumas formas de realização, o ácido graxotem cerca de oito a cerca de vinte e quatro carbonos em média. Em algumasformas de realização, o ácido graxo tem cerca de doze a cerca de dezoitocarbonos em média. Ácidos graxos adequados incluem mas não são limitadosa ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido erúcico, ácidopalmítico, ácido palmitoléico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oléico,ácido linoléico, ácido linolênico, ácido hidroxiesteárico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido cetoesteárico, ácido isoesteárico, ácido sesquioléico,ácido sesqui-9-octadecanóico, ácido sesquisooctadecanóico, ácido beênico,isobeênico e ácido araquidônico, ou suas misturas. Outros álcoois graxosadequados incluem mas não são limitados a Hystrene® series (disponível naHumko).
Como aqui usada, a expressão "álcool graxo" refere-se a umálcool alifático que é saturado ou insaturado. Em algumas formas derealização, o álcool graxo é uma mistura de diferentes álcoois graxos. Emalgumas formas de realização, o álcool graxo tem entre cerca de oito a cercade trinta carbonos em média. Em algumas formas de realização, o álcoolgraxo tem cerca de oito a cerca de vinte e quatro carbonos em média. Emalgumas formas de realização, o álcool graxo tem cerca de doze a cerca dedezoito carbonos em média. Álcool graxos adequados incluem mas não sãolimitados a estearil álcool, lauril álcool, palmitil álcool, palmitolil ácido, cetilálcool, capril álcool, caprilil álcool, oleil álcool, linolenil álcool, álcoolaracdônico, beenil álcool, isobeenil álcool, selaquil álcool, quimil álcool elinoleil álcool, ou suas misturas.
Como aqui usada, a expressão "éster graxo" refere-se a umcomposto de éster formado entre um ácido graxo e um composto orgânicocontendo um grupo hidroxila.
Como aqui usada, a expressão "polietileno glicol" refere-se aum polímero contendo unidades monoméricas de etileno glicol de fórmula -O-CH2-CH2-. Polietileno glicóis adequados podem ter um grupo hidróxi livreem cada terminação da molécula polimérica ou pode ter um grupo hidróxieterificado com uma alquila inferior, p. ex. , um grupo metila. Tambémadequados são os derivativos de polietileno glicóis tendo grupos carbóxiesterificáveis. Os polietileno glicóis úteis na presente invenção podem serpolímeros de qualquer comprimento de cadeia ou peso molecular e podemincluir ramificação. Em algumas formas de realização, o peso molecularmédio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 9000. Em algumasformas de realização, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cercade 200 a cerca de 5000, Em algumas formas de realização, o peso molecularmédio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 900. Em algumasformas de realização, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cercade 400. Polietileno glicóis adequados incluem mas não são limitados apolietileno glicol-200, polietileno glicol-300, polietileno glicol-400,polietileno glicol-600 e polietileno glicol-900. O número em seguida ao traçono nome refere-se ao peso molecular médio do polímero. Em algumas formasde realização, o polietileno glicol é polietileno glicol-400. Polietileno glicóisadequados incluem mas não são limitados à série Carbowax™ e Carbowax™Sentry (disponível na Dow), a série Lipoxol™ (disponível na Brenntag), asérie Lutrol™ (disponível na BASF), e a série Pluriol™ (disponível naBASF).
Como aqui usada, a expressão "éster do ácido graxopolietoxilado" refere-se a um monoéster ou diéster, ou mistura deles,derivados da etoxilação de um ácido graxo. O éster de ácido graxopolietoxilado pode conter ácidos graxos livres e polietileno glicol também.Ácidos graxos úteis para formar os ésteres de ácido graxo polietoxiladosincluem mas não são limitados àqueles descritos aqui. Os ésteres de ácidograxo polietoxilado adequados incluem mas não são limitados a Emulphor™VT-679 (etoxilado de ácido esteárico de 8,3 mol, disponível na StepanProducts), à série Alkasurf™ CO (disponível na Alkaril), macrogol 15hidroxistearato, Solutol™ HS 15 (disponível na BASF), e os estearatos depolioxietileno listados em R. C. Rowe e P. J. Shesky, Handbook ofpharmaceutical excipients, (2006), 5a. ed. , que é incorporado aqui porreferência em sua totalidade.
Como aqui usada, a expressão "colesterol polietoxilado"refere-se a um composto ou mistura dele, formado da etoxilação de colesterol.
Como aqui usada, a expressão "glicerídeos poliglicolisados",empregada sozinha ou em combinação com outros termos, refere-se aosprodutos formados da esterificação do polietileno glicol, glicerol, e ácidosgraxos; a transesterificação de glicerídeos e polietileno glicol; ou a etoxilaçãode um glicerídeo de um ácido graxo. Como aqui usada, a expressão"glicerídeos poliglicolisados" pode, alternativa ou adicionalmente, referir-se amisturas de monoglicerídeos, diglicerídeos e/ou triglicerídeos commonoésteres e/ou diésteres de polietileno glicol. Os glicerídeospoliglicolisados podem ser derivados dos ácidos graxos, glicerídeos de ácidosgraxos e polietileno glicóis descritos aqui. As cadeias laterais do éster graxodos glicerídeos, monoésteres ou diésteres podem ter qualquer comprimento decadeia e podem ser saturadas ou insaturadas. Os glicerídeos poliglicolisadospodem conter outros materiais como contaminantes ou produtos secundários,tais como mas não limitado a polietileno glicol, glicerol e ácidos graxos.
Como aqui usada, a expressão "óleo vegetal polietoxiladol"refere-se a um composto ou mistura de formados da etoxilação de óleovegetal, em que pelo menos uma cadeia de polietileno glicol é covalentementeligada ao óleo vegetal. Em algumas formas de realização, os ácidos graxostem entre cerca de doze carbonos a cerca de dezoito carbonos. Oleos vegetaispolietoxilados adequados incluem mas não são limitados a Crataphor™ sérieEL ou RH (disponível na BASF), Emulphor™ EL-719 (disponível na Stepanproducts), e Emulphor™ EL-620P (disponível na GAF).
Como aqui usada, a expressão "derivativo de óleo de rícino depolioxietileno" refere-se a um composto formado pela etoxilação do óleo derícino, em que pelo menos uma cadeia de polietileno glicol é covalentementeligada ao óleo de rícino. O óleo de rícino pode ser hidrogenado ou nãohidrogenado. Sinônimos para óleo de rícino polietoxilado incluem mas nãosão limitados a polioxil óleo de rícino, polioxil óleo de rícino hidrogenado,macrogolgliceroli ricinoleates, macrogolgliceroli hidroxiestearatos, polioxil35 óleo de rícino e polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado. Óleos de rícinopolietoxilados adequados incluem mas não são limitados a Nikkol™ sérieHCO (disponível na (disponível na Nikko Chemicals Co. Ltd.), Emulphor™EL-719 (etoxilado de óleo de rícino 40 mol, disponível na Stepan Products), asérie Cremophore™ (disponível na BASF), e a série Emulgin® RO e HRE(disponível na Cognis PharmaLine). Outros derivativos de óleo de rícino depolioxietileno incluem aqueles listados em R. C. Rowe e P. J. Shesky,Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5a. ed. , que é incorporadoaqui por referência em sua totalidade.
