BRPI0707623A2 - derivados de piperidina como antagonistas de receptores de cxcr3 - Google Patents

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BRPI0707623A2
BRPI0707623A2 BRPI0707623-1A BRPI0707623A BRPI0707623A2 BR PI0707623 A2 BRPI0707623 A2 BR PI0707623A2 BR PI0707623 A BRPI0707623 A BR PI0707623A BR PI0707623 A2 BRPI0707623 A2 BR PI0707623A2
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alkyl
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alkyloxy
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BRPI0707623-1A
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Erwin Coesemans
Jean-Pierre Andre Marc Bongartz
Wauwe Jean Pierre Frans Van
Lommen Guy Rosalia Eugeen Van
Mieke Buntinx
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE CXCR3. A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) um N-óxido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, uma forma estereoquimicamente isomérica deste ou um solvato deste, onde X representa N ou OH; Y e Z cada qual independentemente representa C(=O) ou OH2 contanto que pelo menos um de Y e Z represente C(=O); R^1^ represente CH(R^4^)-arila ou CH(R^4^)-heteroarila; R^2 represente aril^2^ ou heteroarila; R^3^ represente hidrogênio; C~1-4~alquilcarbonila; C~1-6~alquila opcionalmente substituida com C~1-6~alquilóxi, C~1-6~alquiltio, C~1-6~alquiloxicarbonila ou aril^1^; contato que quando Y e Z cada qual represente O(=O), X representa OH, R^3^ representa hidrogênio, R^4^ representa hidrogênio, e R^2^ representa piridila não substituída ou fenila opcionalmente substituída com um halo ou com um C~1-4~alquilóxi ou com uma ou duas C~1-4~alquilas, então a arila na definição de R^1^ é diferente de fenila substituida com um halo ou com uma ou duas C~1-4~alquilas; e contato que quando Y e Z cada qual represente O(=O), X represente CH, R^3^ represente hidrogênio, e R^2^ represente piridila não substituida ou fenila opcionalmente substituida com um halo ou com um C~1-4~alquilóxi ou com uma ou duas C~1-4~alquilas, então heteroarila na definição de R^1^ é diferente de tienila não substituida ou piridila não substituida. A presente invenção também refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença mediada através da ativação do receptor de CXCR3; aos processos para preparação dos compostos de Fórmula (I) e com posições farmacêuticas compreendendo-os.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE CXCR3".
Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito a derivados de piperidina tendopropriedades antagonísticas de receptor de CXCR3. A invenção tambémrefere-se a métodos para sua preparação e composições farmacêuticascompreendendo-os. A invenção também refere-se ao uso dos referidoscompostos para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou otratamento de uma doença mediada através da ativação do receptor deCXCR3.
Técnica anterior antecedente
US 3,125,578 descreve derivados de 2,6-dioxopiperidina tendoatividade anticolinérgica.
WO 95/11234 refere-se a /V-derivados de dexetimida adequadospara estudos de PET e estudos de SPECT de receptores muscarínicos.
Os compostos da invenção diferem dos compostos da técnicaanterior em estrutura, em sua atividade farmacológica e/ou potênciafarmacológica.
Descrição da Invenção
Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto de Formula
<formula>formula see original document page 2</formula>
um N-óxido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, uma formaestereoquimicamente isomérica deste ou um solvato deste, onde
X representa N ou CH;
YeZ cada qual independentemente representa C(=0) ou CH2 contanto quepelo menos um de Y e Z represente C(=0);
R1 representa CH(R4)-arila ou CH(R4)-heteroarila;
R2 representa aril2 ou heteroarila;R3 representa hidrogênio; Ci-4alquilcarbonila; Ci-6alquila opcionalmentesubstituída com
C1-6alquilóxi, C-i-6alquiltio, Ci-6alquiloxicarbonila ou aril1;R4 representa hidrogênio ou C-|.4alquila;R5 e R6 cada qual independentemente representa hidrogênio, ou C1-6alquilaopcionalmente substituída com hidroxila; ou
R5 e R6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam umheterociclo monocíclico selecionado de piperidinila, piperazinila, morfolinila,ou tiomorfolinila, cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído comC1-4alquila;
R7 representa hidrogênio ou C1 alquila;arila representa naftila não substituída; ou fenila ou naftila, cada uma dareferida fenila ou naftila substituída com pelo menos um substituinte, emparticular um, dois ou três substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-alquila, C1-Galquiloxi,C1-6alquiloxicarbonila, Cl-Galquilcarboniloxi, Ci-6alquiltio, polihalo-C1-6alquila,polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1^aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou dKC^alquiOamino, C1 alquilcarbonilamino, aril1,aril1Ci-4alquilóxi, arifóxi, ou aril1C(=0)-;aril1 representa fenila ou fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-Salquila,C1-6alquilóxi,
Cl-Galquiloxicarbonila, Cvealquilcarbonilóxi, C1-Galquiltio, PolihaIoCl-GaIquiIa,PolihaloCl-GaIquiIoxi, ciano, nitro, carboxila, aminocarbonila, mono- oudi(Ci-4alquil)aminocarbonila, amino, ou mono- ou d^C^alquiOamino;
aril2 representa fenila ou naftila, cada um dos referidos anéis opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte, em particular um, dois ou trêssubstituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo,hidroxila, C1-Galquila, C^alquilòxi, Cl-Galquiloxicarbonila, C1.6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio, PolihaIoCl-GaIquiIa, PolihaloCl-GaIquiIoxi, ciano,nitro, carboxila, HO-SO2-, C1^aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- oudKC^alquiOamino, C1^alquilcarbonilamino, aril1, aril1-Ci-4alquilóxi, aril1óxi,ou aril1C(=0)-;heteroarila representa um heterociclo monocíclico selecionado de pirrolinila,imidazolinila, pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila,tiadiazoiila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila; ou um heterociclo bicíclico selecionadode indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila,indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila,isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila,pteridinila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cada um doreferido heterociclo monocíclico ou bicíclico sendo opcionalmente substituídocom pelo menos um substituinte, em particular um, dois ou três substituintes,cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci.6alquilóxi, Cvealquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, C-i.6alquiltio, polihaloCi.6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci.4alquil-S02-, R6R5N-C(=0), amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino ouCi-4alquilcarbonilamino;
contato que quando YeZ cada qual represente C(=0), X representa CH, R3representa hidrogênio, R4 representa hidrogênio, e R2 representa piridila nãosubstituída ou fenila opcionalmente substituída com um halo ou com um Ci-4alquilóxi ou com uma ou duasCi-4alquilas, então a arila na definição de R1 é diferente de fenila substituídacom um halo ou coma um ou duas Ci-4alquilas; e
contato que quando YeZ cada qual represente C(=0), X represente CH, R3represente hidrogênio, e R2 represente piridila não substituída ou fenilaopcionalmente substituída com um halo ou com um Ci-4alquilóxi ou coma umou duas Ci.4alquilas, então heteroarila na definição de R1 é diferente detienila não substituída ou piridila não substituída.
A presente invenção também refere-se a um composto deFórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>um N-óxido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, uma formaestereoquimicamente isomérica deste ou um solvato deste, onde
X representa N ou CH;
YeZ cada qual independentemente representa C(=0) ou CH2 contanto quepelo menos um de Y e Z represente C(=0);
R1 representa CH(R4)-arila ou CH(R4)-heteroarila;R2 representa aril2 ou heteroarila;
R3 representa hidrogênio; C1-4alquilcarbonila; C1-alquila opcionalmentesubstituída com
C1-6alquilóxi, Ci-6alquiltio, C1-6alquiloxicarbonila ou aril1;R4 representa hidrogênio ou C1-alquila;
R5 e R6 cada qual independentemente representa hidrogênio, ou C1-6alquilaopcionalmente substituída com hidroxila; ou
R5 e R6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo monocíclico selecionado de piperidinila, piperazinila, morfolinila,ou tiomorfolinila, cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído comC1-4alquila;
R7 representa hidrogênio ou C1-alquila;
arila representa naftila não substituída; ou fenila ou naftila, cada uma dareferida fenila ou naftila substituída com pelo menos um substituinte, emparticular um, dois ou três substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, C-i-6alquila, Ci-6alquilóxi,C1-alquiloxicarbonila, Ci.6alquilcarbonilóxi, Cvealquiltio, polihalo-Cvealquila,polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1^aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou dKC^alquiOamino, C1^alquilcarbonilamino, aril1,aril1C1.4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-;
aril1 representa fenila ou fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila,C1-alquiloxi,
Cvealquiloxicarbonila, Cvealquilcarbonilóxi, Cvealquiltio, polihaloCvealquila,polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, aminocarbonila, mono- oudKC^alquiOaminocarbonila, amino, ou mono- ou di(C1.4alquil)amino;aril2 representa fenila ou naftila, cada um dos referidos anéis opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte, em particular um, dois ou trêssubstituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo,hidroxila, C1-6alquila, C1-alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1.
6alquilcarbonilóxi, C1-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloC1-6alquilóxi, ciano,nitro, carboxila, HO-SO2-, C1-aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- oudi(C-i.4alquil)amino, C-i-4alquilcarbonilamino, aril1, aril1-C1.4alquilóxi, aril1óxi,ou aril1C(=0)-;
heteroarila representa um heterociclo monocíclico selecionado de pirrolinila,imidazolinila, pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila,tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila; ou um heterociclo bicíclico selecionadode indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila,indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila,isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila,pteridinila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cada um doreferido heterociclo monocíclico ou bicíclico sendo opcionalmente substituídocom pelo menos um substituinte, em particular um, dois ou três substituintes,cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1.6alquila, Cvealquilóxi, C-i-6alquiloxicarbonila, Cvealquilcarbonilóxi, C1-6alquiltio, PolihaIoCl-GaIquiIa, polihaloC^ealquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0), amino, mono- ou d^C^alquíOamino ouC1-alquilcarbonilamino;contato que quando YeZ cada qual represente C(=0), X represente CH, R3represente hidrogênio, e R2 represente piridila não substituída ou fenilaopcionalmente substituída com um halo ou com um Ci.4alquilóxi ou coma umou duas C1^alquilas, então heteroarila na definição de R1 é diferente detienila não substituída ou piridila não substituída e arila na definição de R1 édiferente de fenila substituída com um halo ou coma um ou duas Ci-4alquilas.
A presente invenção também refere-se a um compostoselecionado de<formula>formula see original document page 7</formula><table>table see original document page 7</column></row><table>
um Λ/-όχido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, uma formaestereoquimicamente isomérica deste ou um solvato deste.
A presente invenção também refere-se ao uso de um compostode Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção outratamento de uma doença mediada através da ativação do receptor deCXCR3, em particular para o tratamento de uma doença mediada através daativação do receptor de CXCR3, em particular para prevenção outratamento, em particular para tratamento de, uma doença inflamatória, ondeo composto de Fórmula (I) tem a seguinte Fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
um N-óxido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, uma formaestereoquimicamente isomérica deste ou um solvato deste, ondeX representa N ou CH;
YeZ cada qual independentemente representa C(=0) ou CH2 contanto quepelo menos um de Y e Z represente C(=0);R1 representa CH(R4)-arila ou CH(R4)-heteroarila;R2 representa aril2 ou heteroarila;R3 representa hidrogênio; C1-4alquilcarbonila; Ci.6alquila opcionalmentesubstituída com Cvealquilóxi, Ci.6alquiltio, Ci-6alquiloxicarbonila ou aril1;R4 representa hidrogênio ou Ci-4alquila;
R5 e R6 cada qual independentemente representa hidrogênio, ou C-i-6alquilaopcionalmente substituída com hidroxila; ou
R5 e R6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam umheterociclo monocíclico selecionado de piperidinila, piperazinila, morfolinila,ou tiomorfolinila, cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído comC1-alquila;
R7 representa hidrogênio ou Ci-4alquila;
arila representa naftila não substituída; ou fenila ou naftila, cada uma dareferida fenila ou naftila substituída com pelo menos um substituinte, emparticular um, dois ou três substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci.6alquilóxi,Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio, polihalo-Ci.6alquila,polihaloC-i-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C-MaIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou d^C^alquiOamino, Ci-4alquilcarbonilamino, aril1,aril1Ci.4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-;
aril1 representa fenila ou fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila,Ci-6alquilóxi,
Ci.6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci.6alquiltio, polihaloCi-6alquila,polihaloCi.6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, aminocarbonila, mono- oudi(Ci.4alquil)aminocarbonila, amino, ou mono- ou di(Ci-4alquil)amino;aril2 representa fenila ou naftila, cada um dos referidos anéis opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte, em particular um, dois ou trêssubstituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo,hidroxila, Ci.6alquila, Ci.6alquilóxi,Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio, PolihaIoCl-BaIquiIa,polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou d^C^alquiOamino, Ci.4alquilcarbonilamino, aril1,aril1-Ci-4alquilóxi, arifóxi, ou aril1C(=0)-;heteroarila representa um heterociclo monocíclico selecionado de pirrolinila,imidazolinila, pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila,tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila; ou um heterociclo bicíclico selecionadode indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila,indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila,isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila,pteridinila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cada um doreferido heterociclo monocíclico ou bicíclico sendo opcionalmente substituídocom pelo menos um substituinte, em particular um, dois ou três substituintes,cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarboniloxi, C1-6alquiltio, polihaloC1-6alquila, polihaloC1-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1-4alquil-SO2-, R6R5N-C(=O), amino, mono- ou di(C1-4alquil)amino ouC1-4alquilcarbonilamino.
Como usado anteriormente ou a seguir C1-4alquila como umgrupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado decadeia linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal comometila, etila, propila, 1-metiletila, butila; Cvealquila como um grupo ou partede um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ouramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como o grupo definido porC1-4alquila e pentila, hexila,2-metilbutila e similares.
Como usado aqui anteriormente, o termo (=O) forma uma porçãocarbonila quando ligado a um átomo de carbono.
O termo halo é genérico a flúor, cloro, bromo e iodo. Comousado aqui anteriormente ou a seguir, poNhaloC1-6alquila como um grupo ouparte de um grupo é definido como C1-Galquila mono- ou polihalossubstituída,por exemplo, metila substituída com um ou mais átomos de flúor, porexemplo, difluorometila ou trifluorometila, 1,1-difluoro-etila e similares. Nocaso onde mais do que um átomo de halogênio são ligados a um grupo C1.6alquila incluem-se na definição de polihaloC^alquila, eles podem ser iguaisou diferentes.
O termo heteroarila, por exemplo, na definição de R1 ou R21destina-se incluir todas as formas isoméricas possíveis dos heterociclos, porexemplo, pirrolila compreende 1 H-pirrolila e 2/-/-pirrolila.
A arila, aril1, aril2 ou heteroarila listadas nas definições dossubstituintes dos compostos de Fórmula (I) (veja, por exemplo, R1, R2 e R3)como mencionado anteriormente ou a seguir podem ser ligadas ao restanteda molécula de Fórmula (I) através de qualquer carbono de anel ouheteroátomo como apropriado, se não de outro modo especificado. Dessemodo, por exemplo, quando a heteroarila é piridila, ela pode ser, porexemplo, 3-piridila ou 4-piridila.
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez emqualquer constituinte, cada definição é independente.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de Fórmula (I) sãoaqueles onde o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, saisde ácido e bases que são não farmaceuticamente aceitáveis podem tambémencontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um compostofarmaceuticamente aceitável. Todos os sais, quer sejam farmaceuticamenteaceitáveis ou não, são incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis como mencionadosanteriormente ou a seguir destinam-se a compreender formas de sal deadição de ácido não tóxico terapeuticamente ativo cujos compostos deFórmula (I) são capazes de formar. Os últimos podem convenientemente serobtidos tratando-se a forma de base com tais ácidos apropriados comoácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos, por exemplo,hidroclórico, hidrobrômico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácidofosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos acéticos,propanóicos, hidroacéticos, 2-hidroxipropanóicos, 2-oxopropanóicos,oxálicos malônicos, sucínicos, maléicos, fumáricos, málicos, tartáricos, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílicos, metanossulfônicos, etanossulfônicos,benzenossulfônicos, 4-metilbenzenossulfônicos, cicloexanossulfônicos,2-hidroxibenzóicos, 4-amino-2-hidroxibenzóicos e similares.Contrariamente a forma de sal pode ser convertida por tratamentocom álcali na forma de base livre.
Os compostos de Fórmula (I) contendo prótons acídicos podemser convertidos em suas formas de sal de adição de amina ou metal nãotóxico terapeuticamente ativo por tratamento com bases orgânicas einorgânicas apropriadas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis comomencionados anteriormente ou a seguir destinam-se também a compreenderas formas de sal de adição de amina ou metal não tóxico terapeuticamenteativo (formas de sal de adição de base) cujos compostos de Fórmula (I) sãocapazes de formar. Formas de sal de adição de base apropriadas, porexemplo, os sais de amônio, sais de metal de álcali e alcalino terroso, porexemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, saiscom bases orgânicas, por exemplo, aminas aromáticas e alifáticas primárias,secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina,isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina,dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina,piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina,piridina, quinolina e isoquinolina, os sais de benzatina, /V-metil-D-glucamina,2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, e sais comaminoácidos tais como, por exemplo, arginina, Iisina e similares.
Contrariamente a forma de sal pode ser convertida por tratamentocom ácido na forma de ácido livre.
O termo sal também compreende os sais de amônio quartenário(aminas quartenárias) cujos compostos de Fórmula (I) são capazes deformar por reação entre um nitrogênio básico de um composto de Fórmula (I)e um agente de quartenização apropriada, tal como, por exemplo, umopcionalmente substituído Ci-6alquilhaleto, arilhaleto, C-i-6alquilcarbonilhaleto, arilcarbonilhaleto, ou arilCi-6alquilhaleto, por exemplo,metiliodeto ou benziliodeto. Outros reagentes com bons grupos de partidapodem também ser usados, tal como, por exemplo,trifluorometaniossulfonatos Ci.6alquila, metanossulfonatos de Ci-6alquila, ep-toluenossulfonatos de Ci-6alquila. Uma amina quartenária tem umnitrogênio positivamente carregado. Contra-íons farmaceuticamenteaceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato, acetato, triflato,sulfato, sulíonato. O contra-íon de seleção pode ser introduzido usandoresinas permutadoras de íon.
O termo solvato compreende as formas de adição de hidratos esolvente cujos compostos de Fórmula (I) são capazes de formar. Exemplosde tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
As formas de N-óxido dos presentes compostos destinam-secompreender Os compostos de Fórmula (I) onde um ou diversos átomos denitrogênio terciários são oxidados no assim chamado N-óx ido.
Será apreciado que alguns dos compostos de Fórmula (I) e seussais de N-óx idos, formas estereoquimicamente isoméricas e solvatos podemconter um ou mais centros de quiralidade e existem como formasestereoquimicamente isoméricas.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como usadoanteriormente ou a seguir define todas as possíveis formasestereoisoméricas cujos compostos de Fórmula (I), e seus N-óx idos, sais,solvatos ou derivados fisiologicamente funcionais podem possuir. A menosque de outro modo mencionado ou indicado, a designação química doscompostos significa a mistura dè todas as formas estereoquimicamenteisoméricas possíveis, as referidas misturas contendo todos osdiastereômeros e enantiômeros das estruturas moleculares básicas bemcomo cada uma das formas isoméricas individuais de Fórmula (I) e seus N-óxidos, sais ou solvatos, substancialmente livres, isto é, associados commenos do que 10%, preferivelmente menos do que 5%, em particular menosdo que 2% e mais preferivelmente menos do que 1% dos outros isômeros.Desse modo, quando um composto de Fórmula (I) é, por exemplo,especificado como R, isto significa que o composto é substancialmente livredo isômero S.
Quando um composto de Fórmula (I) é especificado como RS,isto significa que o composto é uma mistura, em particular uma misturaracêmica dos isômeros R e S.
Em particular, centros estereogênicos podem ter a configuraçãoR- ou S-; substituintes em radicais bivalentes cíclicos (parcialmente)saturados podem ter a configuração eis- ou trans. Os compostosabrangendo ligações duplas podem ter uma estereoquímico E (entgegen) ouZ (zusammen) nas referidas ligações duplas. Os termos eis, trans, R, S, E eZ são bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos deFórmula (I) destinam-se obviamente a ser abrangidos no escopo destainvenção.
Seguindo convenções de nomenclatura CAS, quando doiscentros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentesna molécula, um descritor R ou S é designado (com base na norma deseqüência Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de menor número, ocentro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico éindicado usando descritores relativos [Fl*,R*] ou[R*,S*\, onde o primeiro R*é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R*\ indica centroscom a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferente.Por exemplo, se o centro quiral de menor número na molécula tiver umaconfiguração Seo segundo centro for R, o estéreo descritor seráespecificado como S-[R*,S*). Se "□" e "□" são usados: a posição dosubstituinte de maior prioridade sobre o átomo de carbono assimétrico nosistema de anel tendo o menor número de anel está arbitrariamente semprena posição "D"do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posiçãodo substituinte de maior prioridade no outro átomo de carbono assimétricono sistema de anel relativo à posição do substituinte de maior prioridade noátomo de referência é denominada "□", se ela estiver no mesmo lado planomédio determinado pelo sistema de anel, ou "□", se ela estiver no outro ladodo plano médio determinado pelo sistema de anel.
Os compostos de (I) podem ser sintetizados na forma demisturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separadas uma dasoutras seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Oscompostos racêmicos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas formas desal diastereoméricas correspondentes por reação com um ácido quiraladequado. As referidas formas de sal diastereoméricas sãosubseqüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva oufracional e os enantiômeros são liberados delas por álcali. Uma maneiraalternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de Fórmula(I) envolve cromatograíia líquida usando uma fase estacionária quiral. Asreferidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também serderivadas das formas estereoquimicamente isoméricas correspondentespuras dos materiais de partida, contanto que a reação ocorraestereoespecificamente. Preferivelmente se um estereoisômero fordesejado, o referido composto será sintetizado por métodosestereoespecíficos de preparação. Estes métodos vantajosamenteempregarão materiais de partida enantiomericamente puros.
Alguns compostos de Fórmula (I) podem também existir na suaforma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadas naFórmula acima (I) destinam-se a ser incluídas no escopo da presenteinvenção.
O escopo da presente invenção também abrange todas aspossíveis formas polimórficas cujos compostos de Fórmula (I) são capazesde formar.
Quando usado a seguir, o termo "compostos de Fórmula (I)" ouqualquer subgrupo destes, destina-se incluir suas formas de A/-óxido, seussais, suas formas estereoquimicamente isoméricas e seus solvatos. Deespecial interesse são aqueles compostos de Fórmula (I) que sãoestereoquimicamente puros.
Quando usado anteriormente ou a seguir aqueles substituintespodem ser selecionados cada qual independentemente sem uma lista denumerosas definições, todas as combinações possíveis pretendem-se quesejam quimicamente possíveis.
A primeira modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I); um N-óxido deste, um salfarmaceuticamente aceitável deste, uma forma estereoquimicamenteisomérica deste ou um solvato deste, ondeX representa N ou CH;YeZ cada qual independentemente representa C(=0) ou CH2 contanto quepelo menos um de Y e Z represente C(=0);R1 representa CH(R4)-arila ou CH(R4)-heteroarila;R2 representa aril2 ou heteroarila;R3 representa hidrogênio; C1^alquila opcionalmente substituída com C-i-6alquilóxi,
C1-6alquiltio, C1-6alquiloxicarbonila ou aril1;representa hidrogênio ou C-|.4alquila;
R5 e R6 cada qual independentemente representa hidrogênio, ou Ci-6alquilaopcionalmente substituída com hidroxila; ou
R5 e R6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam umheterociclo monocíclico selecionado de piperidinila, piperazinila, morfolinila,ou tiomorfolinila, cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído comC1-alquila;R7 representa hidrogênio;
arila representa naftila não substituída; ou fenila ou naftila, cada uma dareferida fenila ou naftila substituída com pelo menos um substituinte, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila,Cvealquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, C1^alquilcarboniloxi, Cvealquiltio,polihaloCi.6alquila, polihaloC-|.6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1.4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di-(Ci-4alquil)amino, C-i.4alquilcarbonilamino, aril1, ariPC^alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-;aril1 representa fenila ou fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1^alquila,C1-Galquiloxi,
Ci-6alquiloxicarbonila, Cvealquilcarboniloxi, Ci.6alquiltio, polihaloCvealquila,polihaloC^ealquilóxi, ciano, nitro, carboxila, aminocarbonila, mono- oudi(C-i-4alquil)aminocarbonila, amino, ou mono- ou di(Ci-4alquil)amino;aril2 representa fenila ou naftila, cada um dos referidos anéis opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, C1^alquila, C1-Galquiloxi,Cvealquiloxicarbonila, Cvealquilcarbonilóxi, C1^alquiltio, polihaloCi-6alquila,polihaloC^ealquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(C1-4alquil)amino, C1-4alquilcarbonilamino, aril1,aril1C1-4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-;
heteroarila representa um heterociclo monocíclico selecionado de pirrolinila,imidazolinila, pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila,tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila; ou um heterociclo bicíclico selecionadode indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila,indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila,isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila,pteridinila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cada um doreferido heterociclo monocíclico ou bicíclico sendo opcionalmente substituídocom pelo menos um substituinte, cada substituinte independentementeselecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6 alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, C1-6alquiltio, poiihaloCi-6alquila,polihaloC^ealquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1-6alquil-SO2-, R6R5N-C(=0), amino, mono- ou di(C1-4alquil)amino ou C1-4alquilcarbonilamino;contato que quando Y e Z cada qual represente C(=0), X representa CH, R3representa hidrogênio, R4 representa hidrogênio, e R2 representa piridila nãosubstituída ou fenila opcionalmente substituída com um halo ou com um C1-4alquilóxi ou com uma ou duasC1-4alquilas, então a arila na definição de R1 é diferente de fenila substituídacom um halo ou com uma ou duas Ci-4alquilas; e
contato que quando YeZ cada qual represente C(=0), X represente CH, R3represente hidrogênio, e R2 represente piridila não substituída ou fenilaopcionalmente substituída com um halo ou com um C1^alquiloxi ou com umaou duas C1-4alquilas, then heteroarila na definição de R1 é diferente de tienilanão substituída ou piridila não substituída.
