BRPI0706709B1 - Composição e processo para preparar a composição - Google Patents
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Abstract
Description
a) um glicolipídio de Fórmula I; em que a Fórmula I éem que
R1 é hidrogênio, ou radical alquila saturado possuindo até 20 átomos de carbono;
X é -CH2-, -O- ou -NH-;
R2 é hidrogênio, ou um radical alquila saturado possuindo até 20 átomos de carbono;
R3, R4, e R5 são independentemente hidrogênio, -SO42-, -PO42-, -CO-alquilC1- 10;
R6 é L-alanil, L-alfa-aminobutil, L-arginil, L-asparginil, L-aspartil, L-cisteinil, Lglutamil, L-glicil, L-histidil, L-hidroxipropil, L-isoleucil, L-leucil, L-lisil, L-metionil, Lornitinil, L-fenilalani, L-prolil, L-seril, L-treonil, L-tirosil, L-triptofanil, e L-valil ou seus D-isômeros;
em uma forma sal, onde a forma salina é derivada de um ácido fraco;
b) um álcool em que o álcool é HO-alquilC1-3;
c) um ácido fraco, em que 1) o ácido fraco está em excesso molar com referência ao teor de glicolipídio, e 2) é qualquer ácido que possui um valor de pKa entre cerca de 1,0 e cerca de 9,5 usando tabelas ou valores padrões; e
d) um tensoativo não-iônico, onde o tensoativo não-iônico é um agente que reduz a tensão superficial do material em que ele está dissolvido e possui um componente que é hidrofóbico e um outro componente que é hidrofílico.
- a) uma Solução Estoque de Glicosilamida; e
- b) um tampão adequado, onde o tampão é um apropriado para uso veterinário ou médico e pode manter um pH relativamente constante numa solução aquosa de entre cerca de 6,0 e cerca de 8,0.
Ele pode ser metanol, etanol, ou propanol em qualquer forma, tal como n-propanol ou iso-propanol. Etanol é preferido.
R1 é hidrogênio, ou radical alquila saturado possuindo até 20 átomos de carbono;
X é -CH2-, -O- ou -NH-;
R2 é hidrogênio, ou radical alquila saturado possuindo até 20 átomos de carbono;
R3, R4, e R5 são independentemente hidrogênio, -SO4 2-, -PO4 2-, ou -COalquilC1-10;
R6 é L-alanil, L-alfa-aminobutil, L-arginil, L-asparginil, L-aspartil, L-cisteinil, Lglutamil, L-glicil, L-histidil, L-hidroxipropil, L-isoleucil, L-leucil, L-lisil, L-metionil, Lornitinil, L-fenilalani, L-prolil, L-seril, L-treonil, L-tirosil, L-triptofanil, e L-valil ou seus D-isômeros;
ou um sal farmaceuticamente aceitável desses mencionados.
R1 é hidrogênio, ou saturated alquilC12-18;
R2 é hidrogênio, ou saturated alquilC7-11;
X é -CH2,;
R4, e R5 são independentemente hidrogênio;
R6 é selecionado de L-leucil;
H2N-R1 (V)
onde R1 tem o significado acima mencionado, para produzir glicosilaminas (Fórmula VI)
R11-CO-CH20R4 (VII)
R2 possuindo o significado acima mencionado, e R11 representando halogênio tal como, por exemplo, cloro, ou representando -O-CO-R2 com o significado acima mencionado para R2, ou representando -O-CO-O-alquila inferior. Desse modo, glicosilamidas (Fórmula VIII)em que R1, e R2 possuem os significados acima mencionados, e R10 é igual como R6 e X representa -CH2-, são obtidos. As condições para as N-acilações desse tipo estão indicadas em DE-OS (German Published Specification ) No. 3.213.650.
R12-CO-O-R2 (IX)
R12 representando halogênio tal como, por exemplo, cloro ou bromo, e R2 possuindo o significado acima mencionado, então os glicosilcarbamatos (VIII) são obtidos, X na Fórmula VIII representando oxigênio.
R2-NCO (X)
com R2 possuindo o significado acima mencionado, glicosiluréias de Fórmula VIII são obtidas, e X é -NH-. Essa reação de acilação, como as reações acima mencionadas, é preferivelmente realizada em solventes orgânicos, com as temperaturas de reação estando entre -20° C e 60° C, preferivelmente entre 0° C e 25° C. Solventes adequados são os acima mencionados álcoois, éteres, hidrocarbonetos halogenados, ou dimetilformamida.
R13 representando acetil, benzoil ou p-nitrobenzoil.
uréias de acordo com Fórmula XII, ou de seus sais, com a adequados derivados aminoácidos. Adequados derivados aminoácidos são aminoácidos N-bloqueados Fórmula (XIII)com R7 possuindo o significado acima mencionado,
R8 representando hidrogênio ou metil, e
R14 representando um grupo protetor que é usualmente utilizado na síntese de peptídeos e pode ser seletivamente eliminado novamente embora mantendo a ligação peptídeo.