Como aqui usada, a expressão "esterol polietoxilado" refere-sea um composto ou mistura de compostos derivados da etoxilação de umamolécula de esterol. Esteróis polietoxilados adequados incluem mas não sãolimitados a colesterol éster PEG-24, Solulan™ C-24 (disponível naAmerchol); PEG-30 cholestanol, Nikkol™ DHC (disponível na Nikko);Fitoesterol, série GENEROL™ (disponível na Henkel); fito esterol PEG-25,Nikkol™ BPSH-25 (disponível na Nikko); esterol de soja PEG-5, Nikkol™BPS-5 (disponível na Nikko); esterol de soja PEG-10, Nikkol™ BPS-IO(disponível na Nikko); PEG-20 esterol de soja, Nikkol™ BPS-20 (disponívelna Nikko); e PEG-30 esterol de soja, Nikkol™ BPS-30 (disponível na Nikko).Como aqui usada, a expressão "PEG" refere-se a polietileno glicol.
Como aqui usada, a expressão "polioxietileno-glicerol éstergraxo" refere-se a éster de ácido graxo etoxilado de glicerina ou sua mistura.Esteres graxos de polioxietileno-glicerol adequados incluem mas não sãolimitados a PEG-20 gliceril laurato, Tagat™ L (Goldschmidt); PEG-30gliceril laurato, Tagat™ L2 (Goldschmidt); PEG-15 gliceril laurato,Glycerox™ L series (Croda); PEG-40 gliceril laurato, Glycerox™ L series(Croda); PEG-20 glyceril stearato, Capmul™ EMG (ABITEC), Aldo MS-20KFG (Lonza); PEG-20 glyceril oleato, Tagat™ O (Goldschmidt); PEG-30gliceril oleato, Tagat™ 02 (Goldschmidt).
Como aqui usada, a expressão "éter de álcool graxo depolioxietileno" refere-se a um monoéter ou diéter, ou misturas deles, formadoentre polietileno glicol e um álcool graxo. Álcoois graxos que são úteis paraderivar éteres de álcool graxo de polioxietileno incluem mas não sãolimitados àqueles definidos aqui. Em algumas formas de realização, o éter deálcool graxo de polioxietileno compreende estearil álcoois etoxilados, álcooiscetílicos e cetilestearil álcoois (cetearil álcoois). Éteres de álcool graxo depolioxietileno adequados incluem mas não são limitados à série Brij ™ detensoativos (disponível na Uniqema), série Cromophor™ A (disponível naBASF), a série Emulgen (disponível na Kao Corp.), Ethosperse(disponível na Lonza), a série Ethylan™ (disponível na Brenntag), a sériePlurafac™ (disponível na BASF), as séries Ritoleth™ e Ritox™ (disponíveisna Rita Corp.), a série Volpo™ series (disponível na Croda), e a sérieTexafor™. Misturas de éteres graxos de álcool de polioxietileno com outrosmateriais são também úteis na invenção. Outros éteres graxos de álcool depolioxietileno incluem aqueles listados em R. C. Rowe e P. J. Shesky,Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5a. ed. , que é incorporadoaqui por referência em sua totalidade.Como aqui usada, a expressão "copolímero de polioxietileno-polioxipropileno" refere-se a um copolímero que tem tanto unidadesmonoméricas de oxietileno como unidades monoméricas de oxipropileno. Oscopolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, adequados para uso nainvenção, podem ser de qualquer comprimento de cadeia ou peso molecular epodem incluir ramificação. As terminações de cadeia podem ter gruposhidroxila livres ou podem ter um ou mais grupos hidroxila eterificados comum grupo alquila ou carbóxi inferior. Os copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno podem também incluir outros monômeros que foramcopolimerizados e que fazem parte da cadeia principal. Por exemplo, óxido debutileno pode ser copolimerizado com óxido de etileno e óxido de propilenopara formar copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno úteis na presenteinvenção. Em algumas formas de realização, o copolímero de polioxietileno-polioxiproprileno é um copolímero em bloco, em que um bloco épolioxietileno e o outro bloco é polioxipropileno. Copolímeros adequados depolioxietileno-polioxipropileno incluem mas não são limitados à sériePluronic® de tensoativos (disponível na BASF), e que consiste do grupo detensoativos designado pelo nome CTFA de Poloxâmero 108, 124, 188, 217,237, 238, 288, 338, 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212,231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335, e 403.
Sorbitóis adequados incluem mas não são limitados a Neosorb(disponível na Roquette), Partech™ SI (disponível na Merck), Liponic™ 70-NC e 76-NC (disponível na Lipo Chemical), e Sorbogat™ (disponível na SPIpoliols).
Em algumas formas de realização, as composiçõesfarmacêuticas da invenção incluem um componente de ajuste do pH, que éusado para ajustar o pH da composição a um valor desejado. Em algumasformas de realização preferidas, as composições farmacêuticas da invençãosão providas em pH básico, por exemplo, de cerca de 9 a cerca de 9,3. Emalgumas formas de realização, o componente de ajuste do pH, quandopresente, está presente em uma concentração de cerca de 8,75x10 N a cercade 1,0 N; ou de cerca de 8,75x10"7 N a cerca de 0,0625 N na composiçãofarmacêutica. A concentração do componente de ajuste do pH é baseada naquantidade adicionada na composição e, portanto, inclui qualquer parte maistarde reage com outro componente da composição, através de reações ácido-base. Desta maneira, em algumas formas de realização, tais como aquelas emque o ligando seletivo de ERp é ERp-041 ou o Composto 1 mostrado acima,o componente de ajuste do pH inclui ou consiste de uma base, por exemplo,um hidróxido de metal do grupo I ou grupo II, por exemplo, NaOH e KOH;carbonatos e bicarbonatos, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato depotássio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio; ou uma base deamina. Em algumas formas de realização, o componente de ajuste do pHinclui ou consiste de NaOH ou KOH. Em algumas formas de realizaçãopreferidas, o componente de ajuste do pH inclui ou consiste de NaOH. Ocomponente de ajuste do pH pode ser adicionado como um sólido ou comouma solução concentrada. Em algumas formas de realização, o componentede pH é uma base, por exemplo, NaOH, adicionada como uma soluçãoaquosa.
