BRPI0620204A2 - processo melhorado para a preparação de 4-(benzimidazolilmetilamino)-benzamidas e os sais das mesmas - Google Patents
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Abstract
PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAçãO DE 4-(BENZIMIDAZOLILMETILAMINO)-BENZAMIDAS E OS SAIS DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a um processo para preparação de uma 4-benzim idazol-2-ilmetilam ino)-benzamidina opcionalmente substituida, caracterizada pelo fato de que (a) um diaminobenzeno opcionalmente substituído correspondentemente é condensado com ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- tenliam moi-acético, (b) i) o produto desse modo obtido é hidrogenado e ii) opcionalmente o grupo amidino é carbonilado, sem isolamento do produto intermediário da hidrogenação antecipada; bem como um processo para preparação de um sal de uma 4-(benzimidazol- 2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente substituida, em que (a) um diaminobenzeno opcionalmente substituído correspondentemente é condensado com ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- tenilam ino] -acético, (b) o produto desse modo obtido é hidrogenado, e (c) i) opcionalmente o grupo amidino é carbonilado e ii) sem isolamento antecipado do produto intermediário da carbonilação o sal desejado é isolado.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-(BENZIMIDAZOLILME- TILAMINO)-BENZAMIDAS E OS SAIS DAS MESMAS".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
5 1. CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um processo para preparação de uma 4-(benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente substi- tuída, onde
(a) um diaminobenzeno opcionalmente substituído correspon- dentemente é condensado com ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- fenilamino]-acético e
(b) i) o produto desse modo obtido é hidrogenado e
ii) opcionalmente o grupo amidino é carbonilado sem isolamento do produto intermediário da hidrogenação antecipadamente.
A 4-(benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina desse modo ob- tida pode subseqüentemente ser convertida em um sal.
Além disso, a invenção refere-se a um processo para prepara- ção de um sal de uma 4-(benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcio- nalmente substituída, onde
(a) um diaminobenzeno opcionalmente substituído correspon- dentemente é condensado com ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- fenilamino]-acético,
(b) o produto desse modo obtido é hidrogenado, e
(c) i) opcionalmente o grupo amidino é carbonilado e
ii) sem isolamento antecipado do produto intermediário da car- bonilação o sal desejado é isolado.
2. TÉCNICA ANTERIOR
(4-benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas substituídas, par- ticularmente N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 1 -metil-2-[N- [4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]-amino-metil]-benzimidazol-5-il- carboxílico já são conhecidas do Pedido de Patente Internacional WO 98/37075 como substâncias ativas com uma atividade de inibição de trombi- na e prolongamento do tempo de trombina.
Os tipos principais de indicação para o composto de fórmula química I são a prevenção pós-operatória de trombose de veia profunda e a prevenção de acidente vascular cerebral (prevenção de acidente vascular cerebral devido à fibrilação atrial, SPAF abreviando).
No WO 98/37075 é proposto que as (4-benzimidazol-2- ilmetilamino)-benzamidinas substituídas sejam preparadas reagindo as (4- benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzonitrilas substituídas correspondentes com amônia. Este processo é altamente complexo do ponto de vista de tecnolo- gia de rendimento e resulta em uma alta sobrecarga de ácidos que devem ser descartados.
O objetivo da presente invenção foi indicar um método alternati- vo de preparação das (4-benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas substi- tuídas, pelo qual esta etapa tecnologicamente complexa pode ser evitada.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Surpreendentemente foi constatado que as 4-(benzimidazol-2- ilmetilamino)-benzamidinas substituídas podem ser produzidas em altas pro- duções e usando adjuvantes econômicos se
(a) um diaminobenzeno opcionalmente substituído correspon- dentemente é condensado com ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- fenilaminoj-acético e
(b) i) o produto desse modo obtido é hidrogenado, e
ii) opcionalmente o grupo amidino é carbonilado, preferivelmente com um formiato de halogênio de alquila na presença de uma base, particu- larmente com n-hexilcloroformiato, sem isolamento do produto intermediário da hidrogenação antecipadamente.
A 4-(benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina desse modo ob- tida pode subseqüentemente ser convertida em um sal.
Foi também surpreendentemente constatado que os sais de 4- (benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas opcionalmente substituídas po- dem ser preparados em altas produções e usando adjuvantes econômicos se (a) um diaminobenzeno opcionalmente substituído correspon- dentemente é condensado com ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- fenilamino]-acético,
(b) o produto desse modo obtido é hidrogenado, e
(c) i) opcionalmente o grupo amidino é carbonilado e
ii) sem isolamento antecipado do produto intermediário da car- bonilação o sal desejado é isolado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Um processo para preparação de uma 4-(benzimidazol-2- ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente substituída de fórmula (I) é prepa- rado
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde
R1 significa um grupo C1-6-alquila ou C3-7-cicloalquila, R2
(i) significa um grupo C1-6-alquila, um grupo C3-7-cicloalquila op-
cionalmente substituído por um grupo Ci-3-alquila, enquanto o grupo C1-3- alquila pode adicionalmente ser substituído por um grupo carboxila ou por um grupo que pode ser convertido in vivo em um grupo carbóxi, ou
(ii) significa um grupo R21NR22, onde
R21 significa um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um grupo carbóxi, C1-6 alcoxicarbonila, benziloxicarbonila, C1-3-alquilsulfonil- aminocarbonila, fenilsulfonilaminocarbonila, trifluorossulfonilamino, trifluoros- sulfonilaminocarbonila ou 1 H-tetrazolila,
um grupo C2-4-alquila substituído por um hidróxi, fenil-C1-3-alcóxi, carbóxi-C1-3-alquilamino, C1-3-alcoxicarbonil-Ci-3-alquilamino, N-(C1-3-alquil)- carbóxi-C1-3-alquilamino ou grupo N-íCi-s-alquiO-C^-alcoxicarbonil-C1-3- alquilamino, enquanto nos grupos acima mencionados o átomo de carbono na posição α ao átomo de nitrogênio adjacente não pode ser substituído, ou
um grupo piperidinila opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, e
R22 significa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6-alquila, um grupo C3-7-cicloalquila opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, ou um grupo C3-6-alquenila ou C3-6-alquinila, enquanto a porção não satura- da não pode ser diretamente ligada ao átomo de nitrogênio do grupo R21NR221 um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo, por um grupo C1-3-alquila ou C1-3-alcóxi, ou a benzila, oxazo- lila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, tienila ou grupo imidazolila opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, ou
R21 e R22 junto com o átomo de nitrogênio entre eles indicam um grupo cicloalquilenoimino de 5 a 7 membros opcionalmente substituído por um grupo carbóxi ou C1-4-alcoxicarbonila, ao qual adicionalmente um anel de fenila pode ser fundido, e
R3 significa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-9- alcoxicarbonila, cicloexiloxicarbonila, fenil-C1-3-alcoxicarbonila, benzoíla, p- C1-3-alquil-benzoíla ou piridinoíla, onde a porção de etóxi na posição 2 do grupo C1-g-alcoxicarbonila acima mencionado pode adicionalmente ser subs- tituído por um grupo C1-3-alquilsulfonila ou 2-(C1-3-alcóxi)-etila, enquanto na
etapa (a) uma fenildiamina de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R1 e R2 têm os significados dados para fórmula (I), é reagida com ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, o produto resultante de fórmula (III) <formula>formula see original document page 6</formula>
onde R1 e R2 têm os significados dados para fórmula (I)1 é hidrogenado na etapa (b)i), e subseqüentemente, sem qualquer isolamento antecipado do produto de hidrogenação, os compostos de Fórmula (I) desse modo obtidos, onde R3 indica hidrogênio, são opcionalmente reagidos na etapa (b)ii) com um composto de fórmula (IV)
R3-X (IV)
onde
R3 tem o significado dado para fórmula (I), e
X significa um grupo de saída adequado.