Ácido 2-(N-morfolino)etano-sulfônico (também conhecido como MES);
Ácido 3-(N-morfolino)propano-sulfônico (também conhecido como MOPS);
Ácido N-[tris (hidroximetil] -2-aminoetano-sulfônico (também conhecido como TES);
Ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etano-sulfônico (também conhecido como HEPES);
[tris (hidroximetil)metil] glicina (também conhecido como TRIS).
Qualquer reação química que possa converter a forma acetato do glicolipídio de volta para a forma não acetato pode provocar a floculação do glicolipídio contido na Solução aquosa. Quando ocorre a floculação do glicolipídio, as moléculas do glicolipídio saem da solução como escamas finas, sedimentando no fundo do recipiente. A concentração inicial do ácido fraco na Solução Estoque de Glicosilamida de glicolipídio e álcool determina se irá ocorrer qualquer floculação do glicolipídio. O ácido fraco deverá estar em excesso molar com referência ao glicolipídio para evitar floculação.
Tabela 1.
Uma composição não adequada para uso comercial.
Tabela 2.
Composição de a Solução Estoque de Glicosilamida.
Uma solução estoque 2M de fosfato monobásico de sódio foi preparada mediante dissolver 138 gramas de sal de NaH2PO4.H2O em 250 mL de água DI em um béquer e levando o volume final para 500 mL. De modo similar, uma solução estoque 2M de fosfato dibásico de sódio foi preparada mediante dissolver 142 gramas de NaH2PO4 em 300 mL de Água DI em um béquer trazendo o volume final a 500 mL. Ambas as soluções estoques foram esterilizadas por filtração usando um filtro de 0,2 mícron.
Tabela 3.
Composições da solução estoque 1M da solução tampão de fosfato de sódio em diferentes pHs
Tabela 4.
Preparação de composições de glicosilamida contendo quantidade equimolar de ácido acético e glicolipídios. (Ver Exemplo 1)Tabela 5.
Preparação de solução de Adjuvante Glicolipídio usando Solução estoque de Glicosilamida contendo duas vezes a quantidade molar de ácido acético como glicolipídio (ver Exemplo 2)
Uma concentração crescente de ácido acético foi acrescentado a essa mistura d adjuvante glicolipídio floculada. O ácido acético foi diluído 16,6 vezes com água para conseguir uma solução de trabalho de concentração 1 Molar. Em seguida, 15 L dessa solução 1M foi acrescentada a 15 mL da mistura de adjuvante glicolipídio para aumentar a concentração de ácido acético em 1 mM. Com concentração crescente de ácido acético, o pH dos adjuvantes glicolipídios reduziu e os floculados se dissolveram. Todavia, os adjuvantes glicolipídios permaneceram um tanto turvos. Essa observação confirma que o aumento da concentração de ácido acético converte a base livre de Bay 15-5381 numa forma acetato, a qual é mais solúvel em solução aquosa.
Tabela 7.
Titulação de adjuvante glicolipídio com ácido acético.
Tabela 8.
Composição de uma solução estoque de Glicosilamida
Tabela 9
Preparação de Soluções de Adjuvante Glicolipídio estáveis com e sem NaCl
Tabela 10.
Titulação de uma Solução estável de Adjuvante Glicolipídio com NaOH
Tabela 11
Sumário dos parâmetros usados no método HPLC para quantificar Bay 15- 5381®Tabela 12
Padrões de Bay 15-5831®.
Tabela 13
Características da batelada de 30 L de adjuvante glicolipídio com o aumento da concentração de NaOH
Tabela 15.
Quantificação de Bay 15-5831® após a realização dos testes de estresse
Tabela 16
Ensaio Viricida para a Solução de Adjuvante Glicolipídio.