Em algumas formas de realização, as composiçõesfarmacêuticas têm maior estabilidade química em comparação com ascomposições do ligando seletivo de ERps sem qualquer componentesolubilizante/complexante. Em algumas formas de realização, a composiçãofarmacêutica tem uma potência do ligando seletivo de ERp maior do que ouigual a cerca de 99% a dois meses a 4°C. Em algumas formas de realização, acomposição farmacêutica tem uma potência do ligando seletivo de ERp maiordo que ou igual a cerca de 99,1%, de cerca de 99,2%, de cerca de 99,3%, decerca de 99,4%, de cerca de 99,5%, de cerca de 99,6%, de cerca de 99,7%, decerca de 99,8%, ou de cerca de 99,9% a 4°C. Como aqui usado, potênciarefere-se à percentagem da concentração API inicial.
Em algumas formas de realização, as composiçõesfarmacêuticas têm menos tendência a precipitarem-se em comparação com ascomposições do ligando seletivo de ERps sem qualquer componentesolubilizante/complexante. Em algumas formas de realização, as composiçõesfarmacêuticas têm menos tendência a induzir flebite quando administradas,em comparação com as composições do ligando seletivo de ERps semqualquer componente solubilizante/ complexante.
Em algumas formas de realização, menos do que ou igual acerca de 0,1% do ligando seletivo de ERp precipita-se em dois minutos apósuma diluição de 1000-vezes de dita composição farmacêutica com soluçãosalina tamponada com fosfato. Em algumas formas de realização, menos doque ou igual a cerca de 0,01% do ligando seletivo de ERP precipita-se emdois minutos após uma diluição de 1000-vezes de dita composiçãofarmacêutica com solução salina tamponada com fosfato. Em algumas formasde realização, menos do que ou igual a cerca de 1% ou 0,001% do ligandoseletivo de ERp precipita-se em dois minutos após uma diluição de 1000-vezes de dita composição farmacêutica com solução salina tamponada comfosfato. Em algumas formas de realização, menos do que ou igual a cerca de1%, de cerca de 0,1%, de cerca de 0,01%, ou de cerca de 0,001% do ligandoseletivo de ERp precipita-se em dois minutos após uma diluição de 100-vezesde dita composição farmacêutica com solução salina tamponada com fosfato.Em algumas formas de realização, não é observado precipitado visível de ditoligando seletivo de ERp em dois minutos após uma diluição de 1000-vezes dedita composição farmacêutica com solução salina tamponada com fosfato.
A invenção fornece ainda métodos para preparar ascomposições farmacêuticas da invenção. Em algumas formas de realização,os métodos incluem (i) prover um recipiente (i. e. , um vaso adequado parapreparar composição farmacêutica líquida) incluindo o ligando seletivo deERP; (ii) adicionar o componente solubilizante/complexante ao recipiente,para formar uma primeira mistura; (iii) adicionar água estéril ao recipientepara formar uma segunda mistura; (iv) opcionalmente adicionar ocomponente de ajuste do pH à segunda mistura para formar uma terceiramistura; (v) dissolver os componentes da terceira mistura para formar umasolução (por exemplo, por agitação, aquecimento ou tanto agitação comoaquecimento); e (vi) filtrar a solução.
Em algumas formas de realização, o componentesolubilizante/complexante está presente em uma quantidade suficiente parareduzir a incidência da flebite, em comparação com a administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica dapresente invenção, que não compreenda dito componentesolubilizante/complexante. Como aqui usado, "incidência reduzida de flebite"significa que uma percentagem menor estatisticamente significativa depacientes desenvolve flebite quando recebendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz da composição farmacêutica da presente invenção,em comparação com pacientes que receberam uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo umligando seletivo de ERp (como definido aqui) e não compreendendo umcomponente solubilizante/complexante.
Os ligandos seletivos de ERp foram descritos serem úteis notratamento de uma variedade de doenças e distúrbios. Vide Patentes U. S.Nos. 6. 794. 403 e 6. 914. 074, supra. Portanto, as composições farmacêuticasda invenção encontram uso no tratamento de tais doenças e distúrbios. Emalgumas formas de realização preferidas, as presentes composiçõesfarmacêuticas são usadas para tratar distúrbios associados com inflamação oudoenças autoimunes, incluindo doença inflamatória do intestino (doença deCrohn, colite, colite indeterminada), artrite (artrite reumatóide,espondiloartropatias, osteoartrite), artrite (artrite reumatóide,espondiloartropatias, osteoartrite), pleurisia, lesão isquêmica/de reperfusão (p.ex. , acidente vascular cerebral, rejeição de transplante, infartação miocárdicaetc.), asma, arterite de célula gigante, prostatite, cistite intersticial, uveíte,psoríase, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico e sépse. Ascomposições farmacêuticas da invenção são também úteis no tratamento ouinibição da endometriose.
Portanto, em algumas formas de realização, a invenção provêmétodos para tratar um indivíduo sofrendo de artrite ou endometriose, ométodo compreendendo administrar a dito indivíduo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Emalgumas formas de realização, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica da invenção, para uso nos métodos de tratamento descritos aqui.
Como aqui usado os termos "tratamento", "tratando", "tratar"e similares referem-se à obtenção de um desejado efeito farmacológico e/oufisiológico. O efeito pode ser profilático em termos de completa ouparcialmente evitar uma doença ou seu sintoma e/ou pode ser terapêutico, emtermos de uma estabilização ou cura parcial ou completa para uma doença,distúrbio e/ou efeito adverso atribuível à doença. "Tratamento", como aquiusado, cobre qualquer tratamento de uma doença ou distúrbio de umindivíduo, particularmente um humano, e inclui: (a) evitar que a doença oudistúrbio, seu sintoma,0Corra em um indivíduo que pode ser predisposto àdoença ou distúrbio ou sintoma, porém não foi ainda diagnosticado comotendo-o; (b) inibir um ou mais sintomas de tal doença ou distúrbio, isto é,deter seu desenvolvimento; ou aliviar o sintoma da doença ou distúrbio, isto é,provocar regressão da doença, distúrbio ou seu sintoma.
Os termos "individual", "indivíduo", "hospedeiro" e"paciente" são usados intercambiavelmente e referem-se a qualquer indivíduopara o qual é desejado diagnóstico, tratamento ou terapia, particularmentehumanos. Outros indivíduos podem incluir gado, cães, gatos, porquinhos daíndia, coelhos, ratos, camundongos, cavalos e similares. Em algumas formasde realização preferidas, o indivíduo é um humano.
Como aqui usado, os termos "administrar" ou "prover"significa diretamente administrar o ligando seletivo de ERp, preferivelmentevia uma injeção, preferivelmente via injeção intravenosa.