A 4-(benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina desse modo ob- tida pode se desejado subseqüentemente ser convertida em um sal, particu- larmente em um sal farmaceuticamente aceitável, em outra etapa (c).
Outro processo preferido para preparação de um sal de uma 4- (benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente substituída de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R1 a R3 são como definidos aqui anteriormente, compreende as se- guintes etapas:
(a) reagindo uma fenildiamina de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 6</formula> onde R1 e R2 têm os significados dados para fórmula (I), com ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético,
(b) hidrogenando o produto de fórmula (III) deste modo obtido
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R1 e R2 têm os significados dados para fórmula (I), e (c) i) reagindo os compostos de Fórmula (I) desse modo obtidos onde R3 indica hidrogênio com um composto de fórmula (IV) R3-X (IV)
onde
R3 tem o significado dado para fórmula (I) e X significa um grupo de saída adequado, e ii) precipitando o sal desejado dos compostos de Fórmula (I) deste modo obtido, sem isolamento antecipado do produto de carbonilação.
Particularmente preferidos são os processos de acordo com a invenção para preparação dos compostos de fórmula (I) ou dos sais destes, onde
R1 significa um grupo C1-3-alquila, R2 significa um grupo R21NR22, onde
R21 significa um grupo C1-3 alquila que pode ser substituído por um carbóxi, C1-3 alcoxicarbonila,
e
R22 significa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3-alquila, um grupo piridinila opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila,
e
R3 significa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8- alcoxicarbonila.
Mais preferidos são os processos de acordo com a invenção pa- ra preparação dos compostos de Fórmula (I) ou dos sais destes, onde R1 significa um grupo metila, R2 significa um grupo R21NR22, onde
R21 significa um grupo etila que é substituído por um grupo eto- xicarbonila, e
R22 significa um grupo piridin-2-ila, e
R3 significa um grupo n-hexiloxicarbonila.
Sais preferidos são metanossulfonato, cloreto, maleato, tartrato, salicilato, citrato e malonato dos compostos de Fórmula (I). Um sal particu- Iarmente preferido é o metanossulfonato.
As modalidades seguintes (A) a (F) do processo de acordo com a invenção são preferidas:
(A) A condensação de etapa (a) é realizada na presença de um diluente inerte e um agente de ligação em água.
Os diaminobenzenos correspodentemente substituídos de fór- mula (II) são conhecidos, por exemplo, do Pedido de Patente Internacional WO 98/37075, por exemplo, do Exemplo 25 (Etapas a e bj, ou podem ser preparados analogicamente àqueles descritos aqui. Para a hidrogenação do composto precursor de nitro para preparação do diaminobenzeno de fórmula (II) o solvente usado pode ser, por exemplo, tolueno, isopropanol, trietilami- na, etanol, acetato de butila, acetato de etila, metanol ou misturas destes solventes. Preferivelmente, a hidrogenação é realizada sob uma pressão de hidrogênio de 0,1 a 2 mPa (1 a 20 bar), porém pressões elevadas também são possíveis. A concentração do composto de nitrogênio aromático (extra- to) é convenientemente 10 a 40 % em peso; é mais preferivelmente presente em uma concentração de 20 a 30 % em peso. O catalisador usado pode ser por exemplo, 5 a 10 % de paládio em carvão vegetal, enquanto preferivel- mente 2 a 20 % em peso de catalisador de paládio em carvão vegetal úmido são usados, baseado no composto de nitrogênio aromático, que correspon- de em cerca de 0,05 a 1 % em peso de paládio baseado no composto de nitrogênio aromático. Particularmente preferivelmente, amidas de ácido 3- amino-4-metilaminobenzóico são usadas, particularmente A/-(2-piridil)-/V-(2- etoxicarbonilatil)-amida de ácido 3-amino-4-metilaminobenzóico.
Os diluentes inertes usados podem ser tanto solventes apolares apróticos - tal como, por exemplo, alifáticos ou aromáticos, opcionalmente hidrocarbonetos halogenados - quanto solventes polares apróticos tal como, por exemplo, ésteres e/ou amidas ou lactamas e/ou misturas destas. Os sol- ventes apolares apróticos usados são preferivelmente alcanos C5-C8 alifá- ticos ramificados ou não ramificados, C4-C10 cicloalcanos, haloalcanos C1-C6 alifáticos, alcanos C6-C10 aromáticos ou misturas des- tas. É particularmente preferível usar alcanos tal como pentano, hexano ou heptano, cicloalcanos tal como cicloexano ou metilcicloexano, haloalcanos tal como diclorometano, alcanos aromáticos tal como benzeno, tolueno ou xileno ou misturas destas. Solventes apróticos adequados são éteres pola- res tal como, por exemplo, tetraidrofurano (THF), metiltetraidrofurano, dioxa- no, terc-butil-metiléter ou dimetoxietiléter ou amidas tal como, por exemplo, dimetilformamida, ou Iactamas tal como N-metilpirrolidona, por exemplo.
Agentes de ligação em água que podem ser usados são sais higroscópicos, ácidos inorgânicos ou orgânicos ou os cloretos de ácido des- tes, anidridos de ácidos orgânicos ou inorgânicos, anidridos de ácidos alca- nofosfônicos, peneiras moleculares ou derivados de uréia. 1,1'- carbonildimidazóis e anidridos alcanofosfônicos são preferidos, enquanto anidridos alcanofosfônicos são particularmente preferidos.
Em uma modalidade preferida 1,1'-carbonildimidazol é suspenso em THF e aquecido. Ácido 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]- acético é aquecido. O diaminobenzeno correspondentemente substituído é adicionado ao THF. A mistura reacional é agitada em cerca de 50°C e sub- seqüentemente, após a adição de ácido acético, evaporada e misturada com água e a substância sólida é filtrada, lavada e secada.
Em uma segunda modalidade particularmente preferida, anidri- dos alcanofosfônicos são adicionados, na presença de uma base orgânica, preferivelmente uma amina terciária tal como, por exemplo, DIPEA, a uma solução de ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético e diami- nobenzeno correspondemente substituído em THF. A mistura reacional é agitada, preferivelmente em temperaturas entre -10 e 50°C, e subseqüente- mente, após a adição de ácido acético, evaporada. Ela é combinada com etanol/água e opcionalmente um filtro auxiliar, por exemplo, diatomito (por exemplo, Clarcel®), e filtrada quente. Em seguida a substância precipitada da solução resfriada é filtrada, lavada e secada.
(B) A hidrogenação de etapa (b)i) ou (b) é realizada na presença de um diluente inerte e um catalisador de hidrogenação.
Particularmente preferido é um processo no qual a hidrogenação é realizada em uma taxa de temperatura de 0°C a 100°C, preferivelmente de 15°C a 75°C, particularmente de 30°C a 60°C.