A segunda modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante contato quequando YeZ cada qual represente C(=0), X represente CH, R3 representehidrogênio, R4 represente hidrogênio, R2 represente fenila não substituída, earila na definição de R1 represente fenila opcionalmente substituída, emseguida o átomo de nitrogênio transportando o substuinte R1 não éprotonado ou não quartenizado. Mais preíerivelmente, a presente invençãorefere-se àqueles compostos de Fórmula (I) onde o átomo de nitrogêniotransportando o substituinte de R1 não é protonado ou não quartenizado.
A terceira modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde Yrepresenta CH2.
A quarta modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde Z representaCH2.
A quinta modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde tanto Yquanto Z representam C(=0).
A sexta modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde Xrepresenta CH.
A sétima modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde Xrepresenta N.
A oitava modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde arilarepresenta naftila não substituída; ou fenila ou naftila, cada uma da referidafenila ou naftila substituída com um, dois ou três substituintes, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila,C1-6alquilóxi, C1-alquiloxicarbonilal C1-6alquilcarbonilóxi, C1-alquiltio,polihaloCvealquila, polihaloCi.6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1.4aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci.4alquil)amino, Ci-4alquilcarbonilamino, aril1, aril1Ci-4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-.
A nona modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R1representa CH(R4)-arila, em particular onde R1 representa CH(R4)-arila ondearila representa naftila não substituída; ou fenila ou naftila, cada uma dareferida fenila ou naftila substituída com um ou dois substituintes, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila,C1-6alquilóxi, C^ealquiloxicarbonila, CVealquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio,polihaloCi.6alquila, polihaloCi.6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, Ci-4alquilcarbonilamino, aril1, aril1Ci.4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-.
A décima modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R1representa CH(R4)-arila onde arila representa fenila substituída com pelomenos um substituinte, preferivelmente um ou dois substituintes, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci.6alquila,Cvealquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio,polihaloC-i-6alquila, polihaloC-|.6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C-i-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci.4alquil)amino, C-i-4alquilcarbonilamino, aril1, aril1C-i-4alquílóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-; more emparticular onde R1 representa CH(R4)-arila onde arila representa fenilasubstituída com um ou dois substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, C^ealquila, Ci-6alquilóxi, C1.6alquiloxicarbonila, Ci-6alquiltio, polihaloCvealquila, polihaloC-|.6alquilóxi,amino, nitro, aril1 ou aril1-Ci.4alquilóxi; ainda mais em particular onde R1representa CH(R4)-arila onde arila representa fenila substituída com um oudois halo. Preferivelmente, R1 representa 4-halobenzila, em particular 4-halobenzila onde halo representa bromo ou cloro.
A décima primeira modalidade interessante da presenteinvenção são aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupodestes como mencionado anteriormente como modalidade interessante ondeR1 representa CH(R4)-arila onde arila representa naftila opcionalmentesubstituída com pelo menos um substituinte, preferivelmente um ou doissubstituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halo,hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquilóxi, Cvealquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, C1-6alquiltio, polihaloCvealquila, polihaloC1-6alquilóxi, ciano,nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- oudi(C1-4alquil)amino, Ci-4alquilcarbonilamino, aril1, aril1C1-4alquilóxi, aril1óxi, ouaril1C(=0)-; em particular onde R1 representa CH(R4)-arila onde arilarepresenta naftila não substituída.
A décima segunda modalidade interessante da presenteinvenção são aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupodestes como mencionado anteriormente como modalidade interessante ondeR1 representa CH(R4)-arila com arila representando íenila substituída ondefenila quando transportando 1 substituinte, é substituída preferivelmente naposição 3 ou 4, ou quando transportando 2 substituintes, é substituídapreferivelmente nas posições 3 e 4. Substituintes preferidos são halo, emparticular bromo ou cloro.
A décima terceira modalidade interessante da presente invençãosão aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R1representa CH(R4)-heteroarila; em particular onde R1 representa CH(R4)-heteroarila onde heteroarila representa um heterociclo monocíclicoselecionado de pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, furanila, pirrolila,oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila,triazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperídinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila; ou um heterociclo bicíclico selecionadode indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila,indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila,isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila,pteridinila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cada um doreferido heterociclo monocíclico ou bicíclico sendo opcionalmente substituídocom pelo menos um substituinte, em particular um, dois ou três substituintes,cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci.4alquil)amino ouC1-4alquilcarbonilamino; more em particular onde R1 representa CH(R4)-heteroarila onde heteroarila representa um heterociclo monocíclicoselecionado de piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila; ou um heterociclo bicíclico selecionadode indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila,indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila,isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila,pteridinila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cada um doreferido heterociclo monocíclico ou bicíclico sendo opcionalmente substituídocom pelo menos um substituinte, em particular um, dois ou três substituintes,cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, C-i.6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci.6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, C1.6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi.6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou d^C^alquiOamino ouC1-4alquilcarbonilamino; ainda mais em particular onde R1 representaCH(R4)-heteroarila onde heteroarila representa um heterociclo bicíclicoselecionado de indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, benzofuranila,benzotienila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila,quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila,naftiridinila, pteridinila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cadaum do referido heterociclo bicíclico sendo opcionalmente substituído compelo menos um substituinte, em particular um, dois ou três substituintes,cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci.6alquiloxicarbonila, Ci.6alquilcarbonilóxi, C-i-6alquiltio, polihalo-Ci-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila,HO-SO2-, Gi-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino ou Ci.4alquilcarbonilamino.
A décima quarta modalidade interessante da presente invençãosão aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R1representa CH(R4)-IneteroariIa e o sistema de anel representando heteroarilaé opcionalmente substituída com um ou dois substituintes, preferivelmenteum substituinte.
A décima quinta modalidade interessante da presente invençãosão aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R2representa aril2 ou heteroarila onde heteroarila é como definidoanteriormente e aril2 representa naftila não substituída; ou fenila ou naftila,cada uma da referida fenila ou naftila substituída com pelo menos umsubstituinte, preferivelmente um ou dois, substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci.6alquila, Ci-6alquilóxi,C1-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio, polihalo-Ci.6alquila,polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1^aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci.4alquil)amino, Ci-4alquilcarbonilamino, aril1,aril1Ci-4alquilóxi, arifóxi, ou aril1C(=0)- ou onde R2 representa aril2 onde aril2representa fenila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte,em particular um, dois ou três substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Cvealquilóxi,Cvealquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi.6alquila,polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci.4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(C1-4alquil)amino, C1^alquilcarbonilamino, aril1,aril1Ci-4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-; em particular onde R2 representaaril2 onde aril2 representa naftila não substituída; ou fenila ou naftila, cadauma da referida fenila ou naftila substituída com pelo menos um substituinte,preferivelmente um ou dois, substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-alquila, C1-Galquiloxi,C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio, polihalo-Ci-6alquila,polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1^aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, Ci-4alquilcarbonilamino, aril1,aril1-Ci-4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-; more em particular onde R2representa aril2 onde aril2 representa fenila substituída com pelo menos umsubstituinte, preferivelmente um ou dois substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, C^ealquila, Ci.6alquilóxi,Ci.6alquiloxicarbonila, Cvealquilcarbonilóxi, Ci.6alquiltio, polihaloCvealquila,polihaloCvealquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C-MaIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(C1.4alquil)amino, C1^alquilcarbonilamino, aril1,aril1Ci-4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-; ainda mais em particular onde R2representa aril2 onde aril2 representa fenila substituída com pelo menos umsubstituinte, preferivelmente um ou dois substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidróxi, Ci.6alquila, Ci-6alquilóxi,PolihaIoCl-BaIquiIa, nitro, carboxila, HO-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, ou C1.4alquilcarbonilamino; mais em particular onde R2 representa aril2 onde aril2representa fenila substituída com um ou dois substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, Ci-6alquilóxi, carboxila, HO-SO2-,R6R5N-C(=0)-, ou amino.
A décima sexta modalidade interessante da presente invençãosão aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R2representa fenila substituída com um substituinte, o referido substituintepreferivelmente sendo colocado na posição 2, 3 ou 4, ou onde R2 representafenila substituída com dois substituintes, os referidos substituintespreferivelmente sendo colocados nas posições 2 e 4. Preferivelmente, osreferidos substituintes são halo, em particular flúor.
A décima sétima modalidade interessante da presente invençãosão aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R2representa heteroarila; em particular onde R2 representa heteroarila ondeheteroarila representa um heterociclo monocíclico selecionado de pirrolinila,imidazolinila, pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila,tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila; cada um do referido heterociclomonocíclico sendo opcionalmente substituído com pelo menos umsubstituinte, em particular um, dois ou três substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-alquila, C1-alquiloxi,C1-6alquiloxicarbonila, Cl-Galquilcarboniloxi, C1-Galquiltio, polihaloC^ealquila,polihalo-Cvealquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci.4alquil-S02-,R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino ou C1.4alquilcarbonilamino; em particular onde R2 representa heteroarila ondeheteroarila representa um heterociclo monocíclico selecionado de pirrolinila,imidazolinila, pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila,tiadiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, piperazinila,morfolinila, tiomorfolinila; cada um do referido heterociclo monocíclico sendoopcionalmente substituído com pelo menos um substituinte, em particularum, dois ou três substituintes, cada substituinte independentementeselecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, C-i-6alquilóxi, C1.6alquiloxicarbonila, C1^alquilcarboniloxi, C-i-6alquiltio, polihaloC^ealquila,poIihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1^aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou diíC^alquiOamino ou C-i-4alquilcarbonilamino.
A décima oitava modalidade interessante da presente invençãosão aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R3representa C-i.4alquilcarbonila; C1-Balquila opcionalmente substituída com C-i-6alquilóxi, C1^alquiltio, Cvealquiloxicarbonila ou aril1.
A décima nona modalidade interessante da presente invençãosão aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R3representa hidrogênio.
A vigésima modalidade interessante da presente invenção sãoaqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R4representa hidrogênio.
A vigésima primeira modalidade interessante da presenteinvenção são aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupodestes como mencionado anteriormente como modalidade interessante ondeR4 representa C-i-4alquila.A vigésima segunda modalidade interessante da presenteinvenção são aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupodestes como mencionado anteriormente onde aril1 representa fenila ou fenilasubstituída com halo.
A vigésima terceira modalidade interessante da presenteinvenção são aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupodestes como mencionado anteriormente como modalidade interessante ondeR7 representa hidrogênio.
A vigésima quarta modalidade interessante da presente invençãosão aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde R7representa Ci-4alquila.
A vigésima quinta modalidade interessante da presente invençãosão aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde o átomo decarbono transportando o R2 e a porção <formula>formula see original document page 24</formula> tem a configuraçãoR, isto é, compostos tendo a seguinte Fórmula
<formula>formula see original document page 24</formula>
um N-óxido destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes, uma formaestereoquimicamente isomérica destes ou um solvato destes.
Este grupo de compostos é um grupo preferido porque oscompostos mostram menos efeitos colaterais anticolinérgicos.
A vigésima sexta modalidade interessante da presente invençãosão aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes comomencionado anteriormente como modalidade interessante onde uma oumais, preferivelmente todas, das seguintes restrições aplicam-se:a) R3 representa hidrogênio; Ci^alquilcarbonila; Ci-6alquilaopcionalmente substituída com Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiltio, Ci-6alquiloxicarbonila ou aril1;
b) arila representa naftila não substituída; ou fenila substituída compelo menos um substituinte, em particular 1, 2 ou 3 substituintes, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquiltio, polihaloCi.6alquila, polihaloC-i-6alquilóxi, nitro, amino, aril1, ou aril1Ci-4alquilóxi;
c) aril1 representa fenila ou fenila substituída com halo;
d) aril2 representa fenil, opcionalmente substituída com pelo menos
um substituinte, em particular 1 ou 2 substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci.6alquilóxi,polihaloC-|.6alquila, nitro, carboxila, HO-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, ou Ci-4alquilcarbonilamino;
e) heteroarila representa tienila, piridila, benzofuranila,benzoxadiazolila, cada um dos referidos sistemas de anel sendoopcionalmente substituído com halo;
f) R5 e R6 cada qual independentemente representa hidrogênio, ouC1-6alquila opcionalmente substituída com hidroxila; ou R5 e R6 juntamentecom o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclomonocíclico selecionado de piperazinila ou morfolinila, cada um dosreferidos anéis opcionalmente substituído com Ci.4alquila;
g) YeZ são ambos C(=0); Y é CH2 e Z é C(=0); Y é C(=0) e Z é CH2;
h) X é CH ou N;
i) R7 representa hidrogênio ou metila;
j) o composto é um composto de Fórmula (l-A).
A vigésima sétima modalidade interessante da presenteinvenção são aqueles compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupodestes como mencionado anteriormente como modalidade interessante ondeuma ou mais, preferivelmente todas, das seguintes restrições aplicam-se:a) R3 representa hidrogênio; ou Ci-6alquila opcionalmentesubstituída com C-|.6alquiltio ouC1-6alquiloxicarbonila;
b) arila representa fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes,cada substituinte independentemente selecionado de halo, Ci-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonila,
polihaloCi-6alquila, ou polihaloCvealquilóxi;
d) aril2 representa fenila opcionalmente substituída com pelo menosum substituinte, em particular 1 ou 2 substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquilóxi, carboxila,HO-SO2-, R6R5N-Ci=O)-, amino, ou
C1-4alquilcarbonilamino; com R5 e R6 cada qual representando hidrogênio ouR5 e R6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formammorfolinila;
e) heteroarila representa piridila, benzoxadiazolila ou benzofuranila substituída com halo;
f) YeZ são ambos C(=0); Y é CH2 e Z é C(=0); Y é C(=0) e Z é CH2;
g) X é CH ou N;
h) R7 representa hidrogênio ou metila;
i) o composto é um composto de Fórmula (l-A).
Compostos preferidos de Fórmula (I) são selecionados dosseguintes compostos:
<formula>formula see original document page 26</formula><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
<formula>formula see original document page 29</formula>
<table>table see original document page 29</column></row><table>
um N-óxido destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes, uma formaestereoquimicamente isomérica destes ou um solvato destes.
Em particular, compostos preferidos são selecionados de
<formula>formula see original document page 29</formula>
<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>
<formula>formula see original document page 30</formula>
<table>table see original document page 30</column></row><table><formula>formula see original document page 31</formula>
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
um N-óxido destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes, uma formaestereoquimicamente isomérica destes ou um solvato destes.
Mais em particular, compostos preferidos são selecionados de:
<formula>formula see original document page 32</formula>
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>um N-óxido destes, um sal íarmaceuticamente aceitável destes, uma formaestereoquimicamente isomérica destes ou um solvato destes.
Em geral, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparadosreagindo-se um intermediário de Fórmula (II) com um intermediário deFórmula (III) onde Wi representa um grupo de partida adequado, tal como,por exemplo, halo, por exemplo, cloro, bromo e similares, na presença deum solvente adequado, tal como, por exemplo, A/,/V-dimetilformamida,diclorometano, tetraidrofurano, um álcool, por exemplo, metanol e similares,e uma base adequada, tal como, por exemplo, Λ/,/V-dietiletanamina, N,N-diisopropiletanamina, K2CO3OU NaHC03.
<formula>formula see original document page 33</formula>A reação acima pode também ser usada para introduzir aomesmo tempo um substituinte de R3 diferente de hidrogênio e que éabrangido pela definição do substituinte de R1.
Os intermediários de Fórmula (II) contêm um centro quiral noátomo de carbono transportando o substituinte de R2. No caso ointermediário de Fórmula (II) é um intermediário estereoespecífico, asreações acima resultam na formação de um composto estereoespecífico deFórmula (I).
Compostos de Fórmula (I) onde R3 representa hidrogênio, ondetanto Y quanto Z representam C(=0), e onde X representa CH, os referidoscompostos sendo representados pela Fórmula (l-a-1), podem também serpreparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (IV) com um ácidoadequado, tal como, por exemplo, ácido acético e ácido sulfúrico.
<formula>formula see original document page 34</formula>
Compostos de Fórmula (l-a-1) onde R1 representa CH(R4)-fenilaonde fenila é substituída com nitro e onde R2 representa fenila substituídacom nitro, os referidos compostos sendo representados pela Fórmula (l-a-1 -1), podem ser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (XXXV)com HNO3.
<formula>formula see original document page 34</formula>
Compostos de Fórmula (I) onde o substituinte de R4 na definiçãode R1 representa hidrogênio, o referido R1 sendo representado por R1a-CH2e os referidos compostos sendo representados pela Fórmula (l-a-2), podemser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (II) com umintermediário de Fórmula (V) onde R1a representa arila ou heteroarila, napresença de um agente de redução adequado, tal como, por exemplo,NaBH(OAc)3, um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido acético, eum solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano.
<formula>formula see original document page 34</formula>
Como anteriormente estabelecido acima, os intermediários deFórmula (II) contêm um centro quiral no átomo de carbono transportando osubstituinte de R2. No caso o intermediário de Fórmula (II) é umintermediário estereoespecífico, as reações acima resultam na formação deum composto estereoespecífico de Fórmula (l-a-2).
Os compostos de Fórmula (I) onde a porção de anel dosubstituinte de R2 é substituída com R5R6N-C(=0)-, o referido substituinte deR2 sendo representado por -R2a-C(=0)-NR5R6 e os referidos compostossendo representados pela Fórmula (l-b-1), ou compostos de Fórmula (I)onde a porção de anel do substituinte de R1 é substituída com R5R6N-C(=0)-o referido substituinte de R1 sendo representado por -R1a-C(=0)-NR5R6 eos referidos compostos sendo representados pela Fórmula (l-b-2), podemser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (Vl-a) ou (Vl-b)onde W2 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo,halo, por exemplo, cloro, ou 1 H-imidazolila ou azida e similares, com umabase adequada de Fórmula R5R6NH na presença de um solvente adequado,tal como, por exemplo, dioxano ou um álcool, por exemplo, etanol, metanol esimilares.
Os compostos de Fórmula (I) onde a porção de anel dosubstituinte de R2 é substituída com NH2, o substituinte de R2 sendorepresentado por -R2a-NH2 e os referidos compostos sendo representadospela Fórmula (l-c), podem ser preparados desprotegendo-se umintermediário de Fórmula (VII) onde P representa um grupo de proteçãoadequado, tal como, por exemplo, terc Bu0C(=0)-, com um ácido adequado,tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético, na presença de um solventeadequado, tal como, por exemplo, diclorometano.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os compostos de Fórmula (I) onde a porção de anel dosubstituinte de R1 ou R2 é substituída com Ci-6alquiloxicarbonila, o referidosubstituinte de R1 sendo representado por -R^-C^OJ-O-Cvealquila ou oreferido substituinte de R2 sendo representado por -R2a-C(=0)-0-Ci-6alquilae os referidos compostos sendo representados pela Fórmula (l-d) ou (l-e),podem ser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (VIII) ondeW3 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo,por exemplo, cloro e similares, ou um intermediário de Fórmula (VI) com umálcool adequado de Fórmula Ci-6alquil-OH.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Os compostos de Fórmula (I) onde R3 representa hidrogênio, osreferidos compostos sendo representados pela Fórmula (l-a), podem serconvertidos em um composto de Fórmula (I) onde R3 representa Ci.6alquilaopcionalmente substituída com C-i.6alquilóxi, Cvealquiltio, C1.6alquiloxicarbonila ou aril1, o referido substituinte de R3 sendo representadopor R3a e os referidos compostos sendo representados pela Fórmula (l-f),por reação com W4-R3a onde W4 representa um grupo de partida adequado,tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, bromo, iodo e similares, napresença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3, e umsolvente adequado, tal como, por exemplo, /V,/V-dimetilformamida.<formula>formula see original document page 37</formula>
Os compostos de Fórmula (I) podem também ser preparadosconvertendo-se compostos de Fórmula (I) um no outro de acordo comreações de transformação de grupo conhecidas na técnica.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas formasde N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnicapara converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A referidareação de N-oxidação pode ser geralmente realizada reagindo-se o materialde partida de Fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânicoapropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo,peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal de álcali ou metal alcalinoterroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidosorgânicos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tais como, porexemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóicosubstituído por halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico,ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético,alquilhidroperóxidos, por exemplo, hidro-peróxido de terc-butila. Solventesadequados são, por exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo, etanol esimilares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, emisturas de tais solventes.
Os compostos de Fórmula (I) onde a porção de anel dosubstituinte de R1 ou R2 é substituída com metóxi, podem ser convertidosem um composto de Fórmula (I) onde a porção de anel do substituinte de R1ou R2 é substituída com hidroxila, por reação com um agente dedesalquilação adequado, tal como, por exemplo, BBr3, na presença de umsolvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano.
Os compostos de Fórmula (I) onde a porção de anel dosubstituinte de R1 ou R2 é substituída com carboxila, podem ser convertidosem um composto de Fórmula (I) onde a porção de anel do substituinte de R1ou R2 é substituída com -C(=0)-NR5R6, por reação com uma aminaadequada HNR5R6 na presença de um solvente adequado, tal como, porexemplo, diclorometano, um agente de acoplamento adequado, tal comodiimidazolilcarbonila ou carbodiimidas, por exemplo, diisopropilcarbodiimida,1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, Λ/,Λ/'-dicicloexilcarbodiimida, eopcionalmente uma base adequada, tal como, por exemplo, N1N-diisopropiletanamina. Esta conversão pode também ser obtida convertendo-se primeiro o ácido carboxílico em um acilhaleto por reação com SOCI2opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como, porexemplo, tolueno, diclorometano seguido pela reação acima descrita.
Os compostos de Fórmula (I) onde a porção de anel dosubstituinte de R1 ou R2 é substituída com nitro, podem ser convertidos emum composto de Fórmula (I) onde a porção de anel do substituinte de R1 ouR2 é substituída com amino, por reação com um agente de reduçãoadequado, tal como, por exemplo, H2, na presença de um catalisadoradequado, tal como, por exemplo, platina sob carvão vegetal, um venenocatalisador adequado, tal como, por exemplo, uma solução de tiofeno, V2O5e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.
Os compostos de Fórmula (I) onde a porção de anel dosubstituinte de R1 ou R2 é substituída com nitro, podem ser preparados apartir do composto não substituído por reação com HNO3.
Os compostos de Fórmula (I) onde a porção de anel dosubstituinte de R1 ou R2 é substituída com amino, podem ser convertidos emum composto de Fórmula (I) onde a porção de anel do substituinte de R1 ouR2 é substituída com Ci-6alquilcarbonilamino, por reação com um anidridoadequado 0(C(=0)-C-i-6alquil)2 ou um cloreto de acila adequado C-i-6alquil-C(=0)-Cl na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo,diclorometano, e uma base adequada, tal como, por exemplo, N1N-diisopropiletanamina.
Os compostos de Fórmula (I) onde R3 representa hidrogênio,podem ser convertidos em um composto de Fórmula (I) onde R3 representaC1-4alquilcarbonila por reação com, por exemplo, anidrido de ácido acéticoou cloreto de acetila.