Como aqui usada, a expressão "ligando seletivo de ERp"significa um composto em que a afinidade de ligação (conforme medida porIC50, em que IC50 de estradiol-17P não é mais do que 3 vezes diferente entreERa E ERp) do ligando a ERP é de pelo menos cerca de 10 vezes maior doque sua afinidade de ligação com ERa em um procedimento de testefarmacológico padrão, que mede as afinidades de ligação com ERP e ERa.Vide Patentes U. S. Nos. 6. 794. 403 e 6. 914. 074, incorporadas aqui porreferência em sua totalidade. Nas formas de realização preferidas, o ligandoseletivo de ERP tem uma das Fórmulas I-V aqui descritas, preferivelmenteERB-041 ou Composto 1.
Como aqui usada, o termo "alquila" destina-se a referir-se aum grupo hidrocarboneto saturado, que é de cadeia reta ou ramificada.Exemplo de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (p. ex. , n-butila, isobutila, s-butila, t-butila), pentila (e. g. , n-pentila, isopentila,neopentila) e similares. Os grupos alquila podem conter de 1 a cerca de 20, 1a cerca de 10, 1 a cerca de 8, 1 a cerca de 6, 1 a cerca de 4, ou 1 a cerca de 3átomos de carbono. Em algumas formas de realização, os grupos alquilapodem ser substituídos com até quatro grupos substituintes, como descritoabaixo. Como aqui usada, a expressão "alquila inferior" é destinada asignificar grupos alquila tendo até seis átomos de carbono.
Como aqui usado, "alquenila" refere-se a um grupo alquilatendo uma ou mais duplas ligações carbono-carbono. Exemplos de gruposalquenila incluem etnila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila,pentadienila, hexadienila, e similares. Em algumas formas de realização, osgrupos alquenila podem ser substituídos com até quatro grupos substituintes,como descrito abaixo.
Como aqui usado, "alquinila" refere-se a um grupo alquilatendo uma ou mais triplas ligações carbono-carbono. Exemplos de gruposalquinila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila, e similares. Emalgumas formas de realização, os grupos alquinila podem ser substituídos comaté quatro grupos substituintes, como descrito abaixo.
Como aqui usado, "cicloalquila" refere-se a gruposcarbocíclicos não-aromáticos, incluindo os grupos alquila, alquenila e osalquinila ciclizados. Os grupos cicloalquila podem ser monocíclicos (p. ex. ,cicloexila) ou poli-cíclicos (p. ex. , 2, 3 ou 4 componentes hidrocarbonetosaturados monovalentes de anel fundido, em ponte ou espiro), em que osátomos de carbono são localizados dentro ou fora do sistema de anéis.Qualquer posição do anel adequada do componente cicloalquila pode sercovalentemente ligada na estrutura química definida. Exemplos de gruposcicloalquila incluem ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloexilmetila, cicloexiletila, cicloeptila, ciclopentenila,cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptatrienila, norbornila, norpinila,norcamila, adamantila, espiro[4,5]deanila, homólogos, isômeros, e similares.Também incluídos na definição de cicloalquila são os componentes que têmum ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação e comumcom) com o anel cicloalquila, por exemplo, derivativos benzo de ciclopentano(indanila), cicloexano (tetraidronaftila) e similares.
Como aqui usado, "hidróxi" ou "hidroxila" refere-se a OH.
Como aqui usado, "halo" ou "halogênio" inclui fluoro, cloro,bromo, e iodo.
Como aqui usado, "ciano" refere-se a CN.
Como aqui usado, "alcóxi" refere-se a um grupo O-alquila.Exemplo de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (p. ex., n-propóxi eisopropóxi), t-butóxi, e similares. Um grupo alcóxi pode conter de 1 a cercade 20, 1 a cerca de 10, 1 a cerca de 8, 1 a cerca de 6, 1 a cerca de 4 ou 1 acerca de 3 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, os gruposalcóxi podem ser substituídos com até quatro grupos substituintes, comodescrito abaixo.
Como aqui usada, a expressão "perfluoroalcóxi" indica umgrupo de formula-O-perfluoroalquila.
Como aqui usado, "haloalquila" refere-se a um grupo alquilatendo um ou mais substituintes halogênio. Exemplos de grupos haloalquilaincluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, e similares. Um grupo alquilaem que todos os átomos de hidrogênio são substituídos com átomos dehalogênio pode ser referido como "perhaloalquila". Exemplos de grupos per-haloalquila incluem CF3 e C2F5.
Como aqui usado, "haloalcóxi" refere-se a um grupo -Ο-haloalquila.
Como aqui usado, "arila" refere-se a grupos carbocíclicosaromáticos incluindo hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos oupolicíclicos, tais como, por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila antracenila,fenantrenila, e similares. Em algumas formas de realização, os grupos arilatêm de 6 a cerca de 20 átomos de carbono.
Como aqui usado, "anel heterocíclico" é destinado a referir-sea um sistema de anéis monocíclico, aromático ou não-aromático, selecionadode O, N e S. Em algumas formas de realização, um ou mais átomos denitrogênio do anel pode conter um substituinte como aqui descrito.
Como aqui usado, "arilalquila" ou "aralquila" refere-se a umgrupo de fórmula -alquil-arila. Preferivelmente, a parte alquila do grupoarilalquila é um grupo alquila inferior, isto é, um grupo CrC4 alquila, maispreferivelmente um grupo CrC3 alquila. Exemplos de grupos aralquilaincluem grupos benzila e naftilmetila.Em vários locais do presente relatório, os substituintes doscompostos da presente invenção são descritos em grupos ou em faixas.Pretende-se especificamente que a invenção inclua cada uma e todasubcombinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo,a expressão "CrC6 alquila" é especificamente destinada a descreverindividualmente metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila,isobutila, etc.
De acordo com a presente invenção, o tratamento podetambém incluir terapia de combinação. Como aqui usado, "terapia decombinação" significa que o paciente em necessidade de tratamento é tratadoou recebe outro medicamento ou modalidade de tratamento para a doença, emconjunto com o ligando seletivo de ERp da presente invenção. Esta terapia decombinação pode ser terapia seqüencial, onde o paciente é tratado primeirocom um e em seguida outro, ou as duas ou mais modalidades de tratamentosão feitas simultaneamente. Preferivelmente, as modalidades de tratamento,administradas em combinação com os ligandos seletivos de ERP nãointerferem com a atividade terapêutica do ligando seletivo de ERP.
Quando administradas para o tratamento ou inibição de umestado doentio ou distúrbio particular, entende-se que a dosagem eficaz podevariar, dependendo do composto particular utilizado, do modo deadministração, a condição e sua severidade, da condição sendo tratada, bemcomo dos vários fatores físicos relacionados com o indivíduo sendo tratado. Eprojetado que a administração eficaz das composições da invenção possa serdada para suprir uma dose diária do ligando seletivo de ERP de cerca de 5μg/kg a cerca de 100 mg/kg. As dosagens diária projetadas são esperadasvariar com a via de administração e a natureza do composto administrado.