Claims (15)
- Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:
a) um glicolipídio de Fórmula I;
em que a fórmula I éem que
R1 é hidrogênio, ou um radical alquila saturado tendo até 20 átomos de carbono;
X é -CH2-, -O- ou -NH-; R2 é hidrogênio, ou um radical alquila saturado ou insaturado tendo até 20 átomos de carbono;
R3, R4, e R5 são independentemente hidrogênio, -COC1-10-alquil;
R6 é L-alanil, L-alfa-aminobutil, L-arginil, L-asparginil, L-aspartil, L-cisteinil, Lglutamil, L-glicil, L-histidil, L-hidroxipropil, L-isoleucil, L-leucil, L-lisil, L-metionil, Lornitinil, L-fenilalani, L-prolil, L-seril, L-treonil, L-tirosil, L-triptofanil e L-valil, ou seus D-isômeros;
em uma forma salina, onde a forma salina é derivada de um ácido fraco;
b) um álcool em que o álcool é HO-C1-3-alquil;
c) um ácido fraco, em que o ácido fraco 1) está em excesso molar com referência ao teor de glicolipídio, e 2) é qualquer ácido tendo um valor de pKa (o -log da Ka) entre 1,0 e 9,5 usando tabelas ou valores padrões; e
d) um tensoativo não-iônico, em que o tensoativo não-iônico é um agente que reduz a tensão superficial do material em que ele está dissolvido e possui um componente que é hidrofóbico e um outro componente que é hidrofílico;
adicionalmente em que a composição tem um pH de 6 a 8. - Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o glicolipídio é um composto de Fórmula II(a): e o ácido fraco é selecionado a partir de um ou qualquer combinação dos seguintes ácidos fracos, ácido acético, H(C2H3O2) (pKa 4,76); ácido ascórbico (1), H2(C6H6O6) (pKa 4,10); ácido acetilsalicílico, H8(C9O4), (pKa 3,5,); ácido butanóico H(C4H7O2) (pKa 4,83); ácido carbônico, forma 1, H2CO3, (pKa 4,83); ácido cítrico, forma 1, H3(C6H5O7), (pKa 3,14); ácido cítrico forma 2, H2C6H5O7 - , (pKa 4,77); ácido cítrico, forma 3, (HC6H5O7) = , (pKa 6,39); ácido fórmico, H(CHO2), (pKa 3,75); ácido fumárico, H4(C4O4) (pKa 3,03); ácido heptanóico, H(C7H13O2), (pKa 4,89); ácido hexanóico, H(C6H11O2), (pKa 4,84); isocitrato, H8(C6O7) (pKa 3,29); ácido lático, H(C3H5O3), (pKa 3,08); ácido maleico, H4(C4O4) (pKa 1,83); ácido nicotínico, H5(C6NO2) (pK 3,39); ácido oxálico forma 1, H2(C2O4), (pKa 1,23); ácido oxálico, forma 2, (HC2O4) - , (pKa 4,19); ácido pentanóico, H(C5H9O2), (pKa 4,84); ácido fosfórico forma 1, H3PO4, (pKa 2,16); ácido propanóico, H(C3H5O2), (pKa 4,86); ácido pirúvico, H4(C3O3) (pKa 2,39) e ácido succínico H6(C4O4) (pKa 4,19).
- Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o glicolipídio é um composto de Fórmula II(b): e o ácido fraco é selecionado a partir de um ou qualquer combinação dos seguintes ácidos fracos: ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, isocitrato, ácido maleico, ácido nicotínico, ácido fosfórico, ácido pirúvico e ácido succínico.
- Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o ácido fraco é selecionado a partir do grupo que consiste em: ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido cítrico forma 1, ácido cítrico forma 2, ácido cítrico forma 3, ácido fórmico, ácido fumárico, isocitrato, ácido maleico, ácido nicotínico, ácido fosfórico forma 1, ácido pirúvico e ácido succínico.
- Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido ácido fraco está em uma quantidade que é maior que o equivalente molar do glicolipídio, ou está em uma quantidade maior que o equivalente molar do glicolipídio na seguinte proporção;
- a) 1,25 vezes maior,
- b) 2,0 vezes maior,
- c) 2,5 vezes maior,
- d) 2,7 vezes maior,
- e) 3,0 vezes maior,
- f) 5,0 vezes maior,
- Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o alcool é o alcool etílico.
- Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido tensoativo não-iônico é selecionado a partir de qualquer um ou uma combinação do grupo que consiste em: monolaurato de Sorbitano, monopalmitato de Sorbitano, monostearato de Sorbitano, tristearato de Sorbitano, monooleato de Sorbitano, trioleato de Sorbitano, monolaurato de Polioxietilensorbitano, monopalmitato de Polioxietilensorbitano, monosterato de Polioxietilensorbitano, monooleato de Polioxietilensorbitano, trioleato de Polioxietilensorbitano, e outros sorbitanos e polioxietileno sorbitanos comumente usados em vacinas.
- Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:
a) um glicolipídio de Fórmula I;
em que a fórmula I é:em que
R1 é hidrogênio, ou um radical alquila saturado possuindo até 20 átomos de carbono;
X é -CH2-, -O- ou -NH;
R2 é independentemente hidrogênio ou um radical alquila saturado ou insaturado possuindo até 20 átomos de carbono;
R3, R4, e R5 são independentemente hidrogênio, -SO4 2-, -PO4 2-, -COC1-10- alquil;
R6 é L-alanil, L-alfa-aminobutil, L-arginil, L-asparginil, L-aspartil, L-cisteinil, Lglutamil, L-glicil, L-histidil, L-hidroxipropil, L-isoleucil, L-leucil, L-lisil, L-metionil, Lornitinil, L-fenilalani, L-prolil, L-seril, L-treonil, L-tirosil, L-triptofanil e L-valil, ou seus D-isômeros;
na forma de um sal, em que a forma de um sal é derivada de um ácido fraco;
b) um álcool em que o álcool é HO-C1-3-alquil;
c) um ácido fraco, em que o ácido fraco 1) está em excesso molar com referência ao teor de glicolipídio, e 2) é qualquer ácido que possui um valor de pKa (o -log de Ka) entre 1,0 e 9,5 usando tabelas ou valores padrões; e
d) um tensoativo não-iônico, em que o tensoativo não-iônico é um agente que reduz a tensão superficial do material em que ele está dissolvido e possui um componente que é hidrofóbico e um outro componente que é hidrofílico; e
e) um tampão aquoso, em que o tampão aquoso apropriado é adequado para uso em vacina e pode manter o pH dos outros ingredientes dentro de uma faixa de pH de 6 a 8, com a condição de que não mais que 50 mM de NaCl seja usado;
adicionalmente em que a composição tem um pH de 6 a 8. - Composição, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o pH da solução é ajustado para um pH relativamente constante em uma solução aquosa de entre 6 e 7, e o tampão é selecionado a partir do grupo que consiste em tampões fosfato tendo um ou outro ou ambos sais monobásico e dibásico de fosfato de sódio e/ou fosfato de potássio em proporções iguais ou diferentes.
- Composição, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido tampão é selecionado a partir do grupo:
- a) ácido 2-(N-morfolino)etano-sulfônico (também conhecido como MES);
- b) ácido 3-(N-morfolino)propano-sulfônico (também conhecido como MOPS);
- c) ácido N-[tris (hidroximetil] -2-aminoetano-sulfônico (também conhecido como TES);
- d) ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etano-sulfônico (também conhecido como HEPES);
- e) [tris (hidroximetil)metil] glicina (também conhecido como TRIS); e
- f) fosfato de sódio ou potássio; ou qualquer combinação dos mesmos.
- Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende um antígeno selecionado a partir do grupo consistindo em vírus do herpes bovino vivo modificado, vírus sincicial respiratório bovino vivo modificado e vírus para-influenza vivo modificado Tipo 3, ou qualquer combinação dos mesmos.
- Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:
a) acetato de N-(2-desóxi-2-L-leucilamino-β-D-glicopiranosil)-N-octadecildodecanamida, possuindo uma estrutura de Fórmula III:Fórmula III
b) etanol;
c) ácido acético;
d) tensoativo não-iônico, selecionado de: monolaurato de Sorbitano, monopalmitato de Sorbitano, monostearato de Sorbitano, tristearato de Sorbitano, monooleato de Sorbitano, trioleato de Sorbitano, monolaurato de Polioxietilensorbitano, monopalmitato de Polioxietilensorbitano, monosterato de Polioxietilensorbitano, monooleato de Polioxietilensorbitano, trioleato de Polioxietilensorbitano;
e) um tampão aquoso, em que o pH da solução é ajustado para um pH relativamente constante em uma solução aquosa tamponada de entre 6 e 7, e o tampão é selecionado a partir dos seguintes:
1) ácido 2-(N-morfolino)etano-sulfônico (também conhecido como MES);
2) ácido 3-(N-morfolino)propano-sulfônico (também conhecido como MOPS);
3) ácido N-[tris (hidroximetil] -2-aminoetano-sulfônico (também conhecido como TES);
4) ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etano-sulfônico (também conhecido como HEPES); e
5) [tris (hidroximetil)metil] glicina (também conhecido como TRIS);
ou qualquer combinação dos mesmos,
com a condição de que não mais que 15 mM de NaCl seja usado e;
6) um antígeno consistindo essencialmente de vírus do herpes bovino vivo modificado, vírus sincicial respiratório bovino vivo modificado e vírus para-influenza vivo modificado Tipo 3. - Processo para preparar uma composição CARACTERIZADO pelo fato de que compreende misturar juntos os seguintes:
- A) um glicolipídio de Fórmula I;
- B) um álcool, em que o álcool é HO-C1-3-alquil;
- C) um ácido fraco, em que a quantidade do ácido fraco está em excesso molar com referência ao teor do glicolipídio; e
- D) um tensoativo não-iônico.
- Processo para preparar uma composição CARACTERIZADO pelo fato de que compreende misturar juntos os seguintes:
- A) um glicolipídio de Fórmula I;
- B) um álcool, em que o álcool é HO-C1-3-alquil;
- C) um ácido fraco, em que a quantidade do ácido fraco está em excesso molar com referência ao teor do glicolipídio;
- D) um tensoativo não-iônico; e em seguida acrescentar,
- E) um tampão adequado.
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