Também preferido é um processo onde a hidrogenação é reali- zada sob uma pressão maior do que 0,05 mPa a 10 mPa (0,5 bar a 100 bar), preferivelmente sob uma pressão de 0,1 mPa a 1 mPa (1 bar a 10 bar), par- ticularmente em cerca de 0,1 mPa a 0,4 mPa (1 bar a 4 bar).
Os diluentes inertes podem ser tanto solventes próticos - tal co- mo, por exemplo, álcoois, ácidos carboxílicos e/ou água, quanto solventes polares apróticos tal como, por exemplo, éteres e/ou amidas ou Iactamas e/ou misturas destas. Água pode opcionalmente ser adicionada a todos os solventes. Os solventes próticos usados são preferivelmente C1-C8 alca- nóis ramificados ou não ramificados, ácidos C1-C3 carboxílicos ou misturas destas. Particular e preferivelmente, álcoois inferiores tal como metanol, eta- nol, n-propanol e isopropanol, ácidos carboxílicos tal como ácido fórmico, ácido acético e ácido propiônico ou misturas destas são usadas. É particu- larmente preferivelmente usar como o etanol de meio de reação e/ou ácido acético, que pode opcionalmente conter água. Solventes apróticos adequa- dos incluem éteres polares tal como por exemplo, tetraidrofurano, dioxano ou dimetoxietiléter ou amidas tal como por exemplo, dimetilformamida, ou lactamas tal como por exemplo, N-metilpirolidona. Preferivelmente, solventes com uma baixa tendência a inflamabilidade são usados.
Catalisadores de hidrogenação adequados são geralmente me- tais de transição tal como por exemplo, níquel, platina ou paládio ou os sais ou óxidos destes. Níquel Raney, óxido de platina e paládio em um material- veículo inerte, particularmente paládio em carvão vegetal ativado (Pd/C) são preferidos.
Processos no qual o produto de etapa (a) é usado em uma rela- ção por peso ao catalisador de hidrogenação de 1:1 a 1000:1, preferivelmen- te de 5:1 a 100:1 durante hidrogenação são preferidos.
Em uma modalidade preferida de etapa (b) o produto de etapa (a) é absorvido em etanol e após a adição de ácido acético e em 0,2 mPa (2 bar) de hidrogênio é hidrogenado com paládio/carbono a 10% umidecido em água em temperatura ambiente. O catalisador é filtrado e ácido p- toluenossulfônico, dissolvido em 90 ml de etanol ou em 90 ml de água, é aquecido. Preferivelmente uma solução de ácido p-toluenossulfônico aquosa é usada. O tosilato da 4-(benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina obtida é precipitada, filtrada e lavada com etanol em diversos lotes.
Em uma modalidade particularmente preferida de etapa (b) o produto de etapa (a) é absorvido em etanol/água e em 0,4 mPa (4 bar) de hidrogênio hidrogenado com paládio/carbono a 10% umidecido em água a 60°C. O catalisador é filtrado e ácido p-toluenossulfônico (sólido ou dissolvi- do em 90 ml de etanol ou em 90 ml de água) é aquecido. Preferivelmente, ácido p-toluenossulfônico sólido é usado. O tosilato da 4-(benzimidazol-2- ilmetilamino)-benzamidina obtida é precipitado, filtrado e lavado com etanol em diversos lotes.
Em uma modalidade preferida de etapa (b)i) o produto de etapa (a) é absorvido em uma mistura de THF e água (aproximadamente 7 : 3 ba- seado no volume) e hidrogenado em 0,4 mPa (4 bar) de hidrogênio com pa- ládio/carbono a 10% umidecido em água em aproximadamente 40°C. A so- lução de hidrogenação é filtrada e o filtro é lavado com THF/água (7:3). O filtrado é diluído com THF e água e combinado com carbonato de potássio.
Em seguida, de acordo com um variante do processo, a carboni- lação na etapa (b)ii) pode ser realizada diretamente. Para fazer isto, após separação do catalisador sem isolamento intermediário do produto de hidro- genação, o filtrado é combinado com uma base auxiliar e reagido com um agente de carbonilação. Um agente de carbonilaçãos e bases que podem ser usadas bem como possíveis solventes e taxas de temperatura adequa- das são descritas em maiores detalhes sob (Ε). A reação é preferivelmente realizada com carbonato de potássio e em temperaturas entre 10 a 50°C, preferivelmente 10 a 20°C.
Após a reação ser concluída, a suspensão é aquecida para a- proximadamente 50°C, por exemplo, assim que uma mistura de duas fases clara é formada. A fase aquosa, inferior tem uma alta carga orgânica e pode ser preparada antes do THF ser destilado e o solvente é trocado para aceto- na, da qual os compostos de Fórmula (I) são cristalizados pela adição de água.
Possível variante da preparação:
Em um variante da reação, após a separação da fase aquosa inorganicamente carregada e destilação de THF, o solvente pode ser troca- do para acetato de butila. A cristalização dos compostos de Fórmula (I) é em seguida realizada após extração aquosa da fase orgânica e eliminação a- zeotrópica da umidade residual.
(C) A fim de preparar ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- fenilamino]-acético, 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina é reagida com um éster de ácido 2-haloacético, preferivelmente bromoacetato de etila, na pre- sença de uma base fraca, preferivelmente uma amina terciária, tal como por exemplo, trietilamina ou um carbonato de metal de álcali, tal como por e- xemplo, carbonato de sódio em um solvente inerte, e o éster de ácido 2-[4- (1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético obtido é saponificado.
Os diluentes inertes usados podem ser tanto solventes próticos - tal como, por exemplo, álcoois, e/ou água quanto solventes polares apróticos tal como, por exemplo, éteres e/ou amidas ou Iactamas e/ou misturas des- tas. Água pode opcionalmente ser adicionada a todos os solventes. Solven- tes próticos usados são preferivelmente água ou C1-C8 alcanóis ramifica- dos ou não ramificados ou misturas destas. Particularmente preferivelmente, água ou álcoois inferiores tal como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol ou misturas destas são usados. Mais particularmente preferivelmente, etanol é usado como meio de reação, e isto pode opcionalmente conter água. Iso- propanol, opcionalmente junto com água, pode também ser usado. Entretan- to, o solvente mais adequado é água. Solventes apróticos adequados são éteres polares tal como por exemplo, tetraidrofurano ou dimetoxietiléter ou amidas tal como por exemplo, dimetilformamida, ou Iactamas tal como por exemplo, N-metilpirrolidona.
Em uma modalidade particularmente preferida bromoacetato de etila é medido em uma suspensão de 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina e carbonato de sódio em água/isopropanol ou preferivelmente em á- gua/etanol e agitado a 35-45°C. A suspensão resfriada é filtrada por sucção, lavada com água e etanol em diversos banhos e secada.
A saponificação é preferivelmente realizada em um solvente prá- tico com um metal de álcali ou hidróxi de metal alcalino-terroso, particular- mente com lítio, hidróxido de sódio ou potássio.