Em algumas formas de realização, as composições da invençãopodem ser administradas à corrente sangüínea do receptor parenteralmente(incluindo injeções intravenosa, intraperitoneal e subcutânea).Numerosos vários excipientes adicionais que são adequadospara uso em relação aos compostos da presente invenção são conhecidos naarte e descritos ,por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a.ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, que é incorporado aquipor referência em sua totalidade.
Kits
Em algumas formas de realização, é fornecido um kitcompreendendo uma composição da invenção, útil no tratamento de doençasou distúrbios aqui descritos. O kit compreende um recipiente e um rótulo ouinserção de pacote no ou associado com o recipiente. Recipientes adequadosincluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas etc. Os recipientes podemser formados de uma variedade de materiais, tais como vidro ou plástico. Orecipiente retém ou contém uma composição da invenção, que é eficaz paratratar a doença ou distúrbio de escolha e pode ter um orifício de acesso estéril(por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou umfrasco tendo uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica).
O artigo de manufatura pode ainda incluir um segundo recipiente tendo umtampão diluente farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostáticapara injeção (BWFI), solução salina tamponada com fosfato, solução deRinger e solução de dextrose. Pode ainda incluir outros materiais desejáveisde um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões,diluentes, filtros, agulhas e seringas.
A invenção será descrita com maiores detalhes por meio deexemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para finsilustrativos e não são destinados a limitar a invenção de forma alguma.
Aqueles hábeis na arte prontamente reconhecerão uma variedade deparâmetros não-críticos, que podem ser mudados ou modificados paraproduzir essencialmente os mesmos resultados. Todas as publicações, pedidosde patente, patentes e outras referências mencionadas aqui são incorporadospor referência em sua totalidade.
EXEMPLO 1
Preparação de 100 ml de uma Formulação Aquosa Contendo10 mg/ml do Composto 1 em 15% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina(HPBCD) / 0,06N NaOH pH 9,1
1.1,0 g do Composto 1 foi pesado dentro de um recipientetarado.
2. 15,00 g de HPBCD foram separados, pesados e transferidospara o recipiente.
3. 82,35 g de Água Estéril para Injeção foram adicionados aorecipiente.
4. 6,25 g (6 ml) de IN NaOH foram adicionados ao recipiente.
5. O conteúdo do recipiente foi misturado por agitaçãocontínua para dissolver os sólidos. Até 30 minutos podem ser necessários paracompletamente dissolver o Composto 1.
6. Quando a dissolução estava completa, o pH foi confirmadoser -9,0 -9,3.
7. A solução foi então filtrada através de um filtro MilliporeMillex-GV 0,22u PVDF.
8. O pH final foi então reconfirmado ser 9,1.
A composição da Formulação é mostrada abaixo na Tabela 1.
<table>table see original document page 33</column></row><table>
A densidade da solução final foi 1,046 g/ml
Preferivelmente, a formulação acima é usada em um volumede dose máxima de 1 ml/kg.
Para obterem-se concentrações mais baixas para aadministração de doses mais baixas ou volumes de dose maiores, aformulação de 10 mg/ml acima pode ser diluída, preferivelmente com D5W(dextrose 5% em água). Prefere-se que a formulação diluída seja usada dentrode 24 horas. Se a formulação for para ser usada por mais do que 24 horas, eladeve ser armazenada a 4°C. Geralmente, a formulação pode ser usada por umdia, quando armazenada em temperatura ambiente e até sete dias quandoarmazenada a 4°C.
Em algumas formas de realização, as formulações podemconter adicionalmente um ou mais preservativos para aumentar a vida emprateleira. Preservativos exemplificativos são descritos em Remington1SPharmaceutical Sciences, 17a. ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa. ,1985, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
EXEMPLO 2
SOLUBILID ADE DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOCOMPOSTO 1
O Composto 1 é relativamente insolúvel em pH mais baixo(vide a Figura 1 para o perfil de solubilidade). Enquanto o Composto 1 podeser tornado solúvel em um alto pH, a administração IV apresenta um altorisco de precipitação do medicamento na diluição no meio-ambientetamponado do plasma sangüíneo, que tem um pH de aproximadamente 7,35 a7,45. Isto pode resultar em flebite, isto é, inflamação de uma veia (videYalkowsky et al. , J. Pharm Sei, 87 (7) 1998, p. 787-796). Portanto, foramrealizados experimentos para avaliar se as composições da presente invençãomostravam qualquer melhoria na solubilidade do Composto 1, que reduziria atendência para flebite.
Quando formulado com 15% HPBCD em pH 9 e 10,3, oComposto 1 mostrou aumentes de solubilidade de 10-vezes e 30-vezes,respectivamente, quando comparado com a forma de ácido livre do Composto1 em um pH de 6,3 - 7,6, formulada com 15% de HPBCD. Por exemplo, aFigura 2 mostra a solubilidade da forma de ácido livre do Composto 1,formulada com quantidades variáveis de HPBC, enquanto a Figura 3 mostra asolubilidade da forma ionizada do Composto 1 formulado com quantidadesvariáveis de HPBCD, em tanto pH 9 como 10,3.
Um estudo de diluição serial foi também realizado para avaliar orisco de um Composto 1 precipitar-se na injeção. Solução salina tamponada comfosfato (PBS) foi usada como o diluente e modelo de sangue. Portanto, 10 mg/ml(em pH 9,2) e 30 mg/ml (em pH 10,5) de composições do Composto 1 forampreparados pelo método descrito no Exemplo 1, ambas tendo 15% de HPBCD.As soluções foram então serialmente diluídas com PBS. As soluções de PBSforam observadas por dois minutos após a diluição para qualquer precipitado (ointervalo de dois minutos é suficiente para completa diluição na correntesangüínea). A presença de qualquer precipitado foi observada para cada soluçãodiluída. As tabelas 2 e 3 mostram os resultados do estudo para as composiçõesde 10 mg/ml e 30 mg/ml, respectivamente, enquanto a Figura 4 mostra o efeitoda diluição na concentração do Composto 1. A solução de 10 mg/ml mostrouuma mais baixa tendência a precipitar-se na diluição, provavelmente devido àmais elevada relação de HPBCD para o Composto 1. A Figura 4 mostra que aconcentração do Composto 1 é mantida acima da solubilidade da água por temposuficiente para completa diluição na corrente sangüínea quando administrado.
Tabela 2
<table>table see original document page 35</column></row><table>Tabela 3
<table>table see original document page 36</column></row><table>
EXEMPLO 3
"ESTABILIDADE QUÍMICA DE UMA COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA DO COMPOSTO 1"
Uma composição farmacêutica do Composto 1, formuladacom 15% de HPBCD em pH 9,2, foi armazenada a 4°C, 25°C e 40°C por seismeses. Cada composição armazenada foi examinada em um, dois e seis mesesquanto à estabilidade. A potência de cada composto foi determinada e aconcentração de impurezas da degradação foi medida por HPLC, comomostrado na Tabela 4. A degradação a seis meses (25°C) é comparável com oque é visto em somente três dias para uma formulação comparável, sem aHPCD (5 mg/ml, 50 mM tampão de glicina, pH 11), que mostrou 0,34% dopeso molecular 556 impureza a três dias.