Alguns dos compostos de Fórmula (I) e alguns dos intermediários napresente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Formasestereoquimicamente isoméricas puras dos referidos compostos e dosreferidos intermediários podem ser obtidas pela aplicação de procedimentosconhecidos na técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem serseparados por métodos físicos tais como técnicas cromatográficas oucristalização, por exemplo, distribuição de contracorrente, cromatografialíquida quiral e métodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos a partirde misturas racêmicas convertendo-se as referidas misturas racêmicas comagentes de resolução adequadas tais como, por exemplo, ácidos quirais, emmisturas de compostos ou sais diastereoméricos; em seguida separando-sefisicamente as referidas misturas de compostos ou sais diastereoméricospor, por exemplo, técnicas cromatográficas ou cristalização seletiva, porexemplo, cromatografia líquida e métodos similares; e finalmenteconvertendo-se os referidos compostos ou sais diastereoméricos separadosnos enantiômeros correspondentes. Formas estereoquimicamenteisoméricas puras podem também ser obtidos a partir das formasestereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida eintermediários apropriados, contanto que as reações intermediárias ocorramestereoespecificamente.
Uma maneira alternativa para separar as formas enantioméricas doscompostos de Fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia líquida oucromatografia SCF (Fluído Super Crítico), em particular usando uma faseestacionária quiral.
Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostosconhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem serpreparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
Intermediários de Fórmula (II) onde YeZ representam C(=0) eR3 representa hidrogênio, os referidos intermediários sendo representadospor Fórmula (ll-a), podem ser preparados desbenzilando-se um intermediáriode Fórmula (IX) na presença de H2, um catalisador adequado, tal como, porexemplo, paládio sob carvão vegetal, e na presença de um solventeadequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol esimilares, ou ácido acético em água. A desbenzilação de um intermediáriode Fórmula (IX) pode também ser realizada na presença de éster de ácido 1-cloroetilcarbonoclorídico, uma base adequada, tal como, por exemplo, N,N-diisopropiletanamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo,dicloroetano seguido pó adição de um álcool, por exemplo, metanol esimilares, preferivelmente em temperaturas elevadas.
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Os compostos de Fórmula (l-a-1) podem também ser convertidosem um intermediário de Fórmula (ll-a) por reação com H2, um catalisadoradequado, tal como, por exemplo, paládio sob carvão vegetal, e um solventeadequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano ou um álcool, por exemplo,metanol e similares.
Intermediários de Fórmula (ll-a) onde X representa N, osreferidos intermediários sendo representados por Fórmula (Il-a-1), podemtambém ser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (X) comum ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido hidroclórico e similares, napresença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, porexemplo, 2-propanol e similares.
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Intermediários de Fórmula (II) onde YeZ representam C(=0) eR3 representa
opcionalmente substituída Ci.6alquila, os referidos intermediários sendorepresentados por Fórmula (ll-b), podem ser preparados reagindo-se umintermediário de Fórmula (XI) com H2 na presença de um catalisadoradequado, tal como, por exemplo, paládio sob carvão vegetal, e um solventeadequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol esimilares.
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Intermediários de Fórmula (II) onde Z representa CH2, Yrepresenta C(=0), X representa CH e R3 representa hidrogênio, os referidosintermediários sendo representados por Fórmula (ll-c), podem serpreparados reduzindo-se um intermediário de Fórmula (XII) na presença deum agente de redução adequado, tal como, por exemplo, H2, um catalisadoradequado, tal como, por exemplo, paládio sob carvão vegetal, e um solventeadequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol esimilares.
Intermediários de Fórmula (II) onde Y representa CH2, Zrepresenta C(=0), X representa CH e R3 representa hidrogênio, os referidosintermediários sendo representados por Fórmula (ll-d), podem serpreparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (XIII) com H2 napresença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio sobcarvão vegetal, na presença de um solvente adequado, tal como, porexemplo, um álcool, por exemplo, metanol e similares. Após a hidrogenaçãoinicial para desbenzilação, a reação pode também se realizada usandoNíquel Raney como catalisador para a ciclização. Alternativamente, a reaçãopode também ser realizada usando-se Níquel Raney primeiro comocatalisador para a reação de ciclisação seguido por desbenzilação compaládio sob carvão vegetal como catalisador.
Intermediários de Fórmula (IX) onde X representa CH, osreferidos intermediários sendo representados por Fórmula (IX-a), podem serpreparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (XIV) com um ácidoadequado, tal como, por exemplo, uma mistura de H2SO4 e ácido acético.Quando a porção de anel do substituinte de R2 de um intermediário deFórmula (XIV) é substituída com C1-6alquiloxicarbonila, o referido substituintede C1-6alquiloxicarbonila será convertido em um substituinte de carbóxidurante a reação. Esta reação pode também resultar na introdução de umsubstituinte -SO2-OH na porção de anel de R2.
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Alternativamente, intermediários de Fórmula (IX-a) podemtambém ser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (XIII) comum ácido adequado, tal como, por exemplo, uma mistura de H2SO4 e ácidoacético.
Intermediários de Fórmula (IX) onde X representa N, os referidosintermediários sendo representados por Fórmula (IX-b), podem serpreparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (XV) com uma baseadequada, tal como, por exemplo, NaOtercBu, na presença de um solventeadequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.<formula>formula see original document page 43</formula>
Intermediários de Fórmula (XIII) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (XVI) com CHR7=CH-C(=0)-0-Ci-4alquila napresença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, TritonB e umsolvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano. Esta reação podetambém ser realizada na presença de uma base adequada, tal como, porexemplo, NaOCH3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, xileno.
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Intermediários de Fórmula (XIV) podem ser preparadosreagindo-se um intermediário de Fórmula (XVI) com CHR7=CH-CN, napresença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, TritonB, umsolvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano, e opcionalmente napresença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K tercbutilato.
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Intermediários de Fórmula (XVI) podem ser preparadosreduzindo-se um intermediário de Fórmula (XVII) com um agente de reduçãoadequado, tal como, por exemplo, H2, na presença de um catalisadoradequado, tal como, por exemplo, paládio sob carvão vegetal ou Ródio sobcarbono, opcionalmente um veneno catalisador adequado, tal como, porexemplo, uma solução de tiofeno, e um solvente adequado, tal como, porexemplo, um álcool, por exemplo, metanol e similares, ou tetraidrofurano. Areação pode também ser realizada com NaBH4 como agente de redução napresença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, porexemplo, 2-propanol e similares.
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Intermediários de Fórmula (XVII) podem ser preparadosreagindo-se um intermediário de Fórmula (XVIII) com um intermediário deFórmula (XIX) na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo,NaOCH3 ou Na em CH3OH, na presença de um solvente adequado, talcomo, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol e similares.
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Intermediários de Fórmula (XV) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (XX) com NH3 na presença de um agente deacoplamento adequado, tal como, por exemplo, 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol,e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo,diclorometano.
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Intermediários de Fórmula (XX) podem ser preparadoshidrolizando-se um intermediário de Fórmula (XXI) com uma base adequada,tal como, por exemplo, NaOH, na presença de um solvente adequado, talcomo, por exemplo, dioxano.<formula>formula see original document page 45</formula>
Intermediários de Fórmula (XXI) podem ser preparadosreagindo-se um intermediário de Fórmula (XXII) com um intermediário deFórmula (XXIII) onde W5 representa um grupo de partida adequado, talcomo, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e similares, na presença deuma base adequada, tal como, por exemplo, NaH e um solvente adequado,tal como, por exemplo, A/,A/-dimetilformamida.
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Intermediários de Fórmula (XXII) podem ser preparadosreagindo-se um intermediário de Fórmula (XXIV) com um intermediário deFórmula (XXV) onde W6 representa um grupo de partida adequado, talcomo, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e similares, na presença deuma base adequada, tal como, por exemplo, /\/,A/-dietiletanamina, e umsolvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano.
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Intermediários de Fórmula (X) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (XXVI) com uma base adequada, tal como,por exemplo, Na tercBuO1 na presença de um solvente adequado, tal como,por exemplo, tetraidrofurano.
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Intermediários de Fórmula (XXVI) podem ser preparados acordocom os procedimentos descritos para intermediários de Fórmula (XV).
Intermediários de Fórmula (XI) podem ser preparados reagindo-se umintermediário de Fórmula (XXVII) com um Ci.6alquil haleto adequado, porexemplo, iodeto de metila e similares, na presença de uma base adequada*tal como, por exemplo, K2CO3, e um solvente adequado, tal como, porexemplo, A/,/V-dimetilformamida.
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Intermediários de Fórmula (XXVII) podem ser preparadosreagindo-se um intermediário de Fórmula (ll-a) com um intermediário deFórmula (XXVIII) onde W7 representa um grupo de partida adequado, talcomo, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e similares.
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Intermediários de Fórmula (XII) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (XXIX) com H2, na presença de umcatalisador adequado, tal como, por exemplo, Níquel Raney, e um solventeadequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.<formula>formula see original document page 47</formula>
Intermediários de Fórmula (XXIX) podem ser preparadosreagindo-se um intermediário de Fórmula (XXX) com CHR7=CH-CN napresença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Triton B, e umsolvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano.
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Intermediários de Fórmula (XXX) podem ser preparadosreagindo-se um intermediário de Fórmula (XXXI) com um intermediário deFórmula (XXXII) na presença de uma base adequada, tal como, porexemplo, diisopropilamida de lítio, e um solvente adequado, tal como, porexemplo, tetraidrofurano.
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Intermediários de Fórmula (IV) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de Fórmula (XXXIII) com CHR7=CH-CN na presença deum catalisador adequado, tal como, por exemplo, Triton B, e na presença deum solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano.
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Intermediários de Fórmula (XXXIII) podem ser preparadosreagindo-se um intermediário de Fórmula (XXXIV) com um intermediário deFórmula (III) na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo,/V,A/-diisopropiletanamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo,diclorometano ou /V,/\/-dimetilformamida.<formula>formula see original document page 48</formula>
Intermediários de Fórmula (XXXIV) podem ser preparadosdesbenzilando-se um intermediário de Fórmula (XVII) na presença de H2, umcatalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio sob carvão vegetal, eum solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo,metanol e similares.
<formula>formula see original document page 48</formula>Os compostos de Fórmula (I) onde a porção de anel do R2substituinte é substituída com COOH, o referido substituinte de R2 sendorepresentado como R2a-COOH, e os referidos compostos sendorepresentados pela Fórmula (l-g), podem ser convertidos em umintermediário de Fórmula (VI) onde W2 representa cloro, os referidosintermediários sendo representados por Fórmula (Vl-a), por reação comSOCI2 na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo,diclorometano.
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Compostos de Fórmula (l-g) podem também ser convertidos emum intermediário de Fórmula (VII) onde P representa (CH3)3C-0-C(=0)-, osreferidos intermediários sendo representados por Fórmula (Vll-a), por reaçãocom difenil éster fosforazídico, 2-metil-2-propanol e uma base adequada, talcomo, por exemplo, N,N-dietiletanamina (recombinação Curtius).Parte farmacolóaica
Os compostos de Fórmula (I) e qualquer subgrupo destesmostraram propriedades antagonísticas receptoras de CXCR3. Taisantagonistas de CXCR3 podem inibir a ligação de uma ou mais quimocinas(por exemplo, quimocinas-CXC, tal como IP-10, MIG e/ou l-TAC) ao receptorde CXCR3.
Quimocinas (contração de "citocinas quimotáticas") sãoreguladores mais importantes de tráfico de leucócitos. Este papel biológico éexercido interagindo - sob células alvo - com receptores de domínio de setemembranas que são acoplados às proteínas G heterodiméricas. Quimocinassão principalmente agrupadas em 4 famílias principais (família C-C; C-X-C;C e C-X3-C) dependentes de se os dois resíduos de cisteína conservados(representados por C) próximo ao terminal amino são separados por umúnico aminoácido simples (representado por X) (C-X-C), são adjacentes (C-C), têm um par (C) de cisteína ausente ou são separados por trêsaminoácidos (C-X3-C).
O receptor de quimocina CXCR3 é um receptor acoplado àproteína G também conhecido como CD183. O receptor de CXCR3 éprincipalmente expresso receptor é expresso em linfócitos T ativados ouestimulados, Células Exterminadoras Naturais (células NK), linfócitos Bmalignos B, células endoteliais, timócitos e células de plasma. A expressãoseletiva do receptor de CXCR3 torna-o um alvo adequado para intervençãopara interromper o tráfico de célula T impróprio.Ligandos que agem através do receptor de CXCR3 receptor sãoas quimocinas CXC I-TAC (alfa-quimoatraentes de célula T induzíveis porinterferon), IP-10 (proteína 10 induzível por interferon 10) e MIG (monocinainduzida por gama-interferon); I-TAC tendo a afinidade receptora maiselevada.
Indicações clínicas para intervenção em, em particular inibição,tráfico de célula T impróprio por meio de interação com o receptor e CXCR3são:
(1) doenças inflamatórias ou alérgicas tais como anafilaxia sistêmicaou respostas de hipersensibilidade, alergias a fármacos (por exemplo, àpenicillina, cefalosporinas), alergias à picada de inseto; doençasinflamatórias do intestino, tal como doença de Crohn, colite (por exemplo,colite ulcerativa), ileíte e enterite; vaginite; psoríase e dermatosesinflamatórias tais como dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite decontato alérgica, urticária; vasculite (por exemplo, vasculite necrozante,cutânea e de hipersensibilidade); espondiloartropatias; escleroderma;doenças alérgicas respiratórias tais como asma, rinite alérgica, doençapulmonar obstrutiva (COPD), doenças pulmonares de hipersensibilidade,pneumonite de hipersensibilidade, doenças pulmonares intersticiais (ILD)(por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, ou ILD associada com artritereumatóide, ou outras condições autoimunes), pneumonia idiopática; esimilares,
(2) doenças autoimunes, tal como artrite (por exemplo, artritereumatóide, artrite psoriática, artrite reumatóide juvenil, poliartrite,espondiloartropatia), esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico,miastenia grave, diabetes (incluindo diabete melito e diabetes de início najuventude), síndrome de Sjogren, glomerulonefrite e outras nefrites,distúrbios de tiróide autoimunes, tais como, por exemplo, tiroidite, esimilares;
(3) rejeição a enxerto (incluindo rejeição a aloenxerto (por exemplo,rejeição cardíaca, renal e pulmonar), rejeição a xenoenxerto e doença doenxerto versus hospedeiro), e(4) outras doenças em que respostas inflamatórias indesejadasdevem ser inibidas (por exemplo, aterosclerose, restenose, toxicidadeinduzida por citocina, miosite (incluindo polimiosite, dermatomiosite),doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer, encefalite, meningite,hepatite, nefrite, sépsis, sarcoidose, conjuntivite, otite, retinopatia (porexemplo, retinopatia de prematuridade, retinopatia diabética), oclusão daveia retinal, degeneração macular (por exemplo, degeneração macularrelacionada com a idade), hemangiomas, doença pulmonar obstrutivacrônica, sinusite e síndrome de Behcet.
Referência, portando, é feita a Arimili e outro, ImmunologicalReviews, 2000, vol 177, 43-51; Xanthou e outro, Eur. J.Immunol., 2003, vol33, 2927-2936; WO 01/16114 e WO 02/85861; que são incorporados aquipor referência.
Devido a sua atividade antagonística receptora de CXCR3, oscompostos de Fórmula (I), seus N-óxidos, sais farmaceuticamenteaceitáveis, formas estereoquimicamente isoméricas ou solvatos são úteispara o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, de umadoença ou condição mediada através da ativação do receptor de CXCR3.
Em vista das propriedades farmacológicas acima descritas, oscompostos de Fórmula (I), seus A/-óxidos, sais farmaceuticamenteaceitáveis, formas estereoquimicamente isoméricas e solvatos, podem serusados como um medicamento. Em particular, os presentes compostospodem ser usados para a fabricação de um medicamento para tratamentoou prevenção de umá doença mediada através da ativação do receptor deCXCR3, em particular para o tratamento de uma doença mediada através daativação do receptor de CXCR3. Mais em particular, os compostos dainvenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento paratratamento ou prevenção, preferivelmente tratamento de, uma doençaalérgica ou inflamatória mediada por CXCR3, uma doença autoimunemediada por CXCR3, uma rejeição a enxerto mediada por CXCR3, outrasdoenças mediadas por CXCR3 em que respostas inflamatórias indesejadasdevem ser inibidas. Ainda mais em particular, os compostos da invençãopodem ser usados para a fabricação de um medicamento para tratamentoou prevenção de (1) doenças inflamatórias ou alérgicas tal como anafilaxiasistêmica ou respostas de hipersensibilidade, alergias a fármacos (porexemplo, à penicillina, cefalosporinas), alergias à picada de inseto; doençasinflamatórias do intestino, tal como Doença de Crohn, colite ulcerativa, ileítee enterite; vaginite; psoríase e dermatoses inflamatórias tal como dermatite,eczema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, urticária; vasculite(por exemplo, vasculite necrozante, cutânea e de hipersensibilidade);espondiloartropatias; escleroderma; doenças alérgicas respiratórias tal comoasma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva (COPD), doençaspulmonares de hipersensibilidade, pneumonite de hipersensibilidade,doenças pulmonares intersticiais (ILD) (por exemplo, fibrose pulmonaridiopática, ou ILD associada com artrite reumatóide, ou outras condiçõesautoimunes), pneumonia idiopática; e similares; (2) doenças autoimunes, talcomo artrite (por exemplo, artrite reumatóide, artrite psoriática, artritereumatóide juvenil, poliartrite, espondiloartropatia), esclerose múltipla, lúpuseritematoso sistêmico, miastenia grave, diabetes (incluindo diabete melito ediabetes de início na juventude), Síndrome de Sjogren, glomerulonefrite eoutras nefrites, distúrbios de tiróide autoimunes, tal como, por exemplo,tiroidite, e similares; (3) rejeição a enxerto (incluindo rejeição a aloenxerto(por exemplo, rejeição cardíaca, renal e pulmonar), rejeição a xenoenxerto edoença do enxerto versus hospedeiro), e (4) outras doenças em querespostas inflamatórias indesejadas devem ser inibidas (por exemplo,aterosclerose, restenose, toxicidade induzida por citocina, miosite (incluindopolimiosite, dermatomiosite), doenças neurodegenerativas, Doença deAlzheimer, encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sépsis, sarcoidose,conjuntivite, otite, retinopatia (por exemplo, retinopatia de prematuridade,retinopatia diabética), oclusão da veia retinal, degeneração macular (porexemplo, degeneração macular relacionada com a idade), hemangiomas,doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite e Síndrome de Behcet.Também, os compostos da invenção podem ser usados para a fabricação deum medicamento para tratamento ou prevenção de artrite reumatóide,doenças inflamatórias do intestino tal como doença de Crohn e colite,rejeição a aloenxerto (por exemplo, rejeição cardíaca, renal, de aloenxertode pulmão), esclerose múltipla, COPD, glomerulonefrite, dermatite decontato alérgica, lúpus, psoríase, aterosclerose, Síndrome de Sjogren,distúrbios de tiróide autoimunes. Preferivelmente, os presentes compostospodem ser usados para tratamento ou prevenção, especialmente tratamentode artrite reumatóide, doenças inflamatórias do intestino tal como doença deCrohn e colite, rejeição a aloenxerto (por exemplo, rejeição cardíaca, renal,de aloenxerto de pulmão).
Em vista da utilidade dos compostos de Fórmula (I), é fornecidoum método de tratamento de mamífero de sangue quente, incluindo umhumano, sofrendo de ou um método de prevenção de um mamífero desangue quente, incluindo um humano, sofrer de uma doença mediadaatravés da ativação do receptor de CXCR3, em particular um método detratamento de um mamífero de sangue quente, incluindo um humano,sofrendo de uma doença mediada através da ativação do receptor deCXCR3. Tais métodos compreendem a administração de uma quantidadeeficaz de um composto de Fórmula (I), uma forma de A/-óxido deste, um salfarmaceuticamente aceitável deste, uma forma estereoisomérica possíveldeste ou um solvato deste, a um mamífero de sangue quente, incluindo umhumano.
A presente invenção também fornece composições para a prevençãoou tratamento de uma doença mediada através da ativação do receptor deCXCR3, em particular para o tratamento de uma doença mediada através daativação do receptor de CXCR3. Tais composições compreendem umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), umaforma de N-óxido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, umaforma estereoisomérica deste ou um solvato deste, e um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emvárias formas farmacêuticas para os propósitos de administração. Comocomposições apropriadas podem ser citadas todas as composiçõesgeralmente empregadas para fármacos de administração sistêmica. Parapreparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidadeeficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal, como oingrediente ativo é combinada em uma mistura íntima com um veículofarmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedadede formas dependendo da forma de administração desejada paraadministração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em formade dosagem unitária adequada, particularmente, para administraçãooralmente, retalmente, percutaneamente, ou por injeção parenteral. Porexemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral,qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado tal como,por exemplo, água, polióis, óleos, álcoois e similares, no caso depreparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires,emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares,caulim, agentes diíuentes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes esimilares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de suafacilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formasde unidade de dosagem oral mais vantajosas, em cujo caso veículosfarmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composiçõesparenterais, o veículo geralmente compreenderá água estéril, pelo menosem grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar asolubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podemser preparadas em que o veículo compreende solução de salina, solução deglicose ou uma mistura de solução de salina e glicose. Suspensõesinjetáveis podem também ser preparadas em cujo caso veículos líquidosapropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados.Também estão incluídas as preparações de forma sólida, que destinam-se aser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações de formalíquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, oveículo opcionalmente compreende um agente de realce de penetração e/ouum agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivosadequados de qualquer natureza em menores porporções, cujos aditivosnão introduzem um efeito deletério significante na pele. Os referidos aditivospodem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar ascomposições desejadas. Estas composições podem ser administradas emvárias maneiras, por exemplo, como emplastro transdérmico, como ummanchamento, como um ungüento.
Os compostos da presente invenção podem também seradministrados por meio de inalação ou insuflação por recursos de métodos eformulações empregados na técnica para administração por meio destemodo. Desse modo, em geral os compostos da presente invenção podemser administrados ao pulmão na forma de uma solução, uma suspensão ouum pó seco. Qualquer sistema desenvolvido para a liberação de soluções,suspensões ou pós secos por meio de insuflação ou inalação oral éadequado para a administração dos presentes compostos.
Os compostos da presente invenção podem também sertopicamente administrados na forma de gotas, em particular colírios. Osreferidos colírios podem ser na forma de uma solução ou uma suspensão.Qualquer sistema desenvolvido para a liberação de soluções ou suspensõescomo colírios é adequado para a administração dos presentes compostos.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acimamencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitáriacomo usado aqui refere-se à unidades fisicamente discretas adequadascomo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplosde tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidosmarcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers,supositórios, suspensões ou soluções injetáveis e similares, e múltiplossegregados destes.
A freqüência e dosagem exata de administração dependem docomposto particular de Fórmula (I) usado, da condição particular que estásendo tratada, da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade,peso, sexo, extensão do distúrbio e condição física geral do pacienteparticular bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando,como é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, éevidente que a referida quantidade diária pode ser diminuída ou aumentadadependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliaçãodo médico que está prescrevendo os compostos da presente invenção.
Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99 % por peso, maispreferivelmente de 0,1 a 70 % por peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a50 % por peso do ingrediente ativo, e, de 1 a 99,95 % por peso, maispreferivelmente de 30 a 99,9 % por peso, ainda mais preferivelmente de 50 a99,9 % por peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas aspercentagens sendo baseadas no peso total da composição.
Os compostos de Fórmula (I) podem também ser usados emcombinação com outros agentes antiinflamatórios ou imunossupressoresadequados tais como esteróides, inibidores de ciclooxigenase-2, fármacosantiinflamatórios não esteroidais, anticorpos TNF-α, tais como, por exemplo,ácido acetilsalicílico, bufexamaco, potássio de diclofenaco, sulindac, sódiode diclofenaco, cetorolac trometamol, tolmetina, ibuprofeno, naproxeno,sódio de naproxeno, ácido de tiaprofeno, flurbiprofeno, ácido mefenâmico,ácido niflumínico, meclofenamato, indometacina, proglumetacina,cetoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida,fenilbutazon, tramadol, beclometasona dipropionato, betametasona,beclametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, dexametasona,hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triancinolona,celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82,metotrexato, sulfasalazina, imunoglobinas antilinfocitórias, imunogloblinasantitimocitórias, azatioprina, ciclosporina, substâncias de tacrolimus,ascomicina, rapamicina, muromonab-CD3.
Desse modo, a presente invenção também refere-se àcombinação de um composto de Fórmula (I) e outro agente antiinflamatórioou imunossupressor. A referida combinação pode ser usada como ummedicamento. A presente invenção também refere-se a um produtocontendo (a) um composto de Fórmula (I), e (b) outro compostoantiinflamatório ou imunossupressor, como uma preparação combinaçãopara uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de uma doençamediada através da ativação do receptor de CXCR3. Os diferentes fármacospodem ser combinados em uma única preparação juntamente com veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Alternativamente, tais produtos podemcompreender, por exemplo, um kit compreendendo um recipiente com umacomposição adequada contendo um composto de Fórmula (I) e outrorecipiente com uma composição contendo outro composto antiinflamatórioou imunossupressor. Um tal produto pode ter a vantagem de que ummédico pode selecionar com base no diagnóstico do paciente a ser tratadoas quantidades apropriadas de cada componente e a seqüência e hora daadministração deste.
Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a presenteinvenção.
Parte experimental
A seguir "THF" significa tetraidrofurano, "DIPE" significadisopropiléter, "Triton-B" significa hidróxido de N1N1N-trimetilbenzenometanamínio, "DMF" significaN,N-dimetilformamida e "DCM" significa diclorometano.
Um número de compostos foi purificado por cromatografia líquidade alto desempenho de fase reversa usando o método abaixo (indicado noprocedimento com método A).
HPLC método A
O produto foi purificado por cromatografia líquida de altodesempenho (RP18 BDS 8μηη 250 g; I.D. 5 cm). Três fases móveis (fasemóvel A: uma solução de 0,25 % de NH4HCO3; fase móvel B: CH3OH; fasemóvel C: CH3CN) foram empregadas. Primeiro, 75 % de A e 25 % de B comuma taxa de fluxo de 40 ml/minuto foram mantidos durante 0,5 minutos. Emseguida um gradiente foi aplicado a 50 % de B e 50 % de C em 41 minutoscom uma taxa de fluxo de 80 ml/minuto. Em seguida um gradiente foiaplicado a 100 % C em 20 minutos com uma taxa de fluxo de 80 ml/minuto emantido durante 4 minutos.A. Preparação dos compostos intermediários
Exemplo A1
a) Preparação do intermediário 1
<formula>formula see original document page 58</formula>
LEGENDA DA FIGURA
fumarato
Uma solução de 3-piridinaacetonitrilo (0,117 mol) em CH3OH p.a.(150 ml) foi agitada sob atmosfera de N2. Uma solução de CH3ONa a 30%em CH3OH (5,5 M) (0,12 mol) e 1-(fenilmetil)-4-piperidinona (0,0588 mol)foram adicionadas e a mistura reacional foi agitada e refluxada durante 18horas. Em seguida a mistura foi resfriada para temperatura ambiente,despejada em água gelada (300 ml) e o produto foi extraído 2x com DCM. Acamada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foievaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel(eluente: EtOAc/hexano 60/40). As frações do produto foram coletadas e osolvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado como seu fumarato (5 gadicionados) de2-propanol. Produção: 12,1 g do intermediário 1 (50,7%).
b) Preparação do intermediário 2
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de intermediário 1 (0,0296 mol) e K2CO3 (soluçãoaquosa saturada) (125 ml) em EtOAc (125 ml) foi agitada vigorosamentedurante 3 horas. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O, secada(MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Produção: 8,87 g dointermediário 2.c) Preparação do intermediário 3
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de intermediário 2 (0,029 mol) em CH3OH p.a. (150ml) foi hidrogenada a 50 0C com 10% de Pd/C (1 g) como um catalisador napresença de solução de tiofeno em CH3OH (0,5 ml). Após captação de H2 (1equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, produzindointermediário 3 usado como tal na etapa seguinte.
<table>table see original document page 59</column></row><table>
d) Preparação do intermediário 4
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de intermediário 3 (0,029 mol) em 2-propenonitrilo(2,3 ml) e 1,4-dioxano (p.a.; secada em peneiras moleculares; 100 ml) foiagitada sob atmosfera de N2 em um banho gelado. Quando a agitaçãotornou-se difícil, Triton-B (0,5 ml) foi adicionado e a mistura reacional foiagitada também sem resfriamento durante 18 horas. O solvente foievaporado, produzindo intermediário 4 usado como tal na etapa seguinte.
e) Preparação do intermediário 5
<formula>formula see original document page 59</formula>Intermediário 4 (0,029 mol) foi dissolvido em ácido acético (80ml). H2SO4 (20 ml) foi adicionado lentamente à solução. A mistura reacionalfoi colocada em um banho de óleo pré-aquecido (165 °C), e em seguidaagitada e refluxada durante 3,5 horas. A mistura foi deixada esfriar paratemperatura ambiente, em seguida despejada em uma mistura de águagelada/gelo, contendo 70 ml de uma solução de 50% de NaOH aquosa. Estamistura foi extraída com DCM/CH3OH 90/10. As camadas foram separadas.Uma solução de K2CO3 aquosa saturada foi adicionada à camada de águaafim de levar o pH ao valor 7. Esta mistura foi extraída novamente comDCM/CH3OH 90/10. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4)1 filtradas e o solvente foi evaporado. Tolueno foi adicionadonovamente e co-evaporado sobre o evaporador giratório. O resíduo foipurificado em sílica gel em um filtro de vidro (eluente: DCM/CH3OH 95/5). Asfrações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Tolueno foiadicionado e co-evaporado sobre o evaporador giratório. O resíduo foiagitado em DIPE e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com DIPE esecado (vácuo, 55 °C). Produção: 6,2 g do intermediário 5 (58,8 %).
3 foi preparado conseqüentemente e é
Intermediário 46usado para preparação de intermediário 47 descrito no exemplo A8c.f) Preparação do intermediário 6
Uma solução de intermediário 5 (0,0168 mol) em CH3OH p.a.(200 ml) foi hidrogenada a 50 0C com 10% de Pd/C (1 g) como umcatalisador. Após captação de H2 (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e ofiltrado foi evaporado. O sólido restante foi triturado em Et2O, filtrado, lavadocom Et2O e secado (vácuo, 55 °C). Produção: 4,48 g do intermediário 6(97,5 %).<table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo A1A
a) Preparação do intermediário 48
Reação sob atmosfera de N2. Uma solução de éster de metila deácido 3-(cianometil)benzóico (0,0314 mol) em CH3OH, p.a. (60 ml) foiagitada em temperatura ambiente. NaOMe, 30 % em CH3OH (0,032 mol) foiadicionado. 1-(fenilmetil)-4-piperidona (0,0157 mol) foi adicionado e amistura reacional foi agitada e refluxada durante 18 horas. A mistura foideixada esfriar para temperatura ambiente. A mistura foi despejada em águagelada (180 ml). O produto foi extraído com DCM (2 x). As camadasorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e o solvente foievaporado. O resíduo (7 g) foi purificado em sílica gél em um filtro de vidro(eluente: DCM/CH3OH 99,5/0,5). As frações do produto foram coletadas e osolvente foi evaporado. EtOAc foi adicionado e co-evaporado. Produção:1,31 g do intermediário 48.
b) Preparação do intermediário 49
Uma solução de intermediário 48 (0,04 mol) em CH3OH (250 ml)foi hidrogenada com 10% de Pd/C (3 g) como um catalisador na presença desolução de tiofeno em CH3OH (1 ml). Após captação de H2 (1 equivalente), ocatalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado e co-evaporado com 1,4-dioxano, produzindo intermediário 49 usado como tal na etapa seguinte.c) Preparação do intermediário 50
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma solução de intermediário 49 (0,04 mol) e 2-propenonitrilo(3,2 ml) em 1,4-dioxano (p.a;. secada em peneiras moleculares; 150 ml) foiagitada sob fluxo de N2 em um banho gelado. Quando a agitação tornou-sedifícil, Triton-B (catalisador) (0,5 ml) foi adicionado e a mistura reacional foitambém agitada sobre o banho gelado durante 2 minutos e em temperaturaambiente durante 20 horas. O solvente foi evaporado, produzindointermediário 50 usado como tal na etapa seguinte.
d) Preparação do intermediário 51
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma solução de intermediário 50 (0,04 mol) em ácido acético (75ml) foi agitada. H2SO4 (20 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi agitadae refluxada em um banho de óleo pré-aquecido a 165 0C durante 150minutos. A mistura reacional foi deixada atingir ± 60 0C e despejadalentamente em água gelada contendo NaOH (85 ml, 50 %). A agitação foicontinuada durante 1 hora. A parte sólida foi filtrada, lavada com H2O esecada (vácuo com corrente de ar, 50 °C). Produção: 13,5 g da fração A(produto de reação principalmente como -COOH). Uma solução deDCM/CH3OH 90/10 foi adicionada ao filtrado, e a solução bifásica foi agitadavigorosamente durante 1 hora. A camada orgânica separada foi secada(MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Produção: 1,3 g da fração B(produto de reação principalmente como -COOCH3). A camada de águaseparada foi neutralizada com HCI (1 N) até pH = 7. O precipitado formadofoi filtrado, combinado com fração A e purificado por cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa (NH4OAc). As frações do produto foramcombinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em H2O emebulição (125 ml), filtrado em temperatura ambiente e o sólido foi secado(vácuo, 55 °C). Produção: 6,7 g do intermediário 51 (41,2 %).
Fração B foi purificada por cromatografia líquida de altodesempenho de fase reversa (NH4OAc). As frações do produto foramcombinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em H2O (20ml) e o produto foi extraído com DCM/CH3OH 95/5. A camada orgânicaseparada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno. Produção: 0,54 g da fração C (produto de reaçãocomo -COOCH3).
e) Preparação do intermediário 52
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma solução de intermediário 51 (0,016 mol) em ácido acético(250 ml) foi hidrogenada com 10% de Pd/C (2 g) como um catalisador. Apóscaptação de H2 (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foievaporado a 40 0C e duas vezes co-evaporado com tolueno. O óleo restantefoi triturado em Et2O, filtrado, lavado e secado (vácuo, 50 0C). Produção: 5,5g do intermediário 52 (100%).
Exemplo A2
a) Preparação do intermediário 7
<formula>formula see original document page 63</formula>Reação sob atmosfera de N2. Uma solução de intermediário 45(preparado de acordo com A1.c) (0,029 mol) em 2-propenonitrilo (2,3 ml,0,0348 mol) e 1,4-dioxano (100 ml) foi agitada e resfriada em um banhogelado. Quando a agitação tornou-se difícil, Triton-B (0,2 ml) foi adicionado ea mistura reacional foi agitada durante 20 minutos durante resfriamentosobre gelo em ponto de fusão. Em seguida, a mistura reacional foi agitadadurante 18 horas em temperatura ambiente. Mais Triton-B (0,15 ml) foiadicionado e a mistura foi agitada durante 24 horas em temperaturaambiente. Mais Triton-B (1 ml) foi adicionado. Extra 2-propenonitrilo (1 ml) foiadicionado e a mistura reacional foi agitada durante o fim de semana emtemperatura ambiente, em seguida durante 20 horas a 50 °C. Extra 2-propenonitrilo (1,3 ml) e Triton-B (0,25 ml) foram adicionados e a misturareacional foi agitada durante 20 horas a 50 °C. Novamente, 2-propenonitrilo(5 ml) e Triton-B (0,2 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 20horas a 50 °C. CH3ONa (1,8 g) foi adicionado em temperatura ambiente e amistura reacional foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente, emseguida durante 18 horas a 50 °C, a seguir descansou o final de semana.Mais CH3ONa (1,8 g) foi adicionado. Extra 2-propenonitrilo (5 ml) foiadicionado e a mistura reacional foi agitada durante 20 horas a 50 °C. Amistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente, em seguida foidespejada em água gelada (500 ml). EtOAc (300 ml) foi adicionado e amistura bifásica foi agitada durante uma hora. A mistura bifásica foi filtradaatravés de dicalita. A fase orgânica do filtrada foi separada, secada (MgSO4),filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em sílica gel emum filtro de vidro (eluente: DCM/CH3OH 98/2). As frações desejadas foramcoletadas e o solvente foi evaporado. 1,4-Dioxano foi adicionado, emseguida co-evaporado novamente. Produção: 11,7 g do intermediário 7(mistura de material de partida A e composto alvo: 70/30).intermediário 7 (11,7 g) em ácido acético, p.a. (80 ml), agitada emtemperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante4,5 horas em um banho de óleo (temperatura de banho de óleo: 165 °C). Amistura foi deixada esfriar para ± 40 °C. Em seguida, foi despejadalentamente em uma mistura agitante de água gelada e gelo, contendo 50 %NaOH (75 ml). DCM/CH3OH 95/5 (300 ml) foi adicionado. Em seguida, amistura foi neutralizada (pH = 7) adicionando suavemente uma solução deK2CO3 aquosa saturada. A agitação foi continuada durante a noite. A partesólida foi filtrada. O sólido foi lavado com água, lavado com DCM, lavadocom água, novamente com DCM, em seguida secado (vácuo, 55 °C,corrente suave de ar). Produção: 4,3 g. Esta fração foi purificada porcromatografia líquida de alto desempenho sobre RP-18 (eluente: (0,5% deNH4OAc em H20)/gradiente de CH3CN/CH3OH). As frações desejadas foramcoletadas e os solventes orgânicos foram evaporados. A fase aquosarestante foi concentrada a um volume de 250 ml. O filtrado descansoudurante a noite. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água esecado (vácuo, 55 °C). Produção: 1,98 g do intermediário 8.c) Preparação do intermediário 9 0 ^0<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de intermediário 8 (0,00211 mol) em CH3OH, p.a.(50 ml) foi hidrogenada com 10% de Pd/C (0,5 g) como um catalisador. Apóscaptação de H2 (1 equivalente), o catalisador foi filtrado, enxagüado com umlote de água, e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi agitado em etanol,filtrado, lavado com etanol, e secado (vácuo, 55 °C). Produção: 0,45 g dointermediário 9.
Exemplo A3
a) Preparação do intermediário 10
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de 3-cloro-benzenoacetonitrilo (0,094 mol) emCH3OH p.a. (175 ml) foi agitada sob atmosfera de N2. CH3ONa (30% emCH3OH; 5,5 M) (0,094 mol; 17.1 ml) e 1 -(fenilmetil)-4-piperidinona (0,047mol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada e refluxada durante18 horas. Em seguida a mistura foi resfriada para temperatura ambiente,despejada em água gelada (250 ml) e o produto foi extraído 2x com DCM. Acamada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foievaporado e co-evaporado com DIPE. O resíduo foi purificado em sílica gelem um filtro de vidro (eluente: DCM/CH3OH 99/1). As frações do produtoforam coletadas e o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno.Produção: 12,7 g do intermediário 10 (83,7 %).
b) Preparação do intermediário 11
Uma solução de intermediário 10 (0,037 mol) em CH3OH (15020 ml) foi hidrogenada a 50 0C com Rh/C 5 % (2 g) como um catalisador napresença de solução de tiofeno em CH3OH (0,5 ml). Após captação de H2 (1equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. Produção:12,2 g do intermediário 11
c) Preparação do intermediário 12
<formula>formula see original document page 67</formula>
Reação sob atmosfera de N2. Uma solução de intermediário 11(0,037 mol) em 2-propenonitrilo (3 ml, 0,045 mol) e 1,4-dioxano (secada empeneiras moleculares; 125 ml) foi agitada e resfriada em um banho gelado.Quando a agitação tornou-se difícil, Triton-B (0,25 ml) foi adicionado e amistura reacional foi agitada durante 30 minutos sob resfriamento moderado.Em seguida, a mistura reacional foi agitada durante 18 horas emtemperatura ambiente. Mais Triton-B (0,5 ml) foi adicionado e a misturareacional foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente (sobre umbanho gelado). A mistura descansou durante 3 dias. O solvente foievaporado, produzindo intermediário 12 usado como tal na etapa seguinte.
d) Preparação do intermediário 13 ' w r>
<formula>formula see original document page 67</formula>
H2SO4 (20 ml) foi adicionado lentamente a uma solução deintermediário 12 (0,037 mol) em CH3COOH (80 ml). A mistura reacional foiagitada e refluxada durante 210 minutos a 165 °C e em seguida agitadadurante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em umamistura de água gelada em agitação contendo uma solução de NaOHaquosa saturada (70 ml). O produto foi extraído 2x com DCM. A camadaorgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado eco-evaporado com tolueno. O resíduo foi purificado em sílica gel em um filtrode vidro (eluente: DCM/CH3OH 97/3). As frações do produto foram coletadase o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno. A espuma restante(8,3 g) foi transformada em seu sal de HCI em 2-propanol quente (50 ml)pela adição de HCI/2-propanol (10 ml, 6N). A precipitação instantâneaocorreu e o produto foi filtrado quente, lavado com 2-propanol quente eDIPE, e secado (vácuo, 55 °C). Produção: 7,8 g do intermediário 13.
e) Preparação do intermediário 14 Sr,
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de intermediário 13 (0,0055 mol) e /V-etif-/V-( 1 -metiletil)-2-propanamina (0,0055 mol) em dicloroetano (25 ml) foi agitada sobatmosfera de N2 em temperatura ambiente. Éster de ácido 1-cloroetilcarbonoclorídico (0,0165 mol) foi adicionado. A mistura reacional foiagitada e refluxada durante 18 horas. A mistura foi deixada esfriar paratemperatura ambiente. A reação foi saciada pela adição de CH3OH1 p.a. (10ml). A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 40 minutos, a misturafoi deixada esfriar para temperatura ambiente, em seguida descansoudurante 5 horas em temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavadocom tolueno/CH3OH 2/1, em seguida com DIPE, e secado (vácuo, 55 0C).Produção: 1,27 g do intermediário 14 (67,3%).
Exemplo A4
a) Preparação do intermediário 15 fl
<formula>formula see original document page 68</formula>
Reação sob atmosfera de N2. Dimetilbenzeno (206 L) foidespejado em reator 500-L RVS, anteriormente estimulado com gás de N2.a-Fenil-1-(fenilmetil)-4-piperidinaacetonitrilo (60 kg) foi adicionado e estamistura foi aquecida para temperatura de refluxo. A solução foi destiladaazeotropicamente usando um separador de água, até ficar livre de água.Gás de N2 foi deixado entrar. A mistura foi resfriada para ± 65 °C. 30% deCH3ONa (9,3 kg, 51,6 mol) foram adicionados gota a gota a ± 65 °C. Ésterde metila de ácido 2-propenóico (26,7 kg, 310 mol) foi adicionado gota agota a ± 65 °C durante um período de 30 minutos. O recipiente de adição foiestimulado com dimetilbenzeno (20 L). A mistura reacional foi agitadadurante 4 a 6 horas a ± 70 °C, em seguida foi resfriada para temperaturaambiente. NaCI (5,2 kg) e água (133 L) foram adicionados e a mistura foiagitada durante pelo menos 15 minutos. As camadas foram deixadasseparar lentamente. A camada orgânica foi separada, tratada com NaCI (2,6kg) em água (67 L) e agitada durante pelo menos 15 minutos. As camadasforam deixadas separar lentamente. A camada orgânica foi separada,secada (Na2SO4, 5 kg), filtrada sobre um saco de algodão, e o solvente dofiltrado foi evaporado (a vácuo; temperatura de recipiente: 100 °C).Produção: 71,7 kg de intermediário 15 (92%).
b) Preparação do intermediário 16
<formula>formula see original document page 69</formula>
Intermediário 15 (máximo 0,01 mol) foi dissolvido em CH3OH(200 ml) e esta solução foi hidrogenada em temperatura ambiente com 10%de Pd/C (q.s.) como um catalisador. Após captação de H2 (1 equivalente), ocatalisador foi filtrado e o filtrado (contendo intermediário 15 de material departida desbenzilado) foi hidrogenado também em temperatura ambientecom Níquel Raney (1 g) como um catalisador. Após captação de H2 (2equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. Tolueno foiadicionado e co-evaporado sobre o evaporador giratório. Metanol foiadicionado, em seguida co-evaporado. Produção: 1,45 g do intermediário 16(56,1%).Exemplo A4A
a.Preparacão do intermediaio 56
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de 1 -benzil-a-(p-fluorofenil)-4-piperidinaacetonitrilo(0,0233 mol) em éster de metila de ácido 2-propenóico (2.5 ml) e 1,4-dioxano (p.a.; secado sobre peneiras moleculares; 80 ml) foi agitada sobatmosfera de N2 durante resfriamento em um banho gelado. Quando aagitação tornou-se difícil, Triton-B (0,3 ml) foi adicionado e a misturareacional resultante foi agitada durante 10 minutos a 0 °C, em seguidadurante 18 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Oresíduo (11 g) foi purificado em sílica gel em um filtro de vidro (eluente:DCM/CH3OH 99/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foievaporado. Tolueno foi adicionado e co-evaporado sobre o evaporadorgiratório. Produção: 9,18 g do intermediário 56.
mol) em CH3OH (100 ml) foi hidrogenada durante 3 dias a 50 0C (125 Kg depressão) com Níquel Raney (q.s.) como um catalisador. Após captação deH2 (2 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado.Produção: 8,5 g do intermediário 57.
c. Preparação do intermediário 58 e intermediário 16<formula>formula see original document page 71</formula>
LEGENDA DA FIGURA
Intermediário
Uma solução de intermediário 57 (0,023 mol) em CH3OH, p.a.(150 ml) foi hidrogenada com 10% de Pd/C (2 g) como um catalisador. Apóscaptação de H2 (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foievaporado, em seguida co-evaporado com metanol, produzindo uma fraçãocrua (mistura de frações desejadas e frações do produto secundário, isto é,frações desfluoradas). Esta fração foi separada e purificada porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (NH4HCO3 emH2O)/ gradiente de CH3CN). As frações do produto desejado foramcombinadas e o solvente foi evaporado, em seguida co-evaporado commetanol (2 χ). O resíduo foi triturado sob éter destilado, em seguida filtrado,lavado com éter de dietila, e secado (vácuo, 50 °C). Produção: 1,7 g dointermediário 58 (26,7 %). As frações do produto secundário foramcombinadas e o solvente foi evaporado, em seguida co-evaporado commetanol. O resíduo foi triturado sob éter destilado, em seguida filtrado,lavado, e secado (vácuo, 50 °C). Produção: 0,83 g do intermediário 16 (14%).Exemplo A5
a) Preparação do intermediário 17
<formula>formula see original document page 72</formula>
NaH (60 % em parafina) (0,0323 mol) foi dissolvido em DMF, p.a.secado em peneiras moleculares (30 ml) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente sob atmosfera de N2. Uma solução de éster de etilade ácidpa-fenil-4-(fenilmetil)-4-piperazinaacético (0,0269 mol) em DMF, p.a.,secada em peneiras moleculares (70 ml) foi adicionada gota a gota. Amistura resultante foi agitada durante 5 horas a 45-50 °C, em seguidaresfriada em um banho gelado. Uma solução de éster de metila de ácido 3-bromopropanóico (0,03 mol) em DMF, p.a. secada em peneiras moleculares(10 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitadavigorosamente durante uma hora a 0°C, em seguida durante 18 horas emtemperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado emágua e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica separada foisecada (MgSO^, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado emsílica gel em um filtro de vidro (eluente: DCM/CH3OH 98/2). As fraçõesdesejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Tolueno foiadicionado e co-evaporado sobre o evaporador giratório. Produção: 7,8 g dointermediário 17.
b) Preparação do intermediário 18
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma solução de intermediário 17 (0,0162 mol) em 1,4-dioxano,p.a., (25 ml) foi agitada. NaOH (1N) (25 ml) foi adicionado e a misturareacional foi agitada em temperatura ambiente durante 65 horas. Emseguida uma solução de HCI (25 ml, 1N) foi adicionada e o produto foiextraído com DÇM. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4),filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo intermediário 18 usado comotal na etapa seguinte.
c) Preparação do intermediário 19<formula>formula see original document page 73</formula>Reação sob atmosfera de N2. Intermediário 18 (0,016 mol) foidissolvido em DCM, p.a. (125 ml) e agitado em temperatura ambiente. 1,1'-carbonilbis-7H-imidazoí (3,25 g) foi adicionado. A mistura reacional foiagitada durante 90 minutos em temperatura ambiente. Mais 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (3 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 18horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com NH3(excesso de gás) durante 35 minutos. Em seguida a agitação foi continuadadurante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavadacom água, secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. Tolueno foiadicionado e co-evaporado sobre o evaporador giratório. Produção: 6,7 g dointermediário 19.
d) Preparação do intermediário 20
<formula>formula see original document page 73</formula>
Reação sob atmosfera de N2. Intermediário 19 (0,0163 mol) foidissolvido em THF, p.a. secado sobre peneiras moleculares (80 ml) eagitado em temperatura ambiente. Sal de sódio de 2-metil-2-propanol (1,9 g)foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas emtemperatura ambiente. Mais sal de sódio de 2-metil-2-propanol (0,4 g) foiadicionado e a mistura reacional foi agitada durante 5 horas em temperaturaambiente. A mistura foi despejada em água (200 ml). DCM (200 ml) foiadicionado. Durante agitação vigorosa, ácido acético foi adicionado gota agota até uma mistura bifásica clara resultar. A camada orgânica foiseparada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foicombinado com frações analogamente obtidas (0,37 g) e em seguidapurificado em sílica gel em um filtro de vidro (eluente: DCM/CH3OH 97/3). Asfrações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Tolueno foiadicionado e co-evaporado sobre o evaporador giratório. Produção: 3,2 g dointermediário 20 (54 %).
e) Preparação do intermediário 21
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de intermediário 20 (0,00853 mol) em CH3OH, p.a.(150 ml) foi hidrogenada durante algumas horas com 10% de Pd/C (1 g)como um catalisador. Após captação de H2 (1 equivalente), o catalisador foifiltrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo oleoso foi triturado em éter dedietila/etanol 9/1 (30 ml), em seguida o precipitado foi filtrado, lavado esecado (vácuo, 55 °C). Esta fração foi agitada em água (10 ml) durante 2horas, em seguida filtrada, lavada com água, em seguida DIPE, e emseguida foi secada (vácuo, 60 °C). Produção: 0,44 g do intermediário 21(18,9%).