Em uma modalidade particularmente preferida, éster de ácido 2- [4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético é suspenso em água ou preferivelmente em água/etanol e lentamente combinado com uma solução aquosa de NaOH em temperatura ambiente. A suspensão muda em uma solução e é aquecida para 45 a 75°C. HCI é adicionado à solução desse modo obtida até um pH de cerca de 5 ou preferivelmente pH 3 ser obtido. O sólido é isolado e lavado com água fria e etanol frio e MtBE.
(D) A fim de preparar 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina, 4- aminofenil-amidoxima é reagida com um carbonato de dialquila, preferivel- mente carbonato de dimetila ou carbonato de dietila na presença de uma base, preferivelmente um óxido de metal de álcali, particularmente metóxido de sódio, etóxido de sódio ou íerc-butóxido de potássio.
4-aminofenil-amidoxima pode ser preparada, por exemplo, rea- gindo 4-aminobenzonitrila com cloridrato de hidroxilamina.
Em uma modalidade particularmente preferida metóxido de só- dio ou preferivelmente etóxido de sódio é adicionado a 65-75°C, preferivel- mente a 70 - 75°C, a uma suspensão de 4-aminofenil-amidoxima em etanol e enxagüado com etanol. Após 15 minutos agitando, carbonato de dietila ou preferivelmente carbonato de dimetila é adicionado gota a gota. Após 2 a 4 horas de tempo de reação a mistura é resfriada e etanol é destilado em 120 mbar e 40°C. O resíduo é absorvido em água e após aquecimento ajustado para pH 10 a 12 usando solução de hidróxido de sódio semiconcentrada, em seguida para pH < 6, preferivelmente para pH < 4, particularmente preferi- velmente para pH 2 a 3, acidificando com ácido clorídrico concentrado, e lentamente resfriado. A solução muda em uma suspensão, que é filtrada e lavada diversas vezes com água fria e etanol.
(E) A fim de preparar um sal de um composto de fórmula (I), on- de R3 tem um significado diferente de hidrogênio, por carbonilação de um composto de fórmula (I), onde R3 indica hidrogênio, e precipitação do sal desejado sem isolamento antecipado do produto de carbonilação, em uma primeira etapa parcial (c)i) o composto de Fórmula (I), onde R3 indica hidro- gênio, é reagido com um agente de carbonilação R3-X, onde R3 tem os signi- ficados dados acima, com a exceção de hidrogênio, e X significa um grupo de saída. Preferivelmente X pode representar um halogênio tal como por exemplo, cloro ou bromo ou um grupo p-toluenossulfonila, metanossulfonila ou trifluorometanossulfonila. Mais particularmente preferido é n- hexilcloroformiato para preparação de um composto de fórmula (I) onde R3 indica n-hexila. A reação é preferivelmente realizada em uma temperatura de 10 a 50°C, em particular em 10 a 20°C na presença de uma base. A base usada pode convenientemente ser um carbonato de metal de álcali tal como por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de sódio, um carbonato de hidrogênio de metal de álcali tal como por exemplo, carbonato de hidrogênio de sódio ou carbonato de hidrogênio de potássio ou uma amina terciária tal como por exemplo, trietilamina. Preferivelmente carbonato de potássio é u- sado. A reação pode, por exemplo, ser realizada em misturas de água e ace- tona ou água e THF; uma mistura de água/acetona é preparada.
Após a reação ser concluída uma mistura de duas fases clara pode ser formada reagindo a suspensão, por exemplo, para aproximada- mente 50°C, assim que a fase aquosa, que contém uma grande proporção dos constituintes inorgânicos, puder facilmente ser separada.
Em seguida uma mudança de solvente pode ocorrer. Solventes adequados incluem por exemplo, cetonas ou ésteres tal como MIBK, acetato de butila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila ou aceta- to de isobutila. Particularmente preferidos são MIBK e acetato de butila. A fase orgânica é lavada sob condições aquosas, para eliminar impurezas po- lares. Qualquer resíduo de umidade residual é subseqüentemente removido por destilação azeotrópica antes do produto ser cristalizado e isolado ou, por exemplo, combinado com acetona para a etapa parcial c)ii), entretanto, sem isolamento intermediário e em seguida, pela adição do ácido corresponden- te, por exemplo, ácido metanossulfônico, para preparação do metanossulfo- nato, o sal desejado é precipitado e isolado diretamente.
(F) A fim de precipitar um sal específico partindo dos compostos de Fórmula (I) uma solução dos compostos de Fórmula (I) é opcionalmente preparada com aquecimento e em seguida um ácido correspondente é adi- cionado, opcionalmente como uma solução. A fim de cristalizar o sal a mistu- ra pode ser resfriada. Em seguida um sal é isolado. Solventes adequados incluem por exemplo, acetona ou uma mistura de acetona e etanol.
Opcionalmente a quantidade de solvente usada para preparação da solução de substrato pode ser aumentada. Isto permite a filtração clara da solução antes da adição do ácido.
A preparação do ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- fenilamino]-acético necessário como produto intermediário de 4- aminobenzonitrila é ilustrada no seguinte plano de reação:
Diagrama I
(Os estágios intermediários não isolados indicados por colchetes quadrados podem opcionalmente variar entre diferentes variantes do processo. Uma modalidade preferida é mostrada.) <formula>formula see original document page 16</formula>
A preparação de uma 4-(benzimidazol-2-ilmetilamino)- benzamidina é mostrada por meio do exemplo no seguinte plano de reação:
Diagrama II
<formula>formula see original document page 16</formula> A preparação das reações individuais podem ocorrer da maneira convencional, por exemplo, separando os adjuvantes de reação, eliminando o solvente e isolando produto final puro do resíduo por cristalização, destila- ção, extração ou cromatografia.
Seguindo o processo descrito acima, os compostos de Fórmula (I) desse modo obtidos podem ser convertidos em um sal fisiologicamente aceitável. Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos ou, se o composto contém um grupo carbóxi, com bases orgânicas ou inorgânicas. Exemplos de ácidos deste propósito inclu- em ácido metanossulfônico, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfú- rico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cí- trico, ácido tartárico ou ácido maléico. Exemplos de bases que podem ser usadas incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, cicloexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina. O composto de Fórmula (6) é preferivelmente convertido em seu mesilato.
O processo de acordo com a invenção será agora ilustrado por meio dos seguintes Exemplos. O versado na técnica é ciente de que os E- xemplos servem apenas como uma ilustração e não são considerados como restritivos.
Exemplos
As seguintes abreviações são usadas aqui anteriormente e a seguir :
<image>image see original document page 17</image> NaOH hidróxido de sódio
NMP N-metilpirrolidona
PPA anidrido propanofosfônico
PTSA ácido p-toluenossulfônico
TA temperatura ambiente
THF tetraidrofurano
decomp. decomposição
Exemplo 1
Preparação de 2-í4-(1.2.4-oxadiazol-5-on-3-iD-anilina (1):
Variante 1: (1 A)
No vaso de reação são colocados 118,6 g (1 mol) de 4- aminobenzonitrila e 68,9 g (0,65 mol) de carbonato de sódio em 500 ml de etanol e 100 ml de água e a mistura é aquecida para 60°C. 76,4 g (1,1 mol) de cloridrato de hidroxilamina, dissolvidos em 100 ml de água, são lentamen- te adicionados gota a gota a esta suspensão.