Tabela 4
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U. S.
o. de Série 60/773. 028, depositado em 14 de fevereiro de 2006, que é poreste meio incorporado aqui por referência em sua totalidade.Várias modificações da invenção, além daquelas aquidescritas, serão evidentes para aqueles hábeis na arte pela descriçãoprecedente. Tais modificações são também destinadas a situar-se dentro doescopo das reivindicações anexas. Cada uma das publicações e referências,incluindo livros e patentes citados no presente pedido, é incorpora aqui porreferência em sua totalidade.

Claims (52)

1. Composição farmacêutica aquosa, caracterizada pelo fato decompreender:a) um ligando seletivo de ERp em uma quantidade de cerca de- 0,14 μg/ml a cerca de 40 mg/ml;b) um componente solubilizante/complexante, compreendendode cerca de 0,00021% (p/v) a cerca de 60% (p/v) da composiçãofarmacêutica; ec) um componente de ajuste de pH opcional, em umaconcentração de cerca de 8,75 χ 10"7 N a cerca de 1,0 N;em que o ligando seletivo de ERp tem a fórmula I:<formula>formula see original document page 38</formula>em que:R1 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila de 1 - 6 átomosde carbono, trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, cicloalquila de 3 - 8átomos de carbono, alcóxi de 1 - 6 átomos de carbono, trifluoroalcóxi de 1 - 6átomos de carbono, tioalquila de 1 - 6 átomos de carbono, suifoxoalquila de 1- 6 átomos de carbono, sulfonoalquila de 1 - 6 átomos de carbono, arila de 6 -- 10 átomos de carbono, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4heteroátomos selecionados do, N ou S, -NO2, -NR5R6, -N(R5)COR6, -CN, -CHFCN, -CF2CN, alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, ou alquenila de 2 - 7átomos de carbono; em que os componentes alquil ou alquenila sãoopcionalmente substituídos com hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila,trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R*, NR5R6 ou N(R5)COR6;R2 e R2a are, cada um independentemente, hidrogênio,hidroxila, halogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 - 4átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, ou alquinila de 2 - 7átomos de carbono, trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, outrifluoroalcóxi de 1 - 6 átomos de carbono; em que os componentes alquil oualquenila são opcionalmente substituídos com hidroxila, -CN, halogênio,trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 ouN(R5)COR6;alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono,alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 4 átomos decarbono, trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de 1 --6 átomos de carbono; em que os componentes alquil ou alquenila sãoopcionalmente substituídos com hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila,trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 ou N(R5)COR6;R5, R6 are, cada um independentemente, hidrogênio, alquila de-1-6 átomos de carbono, arila de 6 - 10 átomos de carbono;- 10 átomos de carbono, -COR5, -CO2R5 ou -SO2R5; ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo;R3, R3a e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio,X é O, S, ou NR7; eR7 é hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, arila de 6ou a Fórmula III:<formula>formula see original document page 39</formula>em que:R11, R12, Ri3, e R14 são, cada um independentemente,selecionados de hidrogênio, hidroxila, alquila de 1 - 6 átomos de carbono,alcóxi de 1 - 6 átomos de carbono, ou halogênio;R15, R16, R17, R18, R19 e R20 são, cada um independentemente,hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos decarbono, alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, -CN, -CHO, fenila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, N ou S; em que oscomponentes alquila ou alquenila de R15, R16, Ri7, Ris» Ri9> ou R20 podem seropcionalmente substituídos com hidroxila, CN, halogênio, trifluoroalquila,trifluoroalcóxi, NO2, ou fenila; em que o componente fenila de R15, R16, R17,R18, R19, ou R20 podem ser opcionalmente mono-, di-, ou tri-substituídos comalquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono,halogênio, hidroxila, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, CN, -NO2, amino,alquilamino de 1 - 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 - 6 átomos decarbono por grupo alquila, tio, alquiltio de 1 - 6 átomos de carbono,alquilsulfinila de 1 - 6 átomos de carbono, alquilsulfonila de 1 - 6 átomos decarbono, alcoxicarbonila de 2 - 7 átomos de carbono, alquilcarbonila de 2 - 7átomos de carbono, ou benzoíla; eem que pelo menos um de R11, R12, Rn, Ri4, R17, Ris, R19 ouR20 é hidroxila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de dito ligando seletivo de ERP estar presente em umaquantidade de cerca de 0,14 μg/ml a cerca de 40 mg/ml.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de dito ligando seletivo de ERp estar presente em umaquantidade de cerca de 1 mg/ml a cerca de 40 mg/ml.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de dito ligando seletivo de ERP estar presente em umaquantidade de cerca de 1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de dito ligando seletivo de ERp estar presente em umaquantidade de cerca de 5 mg/ml a cerca de 40 mg/ml.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de dito ligando seletivo de ERp estar presente em umaquantidade de cerca de 5 mg/ml a cerca de 10 mg/ml.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de dito componentesolubilizante/complexante compreender de cerca de 0,00021% (p/v) a cercade 15% (p/v) da composição farmacêutica.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de dito componentesolubilizante/complexante compreender de cerca de 1 % (p/v) a cerca de 60%(p/v) da composição farmacêutica.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de dito componentesolubilizante/complexante compreender de cerca de 5% (p/v) a cerca de 60%(p/v) da composição farmacêutica.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de dito componentesolubilizante/complexante compreender de cerca de 1% (p/v) a cerca de 15%(p/v) da composição farmacêutica.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de dito componentesolubilizante/complexante compreender de cerca de 5% (p/v) a cerca de 15 %(p/v) da composição farmacêutica.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de dito componente deajuste de pH opcional estar presente em uma quantidade de cerca de 8,75 χ- 10-7Na cerca de 0,0625 N.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de dito componente deajuste de pH opcional estar presente em uma concentração de cerca de 8,75 χ- 10-7Na cerca de 0,0625 N.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de:dito ligando seletivo de ERp estar presente em uma quantidadede cerca de 0,14 μg/ml a cerca de 10 mg/ml;dito componente solubilizante/complexante compreender decerca de 0,00021% (p/v) a cerca de 15% (p/v) da composição farmacêutica; edito componente de ajuste do pH opcional, em uma quantidadede cerca de 8,75 X10-7Na cerca de 0,0625 N.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de:dito ligando seletivo de ERp estar presente em uma quantidadede cerca de 1 mg/ml a cerca de 40 mg/ml; edito componente solubilizante/complexante estar presente emuma quantidade de cerca de 1% (p/v) a cerca de 60% (p/v) da composiçãofarmacêutica.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato dedito ligando seletivo de ERP estar presente em uma quantidadede cerca de 5 mg/ml a cerca de 40 mg/ml; edito componente solubilizante/complexante estar presente emuma quantidade de cerca de 5% (p/v) a cerca de 60% (p/v) da composiçãofarmacêutica.