Exemplo A6
a) Preparação do intermediário 22
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de éster de ácido 1,1-dimetiletil 1-piperazinacarboxílico (0,0279 mol) e Et3N (0,03 mol) em DCM (80 ml) foiagitada. Éster de etila de ácidò a-bromo-benzenoacético (0,028 mol) foiadicionado e a mistura reacional foi agitada também em temperaturaambiente durante 18 horas. A mistura foi lavada com H2O e com umasolução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi separada esecada (MgSO4)ZfiItrada e o solvente foi evaporado e co-evaporado comtolueno, produzindo intermediário 22 usado como tal na etapa seguinte.
b) Preparação do intermediário 23
<formula>formula see original document page 75</formula>
A mistura de NaH (0,0323 mol) em DMF (p.a.; secada empeneiras moleculares; 30 ml) foi agitada sob fluxo de N2. Uma solução deintermediário 22 (0,027 mol) em DMF (p.a.; secada em peneirasmoleculares; 70 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foiagitada também a 45-50 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriadapara 0°C em um banho gelado, e uma solução de éster de etila de ácido 3-bromo-propanóico (0,0297 mol) em DMF (p.a.; secada em peneirasmoleculares; 10 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada tambéma 0°C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 18horas., O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em H2O. Estamistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi secada(MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado emsílica gel em um filtro de vidro (eluente: DCM/CH3OH 99/1). As frações doproduto foram coletadas e o solvente foi evaporado e co-evaporado comCH3CH2OH. Produção: 4,3 g do intermediário 23 (35,5 %).
Uma solução de intermediário 23 (0,00959 mol) em 1,4-dioxanop.a. (15 ml) foi agitada. NaOH (1N solution) (0,015 mol) foi adicionado e amistura reacional foi agitada também durante 30 horas em temperaturaambiente. Em seguida HCI (1N, 15 ml) foi adicionado e o produto foi extraídocom DCM (2x). A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, eo solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno, produzindointermediário 24 usado como tal na etapa seguinte.
d) Preparação do intermediário 25
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma solução de intermediário 24 (0,0095 mol) em DCM p.a. (80ml) foi agitada sob fluxo de N2. 1,1'-carbonilbis-1/-/-imidazol (0,015 mol) foiadicionado e a mistura reacional foi agitada também durante 18 horas emtemperatura ambiente. Uma quantidade extra de 1,1 '-carbonilbis-1 H-imidazol(0,0123 mol) foi adicionada e a agitação da mistura foi continuada durante70 horas em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi tratada comum fluxo de NH3 (excesso) durante 45 minutos em temperatura ambiente. Aprecipitação ocorrida e a mistura reacional foram agitadas também durante 1hora em temperatura ambiente. H2O (60 ml) foi adicionado e a soluçãobifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 1 hora. As camadasforam separadas. A camada de água foi extraída com DCM/CH3OH 95/5 eas camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas eevaporadas. O sólido restante foi agitado em Et2O, filtrado e secado (vácuo,55 °C). Produção: 3,5 g do intermediário 25 (87,8 %)
e) Preparação do intermediário 26 ι 9
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma mistura do intermediário 25 (0,0081 mol) em THF (p.a.;secada em peneiras moleculares; 60 ml) foi agitada sob fluxo de N2. Sal desódio de 2-metil-2-propanol (0,0105 mol) foi adicionado e a mistura reacionalfoi agitada também durante 3 dias em temperatura ambiente. A parte sólidafoi filtrada e lavada com THF, produzindo intermediário 26. O precipitado foiimediatamente usado como tal na etapa de reação seguinte A6.f).
f) Preparação do intermediário 27
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura do intermediário 26 (0,008 mol) em 6N de HCI/2-propanol (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Aparte sólida foi filtrada, lavada com 2-propanol e secada (vácuo, 60 °C).
Produção: 3,0 g do intermediário 27.
Exemplo A7
a) Preparação do intermediário 28
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de èster de etila de ácido a-fenil-4-piridinaacético(0,182 mol) em 2-propenonitrilo (12,6 ml) e 1,4-dioxano (p.a.; secada empeneiras moleculares; 300 ml) foi agitada sob atmosfera de N2 em um banhogelado. Quando a agitação tornou-se difícil, Triton-B (4 ml) foi adicionado e amistura reacional foi agitada também com resfriamento durante 30 minutos eem temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e oresíduo foi purificado em sílica gel em um filtro de vidro (eluente:DCM/CH3OH 99/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foievaporado e co-evaporado com tolueno. Produção: 44 g do intermediário 28.
b) Preparação do intermediário 29
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura do intermediário 28 (0,136 mol) em THF1 p.a. (400ml) foi hidrogenada com Níquel Raney (3 g) como um catalisador. Apóscaptação de H2 (2 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foievaporado (temperatura de banho de água: 70 °C). O resíduo descansoudurante o fim de semana. A camada líquida foi decantada. O resíduo sólidofoi agitado em éter de dietila, filtrado, lavado com éter de dietila, em seguidasecado (vácuo, 55 °C). Produção: 11,4 g do intermediário 29.
c) Preparação do intermediário 30
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma solução de intermediário 29 (0,0448 mol) em CH3OH (150ml) foi hidrogenada a 75 cC sob 90 atm de pressão com 10% de Pd/C (1 g)como um catalisador. Após captação de H2 (3 equivalente), o catalisador foifiltrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo oleoso foi triturado sob éterdestilado, filtrado, lavado, em seguida secado (vácuo, 55 °C). Produção: 9,3g do intermediário 30 (80,4 %).
Exemplo A8
a) Preparação do intermediário 31
<formula>formula see original document page 78</formula>
Éster de ácido carbonoclorídico de fenimetila (0,116 mol) foiadicionado gota a gota a uma mistura agitante de 3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0,1 mol), DMF, p.a. (300 ml) e Et3N (0,3 mol). A mistura reacionalfoi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura foidespejada em água fria (1 L). O produto foi extraído com éter de dietila (2 χ 1L). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e osolvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em éter de dietila (200 ml),filtrado, lavado, e em seguida secado (vácuo, 50 0C). Produção: 29 g dointermediário 31.b) Preparação do intermediário 32
<formula>formula see original document page 79/formula>
Uma solução de intermediário 31 (0,0123 mol) em DMF, p.a.(100 ml) foi agitada. K2CO3 (0,0135 mol) e CH3I (0,0135 mol) foramadicionados e a mistura reacional foi agitada também durante 18 horas emtemperatura ambiente. Em seguida a mistura reacional foi despejadalentamente em água fria (600 ml) e agitada durante 15 minutos. Oprecipitado foi filtrado, lavado com H2O e secado (vácuo, 55 °C). O produtofoi tomado em DCM, secado (MgSO4), filtrado e o solvente foi evaporado eco-evaporado com tolueno. Produção: 6,0 g do intermediário 32.
c) Preparação do intermediário 33 ÇH3(150 ml) foi hidrogenada com 10% de Pd/C (2 g) como um catalisador. Apóscaptação de H2 (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foievaporado, produzindo intermediário 33 usado como tal na etapa seguinte.Intermediário 47 Foi preparado conseqüentemente iniciando do intermediário 46 (A1e).
Exemplo A9
a) Preparação do intermediário 34 e intermediário 34a
foi adicionada a uma mistura de hidrocloreto de benzetimida (0,209 mol) emDCM (400 ml). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas emtemperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4),filtrada e o solvente foi evaporado. Etanol foi adicionado e co-evaporado. Oresíduo foi separado em seus enantiômeros por cromatografia de coluna
Uma solução de intermediário 32 (0,014 mol) em CH3OH1 p.a.NaHCO3 (0,5 mol) foi dissolvido em H2O (350 ml). Esta soluçãoquiral sobre uma coluna de OJ (eluente: etanol/heptano 60/40). Dois gruposde fração do produto foram coletados e seu solvente foi parcialmenteevaporado (a um concentrado de ± 150 ml). A cristalização ocorreu em cadaconcentrado. Cada precipitado foi filtrado, lavado com etanol, e secado(vácuo, 50 °C). Produção: 21,2g de intermediário 34a (configuração S) e27>0 g do intermediário 34 (configuração R).
b) Preparação do intermediário 35 H
<formula>formula see original document page 80</formula>(250 ml) foi hidrogenada com 10% de Pd/C (3 g) como um catalisador. Apóscaptação de H2 (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foievaporado. O resíduo foi agitado em éter de dietila, em seguida filtrado,lavado com éter de dietila, em seguida secado (vácuo, 50 °C). Produção:18,8g de intermediário 35 (93,3%).
Exemplo A10
Reação scib atmosfera de N2. Uma solução de éster de metiladeácido 3-cianometilbenzóico (0,0314 mol) em CH3OH, p.a. (60 ml) foi agitadaem temperatura ambiente. 30% de CH3ONa (0,032 mol) foram adicionados.í-(Fenilmetil)-4-piperidinona (0,0157 mol) foi adicionada e a misturareacional foi agitada e refluxada durante 18 horas. A mistura foi deixadaesfriar para temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água gelada(180 ml). O produto foi extraído com DCM (2 x). As camadas orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado. Oresíduo (7 g) foi purificado em sílica gel em um filtro de vidro (eluente:DCM/CH3OH 99,5/0,5). As frações do produto foram coletadas e o solvente
Uma solução de intermediário 34 (0,074 mol) em CH3OH, p.a.foi evaporado. EtOAc foi adicionado e co-evaporado. Produção: 1,31 g dointermediário 36.
(50 ml) foi hidrogenada com 10% de Pd/C (0,5 g) como um catalisador. Apóscaptação de H2 (2 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foievaporado. Produção: 0,87 g do intermediário 37 (84,2 %).
c) Preparação do intermediário 38 e 38a
Intermediate 58 Intermediate 16
Uma mistura do intermediário 37 (0,00337 mol) e /V-etil-/\/-(1-metiletil)-2-propanamina (0,00337 mol) em DCM, p.a. (20 ml) e DMF, p.a.(10 ml) foi agitada em temperatura ambiente. 1-Bromo-4-(clorometil)benzeno(0,00337 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 65horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água,secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvidoem 2-propanol (20 ml) e convertido no sal de ácido hidroclórico (1:1) com 6N de HCI/2-propanol (1.5 ml). O solvente foi evaporado, produzindointermediário 38a. O resíduo (oil) foi agitado em éter de dietila. O solvente foievaporado. O resíduo foi re-convertido na base livre, em seguida purificadopor cromatografia flash (eluente: DCM/CH3OH 99,7/0,3). As frações doproduto foram coletadas e o solvente foi evaporado. 1,4-Dioxano foiadicionado e co-evaporado. Produção: 0.92 g do intermediário 38 (63,9%).d) Preparação do intermediário 39
Reação sob atmosfera de N2. Uma solução de intermediário 38(0,00213 mol) em 2-propenonitrilo (0,17 ml, 0,00256 mol) e 1,4-dioxano (p.a.;secada em peneiras moleculares; 15 ml) foi agitada e resfriada em umbanho gelado. Quando a agitação tornou-se difícil, Triton-B (0,05 ml) foiadicionado e a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos duranteresfriamento sobre gelo em ponto de fusão. Em seguida, a mistura reacionalfoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foievaporado, produzindo intermediário 39 usado como tal na etapa seguinteB6.
Exemplo A11
a-1) Preparação do intermediário 40CH3ONa (0,0170 mol) foi adicionado a uma solução de 1-(fenilmetil)-4-piperidinona (0,0163 mol) e 2,4-difluorobenzenoacetonitrilo(0,0327 mol) em CH3OH, seco (50 ml) sob argônio, e a mistura foi agitadasob reflux durante 4 horas. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada paratemperatura ambiente e depejada em gelo (200 g). A mistura resultante foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada(Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. Produção: 5,3 g dointermediário 40.
a-2) Preparação do intermediário 40
CH3ONa (47,2 ml, 0,26 mol; 30 % em CH3OH) foi adicionado auma solução agitante de 2,4-difluorobenzenoacetonitrilo (39.7 g, 0,259 mol)e 1-(fenilmetil)-4-piperidinona (24,5 g, 0,129 mol) em CH3OH (250 ml; p.a.)sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 18horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em 250 ml de H2Ogelado. O produto foi extraído 2x com DCM. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado. Oresíduo foi filtrado em sílica (eluente: DCM/MeOH 99,5/0,5). As fraçõespuras foram combinadas e o solvente foi evaporado e co-evaporado comtolueno. Produção: 27,6 g do intermediário 40.b-1) Preparacão do intermediario 41
<formula>formula see original document page 83</formula>
NaBH4 (0,0245 mol) foi adicionado a uma solução deintermediário 40 (0,0163 mol) em 2-propanol (20 ml). A mistura foi agitadasob reflux durante 4 horas, e resfriada para temperatura ambiente. Emseguida, uma mistura de água e gelo (200 ml) foi adicionada, e extraída comdiclorometano. O extrato foi secado sobre Na2SO4, filtrada e concentrada avácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente:hexano/acetato de etila 4/1). As frações do produto foram coletadas e osolvente foi evaporado. Produção: 3,464 g do intermediário 41 (65 %; 2-(1-benzil-4-piperidinil)-2-(2,4-difluorofenil)acetonitrilo).
b-2) Preparacão do intermediario 41
<formula>formula see original document page 83</formula>
uma solucão do intermediario 40 (27g,0,083 mol) em a solucãode tiofeno (2 ml) e CH3OH (250 ml; p.a.) foi hidrogenada sobre 10% de Pd/C(3 g, catalisador). Após a quantidade calculada de H2 (1 equivalente) serabsorvida, o catalisador foi filtrado. O filtrado foi evaporado e co-evaporadocom 1,4-dioxano. O resíduo foi usado como tal na etapa seguinte. Produção:
Intermediário 41 (resíduo).
c-1) Preparação do intermediário 42
2-propenonitrilo (0,0149 mol) foi adicionado a uma solução deintermediário 41 (0,0106 mol) em dioxano (25 ml), agitado a 0 0C sobatmosfera de argônio. Após congelamento de dioxano (in 20 minutos) TritonB (0,0149 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante cerca de 4 horas. Em seguida, a mistura descansoudurante a noite sob fluxo de argônio. O solvente foi evaporado. Produção:3,652 g do intermediário 42.c-2) Preparação do intermediário 59 /3V<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma solução de intermediário 41 (0,083 mol; resíduo) e acrilatode etila (9 ml, 0,1 mol) em 1,4-dioxano (250 ml; p.a., secada em peneirasmoleculares) foi agitada sob atmosfera de N2 em um banho gelado. Quandoa agitação tornou-se difícil, Triton-B (1 ml; catalisador) foi adicionado e amistura reacional foi continuada, agitando sobre o banho gelado durante 5minutos e em seguida em temperatura ambiente durante 3 dias. Em seguidamais acrilato de etila (3 ml) e Triton-B (0,5 ml) foram adicionados e a misturareacional foi continuada agitando durante 18 horas em temperaturaambiente. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi filtrado em sílica(eluente: DCM/CH3OH 99/1). As frações desejadas foram combinadas eevaporadas e co-evaporadas com tolueno. Produção: 32 g do intermediário59 (93,5 %).
d-1) Preparação do intermediário 43
<formula>formula see original document page 84</formula>H2SO4 (8,7 ml) foi adicionado a uma mistura do intermediário 42(1 0,010 mol) em ácido acético (36 ml) sob agitação e resfriamento. Amistura reacional foi agitada durante 4 horas em refluxo. Em seguida, amistura foi despejada em gelo, e uma solução de 50 % de NaOH (30 ml) foiadicionada. A mistura resultante foi extraída com DCM. As camadas foramseparadas. A camada aquosa foi neutralizada com K2CO3, e extraída comDCM novamente. Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobreNa2SO4, filtrados e o solvente do filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduofoi submetido ao tubo Flash (eluente: DCM). As frações do produto foramcoletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 1,454 g do intermediário 43(34 %).
d-2) Preparação do intermediário 43
<formula>formula see original document page 85</formula>
H2SO4 (30 ml) foi adicionado a uma solução agitante deintermediário 59 (20 g, 0,0485 mol) em CH3COOH e em seguida agitado emum banho de óleo a 170 0C durante 3 horas. A mistura reacional foi deixadaatingir 55 0C e foi em seguida despejada lentamente em uma misturaagitante de gelo (400 g) e NaOH (50%, 115 ml). NaHCO3 foi adicionadogota a gota à mistura até pH = 8 a 9. Esta mistura foi então extraída comDCM. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada e o solventedo filtrado foi evaporado. O resíduo foi filtrado em sílica (eluente:DCM/CH3OH 97/3). As frações do produto desejado foram coletadas e osolvente foi evaporado, e co-evaporado com EtOH. Produção: 16,8 g dointermediário 43 (86,9 %).
e) Preparação do intermediário 44
Uma solução de intermediário 43 (0,00427 mol) em CH3OH, p.a.(150 ml) foi hidrogenada com 10% de Pd/C (0,5 g) como um catalisador.Após captação de H2 (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foievaporado e co-evaporado com CH3OH, produzindo intermediário 44 usadocomo tal na etapa seguinte (B19).f) Preparação do intermediário 60 e intermediário 61
<formula>formula see original document page 86</formula>
Intermediário 43 foi quiralmente separado por cromatografia decoluna quiral (coluna AD-quiral PACK Diacel, eluente: EtOH/hexano 50/50).As 2 frações de produto desejado foram coletadas e ambas foramconcentradas a um volume final de 100 ml. Ambos precipitados foramfiltrados e lavados com DlPE. Finalmente, ambos precipitados foramsecados (50 °C, vácuo). Produção: 3,3 g do intermediário 60 (Sconfiguração, Reação Óptica =-) Produção: 4,3 g do intermediário 61 (Rconfiguração, Reação Óptica= +).
g) Preparação do intermediário 62
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução de intermediário 60 (3,2 g, 0,008 mol) em CH3OH(150 ml; p.a.) foi hidrogenada a 50°C com 10% de Pd/C (1 g, catalisador).Após uma absorção de H2 (1 eq), o catalisador foi filtrado. O solvente dofiltrado foi evaporado e co-evaporado com 2-propanol. O resíduo foi agitadoem CH3OH, o precipitado foi filtrado, lavado e secado (vácuo, 50°C).Produção: 0,69 g do intermediário 62. O solvente do filtrado foi evaporado. Oresíduo foi agitado em EtOH, o precipitado foi filtrado, lavado com EtOH esecado (50 °C, vácuo). Produção: 0,84 g do intermediário 62 (produção total:49,4 %).h) Preparação do intermediário 63
<formula>formula see original document page 87</formula>Uma solução de intermediário 61 (4,2 g, 0,0105 mol) em CH3OH(150 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente com 10% de Pd/C (1 g,catalisador). Após uma absorção de H2 (1 eq), o catalisador foi filtrado. Osolvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi re-cristalizado em EtOH. Oprecipitado foi filtrado, lavado com EtOH e secado (vácuo, 50 °C). Produção:1,68 g do intermediário 63 (51,9 %).Exemplo A12
Preparação do intermediário 53
<formula>formula see original document page 87</formula>
LEGENDA DA FIGURA
mistura de regioisômeros
A mistura de composto 188 (preparado de acordo com B17c)(0,002 mol) em THF (100 ml) foi hidrogenada durante a noite emtemperatura ambiente com Pd/C, 10% (0,3 g) como um catalisador e emseguida novamente durante a noite a 50 °C. A mistura foi filtrada e umaquantidade fresca de 10% de Pd/C (0,3 g) foi adicionada. A mistura foihidrogenada durante a noite a 50 °C. Em seguida uma quantidade frescaextra de 10% de Pd/C (0,5 g) foi adicionada e a mistura foi hidrogenadadurante a noite a 50 °C. Após captação de H2 (1 equivalente), o catalisadorfoi filtrado e o filtrado foi evaporado. Produção: 1,140 g do intermediário 53.Exemplo A13
Preparação do intermediário 54
<formula>formula see original document page 88</formula>
A mistura de composto 23 (preparado de acordo com B6)(0,0001 mol) em SOCfe (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante4 horas. DCM (1 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada tambémem temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi evaporado,produzindo intermediário 54 usado como tal na etapa seguinte (B9a).
<table>table see original document page 88</column></row><table>
Exemplo A14
Preparação do intermediário 55
<formula>formula see original document page 88</formula>
A mistura de composto 23 (preparado de acordo com B6)(0,000107 mol), éster'de difenila fosforazídico (0,00011 mol) e Et3N (0,016ml) em 2-metil-2-propanol (2 ml) foi agitada em um tubo selado a 85°Cdurante 18 horas. Em seguida uma quantidade extra de éster de difenilafosforazídico (0,00011 mol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitadatambém a 85 °C durante 20 horas. O solvente foi evaporado, produzindointermediário 55 usado como tal na etapa seguinte (B10).Exemplo A15
a) Preparação do intermediário 64
<formula>formula see original document page 89</formula>
Reação sob fluxo de N2. Uma solução de éster de metila deácido 4-cianometilbenzóico (35,0 g, 0,2 mol), 1-(fenilmetil)-4-piperidona (18,9g, 0,1 mol) e uma solução de 30 % de NaOCH3 em CH3OH (37,3 ml) emCH3OH (300 ml; p.a.) foi agitada e refluxada durante 18 horas. Em seguida amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Amistura reacional foi despejada em água gelada (750 ml). Esta mistura foiextraída 2 vezes com DCM. A camada orgânica separada foi secada(MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado emsílica (eluentes: DCM/CH3OH 99,5/0,5). As frações do produto foramcoletadas. O solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno. Produção:12,1 g do intermediário 64 (34,9 %).
b) Preparação do intermediário 65
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura do intermediário 64 (12 g, 0,034 mol) em CH3OH(250 ml) e THF (50 ml) foi hidrogenada a 50°C com 10% de Pd/C (2 g)como o catalisador na presença de uma solução de tiofeno em CH3OH (1ml). Após captação de H2 (1 eq) o catalisador foi filtrado. O solvente dofiltrado foi evaporado e co-evaporado com 1,4-dioxano. Produção:intermediário 65 (usado como tal na etapa de reação seguinte)c) Preparação do intermediário 66
<formula>formula see original document page 90</formula>
Reação sob fluxo de N2. Uma solução de intermediário 65 (cru;aproximadamente 0,033 mol) e 2-propenonitrilo (2,63 ml, 0,04 mol) em 1,4-dioxano (125 ml, secada em peneiras moleculares) foi agitada em um banhogelado. Triton B (0,4 ml) foi adicionado à mistura reacional e agitada sobre obanho gelado durante 1 minuto. Em seguida a mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado.Produção: intermediário 66 (usado como tal na etapa de reação seguinte).
d) Preparação do intermediário 67
<formula>formula see original document page 90</formula>H2SO4 (15 ml) foi adicionado a uma solução de intermediário 66(cru; aproximadamente (0,032 mol) em CH3COOH e em seguida aquecidapara 165 0C em um banho de óleo. A mistura reacional foi agitada erefluxada durante 3,5 horas. A mistura reacional foi deixada atingir 50 0C efoi em seguida despejada em água gelada (750 ml). K2CO3 foi adicionadogota a gota à mistura reacional até o pH = 5. Esta mistura foi extraída comDCM/CH3OH (90/10) para resultar em uma camada aquosa separada e umacamada orgânica separada. K2CO3 foi adicionado gota a gota à camadaaquosa separada até pH ser 7. Em seguida DCM/CH3OH (3050 ml; 90/10)foi adicionado à mistura e agitada durante 1 hora. O precipitado foi filtrado elavado com H2O. Este precipitado foi agitado em ebulição CH3CN (60 ml)durante 45 minutos. O precipitado foi filtrado quente, lavado e secado(50 °C, vácuo). O resíduo foi agitado em H2O em ebulição (200 ml) durante 1hora. O precipitado foi filtrado quente, lavado e secado (55 °C, vácuo comcorrente de ar). Produção: 6,1 g do intermediário 67 (46,9 %).
e) Preparação do intermediário 68
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma solução de intermediário 67 (6,1 g, 0,015 mol) emCH3COOH (150 ml) foi hidrogenada com 10% de Pd/C (1 g) como ocatalisador. Após captação de H2 (1 eq), o catalisador foi filtrada. O solventedo filtrado foi evaporado e co-evaporado com tolueno. O resíduo foi agitadoem Et2O. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado (55 °C, vácuo).