A mistura é subseqüentemente agitada durante a noite a 60°C. Durante resfriamento para 0 a 5°C a substância é precipitada, filtrada e lava- da diversas vezes com um total de 150 ml de água fria e 100 ml de etanol frio. Finalmente a mistura é lavada com 50 ml de MtBE e 178,4 g de produto úmido são obtidos. Este é secado a 35°C a vácuo.
Rendimento: 135,4 g de substância bege-clara (89,5% de teori- a), ponto de fusão: de 169,5°C (decomp.); pureza: > 98% de área de pico de HPLC (IB)
25,02 g (0,46 mol) de metóxido de sódio são adicionados em batelada a uma suspensão de 60,5 g (IA) (0,4 mol) em 400 ml de etanol a 70-75°C e enxagüados com 20 ml de etanol.
Após 15 minutos agitando 47,25 g (0,4 mol) de carbonato de die- tila são adicionados gota a gota. Após reação de 3 horas a mistura é resfria- da para 40°C e o etanol é destilado em 120 mbar e 40°C. Um resíduo escuro é obtido. Este é dissolvido a 40-45°C em 350 ml de água e após aquecimen- to para 70°C, primeiro ajustado para pH 11 pela lenta adição de solução de hidróxido de sódio semiconcentrada; em seguida para pH 5,5 acidificando com ácido clorídrico concentrado, e lentamente resfriado. A solução entra em uma suspensão, que é filtrada e lavada diversas vezes com um total de 150 ml de água fria e 50 ml de etanol.
88,7 g de substância úmida são obtidos, os quais são secados a 35°C a vácuo.
Rendimento: 62 g de substância escura (87,5% de teoria); ponto de fusão: de 178°C (decomp.); pureza: > 98% de área de pico de HPLC Variante 2: (1A)
No vaso de reação são colocados 41,3 g (0,35 mol) de 4- aminobenzonitrila e 36,5 g (0,53 mol) de cloridrato de hidroxilamina em 175 ml de etanol e a mistura é aquecida para 60°C. 170,1 g (0,53 mol) de solu- ção de etóxido de sódio (~21% em etanol) são lentamente adicionadas gota a gota a esta suspensão.
A mistura é subseqüentemente agitada durante a noite a 60°C. Durante resfriamento para 0-5°C a substância é precipitada, filtrada e lavada diversas vezes com um total de 70 ml de etanol frio. Aproximadamente 86 g de produto úmido são obtidos. Isto também é diretamente processado. (1B)
32 g (0,35 mol) de carbonato de dimetila são adicionados a uma suspensão de 86 g (1A) em 270 ml de etanol. A 65-75°C, 125 g (0,38 mol) de solução de etóxido de sódio (-21% em etanol) são adicionados e enxa- güados com 20 ml de etanol.
Após reação de 3 horas a mistura é resfriada para 40°C e o eta- nol é destilado em 120 mbar e 40°C. Um resíduo escuro é obtido. Este é dis- solvido a 40-45°C em 280 ml de água e após aquecimento para 70°C ajus- tado primeiro para pH 11 pela lenta adição de solução de hidróxido de sódio semiconcentrada; em seguida para pH 3-4 ou preferivelmente para pH 2-3 acidificando com ácido clorídrico concentrado e lentamente resfriado. A so- lução entra em uma suspensão, que é filtrada e lavada diversas vezes com um total de 50 ml de água fria e 20 ml de etanol.
Aproximadamente 88 g de substância úmida são obtidos, que são secadas no máximo a 50°C a vácuo.
Rendimento: 48 g de substância bege (77,5% de teoria); ponto de fusão: de 178°C (decomp.); pureza: > 98% de área de pico de HPLC
Exemplo 2
Preparação de ácido 2-f4-(1.2.4-oxadiazol-5-on-3-i0-fenilamino^-acético (2): Variante 1: (2A)
Em temperatura ambiente 83,5 g (0,5 mol) de bromoacetato de etila são dosados em uma suspensão de 70,86 g (0,4 mol) (1B) e 26,5 g (0,25 mol) de carbonato de sódio em 600 ml de água/isopropanol e agitados durante a noite. A mistura reacional é marrom-avermelhada a laranja.
A suspensão resfriada para 0°C é filtrada por sucção, lavada em diversos banhos com 300 ml de água e 150 ml de etanol (106 g de substân- cia marrom-clara úmida) e secada a 35°C a vácuo.
Rendimento: 92,44 g de substância amarronzada (87,7% de teo- ria) ponto de fusão: de 186,10C (decomp.); pureza: > 98% de área de pico de HPLC (2B)
O éster (2A) (86,9 g; 0,33 mol) desse modo obtido é suspenso em 400 ml de água e em TA 120 g de 45% de NaOH são lentamente adicio- nados gota a gota. A suspensão entra na solução e é avermelhada (pH 12,5). É aquecida para ~60°C e saponificada durante 1 hora. A solução obti- da é combinada em batelada com HCl (37% ou preferivelmente com HCI concentrado), até o pH ser obtido. Ela é resfriada para 0°C. O sólido é filtra- do por sucção e lavado em diversos banhos com um total de 400 ml de água fria bem como 40 ml de etanol frio e MtBE. 81,4 g de substância escura úmi- da são obtidas. É secada a 35°C a vácuo.
Rendimento: 76,7 g de substância (98% de teoria) ponto de fusão: de 193°C (decomp.) pureza: > 99% de área de pico de HPLC Variante 2: (2A)
A 45°C 60,2 g (0,36 mol) de bromoacetato de etila são dosados em uma suspensão de 53.2 g (0,3 mol) (1B) e 19,1 g (0,18 mol) de carbona- to de sódio em 500 ml de água/etanol (90 : 10 a 95 : 5) e opcionalmente agi- tada durante a noite. A mistura reacional é marrom avermelhada a laranja.
A suspensão resfriada para 0°C é filtrada por sucção, lavada em diversos banhos com 100 ml de etanol e secada no máximo a 50°C a vácuo.
Rendimento: 69,5 g de substância bege amarronada (87,7% de teoria); ponto de fusão: de 186,10C (decomp.); pureza: > 98% de área de pico de HPLC (2B)
O éster (2A) (86,9 g; 0,33 mol) desse modo obtido é suspenso em 400 ml de água ou preferivelmente etanol/água (1 : 1) e em TA 120 g de 45% de NaOH são lentamente adicionados gota a gota. A suspensão entra na solução e é avermelhada (pH 12,5). É aquecida para ~60°C e saponifica- da durante 1 hora. A solução obtida é combinada em batelada com HCI (37% ou preferivelmente com HCI concentrado), até um pH 3 ser obtido. É resfriada para 0°C. O sólido é filtrado por sucção e lavado em diversos ba- nhos com um total de 400 ml de água fria bem como 40 ml de etanol frio. 81,4 g de substância úmida são obtidas. É secada a 35°C a vácuo.