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação- 1, caracterizada pelo fato de:dito ligando seletivo de ERp estar presente em uma quantidadede cerca de 1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml;dito componente solubilizante/complexante estar presente emuma quantidade de cerca de 1% (p/v) a cerca de 15% (p/v) da composiçãofarmacêutica; edito componente de ajuste do pH opcional, em uma quantidadede cerca de 8,75 χ IO"7 N a cerca de 0,0625 N.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de:dito ligando seletivo de ERp estar presente em uma quantidadede cerca de 5 mg/ml a cerca de 10 mg/ml;dito componente solubilizante/complexante estar presente emuma quantidade de cerca de 5% (p/v) a cerca de 15% (p/v) da composiçãofarmacêutica; edito componente de ajuste do pH opcional em uma quantidadede cerca de 8,75 χ IO"7 N a cerca de 0,0625 N.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de o ligando seletivo deERp ter a fórmula II:R1 é alquenila de 2 - 7 átomos de carbono; em que ocomponente alquenila é opcionalmente substituído com hidroxila, -CN,halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2Rs, -NO2, CONR5R6,<formula>formula see original document page 43</formula>em queNR5R6 ou N(R5)COR6;R2 e R2a são, cada um independentemente, hidrogênio,hidroxila, halogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 - 4átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, alquinila de 2 - 7átomos de carbono, trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, outrifluoroalcóxi de 1 - 6 átomos de carbono; em que os componentes alquila,alquenila ou alquinila são opcionalmente substituídos com hidroxila, -CN,halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6,NR5R6OuN(R5)COR6;R3, e R3a são, cada um independentemente, hidrogênio,alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono,alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 4 átomos decarbono, trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de-1 - 6 átomos de carbono; em que os componentes alquila, alquenila, oualquinila são opcionalmente substituídos com hidroxila, -CN, halogênio,trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6ou N(R5)COR6;R5, R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila de-1 - 6 átomos de carbono, arila de 6 - 10 átomos de carbono;X é O, S, ou NR7; eR7 é hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, arila de 6- 10 átomos de carbono, -COR5, -CO2R5 ou -SO2R5;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-19, caracterizada pelo fato de o ligando seletivo de ERp ter a Fórmula II, emque X é O e R1 é alquenila de 2 - 3 átomos de carbono, que é opcionalmentesubstituída com hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5R6, NR5R6 ou N(R5)COR6.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação- 14, caracterizada pelo fato de o ligando seletivo de ERp ter a fórmula II:<formula>formula see original document page 45</formula>em que:R1 é alquenila de 2 - 7 átomos de carbono; em que ocomponente alquenila é opcionalmente substituído com hidroxila, -CN,halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2Rs, -NO2, CONR5R6,NR5R6 ou N(R5)COR6;R2 e R2a são, cada um independentemente, hidrogênio,hidroxila, halogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 - 4átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, alquinila de 2 - 7átomos de carbono, trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, outrifluoroalcóxi de 1 - 6 átomos de carbono; em que os componentes alquila,alquenila ou alquinila são opcionalmente substituídos com hidroxila, -CN,halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6,NR5R6 ou N(R5)COR6;R3, e R3a são, cada um independentemente, hidrogênio, alquilade 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, alquinila de- 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 4 átomos de carbono,trifluoroalquila de 1 - 6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de 1 - 6 átomosde carbono; em que os componentes alquila, alquenila ou alquinila sãoopcionalmente substituídos com hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila,trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 ou N(R5)COR6;R5, R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila de- 1 - 6 átomos de carbono, arila de 6 - 10 átomos de carbono;X é O, S, ou NR7; eR7 é hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, arila de 6- 10 átomos de carbono, -COR5, -CO2R5 ou -SO2R5; ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de o ligando seletivo deERP ter a fórmula:<formula>formula see original document page 46</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação14, caracterizada pelo fato de o ligando seletivo de ERß ter a formula:<formula>formula see original document page 46</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de o ligando seletivo deERß ter a fórmula IV:<formula>formula see original document page 46</formula>em que:R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, hidroxila, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7átomos de carbono, e alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, ou halogênio;R15, R16, R17, Ri8, e R19 são, cada um independentemente,hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos decarbono, alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, -CN, -CHO, trifluorometila, fenilalquila de 7-12 átomosde carbono, fenila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4heteroátomos selecionados de O, N ou S; em que os componentes alquila oualquenila de Ri5, Ri6. Rn, Ris, ou Ri9 podem ser opcionalmente substituídoscom hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -NO2, oufenila; em que o componente fenila de Ri5, Ri6, Rn, Ris, ou R!9 podem seropcionalmente mono-, di ou tri-substituídos com alquila de 1 - 6 átomos decarbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, hidroxila, alcóxi de-1-6 átomos de carbono, -CN, -NO2, amino, alquilamino de 1 - 6 átomos decarbono, dialquilamino de 1 - 6 átomos de carbono por grupo alquila, tio,alquiltio de 1 - 6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1 - 6 átomos decarbono, alquilsulfonila de 1 - 6 átomos de carbono, alcoxicarbonila de 2 - 7átomos de carbono, alquilcarbonila de 2 - 7 átomos de carbono, ou benzoíla; eem que pelo menos um de Rj5 ou Ri9 não é hidrogênio, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que o ligando seletivo de ERB tem a Fórmula V: <formula>formula see original document page 47</formula>em que:R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, hidroxila, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7átomos de carbono, e alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, ou halogênio;R15, R16, R17, R18, e R19 são, cada um independentemente,hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos decarbono, alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, -CN5 -CHO, trifluorometila, fenilalquila de 7-12 átomosde carbono, fenila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4heteroátomos selecionados de O N ou S; em que os componentes alquila oualquenila de Ri5, R16, R17, R18, ou R19 podem ser opcionalmente substituídoscom hidroxila, CN, halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, NO2, ou fenila;em que o componente fenila de R15, R16, Rn, Ris ou R19 podem seropcionalmente mono-, di-, ou tri-substituídos com alquila de 1 - 6 átomos decarbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, hidroxila, alcóxi de- 1 - 6 átomos de carbono, CN, -NO2, amino, alquilamino de 1 - 6 átomos decarbono, dialquilamino de 1 - 6 átomos de carbono, por grupo alquila, tio,alquiltio de 1 - 6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1 - 6 átomos decarbono, alquilsulfonila de 1 - 6 átomos de carbono, alcoxicarbonila de 2 - 7átomos de carbono, alquilcarbonila de 2 - 7 átomos de carbono, ou benzoíla; eem que pelo menos um de R15 ou R19 não é hidrogênio, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o anel heterocíclico de 5 ou 6 membrostendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de O N ou S é furano, tiofeno oupiridina, e Ri5, Ri6, Rn, R15, e R18 são, cada um independentemente,hidrogênio, halogênio, -CN, ou alquinila de 2 - 7 átomos de carbono.