Produção: 4,8 g do intermediário 68 (85 %).Exemplo A16
a) Preparação do intermediário 69
Na (1,158 g, 0,0503 mol) foi dissolvido em CH3OH (20 ml; seco).Esta solução foi adicionada a uma mistura de 3,4-difluorobenzenoacetonitrilo(7,578 g, 0,0495 mol) em CH3OH (80 ml; seco) em temperatura ambientesob atmosfera de argônio. Em seguida 1 -(fenilmetil)-4-piperidinona (5,882ml, 0,033 mol) foi adicionada e a mistura foi agitada e refluxada durante 8horas. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada para temperaturaambiente e depejada em H2O frio. A mistura resultante foi extraída com DCM(2 χ 70 ml), secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(12.9 g, óleo vermelho amarronzado) foi purificado por cromatografia flash(Sílica gel Merck 60, malha 230-400, eluente: DCM). As frações desejadasforam coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 11,4 g dointermediário 69 (óleo amarelo amarronzado; usado como tal na etapaseguinte).
b) Preparação do intermediário 70
NaBH4 (1,994 g, 0,0527 mol) foi adicionado a uma solução deintermediário 69 (11,4 g, 0,0351 mol) em 2-propanol (200 ml). A mistura foiagitada e refluxada durante 2 horas e foi em seguida resfriada paratemperatura ambiente. Uma mistura de água e gelo (300 ml) foi adicionada ea mistura resultante foi extraída com DCM (2 χ 300 ml). A camada orgânicaseparada foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(10,465 g como um óleo vermelho amarronzado) foi purificado porcromatografia flash (Sílica gel Merck 60, malha 230-400; eluente: DCM). Asfrações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Produção:7,58 g do intermediário 70 (70 % de produção baseado no material departida de A16a).
c) Preparação do intermediário 71
<formula>formula see original document page 93</formula>
3-propenonitrilo (2,156 ml, 0,03251 mol) foi adicionado a uma5 solução de intermediário 70 (7,58 g, 0,02322 mol) em dioxano (80 ml; seco)a 0°C sob argônio. Após 10 minutos, Triton B (0,392 ml) foi adicionado a 0°C sob argônio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambientedurante 20 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido emDCM e filtrado através de uma camada de sílica gel. O solvente foievaporado. Produção: 8,81 g do intermediário 71 (óleo amarelo; usado comotal na etapa seguinte sem purificação adicional).
d) Preparação do intermediário 72
<formula>formula see original document page 93</formula>
H2SO4 (15,8 ml; 96 %) foi adicionado gota a gota a uma misturado intermediário 71 (9,55 g, 0,02013 mol; 80 % puro) e CH3COOH (52 ml)sob agitação e resfriamento (exotérmico). A mistura reacional foi agitadadurante 4 horas em temperatura de refluxo. Em seguida, a mistura foidespejada em gelo e uma solução de NaOH aquosa (30 %) foi adicionadapara ajustar o pH = 7. A mistura resultante foi extraída com uma mistura deDCM e CH3OH (10:1). O extrato foi lavado com uma solução de K2CO3aquosa (10 %). A camada aquosa original foi neutralizada com uma soluçãode K2CO3 aquosa (10 %) até o pH= 8-9, e foi em seguida extraídanovamente com uma mistura de DCM/CH3OH (10:1). As camadas orgânicasforam combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi evaporado.O resíduo foi triturado com éter. O precipitado foi filtrado e lavado com éter.Produção: 4,825 g do intermediário 72 (52 % de produção baseado nomaterial de partida de A16c).
e) Preparação do intermediário 73
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma mistura do intermediário 72 (4,7 g, 0,0118 mol) em CH3OH(150 ml; p.a.) foi hídrogenada com 10% de Pd/C (0,5 g) como o catalisador.Após captação de H2 (1 eq), o catalisador foi filtrado. CH3OH foi adicionadoao filtrado e agitado. O precipitado foi filtrado e em seguida secado (50 °C,vácuo). Produção: 2,1 g do intermediário 73 (57,7 %).
Exemplo A17
a) Preparação do intermediário 74
<formula>formula see original document page 94</formula>
α-Fenil-1-(fenilmetil)-4-piperidinaacetonitrilo (2,00 g, 0,0069 mol;CAS [7254-21-9]) e 2-butenonitrilo (0,647 g, 0,00966 mol) foram misturadosem dioxano (30 ml; seco) sob atmosfera de argônio durante resfriamento emum banho gelado. Após 20 minutos, Triton B (0,116 ml) foi adicionado, e obanho gelado foi removido. A mistura reacional foi agitada durante 2 dias emtemperatura ambiente. Em seguida uma quantidade extra de 2-butenonitrilo(0,647 g, 0,00966 mol) e Triton B (0,116 ml) foi adicionada a uma misturareacional, e foi aquecida durante 24 horas a 50-60 °C. Então terc-butilato depotássio (0,007 mol) foi adicionado a uma mistura reacional, e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida a misturareacional foi concentrada, e o resíduo, foi usado na etapa seguinte sempurificação.b) Preparação do intermediário 75
<formula>formula see original document page 95</formula>H2SO4 (5,7 ml, 96 %) foi adicionado a uma mistura do
intermediário 74 (2,394 g; mistura reacional concentrada de etapasanteriores) e CH3COOH (23,5 ml) enquanto a mistura foi agitada e resfriada.A mistura reacional foi agitada durante 4 horas a 165 °C. Em seguida amistura foi tratada com gelo, e uma solução de 50 % de NaOH (30 ml) foiadicionada. A solução resultante foi extraída com DCM. A camada orgânicaseparada foi secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (eluente: diclorometano). As fraçõesdesejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 0,15 g dointermediário 75.
CH3OH (50 ml; p.a.) foi hidrogenada com 10% de Pd/C (0,3 g) como ocatalisador. Após a quantidade calculada de H2 (1 eq) ser absorvida, ocatalisador foi filtrado. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi triturado emEt2O e filtrado. Foi em seguida lavado com Et2O e secado a 50 0C (vácuo).Produção: 0,05 g do intermediário 76 (13,1 %).
B. Preparação dos compostosExemplo B1
a) Preparação do composto 1
c) Preparação do intermediário 76
Uma solução de intermediário 75 (0,00133 mol, 0,5 g) em1-Bromo-4-(1-c!oroetil)benzeno (0,00035 mol; 1 M em DCM) foiadicionado a uma mistura agitante de de 3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona(0,000275 mol) em Et3N (0,2 ml) e DMF (p.a.; secada em peneirasmoleculares; 5 ml) e em seguida a mistura reacional foi agitada durante 18horas em temperatura ambiente e durante 5 horas a 55 °C. O solvente foievaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de altodesempenho de fase reversa (método A). As frações do produto foramcoletadas e o solvente foi evaporado e co-evaporado com CH3OH.
Produção: 0,034 g do compoto 1.
b) Preparação do composto 2
<formula>formula see original document page 96</formula>
1-Bromo-4-(1-cloroetil)benzeno (0,0002 mol) foi adicionado a uma soluçãoagitante de
<formula>formula see original document page 96</formula>
(preparada de acordo com A1.f) (0,000183 mol) em Et3N (0,2 ml) e DMF1(p.a.; seco em peneiras moleculares; 6 ml). A mistura reacional foi agitadatambém durante 18 hòras em temperatura ambiente, em seguida durante 50minutos a 55 °C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (Coluna: XterraPrep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho de partícula: 5μπι; eluente: (0,2 % de NH4HCO3 em H20)/gradiente de CH3OH/CH3CNgradiente). As frações do produto foram combinadas e o solvente foievaporado. Metanol foi adicionado e co-evaporado sobre o evaporadorgiratório. Produção: 0,007 g do composto 2.
c) Preparação do composto 3<formula>formula see original document page 97</formula>
1-Bromo-4-(1-cloroetil)benzeno (0,0002 mol) foi adicionado auma solução agitante de 2-(p-fluorofenil)-2-(4-piperidinil)glutarimida (0,00014mol) em Et3N (0,2 ml) e DMF, p.a., seco (5 ml). A mistura reacional foiagitada também durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguidadurante 15 minutos a 55 °C. O solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(Coluna: Xterra Prep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanhode partícula: 5 pm; eluente: (0,2 % de NH4HCO3 em H20)/gradíente deCH3OH/CH3CN). As frações do produto foram combinadas e o solvente foievaporado. Metanol foi adicionado e co-evaporado sobre o evaporadorgiratório. Produção: 0,007 g do composto 3.
d) Preparação do composto 4
<formula>formula see original document page 97</formula>
1-Cloro-4-(clorometil)benzeno (0,00028 mol) foi adicionado auma solução agitante de intermediário 6 (preparado de acordo com A1.f)(0,00019 mol) em Et3N (0,2 ml) e DMF (5 ml). A mistura reacional foi agitadatambém durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguida durante 20minutos a 55 °C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (Coluna: XterraPrep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho de partícula: 5pm; eluente: (0,2% de NH4HCO3 em H20)/gradiente de CH3OH/CH3CN). Asfrações do produto foram combinadas e o solvente foi evaporado. Metanolfoi adicionado e co-evaporado sobre o evaporador giratório.O resíduo obtido foi também purificado por Tubo Flash (eluente:DCM/CH3OH 84/16). A fração do produto foi isolada e agitada emDCM/metanol 90/10, em seguida filtrada para remove o gel sílico e o filtradofoi evaporado. Produção: 0,014 g do composto 4.
Os compostos 177, 178 e 180 foram conseqüentemente. Para compostos179 e 184, esta etapa de purificação adicional não foi realizada.
e) Preparação do composto 5
<formula>formula see original document page 98</formula>
1-Bromo-4-(clorometil)benzeno (0,00035 mol) foi adicionado auma solução agitante de intermediário 16 (preparado de acordo com A4.b)(0,00019 mol) em Et3N (0,2 ml) e DMF, p.a. (4 ml). A mistura reacional foiagitada também durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguidadurante 40 minutos a 55 °C. O solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(Coluna: Xterra Prep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanhode partícula: 5 pm; eluente: (0,2 % de NH4HCO3 em H20)/gradiente deCH3OH/CH3CN). As frações do produto foram combinadas e o solvente foievaporado. Metanol foi adicionado e co-evaporado sobre o evaporadorgiratório. Produção: 0,025 g do composto 5.
f) Preparação do composto 6
<formula>formula see original document page 98</formula>
1-Bromo-4-(clorometil)benzeno (0,00129 mol) foi adicionado auma mistura agitante de intermediário 9 (preparado de acordo com A2.c)(0,00117 mol) e Et3N (0,56 ml) em DMF, p.a. (10 ml). A mistura reacional foiagitada durante 65 horas em temperatura ambiente. H2O (20 ml) foiadicionado para melhorar a dissolução de intermediário 9 de material departida. A mistura reacional foi agitada durante 20 horas em temperaturaambiente. H2O (20 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com éter dedietila. A fase aquosa foi saturada com NaCI. O produto foi extraído comDCM/metanol 90/10 (2 x). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado. Tolueno foiadicionado e co-evaporado sobre o evaporador giratório. O resíduo (0,37 g)foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho sobre RP-18(eluente: (0,5 % de NH4OAc em H20)/CH3CN 90/10). As frações do produtoforam coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado emDCM/água (2 ml/2 ml) durante 18 horas. O precipitado foi filtrado, lavadocom DCM e com água, novamente com DCM, e secado (vácuo, 50 °C).
Produção: 0,13 g do composto 6.
g) Preparação do composto 7
uma mistura agitante de intermediário 21 (preparado de acordo com A5.e)(0,00019 mol) e Et3N (0,2 ml) em DMF (6 ml). A mistura reacional foi agitadadurante 18 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Oresíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fasereversa (Coluna: Xterra Prep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm,tamanho de partícula: 5 μιτι; eluente: (0,5 % de NH4OAc em H20)/gradientede CH3OH/CH3CN). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foievaporado. Produção: 0,044 g. Para liberação da base livre, a fração foiagitada vigorosamente durante 2 horas em uma solução bifásica de DCM (4ml) e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (1 ml). A mistura foi filtradaatravés de um filtro Isolute HM-N e o filtrado foi evaporado. Produção: 0,040g do composto 7.
1-Bromo-4-(clorometil)benzeno (0,00023 mol) foi adicionado ah) Preparação do composto 8
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura do intermediário 47 (preparado de acordo com A8c)(0,00033 mol), 1-bromo-4-(clorometil)benzeno (0,00049 mol) e Et3N (2 ml)em DMF (15 ml) foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. Osolvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC (Coluna: XterraPrep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho de partícula: 5pm; eluente: (0,2 % de NH4HCO3 em H20)/gradiente de CH3OH/CH3CN). Asfrações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Produção:0,0469 g do composto 8.
Preparação do composto 9
<formula>formula see original document page 100</formula>A mistura de 2-(4-piperidinil)-2-m-tolilglutarimida (0,0014 mol), 1-bromo-4-(clorometil)benzeno (0,0019 mol) e Et3N (5 ml) em DMF (20 ml) foiagitada durante 7 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente:DCM/CH3OH 95/5). As frações do produto foram coletadas e o solvente foievaporado. O resíduo foi convertido no sal de ácido hidroclórico (1:1) comHCI/2-propanol, filtrado e secado. Produção: 0,180 g do composto 9 (26,1%)·
i) Preparação do composto 10 e composto 87<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma solução de 1-bromo-4-(bromometil)benzeno (0,044 mol) emDMF (30 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0,0367 mol) em Et3N (25,8 ml) e DMF (125 ml)(aumento de temperatura exotérmica moderado). A mistura reacional foiagitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Algum material departida foi deixado, desse modo 1 -bromo-4-(bromometil)benzeno extra (3,0g) foi adicionado e a mistura reacional resultante foi agitada durante 44horas em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água gelada.DIPE (100 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 15 minutos.
O precipitado oleoso foi filtrado, lavado com água, e em seguida dissolvidoem DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO-*), filtrada e osolvente foi evaporado, produzindo composto 87. Composto 87 foi agitadoem 2-propanol em ebulição (200 ml) e convertido no sal de ácido hidroclórico(1:1) com 6 N de HCI/2-propanol (80 ml, que foi adicionado lentamente). Aagitação em temperatura ambiente foi continuada durante 30 minutos. Emseguida, a mistura descansou durante 2 horas. O precipitado foi filtrado,lavado com DIPE, e secado (vácuo, 50 0C). Produção: 13,1 g do composto10(74,7%).
k) Preparação do composto 11
<formula>formula see original document page 101</formula>
1-Bromo-4-(1-cloroetil)benzeno (0,00025 mol; 0,25 ml de 1M/DCM) foi adicionado a uma solução agitante de intermediário 30(preparado de acordo com A7.c) (0,000174 mol) em Et3N (0,2 ml) e DMF,p.a. (6 ml). A mistura reacional foi agitada também durante 18 horas emtemperatura ambiente, em seguida durante uma hora a 55 °C. O solvente foievaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de altodesempenho de fase reversa (Coluna: Xterra Prep MS C18, Comprimento:10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho de partícula: 5 pm; eluente: (0,2 % deNH4HCO3 em H20)/gradiente de CH3OH/CH3CN). As frações do produtoforam combinadas e o solvente foi evaporado. Metanol foi adicionado e co-evaporado sobre o evaporador giratório. Produção: 0,051 g do composto 11.
I) Preparação do composto 12 e composto 12a
<formula>formula see original document page 102</formula>
LEGENDA DA FIGURA
Compoato
A mistura de 3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0,019 mol) e N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,076 mol) em DMF, p.a. (50 ml) foiagitada. Uma solução de 1-cloro-4-(clorometil)-2-nitrobenzeno (0,02 mol) emDCM, p.a. (25 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente durante 18 horas. Em seguida a mistura foidespejada em H2O (300 ml) contendo NaHCO3 (10 g), agitada durante 15minutos e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foisecada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado e co-evaporado comtolueno. O resíduo foi purificado em sílica gel em um filtro de vidro (eluente:DCM/CH3OH 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solvente foievaporado, produzindo composto 12a. O resíduo foi transformado em seusal de HCI em CH3OH com HCI/2-propanol (5 ml; 6 N). Os solventes foramevaporados e o resíduo foi triturado em Et2O. O produto foi filtrado e lavadocom Et2O e uma pequena quantidade de CH3CH2OH. O produto foi secado(vácuo, 50 °C). Produção: 4,2 g. Uma pequena parte desta fração (0,2 g) foirecristalizada de CH3CH2OH (30 ml). O produto foi filtrado, lavado comCH3CH2OH e secado (vácuo, 50 °C). Produção: 0,11 g do composto 12.
Exemplo B2
a) Preparação do composto 13
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma solução de 1-bromo-4-(clorometil)benzeno (0,031 mol) emDMF, p.a. (30 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitante de (R)-3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0,0257 mol) e Et3N (18,1 ml) em DMF,p.a. (100 ml). A mistura reacional foi agitada durante 65 horas emtemperatura ambiente. A mistura foi despejada em água fria (500 ml) duranteagitação. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. O precipitadofoi filtrado, lavado com profusão de água, em seguida recristalizado deetanol (180 ml de etanol em ebulição), filtrado quente, e secado (vácuo, 50°C). Produção: 8,36 g do composto 13 (73,7%; m.p. (Buchi, visual): 179-180°C).
b) Preparação do composto 14
<formula>formula see original document page 103</formula>
1-Bromo-4-(clorometil)benzeno (0,0424 mol) foi adicionado auma mistura agitante de (R)-3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0,0385 mol)e Et3N (2,7 ml) em DMF, p.a. (30 ml). A mistura reacional foi agitada durante18 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foiagitado em água, filtrado, lavado com água e DlPE, e em seguida secado(vácuo, 55 °C). O produto foi agitado em ebulição CH3CN (30 ml), filtradoquente, e o resíduo de filtro foi enxagüado com CH3CN, em seguida secado(vácuo, 55 °C). Produção: 1,0 g do composto 14.Exemplo B3
a) Preparação do composto 15
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma mistura do intermediário 58 (preparado de acordo comA4A.c) (0,000174 mol) e /V-etil-/V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,2 ml) emDMF p.a. (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente. 4-Bromo-1-(clorometil)-2-fluorobenzeno (0,0002 mol; 0,2 ml de uma solução de 1M emDCM) foi adicionado e a mistura reacional resultante foi agitada durante 18horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(Coluna: Xterra Prep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanhode partícula: 5 μιτι; eluente: (0,2 % de NH4HCO3 em H20)/gradiente deCH3OH/CH3CN). As frações do produto foram coletadas e o solvente foievaporado. Metanol foi adicionado e co-evaporado sobre o evaporadorgiratório (2 x). Produção: 0,016 g do composto 15.
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma solução de (R)-3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona(0,000246 mol) e A/-etil-/V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,2 ml) em DMF (6 ml;p.a.) foi agitada. 1-Bromo-4-(bromometil)-2-fluorobenzeno (0,0003 mol) foiadicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambientedurante 4 dias. O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em H2O.
Esta mistura foi extraída com DCM/CH3OH 90/10. A camada orgânicaseparada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduofoi agitado em DCM/CH3OH 90/10 (1,5 ml), filtrado, lavado e secado (vácuo,50 °C). Produção: 0,0074 g do composto 16a. O filtrado foi purificado porTubo Flash (eluente: DCM/CH3OH 90/10). A fração do produto foi isolada eagitada em DCM/CH3OH 90/10. A sílica foi filtrada e lavada comDCiWCH3OH 90/10. O solvente foi evaporado. Produção: 0,027 g docomposto 16b.
c) Preparação do composto 17 e composto 18
<formula>formula see original document page 105</formula>
A mistura de (R)-3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0,00092mol) e N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,00276 mol) em DMF, p.a. (25ml) foi agitada em temperatura ambiente. 1-Bromo-4-(1-bromoetil)benzeno(0,001 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 18 horasem temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. 2-Propanol foiadicionado e co-evaporado. O resíduo foi agitado em uma solução deNaHCO3 aquosa meia saturada e o produto foi extraído com DÇM. Acamada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foievaporado. O resíduo foi triturado em DIPE, e o precipitado resultante foifiltrado, lavado e secado (vácuo, 55 °C). Produção: 0,22 g. Esta fração foiseparada em seus enantiômeros por cromatografia de coluna quiral sobreuma coluna AD (eluente: 100 % etanol). Dois grupos de fração do produtoforam coletados e seu solvente foi evaporado para fornecer resíduo A para aprimeira fração eluída e B para a segunda fração. O resíduo A foi agitado emDIPE, filtrado, lavado e secado (vácuo, 55 °C). Produção: 0,011 g docomposto 18 (R,**). O Resíduo B foi agitado em metanol, filtrado, lavado esecado (vácuo, 55 °C). Produção: 0,055 g do composto 17 (R,*).(Para compostos 17 e 18, a configuração absoluta do segundo centro quiralnão foi determinado. * significa que pode ser R ou S, ** significa que podeser S ou R, desse modo se * é R então ** é S; se * é S então ** é R.)
DCM) foi adicionado a uma mistura agitante de intermediário 73 (0,0002 mol)(veja A16e) em N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0024 mol) e DMF(3 ml; p.a.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante68 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (método A). Asfrações do produto desejado foram coletadas e o solvente foi evaporado, eco-evaporado 2 vezes com CH3OH, produzindo composto 192.
d) Preparação do composto 192
<formula>formula see original document page 106</formula>
1-Cloro-4-(clorometil)-2-fluorobenzeno (0,0002 mol; 1 M emExemplo B4
a) Preparação dos compostos 19. 19a, 21. e 21a
<formula>formula see original document page 107</formula>
A mistura de (S)-3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0,0018 mol),1-cloro-4-(clorometil)benzeno (0,0025 mol) e K2CO3 (0,5 g) em DMF (25 ml)foi agitada durante 4 horas a 60 °C. O solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por HPLC de fase reversa. As frações do produto foram coletadase absorvidas. O resíduo foi secado (vácuo, durante a noite), produzindocomposto 19a. O composto 19a foi convertido no sal de ácido hidroclórico(1:1) com HCI/2-propanol, filtrado e secado. Produção: 0,0429 g docomposto 19 (5,5 %).
As frações contendo outro composto foram coletadas e osolvente foi evaporado, produzindo composto 21a. A base livre foi convertidano sal de ácido hidroclórico (1:1) com HCI/2-propanol, filtrada e secada.Produção: 0,287g do composto 21.b) Preparação dos compostos 20. 20a. 189 e 189a
<formula>formula see original document page 108</formula>
Compostos 20, 20a, 189, 189a foram preparados de acordo como procedimento descrito para compostos 19, 19a, 21, 21a porém iniciandode (R)-3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0,0018 mol). Produção: 0,032g docomposto 20; 0,164g do composto 189.
Exemplo B5
Preparação do composto 22
Uma mistura do intermediário 52 (preparado de acordo comA1A.e) (0,00015 mol) e A/-etil-/V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,2 ml) emDMF, p.a. (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente. 1 -Cloro-4-(clorometil)-2-fluorobenzeno (0,0002 mol; 0,2 ml de 1 M de solução em DCM) foiadicionado e a mistura reacional resultante foi agitada durante 18 horas emtemperatura ambiente. NaHCO3, solução aquosa meia saturada (2 ml) foiadicionado e a mistura reacional foi agitada durante 24 horas emtemperatura ambiente. Os solventes foram evaporados. O resíduo foipurificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(Coluna: Xterra Prep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanhode partícula: 5 pm; eluente: (0,2 % de NH4HCO3 em H20)/gradiente deCH3OH/CH3CN). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foievaporado até um resíduo concentrado em □ 3-ml. O sólido foi filtrado,lavado com água e secado (vácuo, 50 °C), produzindo composto 22.