Rendimento: 76,7 g de substância (98% de teoria)
ponto de fusão: de 193°C (decomp.)
pureza: > 99% de área de pico de HPLC
Exemplo 3
Preparação de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 3-amino-4- metilaminobenzóico (AMBPA) (3)
Variante A: Pd/C 5% 150 g (0,4 mol) de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 4-metilamino-3-nitrobenzóico, 12 g e 5% de paládio em catalisador de carvão vegetal e 627 ml de acetato de etila são colocados em uma autoclave de hidrogenação. A mistura é hidrogenada sob uma atmosfera de hidrogênio de 0,3 a 0,4 mPa (3-4 bar) a 35-55°C até o hidrogênio absorvido ficar cons- tante (1 a 2 horas). Após resfriamento para 20°C a solução de hidrogenação é filtrada do catalisador e evaporada a vácuo usando o evaporador giratório. O resíduo é absorvido em 650 ml de isopropanol, destilado para metade do volume original e resfriada para 5 a 10°C. Após 4 horas a suspensão resul- tante é filtrada, e o precipitado desse modo isolado é lavado em batelada com um total de 100 ml de isopropanol. O sólido obtido é secado no secador a vácuo a 50°C.
Rendimento: 114,2 g (corr. 83% de teoria) Variante B: Pd/C 10%
25 g (0,07 mol) de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 4-metilamino-3-nitrobenzóico, 2,5 g de 10% de paládio em catalisador de carvão vegetal e 83 ml de acetato de etila são colocados em uma auto- clave de hidrogenação. A mistura é hidrogenada sob uma atmosfera de hi- drogênio de 0,3 a 0,4 mPa (3 a 4 bar) a 50°C até o hidrogênio absorvido ser contante (4 a 5 horas). Após resfriamento para 20°C a solução de hidroge- nação é filtrada do catalisador e evaporada a vácuo usando o evaporador giratório. O resíduo é dissolvido quente em um pouco de acetato de etila e combinado com 68 ml de tolueno. Após resfriamento para 5°C a mistura é deixada durante 1 hora com agitação, em seguida um precipitado é filtrado e lavado com tolueno. O produto obtido é secado a 40°C no secador a vácuo. Rendimento: 20,9 g (corr. 91 % de teoria)
Exemplo 4
Preparação de N-(2-piridin-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 1-metil-2- [N-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)fenil1-amino-metin-benzimidazol-5-il- carboxílico (4):
Variante A: CDI como reagente de acoplamento 11,35 g (70 mmols) de 1,1'-carbonildimidazol são suspensos em 100 ml de THF e aquecidos para 50°C. 14,23 g (60,5 mmols) (2B) são adi- cionados em batelada. 17,1 g (50 mmols) de AMPBA são dissolvidos em 37 ml de THF com aquecimento para 50°C.
Após aproximadamente 90 minutos a suspensão é dosada na solução de AMPBA e enxagüada com 20 ml de THF.
A mistura reacional é agitada para aproximadamente 18 horas e subseqüentemente, após a adição de 100 ml de ácido acético, refluxada, assim que o THF é destilado. Após aproximadamente 1 hora a mistura é combinada com 400 ml de água e agitada.
A solução é resfriada, a substância sólida rosa precipitada é fil- trada e lavada com 20 ml de água em 2 bateladas e secada ao máximo de 50°C a vácuo.
Rendimento: 24,8 g de substância (75% de teoria); ponto de fu- são: de 167°C com decomp. (DSC); pureza: > 95% de área de pico de HPLC
Variante B: PPA como reaqente de acoplamento
34,2 g (0,1 mol) de AMBPA, 27,5 g (0,12 mol) (2B) e 30,3 g (0,23 mol) de DIPEA são colocados em 170 ml de THF e resfriada para um pouco abaixo da temperatura ambiente.
Agora 85 g (0,13 mol) de PPA (como -50% de solução em ace- tato de etila) são dosados. A mistura é agitada durante mais 90 minutos e em seguida um solvente é destilado. Para finalizar 73,5 g de ácido acético são adicionados e a mistura é aquecida para uma temperatura interna de 90°C.
Em seguida 400 ml de etanol ou preferivelmente 400 ml de eta- nol/água (aproximadamente 85 : 15) e adjuvante de filtração diatomita (por exemplo, Clareei®) são adicionados e a mistura é filtrada quente.
A solução é resfriada, a substância sólida precipitada é filtrada e lavada em 2 bateladas com 50 ml de etanol e secada ao máximo de 50°C a vácuo.
Rendimento: 56 g de substância (85% de teoria); ponto de fusão: de 167°C com decomp. (DSC); pureza: > 95% de área de pico de HPLC
Variante C: Cloreto de pivaloíla como reaqente de acoplamento 96 g (0,41 mol) (2Β) são suspensos em 250 ml de NMP e 550 ml de THF a 0°C. A suspensão fina é combinada sucessivamente com 48 g (0,4 mol) de cloreto de pivaloíla e 52 g (0,4 mol) de DIPEA e agitada durante 30 minutos. Em seguida 125 g (0,36 mol) de AMBPA dissolvidos em 800 ml de ácido acético são adicionados e a mistura reacional é refluxada durante 3 horas. THF é destilado sob um vácuo suave e 1600 ml de água são dosados com aquecimento. O sólido é isolado a 5°C, lavado com 550 ml de água e secado durante a noite no secador a ar circulante ao máximo de 50°C.
Rendimento: 183 g (76 %) pureza: > 95 % de área de pico de HPLC
Exemplo 5
Preparação de N-(2-piridilV/V-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 1-metil-2- [N-[4-amidinofenin-amino-metin-benzimidazol-5-il-carboxílico (5A) Variante A: hidroaenacão de (4) em etanol
37,3 g (56,4 mmols) (4) são dissolvidas em 900 ml de etanol e após a adição de 10 ml de ácido acético a mistura é hidrogenada em 0,2 mPa (2 bar) de hidrogênio com 4 g de paládio/carbono a 10% umidecido em água em TA. O catalisador é filtrado e 17 g (89,4 mmols) de PTSA, dissolvi- dos em 180 ml de etanol são adicionados. O tosilato de (5A) é precipitado, filtrado e lavado em diversos banhos com 150 ml de etanol.
Substância úmida é obtida, que é secada a vácuo a 35°C.
Rendimento: 34,5 g de substância bege-clara (91,3% de teoria); ponto de fusão: 187°C (DSC); pureza: > 98% de área de pico de HPLC. Variante B: hidroaenacão de (4) em etanol/áaua
37,3 g (56,4 mmols) (4) são dissolvidos em 400 ml de eta- nol/água (90 : 10) e hidrogenados em 0,4 mPa (4 bar) de hidrogênio com 4 g de paládio/carbono a 10% umidecido em água a 60°C. O catalisador é filtra- do e 11,5 g (60,6 mmols) de PTSA são adicionados. Durante evaporação o tosilato de (5A) é precipitado. A suspensão é resfriada, a substância é filtra- da e lavada em diversos banhos com 150 ml de etanol/água.
Substância úmida é obtida, que é secada a vácuo a 35°C.
Rendimento: 33,7 g de substância bege-clara (89 % de teoria); ponto de fusão: 187°C (DSC); pureza: > 98% de área de pico de HPLC.
Variante C: hidrogenacão de (4) em THF/água
30,0 g (45,3 mmols) {4} são dissolvidos em 90 ml de THF/água (1:1) em temperatura ambiente, combinados com 4 g de paládio/carbono a 10% umidecidos em água e hidrogenados em 0,4 mPa (4 bar) e 60°C. O catalisador é filtrado, lavado com aproximadamente 40 ml de THF/água (1:1) e o filtrado é alimentado na etapa seguinte sem preparação ou é isolado co- mo descrito acima pela adição de 13,6 g (72 mmols) de PTSA, dissolvido em 100 ml de água, e resfriando.