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-25 ou 26, caracterizada pelo fato de Rj6, Rn, e Ri8 serem hidrogênio.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-14, caracterizada pelo fato de o ligando seletivo de ERp ter a Fórmula IV:<formula>formula see original document page 49</formula>em que:R11 e R12 são, cada um independentemente, selecionados dehidrogênio, hidroxila, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7átomos de carbono, e alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, ou halogênio;R15, R16, R17, R28 e R19 são, cada um independentemente,hidrogênio, alquila de 1 - 6 átomos de carbono, alquenila de 2 - 7 átomos decarbono, alquinila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1 - 6átomos de carbono, -CN, -CHO, trifluorometila, fenilalquila de 7-12 átomosde carbono, fenila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4heteroátomos selecionados de O N ou S; em que os componentes alquila oualquenila de R15, R16, Rn, Ris ou R19 podem ser opcionalmente substituídoscom hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquila, trifluoroalcóxi, -NO2, oufenila; em que o componente fenila de R15, Ri6, R17, Rn ou Ri9 podem seropcionalmente mono-, di-, ou tri-substituídos com alquila de 1 - 6 átomos decarbono, alquenila de 2 - 7 átomos de carbono, halogênio, hidroxila, alcóxi de-1-6 átomos de carbono, -CN, -NO2, amino, alquilamino de 1 - 6 átomos decarbono, dialquilamino de 1 - 6 átomos de carbono por grupo alquila, tio,alquiltio de 1 - 6 átomos de carbono, alquilsulfinila de 1 - 6 átomos decarbono, alquilsulfonila de 1 - 6 átomos de carbono, alcoxicarbonila de 2 - 7átomos de carbono, alquilcarbonila de 2 - 7 átomos de carbono, ou benzoíla; eem que pelo menos um de Ri5 ou R19 não é hidrogênio, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de o ligando seletivo deERP ser um composto tendo a Fórmula:<formula>formula see original document page 50</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de o ligando seletivo de ERp ser um compostotendo a Fórmula:<formula>formula see original document page 50</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de o componentesolubilizante/complexante ser selecionado de ciclodextrinas e ciclodextrinassubstituídas.
32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de o componentesolubilizante/complexante ser selecionado do grupo consistindo dehidroxipropil beta-ciclodextrina e sulfobutil éter beta-ciclodextrina.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32,caracterizada pelo fato de o componente solubilizante/complexantecompreender hidroxipropil beta-ciclodextrina.
34. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 33, caracterizada pelo fato de o componente de ajustedo pH ser selecionado do grupo consistindo do hidróxidos de metal do grupo Ie grupo II.
35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de:o componente solubilizante/complexante ser selecionado dogrupo consistindo de hidroxipropil beta-ciclodextrina e sulfobutil éter beta-ciclodextrina; eo componente de ajuste do pH ser selecionado do grupoconsistindo do hidróxidos de metal do grupo I e grupo II.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizada pelo fato de o componente de ajuste do pH serselecionado do grupo consistindo de NaOH e KOH.
37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de o componentesolubilizante/complexante ser hidroxipropil beta-ciclodextrina; eo componente de ajuste do pH compreender NaOH.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de:o componente solubilizante/complexante ser selecionado dogrupo consistindo de hidroxipropil beta-ciclodextrina e sulfobutil éter beta-ciclodextrina; eo ligando seletivo de ERP ter a Fórmula:<formula>formula see original document page 51</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;ou a Fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de o componente solubilizante/complexantecompreender hidroxipropil beta-ciclodextrina.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizada pelo fato de o componente de ajuste do pH serselecionado do grupo consistindo do hidróxidos de metal do grupo I e grupo II.
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizada pelo fato de o componente de ajuste do pH serselecionado do grupo consistindo de NaOH e KOH.
42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizada pelo fato de o componente de ajuste do pHcompreender NaOH.
43. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 38 a 42, caracterizada pelo fato de:dito ligando seletivo de ERp estar presente em uma quantidadede cerca de 5 mg/ml a cerca de 10 mg/ml; edito componente solubilizante/complexante estar presente emuma quantidade de cerca de 5% (p/v) a cerca de 15% (p/v) da composiçãofarmacêutica.
44. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 38 a 42, caracterizada pelo fato de:dito ligando seletivo de ERp estar presente em uma quantidadede cerca de 10 mg/ml; edito componente solubilizante/complexante estar presente emuma quantidade de cerca de 15% (p/v) da composição farmacêutica.
45. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 44, caracterizada pelo fato de ter uma potência doligando seletivo de ERB em dita composição farmacêutica maior do que ouigual a cerca de 99% a dois meses a 4°C.
46. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 45, caracterizada pelo fato de menos do que ou igual acerca de 0,01% do ligando seletivo de ERP precipitar-se em dois minutosapós uma diluição de 1000-vezes de dita composição farmacêutica comsolução salina tamponada com fosfato.
47. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 45, caracterizada pelo fato de menos do que ou igual acerca de 0,1% do ligando seletivo de ERp precipitar-se em dois minutos apósuma diluição de 1000-vezes de dita composição farmacêutica com soluçãosalina tamponada com fosfato.
48. Método para preparar uma composição farmacêutica comodefinida em qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fatode compreender:(i) prover um recipiente compreendendo dito ligando seletivo de ERP;(ii) adicionar dito componente solubilizante/complexante adito recipiente para formar uma primeira mistura;(iii) adicionar água estéril a dito recipiente para formar umasegunda mistura;(iv) adicionar dito componente de ajuste do pH em ditasegunda mistura, para formar uma terceira mistura;(v) dissolver os componentes de dita terceira mistura paraformar uma solução; e(vi) filtrar dita solução.
49. Produto, caracterizado pelo fato de ser do processo comodefinido na reivindicação 48.
50. Método para tratar um indivíduo sofrendo de artrite ouendometriose, caracterizado pelo fato de compreender administrar a ditoindivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composiçãofarmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 47 e 45.
51. Método de acordo com a reivindicação 50, caracterizadopelo fato de dito componente solubilizante/complexante estar presente emuma quantidade suficiente para reduzir a incidência de flebite, emcomparação com a administração de uma quantidade terapeuticamente eficazde uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma dasreivindicações 1 a 43, que não compreende dito componentesolubilizante/complexante.
52. Kit, caracterizado pelo fato de compreender umacomposição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 47 e 49 erecipiente para a mesma.
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