Exemplo B6
Preparação do composto 23
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma solução de intermediário 39 (preparado de acordo comA10.d) (0,0021 mol) em ácido acético (10 ml) foi agitada. H2SO4 (2,5 ml) foiadicionado e a mistura reacional foi agitada e refluxada a 165 0C durante100 minutos. A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente. Amistura foi despejada em água gelada contendo 10 ml de 50 % de NaOH. Amistura foi continuada, agitando durante 20 minutos. O precipitado foi filtradoe secado (vácuo, 60 0C). Produção: 0,53 g da fração A (52 %). O filtrado foineutralizado com NaHCO3 (pH = aproximadamente 7) e DCM foi adicionado(20 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado,lavado com H2O e secado (vácuo, 60 °C). Esta fração foi combinada comfração Aeo produto (0,82 g) foi purificado por cromatografia líquida de altodesempenho (NH4OAc). As frações do produto foram coletadas eparcialmente evaporadas até ± 80 ml. O concentrado foi deixado repousandodurante 18 horas e o precipitado formado foi filtrado, lavado com H2O esecado (vácuo, 55 °C). Produção: 0,33 g do composto 23 (32,4 %).Exemplo B7
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma suspensão de intermediário 53 (preparado de acordo comA12) (0,000698 mol) e THF (5 ml) foi aquecida enquanto CH3OH (2 ml) foiadicionado gota a gota. A solução homogênea obtida foi resfriada paratemperatura ambiente. Em seguida A/-etil-/V-(1-metiletil)-2-propanamina(0,001047 mol) e 1 -bromo-4-(clorometil)benzeno (0,000733 mol) foramadicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. A mistura reacional foi aquecida durante 1 hora a 60 °C. Osolvente foi evaporado e um resíduo foi obtido. Produção: 0,249 g. O resíduofoi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(NH4OAc/gradiente de CH3OH/CH3CN). Duas frações do produto foramisoladas, os solventes foram evaporados e os produtos foram extraídos comH20/Et0Ac. As camadas de EtOAc separadas foram secadas (MgSO4),filtradas e os solventes foram evaporados. Produção: 0,035 g da fração A(para substituído). Produção: 0,015 g da fração B (orto substituído). As 2frações foram purificadas novamente por cromatografia líquida de altodesempenho de fase reversa (gradiente de NH4HCO3). Produção: 0,022 gdo composto 25 (6,3 %; para substituído). Produção: 0,007 g do composto24 (2%; ortho substituído).Exemplo B8
a) Preparação do composto 26
A mistura de 2-(p-fluorofenil)-2-(4-piperidil)-glutarimida (0,000128mol), 4-cloro-3-fluorobenzaldeído (0,00022 mol) e NaBH(OAc)3 (0,00064mol) em DCM, p.a. (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente. Acidoacético, p.a. (0,00022 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitadadurante 18 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Oresíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fasereversa (Coluna: Xterra Prep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm,tamanho de partícula: 5 pm; eluente: (NH4OAc em H20)/gradiente deCH3OH/CH3CN). As frações desejadas foram combinadas, coletadas e osolvente foi evaporado. Produção: fração A (ainda um sal por causa doNH4OAc usado na cromatografia). Esta fração foi agitada vigorosamentedurante 2 horas em uma mistura bifásica do DCM (4 ml) e uma solução deNaHCO3 aquosa saturada (1 ml). A mistura foi filtrada e secada através deum filtro Isolute HM-N e o filtrado foi evaporado. Produção: 0,0423 g docomposto 26.
b) Preparação do composto 27
Uma mistura do intermediário 21 (preparado de acordo comA5.e) (0,000164 mol), 4-cloro-3-fluorobenzaldeído (0,000197 mol) eNaBH(OAc)3 (0,00049 mol) em DCM, p.a. (6 ml) foi agitada em temperaturaambiente. Ácido acético, p.a. (0,000197 mol) foi adicionado. A misturareacional foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Mais 4-cloro-3-fIuorobenzaldeido (0,2 ml) e ácido acético, p.a. (0,015 ml) foramadicionados e a mistura reacional foi agitada durante 24 horas emtemperatura ambiente. Os solventes foram evaporados. O resíduo foipurificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(Coluna: Xterra Prep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanhode partícula: 5 pm; eluente: (0,2% de NH4HCO3 em H20)/gradiente deCH3OH/CH3CN). As frações desejadas foram combinadas, coletadas e osolvente foi evaporado. Metanol foi adicionado e co-evaporado. Produção:0,0375 g do composto 27.
c) Preparação do composto 28
<formula>formula see original document page 112</formula> A mistura de 3-fenil-[3,4'-biperidina]-2,6-diona (0,000191 mol), 2-naftalenocarboxaldeído (0,000191 mol) e NaBH(OAc)3 (0,00057 mol) emDCM, p.a. (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente. Ácido acético(0,000191 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante o fimde semana em temperatura ambiente, em seguida descansou durante 7 diasem temperatura ambiente. 6 N de HCI/2-propanol (3 gotas) foramadicionados. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (Coluna: XterraPrep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho de partícula: 5μm; eluente: (0,2 % de NH4HCO3 em H20)/gradiente de CH3OH/CH3CN). Asfrações desejadas foram combinadas, coletadas e o solvente foi evaporado.Metanol foi adicionado e co-evaporado. Produção: 0,031 g do composto 28(39,3 %).d) Preparação do composto 29
<formula>formula see original document page 113</formula>Uma mistura do intermediário ^^ (preparado deacordo com A1.f) (0,000227 mol), 4-cloro-3-fIuorobenzaldeido (0,00034 mol)e NaBH(OAc)3 (0,00068 mol) em DCM p.a. (4 ml) foi agitada. Ácido acético(0,00034 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 dias. HCI (2 ml; 1N) foi adicionado e aagitação foi continuada durante 1 hora. Em seguida NaHCO3 foi adicionadoaté pH D8 (espumação). A camada de água separada foi extraída comDCiWCH3OH 98/2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (Coluna: XterraPrep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho de partícula: 5pm; eluente: (0,2 % de NH4HCO3 em H20)/gradiente de CH3OH/CH3CN). Asfrações do produto foram combinadas, o solvente foi evaporado e duasvezes co-evaporado com CH3OH. Produção: 0,027 g do composto 29 (28,5%).
e) Preparação do composto 30
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma mistura do intermediário ^^ (preparado deacordo com A1.f) (0,000227 mol), 4-bromobenzaldeído (0,00034 mol) eNaBH(OAc)3 (0,00068 mol) em DCM p.a. (4 ml) foi agitada. Ácido acético(0,00034 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 dias. HCI (2 ml; 1N) foi adicionado e aagitação foi continuada durante 1 hora. Em seguida NaHCO3 foi adicionadoaté pH D8 (espumação). A camada de água separada foi extraída comDCM/CH3OH 98/2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas comMgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porTubo Flash (eluente: DCM/CH3OH 90/10). As frações do produto foramcoletadas, agitadas em DCM/CH3OH 90/10, filtradas para remover a sílica eo solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquidade alto desempenho de fase reversa (Coluna: Xterra Prep MS C18,Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho de partícula: 5 pm; eluente:(0,2% de NH4HCO3 em H20)/gradiente de CH3OH/CH3CN). As frações doproduto foram combinadas, o solvente foi evaporado e duas vezes co-evaporado com CH3OH. Produção: 0,0247 g do composto 30 (24,5 %).
f) Preparação do composto 31
<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma mistura de 3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0,00019mol), 4-cloro-3-fluorobenzaldeído (0,0002 mol) e NaBH(OAc)3 (0,121 g) emDCM p.a. (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente. Ácido acético (0,0002mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 40 horas emtemperatura ambiente, em seguida saciada com 2 gotas de 6N de HCI/2-propanol. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado porcromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (Coluna: XterraPrep MS C18, Comprimento: 10 cm, Í.D.: 19 mm, tamanho de partícula: 5pm; eluente: (0,2 % de NH4HCO3 em H20)/gradiente de CH3OH/CH3CN). Asfrações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Metanol foiadicionado e co-evaporado. Produção: 0,004 g do composto 31 (5 %).q) Preparação do composto 76
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma mistura de 3-fenil-[3,4'-bipiperidina]-2,6-diona (0,03 mol), 4-cloro-3-fIuorobenzaldeido (0,032 mol) e NaBH(OAc)3 (0,09 mol) em DCMp.a. (200 ml) foi agitada em temperatura ambiente. Ácido acético, p.a. (0,032moi) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada durante 65horas em temperatura ambiente. Água (150 ml) foi adicionada. A camadaorgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado.O resíduo foi purificado em sílica gel em um filtro de vidro (eluente:DCM/CH3OH 98/2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foievaporado. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol quente (100 ml) econvertido no sal de ácido hidroclórico (1:1) com 6 N de HCI/2-propanol (13ml). O precipitado foi filtrado (em temperatura ambiente), lavado com 2-propanol, e secado (vácuo, 60 °C, durante o final de semana). Produção:11,7 g do composto 76 (86,4 %).
Exemplo B9
a) Preparação do composto 32
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma mistura do intermediário 54 (preparado de acordo com A13)(0,000113 mol) em 8M de CH3CH2OH/CH3NH2 (2,5 ml) foi agitada emtemperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi evaporado, o resíduofoi dissolvido em ácido acético (2 ml) e H2SO4 (0,1 ml) foi adicionado. Asolução foi aquecida para 165 0C em um microondas durante 10 minutos.
Em seguida a solução foi despejada em 20 ml de H2O e NaHCO3 foiadicionado em porções até pH 8 a 9. O produto foi extraído duas vezes comDCM/CH3OH 95/5. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado. Produção: 0,042 g docomposto 32 (74,5 %).
b) Preparação do composto 33
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura do intermediário 54 (preparado de acordo com A13)(0,00065 mol) em 7N de CH3OH/NH3 (25 ml) foi agitada. A mistura reacionalfoi agitada também durante 21 horas e transformada em uma solução. Osolvente foi evaporado. O resíduo foi agitado e em seguida NaHCO3 foiadicionado até pH alcalino. Em seguida DCM/CH3OH (10 ml) foi adicionadoe a mistura foi agitada durante 18 horas. O precipitado foi filtrado, lavadocom H2O e DCM, e secado (vácuo, 60 °C). Produção: 0,078 g do composto33 (24,5 %).
c) Preparação do composto 34
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura do intermediário 54 (preparado de acordo comA13) em 1,4-dioxano (p.a.; secada em peneiras moleculares; 3 ml) foiagitada. 1-MetiIpiperazina (0,1 ml) foi adicionada e a mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foievaporado. O resíduo foi agitado em DCM, lavado com H2O1 secado(MgSO4), filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia líquida de alto desempenho (Coluna: Xterra Prep MS C18,Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho de partícula: 5 μηι; eluente: (0,2% de NH4HCO3 em H20)/gradiente de CH3OH/CH3CN). As frações doproduto foram coletadas, o solvente foi evaporado e duas vezes co-evaporado com CH3OH. Produção: 0,0365 g do composto 34.(0,0001 mol) em 1,4-dioxano (p.a.; secada em peneiras moleculares; 3 ml)foi agitada. 3-Amino-1-propanol (0,2 ml) foi adicionado e a solução foiagitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi despejadaem H2O (20 ml), e DCM (10 ml) foi adicionado. Em seguida uma solução deNH4CI aquosa saturada foi adicionada até uma solução bifásica limpa serformada. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e osolvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida dealto desempenho (Coluna; Xterra Prep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.:19 mm, tamanho de partícula: 5 pm; eluente: (0,2 % de NH4HCOs emH20)/gradiente de CH3OH/CH3CN). As frações do produto foram coletadas,o solvente foi evaporado e co-evaporado com CH3OH. Produção: 0,0305 gdo composto 91.
Exemplo B10
Preparação do composto 35
Uma solução de intermediário 55 (preparado de acordo comA14) (0,0001 mol) e CF3COOH (0,2 ml) em DCM (2 ml) foi agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e oresíduo foi agitado em uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A soluçãofoi extraída duas vezes com DCM/CH3OH 90/10. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e o solvente foi evaporado. Oresíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fasereversa (Coluna: Xterra Prep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm,tamanho de partícula: 5 μπι; eluente: (0,2% de NH4HCO3 em H20)/gradientede CH3OH/CH3CN). As frações do produto foram combinadas, o solvente foievaporado e duas vezes co-evaporado com CH3OH. Produção: 0,010 g docomposto 35 (21,9 %).
Exemplo B11
Preparação do composto 36<formula>formula see original document page 118</formula>
Intermediário<formula>formula see original document page 118</formula>(preparado de acordo
com A13) (aproximadamente 0,00011 mol) foi mantido sob atmosfera de N2.CH3OH p.a. (2 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 minutos. Osolvente foi evaporado. Produção: 0,0488 g do composto 36.Exemplo B12
Preparação do composto 37<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma mistura de composto 23 (preparado de acordo com B6)(0,000115 mol) em DCM, p.a. (10 ml) foi agitada. 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,00015 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas. Em seguida Et3N (1 ml) foiadicionado e a agitação da mistura reacional foi continuada em temperaturaambiente durante 3 horas (solução após 30 minutos). Em seguida umasegunda quantidade de 1,1'-carbonilbis-1/-/-imidazol (0,000154 mol) foiadicionada e a mistura reacional foi agitada também em temperaturaambiente durante 20 horas. Em seguida uma quantidade extra de 1,1'-carbonilbis-1 H-imidazol fresca (0,000154 mol) foi adicionado e a misturareacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas novamente.Morfolina (1 ml) foi adicionada e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Coluna: XterraPrep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho de partícula: 5pm; eluente: (0,5 % de NH4OAc em H20)/gradiente de CH3OH/CH3CN). Asfrações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Produção:0,0443 g de resíduo (69,5 %; contém sais). O resíduo foi agitado em umasolução bifásica de DCM (5 ml) e NaHCO3 (1 ml de uma solução aquosasaturada). A solução bifásica foi filtrada e secada sobre um filtro ISOLUTEHM-N. O filtrado foi evaporado. Produção: 0,0263 g do composto 37 (41,2%).
Exemplo B13
Preparação do composto 38
<formula>formula see original document page 119</formula>
K2CO3 (0,000356 mol), em seguida bromo(metiltio)metano(0,000214 mol) foi adicionado a uma solução do composto 10 (preparado deacordo com B1.j) (0,000178 mol) em DMF1 p.a. (4 ml), agitado emtemperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 7 horas a70 °C. Mais bromo(metiltio)metano (0,02 ml) foi adicionado e a misturareacional foi agitada durante 18 horas a 70 °C. A mistura foi deixada esfriarpara temperatura ambiente. Água foi adicionada. Esta mistura foi extraídacom éter de dietila. Os extratos de éter foram evaporados. O resíduo foipurificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(Coluna: Xterra Prep MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanhode partícula: 5 μιτι; eluente: (0,2 % de NH4HCO3 em H20)/gradiente deCH3OH/CH3CN). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foievaporado. Metanol foi adicionado em seguida co-evaporado. Produção:0,006 g do composto 38.
Exemplo B14
Preparação do composto 39
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma solução do composto 8 (preparado de acordo com B1.h)(0,000127 mol) em DCM1 p.a. (3 ml) foi agitada em um banho gelado a 0 °C.BBr3 em DCM (1 M) (0,4 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi primeiroagitada a 0 0C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambientedurante 3 horas. Uma quantidade extra de BBr3 em DCM (1 M) (0,2 ml) foiadicionada enquanto a mistura reacional foi resfriada para 0 °C. A mistura foiagitada a 0 0C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambientedurante 18 horas. Em seguida CH3OH (3 ml) foi adicionado que resultou emuma solução e a agitação foi continuada durante 30 minutos. Os solventesforam evaporados. O resíduo foi agitado em 2 ml de H2O e NaHCO3 (1.5 ml)foi adicionado. O produto foi extraído duas vezes com DCM. As camadasorgânicas combinadas foram secadas (MgSO,»), filtradas, e o solvente foievaporado. O resíduo foi purificado sobre um Tubo Flash (eluente:DCM/CH3OH 85/15). A fração do produto foi isolado, agitado emDCM/CH3OH 90/10, filtrado, lavado e o filtrado foi evaporado. Produção:0,022 g do composto 39 (37,8 %).Exemplo B15
Preparação do composto 40 e composto 41
<formula>formula see original document page 121</formula>
A mistura de composto 3i (preparado de acordo com B8.f)(0,00553 mol) em NaHCO3, solução aquosa saturada (100 ml) e DCM (150ml) foi agitada vigorosamente durante 2 horas em temperatura ambiente. Acamada orgânica foi separada, secada (MgSCXi), filtrada e o solvente foievaporado. Metanol foi adicionado e co-evaporado. Produção: 2,3 g (baselivre de mistura racêmica). Esta fração foi separada em seus enantiômerospor cromatografia de coluna quiral sobre uma coluna de OJ (eluente: 100 %CH3OH; 80 ml/min). Dois grupos de fração do produto foram coletados e seusolvente foi evaporado. Cada resíduo (espuma branca; ±1,1 g de cada) foicristalizado de 2-propanol (15 ml). Cada precipitado foi filtrado, lavado com2-propanol e secado (vácuo, 60 °C). Produção: 0.90 g do composto 40 (Senantiômero) e 0,74 g do composto 41 (R-enantiômero).
Exemplo B16
Preparação do composto 42
<formula>formula see original document page 121</formula>
Uma solução do composto 12 (preparado de acordo com B1.I)(0,0088 mol) em CH3OH, p.a. (100 ml) foi hidrogenada com Pt/C 5 % (2 g)como um catalisador na presença de solução de tiofeno em CH3OH (1 ml).Após captação de H2 (3 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foievaporado. O resíduo foi agitado em Et2O, filtrado, lavado com Et2O esecado (vácuo, 50 °C). Produção: 3,15 g do composto 42 (86,9 %).Exemplo B17
a. Preparação do composto 185 e composto 186
<formula>formula see original document page 122</formula>
* NO2 can be placed ortho / meta / para** NO2 can be placed ortho / para
Compound 185
Compound 186
Um béquer contendo HNO3, fumegante (0,196 mol) foi resfriadoem um banho de gelo/sal para -9 °C. S-Fenil-V-ífenilmetilHS.^-bipiperidina]-2,6-diona (0,00276 mol) foi adicionada em pequenas porções de certo modoque a temperatura não exceda O °C. Após a adição, a mistura reacional foiagitada durante 17 minutos e foi em seguida despejada gradualmente sobregelo com Na2CO3 (0,142 mol) e uma pequena quantidade de DCM. Umaquantidade extra de Na2COe foi adicionada para fazer a camada de águaalcalina. A mistura foi extraída com DCM (3x). A camada orgânica separadafoi secada (MgSO4), filtrada e õ solvente foi evaporado. Produção: 1,124 gde resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de altodesempenho de fase reversa (NH4HCO3). A purificação resultou em 2frações do produto diferentes: (I) e (II). Os solventes de ambas frações foramevaporados e co-evaporados com CH3OH/CH3CN. Fração (I) resultou em0,757 g do composto 185 (60,6 %; mistura de regioisômeros). Fração (II)resultou em 0,051 g do composto 186 (4,1 %).b. Preparação do composto 187
<formula>formula see original document page 123</formula>
* NH2 can be placed ortho / meta / para
** NH2 can be placed ortho / para
Uma suspensão do composto 185 (0.00574 mol) em THF (100ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 12 horas com 5 % dePt/C (1 g) como um catalisador na presença de V2O5 (0,1 g) e solução detiofeno (1 ml) e em seguida a 50 0C durante 12 horas. Após captação de H2,o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. Produção: 2,355 g docomposto 187 (100 %).
c. Preparacao do composto 188
<formula>formula see original document page 123</formula>
* acetylamino can be placed ortho / meta / para
** acetylamino can be placed ortho / para
Uma solução do composto 187 (0,00298 mol) e /V-etil-A/-(1-metiletil)-2-propanamina (0,00626mol) em DCM1 p.a. (50 ml) foi agitada.Anidrido de ácido acético (0,00611 mol) foi adicionado e a mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. Uma solução Na2CO3 aquosa (10%) foi adicionada e a camada de DCM foi separada. A camada de água foiextraída uma segunda vez com DCM e as camadas orgânicas foramcombinadas. Alguma precipitação dos lados do frasco de separação foiobservada. A camada de água foi extraída com EtOAc e esta camada foitambém isolada. Após remoção dos solventes, o precipitado dos lados dofrasco foi parcialmente extraído em CH3OH. A extração com CH3OH não foimelhorada adicionando-se pequenas quantidades de CH3CN ou DCM. Acamada de DCM separada foi secada (MgSO4), filtrada, o solvente foievaporado e um resíduo oleoso foi obtido. Produção: 0,837 g da fração A. Acamada de EtOAc também foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foievaporado. Produção: 0,733 g da fração B. Os solventes da mistura deCH3OH/CH3CN/DCM também foram removidos. Produção: 0,484 g da fração
C. A fração Bea fração C foram combinadas em THF e o solvente foievaporado. Produção: 0,991 g do composto 188 (69,7 %).
Exemplo B18Preparação do composto 193
<formula>formula see original document page 124</formula>
1 -Bromo-4-(clorometil)benzeno (0,18 ml, 0,0002 mol, 1 M desolução em DCM) foi adicionado a uma solução agitante de intermediário 68(0,042 g, 0,0001 mol) (veja A15e) em H2O (2 ml), /V-etil-/V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,2 ml) e DMF (4 ml). A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado. O resíduofoi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(método A). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foievaporado, e co-evaporado com CH3OH. Produção: 0,008 g do composto193.Exemplo B19
Preparação do composto 194
<formula>formula see original document page 125</formula>
Uma solução de intermediário 44 (0,00019 mol) (veja A11e) emN-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,25 ml), DMF (3,5 ml, p.a.) e DCM (0,5mi) foi agitada. 1-Bromo-4-(cioromeíii)benzeno (0,00022 moi; 0,22 mi ae umasolução de 1M em DCM) foi adicionado e a mistura reacional foi agitadatambém durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo fojpurificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(método A). As frações do produto foram coletadas e o solvente foievaporado e co-evaporado com CH3OH, produzindo composto 194.
Exemplo B20
a. Preparação do composto ^ H
<formula>formula see original document page 125</formula>
CH3COOH (0,22 ml, 0,0037 mol) foi adicionado a uma misturaagitante de intermediário 63 (0,75 g, 0,0024 mol) (veja A11h), 4-cloro-3-fluorobenzaldeído (0,578 g, 0,0037 mol), triacetoxiboroidreto de sódio (1.55g, 0,0073 mol) e DCM (20 ml, p.a.). A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas. Uma solução de HCI aquosa (1 N,ml) foi adicionado à mistura reacional e em seguida agitadavigorosamente durante 25 minutos. A mistura reacional foi deixadarepousando durante 24 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com DCM eH2O e secado (vácuo, 55 °C). O resíduo foi recristalizado de H20/HCI (35ml/(1 ml, 1 N)). O precipitado foi filtrado quente, lavado com H2O e secado(vácuo, 55 °C). O resíduo foi recristalizado de EtOH (35 ml). O precipitado foifiltrado, lavado com EtOH e secado (vácuo, 55 °C). Produção: 0,455 g docomposto 203 (38,4 %).
b. Preparação do composto
<formula>formula see original document page 126</formula>
CH3COOH (0,25 ml) foi adicionado a uma mistura agitante deintermediário 62 (0,84 g, 0,0027 mol) (veja A11g), 4-cloro-3-fluorobenzaldeído (0,65 g, 0,0041 mol), triacetoxiboroidreto de sódio (1,73 g,0,0082 mol) e DCM (20 ml; p.a.)· A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas. Uma solução de HCI aquosa (1 N,10 ml) foi adicionada à mistura reacional e em seguida agitada durante 20minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com DCM e H2O e secado (vácuo,50 °C). O resíduo foi recristalizado de H20/HCI (30 ml/1 ml). O precipitado foifiltrado quente, lavado com H2O e secado (vácuo, 55 °C). Produção: 0,765 gdo composto 204 (57,7 %).
c. Preparação do composto
<formula>formula see original document page 126</formula>
CH3COOH (0,2 ml) foi adicionado a uma mistura agitante deintermediário 62 (0,68 g, 0,0022 mol) (veja A11 g), 4-bromobenzaldeído (0,61g, 0,0033 mol), triacetoxiboroidreto de sódio (1,4 g, 0,0066 mol) e DCM (15ml; p.a.) e foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 18horas. Uma solução de HCI aquosa (1 N, 10 ml) foi adicionada e a misturareacional foi agitada durante 1 hora. Em seguida NaHCO3 foi adicionadogota a gota à mistura até pH = 8 a 9. As camadas foram separadas e acamada orgânica separada foi lavada com H2O, secada (MgSO4), filtrada e osolvente do filtrado foi evaporado, e co-evaporado com 2-propanol. Oresíduo foi agitado em HCI/2-propanol (6 Ν). O precipitado foi filtrado, lavadocom 2-propanol e secado (vácuo, 55 °C). Produção: 1,00 g do composto195.
Exemplo B21
Preparacao do composto 209
<formula>formula see original document page 127</formula>
1-Bromo-4-(clorometil)benzeno (0,00018 mol, 0,18 ml) foiadicionado a uma mistura agitante de intermediário 76 (0,000167 mol, 0,048g) (veja A17c), A/-etil-/V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,00115 mol, 0,2 ml) eDMF (4 ml; p.a.). A mistura reacional foi agitada também em temperaturaambiente durante 18 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foiagitado em DCM/CH3OH (1.5 ml, 90/10) e filtrado sobre um filtro Acrodisc. Ofiltrado foi purificado por cromatografia de coluna flash (DCM/CH3OH 90/10)sobre sílica gel. A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado.Produção: 0,0203 g do composto 209 (26,7 %).