Exemplo 6
Preparação de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 1-metil-2- [N-[4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]-amino-metil]-benzimidazol-5-il- carboxílico (6B)
O composto obtido de acordo com o Exemplo 4 é reagido com n- hexilcloroformiato na presença de uma base de maneira conhecida.
Variante A: Acilacão de (5A) em acetona/água
55 g (81,9 mmols) (5A). dissolvidos em 437 ml de acetona e 273 ml de água, são combinados com 16,4 g (99,6 mmols) de n- hexilcloroformiato na presença de 34 g (246 mmols) de carbonato de potás- sio em uma temperatura de aproximadamente 15°C. Após a finalização da reação o produto precipitado é filtrado e lavado com acetona/água. Se ne- cessário pode ser dissolvido novamente em aproximadamente 270 ml de acetona com aquecimento e subseqüentemente filtrado. Após filtração a substância é cristalizada novamente pela adição de 220 ml de água.
A substância isolada é secada a 45°C a vácuo.
Rendimento: 42-48 g (82-94%)
Variante B: Acilacão de (5A) em acetona/água com separação de fase
50 g (74,4 mmols) de 5A, suspensos em 380 ml de acetona e 248 ml de água, são combinados com 13,48 g (81,9 mmols) de n- hexilcloroformiato na presença de 63 g (447 mmols) de carbonato de potás- sio em uma temperatura de aproximadamente 15°C. Após a finalização da reação a suspensão é aquecida em cerca de 50°C. Após a separação de fase, a fase aquosa é descartada e a acetona é substituída por 450 ml de acetato de butila. A fase aquosa em seguida separada é descartada e a fase orgânica é lavada com água em diversos lotes. Após a fase orgânica ter sido secada por destilação azeotrópica o produto é cristalizado em aproximada- mente 60-80°C, isolado e lavado com acetato de butila. O produto é secado a 60°C a vácuo.
Rendimento: 47 g (87 %)
pureza: > 99 % de área de pico de HPLC
Variante C: Acilacão de (5A) em acetona/áqua com separação de fase em escala de kg
40 Kg (59,5 mois) de 5A são suspensos junto com 50,4 kg (365 mois) de carbonato de potássio em 300 I de acetona e 200 I de água. 10,8 kg (65,6 mois) de n-hexilcloroformiato são dosados em uma suspensão du- rante 1 hora em aproximadamente 15°C e após 30 minutos agitando, a sus- pensão é aquecida para 50°C. Após separação da fase aquosa acetona é substituída por acetato de butila. A fase aquosa que se separou é descarta- da e a fase orgânica é extraída duas vezes com água. Após a fase orgânica ter sido secada por destilação azeotrópica o produto 6B é cristalizado, isola- do e lavado com acetato de butila. O produto é secado a 60°C a vácuo.
Rendimento: 30,5 kg (82 %)
pureza: > 99 % de área de pico de HPLC
Exemplo 7
Preparação de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 1-metil-2- [N-[4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino)fenin-amino-metin-benzimidazol-5-il- carboxílico (6B) de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 1-metil- 2-[N-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)fenil]-amino-metin-benzimidazol-5-il- carboxílico (4)
60 g (91 mmols) de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 1 -metil-2-[N-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)fenil]-amino-metil]- benzimidazol-5-il-carboxílico (4) são hidrogenados com 3,0 g de 10% de pa- ládio em carvão vegetal (umidecidos com água) em 126 ml de THF e 54 ml de água a 40°C sob 0,4 mPa (4 bar) de pressão de hidrogênio em excesso durante 25 minutos. A solução de hidrogenação é filtrada e o filtro é lavado com 75 g de THF/água (7:3). O filtrado é combinado sucessivamente com 56 ml de THF, 260 ml de água e em batelada com 75,2 g (544 mmols) de car- bonato de potássio em temperatura ambiente. Em seguida 14,2 g (86 mmols) de n-hexilcloroformiato são dosados durante 40 minutos. Após o ní- vel de convenção ser checado mais 1,2 g (7,3 mmols) de n-hexil- cloroformiato são dosados, assim que todo o material de partida ser reagido. A suspensão é aquecida para aproximadamente 45°C. Uma mistura de duas fases clara é formada. A fase aquosa é descartada e o THF é amplamente destilado. 150 ml de acetona são adicionados à suspensão, são aquecidos para 50°C e filtrados claramente. O filtrado é enxagüado com 100 ml de ace- tona. O filtrado é resfriado para temperatura ambiente e o produto é precipi- tado pela lenta adição de 100 ml de água. O produto úmido é lavado com 150 ml de acetona/água (1:1) e 150 ml de água e secado a vácuo.
Rendimento: 56,9 g (94 %) HPLC-pureza: > 98,8 %
Exemplo 8
Preparação de mesilato de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 1-metil-2-N-[4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino)fenin-amino-metin-benzimidazol- 5-il-carboxílico (7)
100 g (0,16 mol) do composto (6B) são dissolvidos em 890 ml de acetona com aquecimento e combinado com uma solução de 15 g (0,16 mol) de ácido metanossulfônico em 200 ml de acetona.
A solução é filtrada e após a adição de 77 ml de acetona, resfri- ada para aproximadamente 20°C. O produto precipitado é isolado e lavado com acetona.
Em seguida uma mistura é secada ao máximo de 50°C no seca- dor a vácuo.
Rendimento: 90 - 98 % (103 -113 g )
Exemplo 9
Preparação de mesilato de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-r4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil1-amino-metil]-benzimidazol- 5-il-carboxílico (7) de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilatin-amida de ácido 1- metil-2-[N-[4-amidinofenil]-amino-metil]-benzimidazol-5-il-carboxnico (5A)
No vaso de reação 50,0 g (74,4 mmols) de 5A e 63,0 g (446,6 mmols) de carbonato de potássio são suspensos em 380 ml de acetona e 248 ml de água e a 20°C 13,48 g (81,9 mmols) de n-hexilcloroformiato são dosados durante 1 hora. Após 30 minutos de outra reação, a suspensão é aquecida para aproximadamente 50°C. Uma mistura de duas fases claras é formada, em que outros 0,12 g (0,7 mmol) de n-hexilcloroformiato são dosa- dos após o nível de convenção ser checado, assim que todo o material de partida é reagido. A fase aquosa é separada, a fase orgânica é filtrada cla- ramente e o filtro é lavado com 50 ml de acetona. Sob um vácuo leve, 300 ml de acetona são destilados e substituídos por 250 ml de MIBK. A fase a- quosa que se estabeleceu é separada e a fase orgânica é extraída a 50- 60°C com 50 ml de água. Em seguida 300 ml de solvente são destilados e substituídos por 500 ml de acetona. A solução de reação é resfriada para 30- 36°C, 7 cristais de semente são adicionados (obtidos por exemplo, de uma reação anterior de acordo com o Exemplo 7 ou de acordo com o método descrito no Exemplo 3 de WO 03/074056) e uma solução preparada anteri- ormente de 6,44 g (67 mmols) de ácido metanossulfônico em 50 ml de ace- tona é adicionada gota a gota. A suspensão é agitada durante 20 minutos, o produto é isolado por filtração e lavado com 300 ml de acetona. A substância isolada é secada a 45°C a vácuo.