Exemplo B22
Preparação do composto 210
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma mistura de composto 5 (0,00037 mol, 0,16 g) e acetato deacetila (2.5 ml) foi reagida em um tubo selado a 100 cC durante 1 hora. Emseguida a mistura reacional foi deixada atingir temperatura ambiente. Osolvente foi evaporado. O resíduo foi filtrado sobre um Cartucho RediSEP(DCM/CH3OH de 100/0 até 99/1 até 98/2 até 97/3). As frações desejadasforam combinadas e evaporadas. Produção: 0,037 g do composto 210 (21,3%).Tabela de 1 a 7 lista os compostos de Fórmula (I) que foram preparadosde acordo com um dos exemplos acima (Ex. N9)
Tabela 1
<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>Table 3
<table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>Table 4
<formula>formula see original document page 137</formula>
<table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>
Tabela 5
<table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table>Tabela 7
<table>table see original document page 141</column></row><table>
C. Parte Analítica
Condições de LCMS
Procedimento Geral A
O gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema Alliance HT2790 (Waters) compreendendo uma bomba quartenária comdesgaseificador, um auto-amostrador, um forno de coluna (fixado a 40 DC) edetector de DAD.
O fluxo da coluna foi dividido por um detector de MS. O detectorde MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovaporização. Osespectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 1segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A voltagem deagulha capilar foi de 3kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140 °C.Nitrogênio foi usado com o gás nebulizador. A aquisição de dados foirealizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimento Geral B
O gradiente de LC foi fornecido por um sistema Acquity UPLC(Waters) compreendendo uma bomba binária, um organizador de amostra,um aquecedor de coluna (fixado a 55 DC) e detector de disposição de diodo(DAD). O fluxo da coluna foi dividido por um detector de MS. O detector deMS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovaporização. Osespectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,18segundos usando um tempo de residência de 0,02 segundos. A voltagem deagulha capilar foi de 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140 °C.
Nitrogênio foi usado com o gás nebulizador. A aquisição de dados foirealizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-OpenIynx.Procedimento 1
Além do procedimento Geral A: HPLC de fase reversa foirealizada em um Chromolith (4,6 χ 25 mm) com uma taxa de fluxo de 3ml/minutos. Três fases móveis (fase móvel A: 95 % 25 mM deamoniomacetato + 5 % de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvelC: metanol) foram empregadas para conduzir uma condição de gradiente de96 % A, 2 % B e 2 % C1 a 49 % B e 49 % C em 0,9 minutos, a 100 % B em0,3 minutos e manter durante 0,2 minutos. Um volume de injeção de 2 μΙ foiusado. A voltagem de cone foi de 10 V para modo de ionização positiva e 20V para modo de ionização negativa.Procedimento 2
Além do procedimento Geral A: HPLC de fase reversa foirealizada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 χ 100 mm) com umataxa de fluxo de 1,6 ml/minutos. Três fases móveis (fase móvel A: 95%25 mM de amoniomacetato + 5 % de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo;fase móvel C: metanol) foram empregadas para conduzir uma condição degradiente de 100 % A a 50 % B e 50 % C em 6,5 minutos, a 100 % B em 1minuto, 100 % B durante 1 minuto e reequilibrar com 100 % A durante 1,5minutos. Um volume de injeção de 10 μΙ foi usado.
A voltagem de cone foi de 10 V para modo de ionização positiva e 20 V paramodo de ionização negativa.
Procedimento 3
Além do procedimento Geral A: HPLC de fase reversa foirealizada em um Chromolith (4,6 χ 25 mm) com uma taxa de fluxo de 3ml/minutos. Três fases móveis (fase móvel A: 95% 25 mM deamoniomacetato + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvelC: metanol) foram empregadas para conduzir uma condição de gradiente de100 % A, a 50 % B e 50 % C em 0,9 minutos, a 100% B em 0,3 minutos emanter durante 0,2 minutos. Um volume de injeção de 2 μΙ foi usado. Avoltagem de cone foi de 10 V para modo de ionização positiva e 20 V paramodo de ionização negativa.
Procedimento 4
Além do procedimento Geral A: HPLC de fase reversa foirealizada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 χ 100 mm) com umataxa de fluxo de 1,6 ml/minutos. Três fases móveis (fase móvel A: 95 % 25mM de amoniomacetato + 5 % de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo;fase móvel C: metanol) foram empregadas para conduzir uma condição degradiente de 100 % A a 30 % A, 35 % B; 35 % C em 3 minutos a 50 % B e50 % C em 3,5 minutos, a 100 % B em 0,5 minutos. Um volume de injeçãode 10 μΙ foi usado. A voltagem de cone foi de 10 V para modo de ionizaçãopositiva.Procedimento 5
Além do procedimento Geral A: HPLC de fase reversa foirealizada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 χ 100 mm) com umataxa de fluxo de 1,6 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 70 % metanol+30 % H2O; fase móvel B: 0,1 % de ácido fórmico em H20/metanol 95/5)foram empregadas para conduzir uma condição de gradiente de 100 % B a 5% B + 95 % A em 12 minutos. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. Avoltagem de cone foi de 10 V para modo de ionização positiva e 20 V paramodo de ionização negativa.
Procedimento 6
Além do procedimento Geral A: HPLC de fase reversa foirealizada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 χ 100 mm) com umataxa de fluxo de 1,6 ml/minutos. Três fases móveis (fase móvel A: 95%25 mM de amoniomacetato + 5 % de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo;fase móvel C: metanol) foram empregadas para conduzir uma condição degradiente de 100 % A a 1 % A, 49 % B e 50 % C em 6,5 minutes, a 1 % A e99 % B em 1 minuto e manter estas condições durante 1 minuto ereequilibrar com 100 % A durante 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10μl foi usado. A voltagem de cone foi de 10 V para modo de ionização positivae 20 V para modo de ionização negativa.
Procedimento 7Além do procedimento Geral B: HPLC de fase reversa foirealizada em uma coluna de etilsiloxano/sílica em ponte (BEH) C18 (1,7 μιτι,2,1 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fasemóvel A: 0,1 % de ácido fórmico em H20/metanol 95/5; fase móvel B:metanol) foram usadas para conduzir uma condição de gradiente de 95 % Aa 5 % A, 95 % B em 1.3 minutes e manter durante 0,2 minutos. Um volumede injeção de 0,5 μΙ foi usado, voltagem de cone foi de 10 V para modo deionização positiva e 20 V para modo de ionização negativa.Rotação ótica
Rotações óticas (OR) foram realizadas em um polarímetro(Perkin Elmer). O comprimento de onda, a concentração, o solvente etemperatura para as avaliações são indicados após o valor OR.Pontos de fusão
Para diversos compostos, os pontos de fusão foram obtidos comum aparato de ponto de fusão Büchi B-545 (em tubos capilares abertos). Omeio de aquecimento foi um bloco de metal. A fusão da amostra foivisualmente observada por uma lente de aumento e um grande contraste deluz. Os Pontos de fusão foram avaliados com um gradiente de temperaturade 3 ou 10 °C/minuto. A temperatura máxima foi de 300 °C.
Tabela 8
Dados analíticos (R(t) significa tempo de retenção em minutos; MH+significa a massa protonada do composto; procedimento refere-se aométodo usado para LCMS).
(Quando um composto é uma mistura de isômeros que fornece diferentes nométodo de LCMS, apenas o tempo de retenção do componente principal édado na tabela de LCMS)
<table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table>
D. Exemplo Farmacolóaico
A inibição de receptor de CXCR3 foi examinada em um ensaio de permutade [35S]GTPDS
A permuta de 5'-[35S]trifosfato de guanosina foi avaliada emmembranas de células CHO transfectadas por CXCR3 humano. Os ensaiosde permuta de [35S]GTPdS foram realizados em placas de 96 cavidadescom 10 μς de proteína de membrana/cavidade usando Flashplates básicas(Perkin Elmer). Os compostos foram dissolvidos em DMSO e diluídos comtampão de incubação para produzir concentrações requeridas com 9% deDMSO. O tampão de incubação é composto de 20 de mM HEPES, 100 mMde NaCI1 3 μΜ de GDP e 1 mM de MgCI2, pH 7,4. O tampão de incubaçãode membrana é um tampão de incubação suplementado com 14,3 μg/ml desaponina. Compostos, membranas, hl-TAC (alfa-quimoatraente de célula Tinduzível) e [35S]GTPDS foram adicionados em um volume total de 200 μΙ.Primeiro, 20 μΙ da diluição de composto apropriado e 140 μΙ de membranasde células CXCR3-CHO foram dissolvidos em tampão de incubação demembrana e pré-incubados durante 30 minutos a 30QC. Em seguida, 20 μΙde hl-TAC dissolvido a 30 nM em tampão de incubação foram adicionadosàs membranas e a mistura contendo 1% de DMSO foi incubada durantemais 30 minutos a 30SC. Finalmente, 20 μΙ de [35SJGTPdS (-1119 Ci/mmol,Amersham) dissolvidos a 2,5 nM em tampão de incubação foramadicionados. Após 1 minuto de agitação e 30 minutos de incubação a 309C,as Flashplates foram centrifugadas durante 5 minutos a 2500 rpm emtemperatura ambiente. A radioatividade de ligação de Flashplate foideterminada por contagem de cintilação líquida. Ligação de GTPDS basal foiavaliada em 8 cavidades com membranas incubadas no mesmo volume com1% de DMSO, sem l-TAC. Ligação de GTPdS máxima foi avaliada em 8cavidades com. membranas incubadas com 1% de DMSO e 3 nM de l-TAC.
O valor de IC50 é calculado como a concentração molar do composto teste,que inibe 50% de ligação de GTPdS induzida por I-TAC específico. Osvalores de IC50 foram calculados usando uma regressão não linear emGraphpad Prism.
A tabela apresenta valores de plC5o obtidos com os testes acimadescritos para compostos de Fórmula (I). plC5o define -log IC50 onde IC50 β aconcentração molar do composto teste que inibe 50 % de ligação de GTPdSinduzida por I-TAC específico.
Tabela 9
<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table>

Claims (34)

1. Composto de Fórmula <formula>formula see original document page 161</formula> um N-óxido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste,uma forma estereoquimicamente isomérica deste ou um solvato deste, ondeX representa N ou CH;YeZ cada qual independentemente representa C(=0) ou CH2contanto que pelo menos um de Y e Z represente C(=0);R1 representa CH(R4)-arila ou CH(R4)-heteroarila;R2 representa aril2 ou heteroarila;R3 representa hidrogênio; Ci-4alquilcarbonila; Ci-6alquilaopcionalmente substituída com Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiltio, Cv6alquiloxicarbonila ou aril1;R4 representa hidrogênio ou Ci-4alquila; R5 e R6 cada qualindependentemente representa hidrogênio, ou C^ealquil opcionalmentesubstituída com hidroxila; ouR5 e R6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um heterociclo monocíclico selecionado de piperidinila, piperazinila,morfolinila, ou tiomorfolinila, cada um dos referidos anéis opcionalmentesubstituído com Ci-4alquila;R7 representa hidrogênio ou Ci-4alquila;arila representa naftila não substituída; ou fenila ou naftila, cadauma da referida fenila ou naftila substituída com pelo menos um substituinte,cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci.6alquilóxi,C1-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila,polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di-(Ci-4alquil)amino, C1^alquilcarbonilamino, aril1,aril1Ci-4alquilóxi, arifóxi, ou aril1C(=0)-; aril1 representa fenila ou fenilasubstituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentementeselecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, C1-6alquiltio, polihaloC1-6alquila,polihaloC1-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, aminocarbonila, mono- ou di(Ç1-- 4alquil)aminocarbonila, amino, ou mono- ou di(C1-4alquil)amino; aril2representa fenila ou naftila, cada um dos referidos anéis opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquilóxi,C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, C1-6alquiltio, polihaloCi-6alquila,polihaloC1-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(C1-4alquil)amino, C1-4alquilcarbonilamino, aril1,aril1Ci-4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-; heteroarila representa umheterociclo monocíclico selecionado de pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila,furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila,isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila; ou umheterociclo bicíclico selecionado de indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila,benzofuranila, benzotienila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila,quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila,quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila, benzoxadiazolila, benzoxazolila,benztiazolila, cada um do referido heterociclo monocíclico ou bicíclico sendoopcionalmente substituído com pelo menos um substituinte, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-- 6alquila, C1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, C1-- 6alquiltio, polihaloCi-eálquila, polihaloC1-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1-4alquil-SO2-, R6R5N-C(=0), amino, mono- ou di(C1-4alquil)amino ouC1-4alquilcarbonilamino;contato que quando YeZ cada qual representeC(=0), X representa CH, R3 representa hidrogênio, R4 representahidrogênio, e R2 representa piridila não substituída ou fenila opcionalmentesubstituída com um halo ou com um C1-4alquilóxi ou com uma ou duas C1-- 4alquilas, então a arila na definição de R1 é diferente de fenila substituídacom um halo ou com uma ou duas C1-4alquilas; econtato que quando Y e Z cada qual represente C(=0), Xrepresente CH, R3 represente hidrogênio, e R2 represente piridila nãosubstituída ou fenila opcionalmente substituída com um halo ou com um Ci--4alquilóxi ou com uma ou duas C1^alquilas, então heteroarila na definição deR1 é diferente de tienila não substituída ou piridila não substituída.
2. Composto como reivindicado de acordo com a reivindicação 1ondeR3 representa hidrogênio; Ci-6alquila opcionalmente substituídacom Ci-6alquilóxi,C1-6alquiltio, C-|.6alquiloxicarbonila ou aril1;R7 representa hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 onde Yrepresenta CH2.
4. Composto como reivindicado de acordo com a reivindicação 1ou 2, onde Z representa CH2.
5. Composto como reivindicado de acordo com a reivindicação 1ou 2, onde tanto Y quanto Z representam C(=0).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde X representa CH.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, onde X representa N.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde R1 representa CH(R4)-aril.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, onde arilarepresenta fenila substituída com pelo menos um substituinte, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila,C1-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi; Ci.6alquiltio,polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C-i--4alquil-S02-, R6R5N-C(=0), amino, mono- ou di(C-i-4alquil)amino, Ci--4alquilcarbonilamino; aril1; aril1Ci-4alquilóxi; aril1óxi; ou aril1C(=0).
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, onde arilarepresenta fenila substituída com um ou dois halo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde R2 representa aril2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11 onde aril2representa fenila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte,cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Çi--6alquila, C1-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci--6alquiltio, polihaloC^ealquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0), amino, mono- ou di-(Ci-4alquil)amino,C1-alquilcarbonilamino, aril1, aril1Ci-4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0).
13. Composto de acordo com a reivindicação 1,2 onde arilrepresenta fenila substituída com pelo menos um substituinte, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila,Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio,polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci--4alquil-S02-, R6R5N-C(=0), amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, C1.-4alquilcarbonilamino, aril1, aril1Ci.4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0).
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, onde R2 representa heteroarila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde R3 representa hidrogênio.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde R4 representa hidrogênio.
17. composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, onde R4 representa Ci-4alquila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes onde o composto é um composto de Fórmula (I-A) <formula>formula see original document page 164</formula> um N-óxido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste,uma forma estereoquimicamente isomérica deste ou um solvato deste.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 18, onde R3representa hidrogênio;C1-4alquilcarbonila; C1-6alquila opcionalmente substituída com C1-6alquilóxi, C1-6alquiltio, C1-6alquiloxicarbonila ou aril1; arila representa naftilanão substituída; ou fenila substituída com pelo menos um substituinte, cadasubstituinte independentemente selecionado de halo, C1-6alquila, C1-- 6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquiltio, polihalo- C1-6alquila,polihaloC1-6alquilóxi, nitro, amino, aril1, ou aril1C1-4alquilóxi; aril1 representafenila ou fenila substituída com halo; aril2 representa fenila, opcionalmentesubstituída com pelo menos um substituinte, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquilóxi,polihaloC1-6alquila, nitro, carboxila, HO-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, ou Ci-- 4alquilcarbonilamino; heteroarila representa tienila, piridila, benzofuranila,benzoxadiazolila, cada um dos referidos sistemas de anel opcionalmentesendo substituído com halo; R5 e R6 cada qual independentementerepresenta hidrogênio, ou C1-6alquila opcionalmente substituída comhidroxila; ou R5 e R6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um heterociclo monocíclico selecionado de piperazinila oumorfolinila, cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído com C1-- 4alquila; Y e Z são ambos C(=0); Y é CH2 e Z é C(=0); Y é C(=0) e Z éCH2; X é CH ou N.; R7 representa hidrogênio ou metila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentesonde o átomo de nitrogênio transportando o substituinte de R1 não éprotonado ou não quartenizado.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde o compostoé selecionado dos seguintes compostos<formula>formula see original document page 165</formula><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table>um /V-óxido destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes, uma formaestereoquimicamente isomérica destes ou um solvato destes.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde ocomposto é selecionado dos seguintes compostos<table>table see original document page 168</column></row><table>um N-óxido destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes, uma formaestereoquimicamente isomérica destes ou um solvato destes.
23. Composto selecionado de<table>table see original document page 169</column></row><table>um N-óxido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, uma formaestereoquimicamente isomérica deste ou um solvato deste.
24. Composto como reivindicado de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes para uso como um medicamento.
25. Composição farmacêutica compreendendo um veículofarmaceuticamente aceitável, e como ingrediente ativo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como reivindicado de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 23.
26. Processo para preparar uma composição como reivindicadode acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o veículofarmaceuticamente aceitável é intimamente misturado com uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como reivindicado de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 23.
27. Uso de um composto de Fórmula (I) para a fabricação de ummedicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença mediadaatravés da ativação do receptor de CXCR3, onde o composto de Fórmula (I)tem a seguinte Fórmula<table>table see original document page 169</column></row><table>um N-óxido deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste,uma forma estereoquimicamente isomérica deste ou um solvato deste, ondeX representa N ou CH;Y e Z cada qual independentemente representa C(=0) ou CH2contanto que pelo menos um de Y e Z represente C(=0);R1 representa CH(R4)-arila ou CH(R4)-heteroarila;R2 representa aril2 ou heteroarila;R3 representa hidrogênio; C1-4alquilcarbonila; C1-6alquilaopcionalmente substituída com C1-6alquilóxi, C1-6alquiltio, C1-- 6alquiloxicarbonila ou aril1;R4 representa hidrogênio ou Ci-4alquila;R5 e R6 cada qual independentemente representa hidrogênio, ouC1-6alquila opcionalmente substituída com hidroxila; ou R5 e R6 juntamentecom o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclomonocíclico selecionado de piperidinila, piperazinila, morfolinila, outiomorfolinila, cada um dos referidos anéis opcionalmente substituído comC1-4alquila; R7 representa hidrogênio ou C1-4alquila;arila representa naftila não substituída; ou fenila ou naftila, cadauma da referida fenila ou naftila substituída com pelo menos um substituinte,cada substituinte independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1.6alquila, C1-6alquilóxi,C1*6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, C1-6alquiltio, polihaloC1-6alquila,polihaloCvealquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, C1-4alquil-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(C1-4alquil)amino, C1-4alquilcarbonilamino, aril1,aril1C1-4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-;aril1 representa fenila ou fenilasubstituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentementeselecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-4alquilcarbonilóxi, C1-6alquiltio, polihaloCvealquila,polihaloC1-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, aminocarbonila, mono- ou di(Ci-- 4alquil)aminocarbonila, amino, ou mono- ou diC1-4alquilamino; aril2representa fenila ou naftila, cada um dos referidos anéis opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquiloxi,C1-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi,Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila,polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, Ci-4alquilcarbonilamino, aril1,aril1Ci-4alquilóxi, aril1óxi, ou aril1C(=0)-; heteroarila representa umheterociclo monocíclico selecionado de pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila,furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila,isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila,piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila,tiomorfolinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de indolila, indolizinila,isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila, indazolila,benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila,isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila,naftiridinila, pteridinila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cadaum do referido heterociclo monocíclico ou bicíclico sendo opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte, cada substituinteindependentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci--6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, C-i-ealquilcarbonilóxi, Ci-6alquiltio,polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carboxila, HO-SO2-,Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0), amino, mono- ou di(Ci.4alquil)amino ou 1--4alquilcarbonilamino.
28. Uso de composto como reivindicado de acordo com areivindicação 27, onde o composto é um composto como reivindicado deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23.
29. Uso de composto como reivindicado de acordo com areivindicação 27, onde o composto é selecionado dos seguintes compostos<table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table>um N-óxido destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes, uma formaestereoquimicamente isomérica destes ou um solvato destes.
30. Uso de composto como reivindicado de acordo com a reivindicação 27,onde o composto é selecionado dos seguintes compostos<table>table see original document page 175</column></row><table>um N-óxido destes, um safarmaceuticamente aceitável destes,uma forma estereoquimicamente isomérica destes ou um solvato destes.
31. Uso de um composto como reivindicado de acordo com qualquer umadas reivindicações 27 a 30 para a fabricação de um medicamento para otratamento de uma doença mediada através da ativação do receptor deCXCR3.
32. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-27 a 31, onde a doença mediada através da ativação do receptor de CXCR3é artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, rejeição a aloenxerto,esclerose múltipla, COPD, glomerulonefrite, dermatite de contato alérgica,lúpus, psoríase, aterosclerose, Síndrome de Sjogren, distúrbio de tiróideautoimune.
33. Uso de acordo com a reivindicação 32, onde a doençamediada através da ativação do receptor de CXCR3 é artrite reumatóide,doença de Crohn, colite, rejeição a aloenxerto.
34. Processo para preparação de um composto como definidode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pora) reagir um intermediário de Fórmula (II) com um intermediário deFórmula (III) em que W1 representa um grupo de partida adequado, napresença de um solvente adequado e uma base adequada, <formula>formula see original document page 176</formula> com Χ, Υ, Z, R1, R2, R3 e R7 como definido de acordo com areivindicação 1;b) reagir um intermediário de Fórmula (IV) com um ácido adequado, <formula>formula see original document page 176</formula> com R1, R2 e R7 como definido de acordo com a reivindicação 1;c) reagir um intermediário de Fórmula (XXXV) com HNO3. <formula>formula see original document page 176</formula> com R4 e R7 como definido de acordo com a reivindicação 1;d) reagir um intermediário de Fórmula (II) com um intermediário deFórmula (V) em que R1a representa arila ou heteroarila, na presença de umagente de redução adequado, um ácido adequado e um solvente adequado,<formula>formula see original document page 177</formula>com Χ, Y, Z, R2 e R7 como definido de acordo com areivindicação 1;e) reagir um intermediário de Fórmula (Vl-a) ou (Vl-b) onde W2representa um grupo de partida adequado, com uma base adequada deFórmula R5R6NH na presença de um solvente adequado,<formula>formula see original document page 177</formula>com Χ, Υ, Z, R3, R5, R6 e R7 como definido de acordo com areivindicação 1 e onde -R2a-C(=0)-NR5R6 representa um substituinte de R2onde a porção de anel é substituída com R5R6N-C(=0)- e onde -R1a-C(=0)-NR5R6 representa um substituinte R1 onde a porção de anel ésubstituída com R5R6N-C(=0)-;f) desproteger um intermediário de Fórmula (VII) onde Prepresenta um grupo de proteção adequado, com um ácido adequado napresença de um solvente adequado,<formula>formula see original document page 178</formula>com Χ, Υ, Z, R1, R3 e R7 como definido de acordo com a reivindicação- 1 e onde -R2a-NH2 representa um substituinte de R2 com NH2;g) reagir um intermediário de Fórmula (VIII) onde W3 representa umgrupo de partida adequado, ou um intermediário de Fórmula (VI) com umálcool adequado de Fórmula C1-6alquil-OH,<formula>formula see original document page 178</formula>com Χ, Υ, Z, R1, R3 e R7 como definido de acordo com a reivindicação 1 e onde -R1a-C(=0)-0-C1-6alquila respectivamente -R2a-C(=0)-0-C1-6alquila representa umsubstituinte R1 ou R2 onde a porção de anel é substituída com C1-6alquiloxicarbonila;h) reagir um composto de Fórmula (l-a) com W4-R3a onde W4representa um grupo de partida adequado, na presença de uma baseadequada e um solvente adequado, <formula>formula see original document page 179</formula> com Χ, Υ, Z, R1, R2 e R7 como definido de acordo com a reivindicação-1, e onde R3a representa Ci-ealquila opcionalmente substituída com Ci--6alquilóxi, Ci-6alquiltio,C1-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi ou aril1; ou se desejado, converteros compostos de Fórmula (I) um no outro seguindo transformaçõesconhecidas na técnica, e também, se desejado, converter os compostos deFórmula (I), em um sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente ativopor tratamento com um ácido, ou em um sal de adição de base não tóxicoterapeuticamente ativo por tratamento com a base, ou contrariamente,converter a forma de sal de adição de ácido na base livre base portratamento com álcali, ou converter o sal de adição de base no ácido livrepor tratamento com ácido; ou, se desejado, preparar as formasestereoquimicamente isoméricas, aminas quartenárias, solvatos ou formasde N-όχido destes.
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