Rendimento: 48,0 g (89 %)
pureza: > 99% de área de pico de HPLC
Claims (14)
1. Processo para a preparação de uma 4-benzimidazol-2- ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente substituída, caracterizado pelo fato de que (a) um diaminobenzeno opcionalmente substituído correspon- dentemente é condensado com ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- fenilamino]-acético e (b) i) o produto desse modo obtido é hidrogenado e ii) opcionalmente o grupo amidino é carbonilado, sem isolamento do produto intermediário da hidrogenação antecipada.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de uma 4-benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente substitu- ída de fórmula (I) <formula>formula see original document page 29</formula> em que R1 denota um grupo C1-6-alquila ou C3-7-cicloalquila, R2 (i) denota um grupo Ci-6-alquila, um grupo C3.7-cicloalquila op- cionalmente substituído por um grupo Ci-3-alquila, enquanto o grupo C1-3- alquila pode adicionalmente ser substituído por um grupo carboxila ou por um grupo que pode ser convertido in vivo em um grupo carbóxi, ou (ii) denota um grupo R21NR221 em que R21 significa um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído por um grupo carbóxi, C1-6 alcoxicarbonila, benziloxicarbonila, C1-3-alquilsulfonil- aminocarbonila, fenilsulfonilaminocarbonila, trifluorossulfonilamino, trifluoros- sulfonilaminocarbonila ou 1 H-tetrazolila, um grupo C2-4-alquila substituído por um grupo hidróxi, fenil-C1-3- alcóxi, carbóxi-C1-3-alquilamino, C1-3-alcoxicarbonil-C1-3-alquilamino, N-(C1-3- alquil)-carbóxi-C1-3alquilamino ou N-(C1-3-alquil)-C1-3-alcoxicarbonil-C1-3- alquilamino, enquanto nos grupos acima mencionados o átomo de carbono na posição α ao átomo de nitrogênio adjacente não pode ser substituído, ou um grupo piperidinila opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, e R22 denota um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6-alquila, um grupo C3-7-cicloalquila opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, ou um grupo C3-6-alquenila ou C3-6-alquinila, enquanto a porção não satura- da não pode ser diretamente ligada ao átomo de nitrogênio do grupo R21NR22, um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo, por um grupo C1-3-alquila ou C1-3-alcóxi, ou um grupo benzi- la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirolila, tienila ou imidazolila opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, ou R21 e R22 junto com o átomo de nitrogênio entre eles indicam um grupo cicloalquileneimino de 5 a 7 membros opcionalmente substituído por um grupo carbóxi ou C1-4-alcoxicarbonila, ao qual adicionalmente um anel de fenila pode ser fundido, e R3 significa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-9- alcoxicarbonila, cicloexiloxicarbonila, fenil-C1-3-alcoxicarbonila, benzoíla, p- C1-3-alquil-benzoíla ou piridinoíla, enquanto a porção de etóxi na posição 2 do grupo C1-9-alcoxicarbonila acima mencionado pode adicionalmente ser substituída por um grupo C1-3-alquilsulfonila ou 2-(C1-3-alcoxi)-atila, enquanto na etapa (a) a fenildiamina de fórmula (II) <formula>formula see original document page 30</formula> em que R1 e R2 têm os significados dados para fórmula (I), é reagida com ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, o produto resultante de fórmula (III) <formula>formula see original document page 31</formula> em que R1 e R2 têm os significados dados para fórmula (I), é hidrogenado na etapa (b)i), e subseqüentemente, sem qualquer isolamento antecipado do produto de hidrogenação, os compostos de Fórmula (I) desse modo obtidos em que R3 indica hidrogênio são opcionalmente reagidos na etapa (b)ii) com um composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 31</formula> onde R3 tem o significado dado para fórmula (I), e X significa um grupo de saída adequado.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para prepa- ração de um composto de fórmula (I), em que R1 significa um grupo C1-3-alquila, R2 significa um grupo R21NR22, onde R21 significa um grupo C1-3 alquila que pode ser substituído por um carbóxi, C1-3 alcoxicarbonila, e R22 significa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3-alquila, um grupo piridinila opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, e R3 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-8- alcoxicarbonila.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, para preparação dos compostos de Fórmula (I), em que R1 denota um grupo metila, R2 significa um grupo R21NR22, em que R21 denota um grupo etila que é substituído por um grupo etoxi- carbonila, R22 denota um grupo piridin-2-ila, e R3 denota um grupo n-hexiloxicarbonila.
5. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula (I) desse modo ob- tidos são subseqüentemente convertidos em um sal fisiologicamente aceitá- vel.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o sal fisiologicamente aceitável é o metanossulfonato.
7. Processo para preparação de um sal de uma 4-(benzimidazol- -2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente substituída, em que (a) um diaminobenzeno opcionalmente substituído correspon- dentemente é condensado com ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- fenilamino]-acético, (b) o produto desse modo obtido é hidrogenado, e (c) i) opcionalmente o grupo amidino é carbonilado e ii) sem anterior isolamento do produto intermediário da carboni- lação o sal desejado é isolado.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, para preparação de um sal de uma 4-(benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcional- mente substituída de fórmula (I) <formula>formula see original document page 32</formula> em que R1 a R3 são definidos com na reivindicação 2, compreendendo as seguintes etapas: (a) reagir uma fenildiamina de fórmula (II) <formula>formula see original document page 33</formula> em que R1 e R2 têm os significados dados para fórmula (I), com ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, (b) hidrogenar o produto de fórmula (III) deste modo obtido <formula>formula see original document page 33</formula> em que R1 e R2 têm os significados dados para fórmula (I), e (c) i) reagir os compostos de Fórmula (I) deste modo obtidos, em que R3 indica hidrogênio, com um composto de fórmula (IV) R3-X (IV) em que R3 tem o significado dado para fórmula (I) e X denota um grupo de saída adequado, e ii) precipitar o sal desejado dos compostos de Fórmula (I) deste modo obtido, sem anterior isolamento do produto de carbonilação.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8, para prepa- ração de um sal de um composto de fórmula (I), em que R1 denota um grupo C1-3-alquila, R2 denota um grupo R21NR22, em que R21 denota um grupo C1-3 alquila que pode ser substituído por um carbóxi, C1-3 alcoxicarbonila, e R22 denota um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3-alquila, um grupo piridinila opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, e R3 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-8 alcoxicarbonila.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, para preparação de um sal dos compostos de Fórmula (I), em que R1 denota um grupo metila, R2 denota um grupo R21NR221 em que R21 denota um grupo etila que é substituído por um grupo etoxi- carbonila, e R22 denota um grupo piridin-2-ila, R3 denota um grupo n-hexiloxicarbonila e o contra-íon é metanossulfonato.
11. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a condensação de etapa (a) é realizada na presença de um diluente inerte e um agente de ligação em água.
12. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a hidrogenação de etapa (b) ou (b)i) é reali- zada na presença de um diluente inerte e um catalisador de hidrogenação.
13. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, a fim de preparar 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on- -3-il)-anilina de ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético é reagido com um éster de ácido 2-haloacético na presença de uma base fra- ca, e o éster de ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético ob- tido é saponificado.
14. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que, a fim de preparar 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on- -3-il)-anilina, 4-aminofenil-amidoxima é reagida com um carbonato de dialqui- Ia na presença de uma base.
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