BRPI0615787B1 - Derivados de piridina e seu uso no tratamento de distúrbios psicóticos - Google Patents

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BRPI0615787B1
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Sandro Belvedere
Romano Di Fabio
Alessandro Falchi
Giuseppe Alvaro
Daniele Andreotti
Riccardo Giovannini
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Nerre Therapeutics Limited
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Abstract

derivados de piridina e seu uso no tratamento de distúrbios psicóticos são propostos de acordo com a invenção compostos éditos da fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu: (i) em que: x representa um átomo de nitrogênio; y representa -c(h(2)) -, (-c(h(2)) -)(2), -s(o(2)) - ou -c (=o) -; z representa -c (h(2)) -, -s (o(2)) -, -n(r(z)) -, ou um átomo de oxigênio ou enxofre; a representa hidrogênio ou -ch(2)oh; r(z) representa hidrogênio, alquila c(1-6), alcóxi c(1-6), - cor(7) ou -so(2)r7); r(1) representa halogênio, alquila c(1-6), alcóxi c(1-6), =o, halo-alquila c(1-6), halo-alcóxi c(1-6), hidroxila ou -ch(2)oh; m representa um número inteiro de 0 a 3; r(2) representa halogênio, =o, alquila c(1-6) (opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila), -coor(7) -conr(7)r(8), alcóxi c(1-6), halo alquila c(1-6), alcóxi c(1-6) ou alquil ((c1-6)) o-alquila c(1-6); n representa um número inteiro de 0 a 3; p e q representam independentemente um número inteiro de 0 a 2; r(3) represente um grupo - arila, -heteroarila, -heterociclila, -aril-arila, -aril- eteroarila, -aril-heterociclila, -heteroaril-arila, - heteroaril-heteroarila, -heteroaril-heterociclila, - heterociclil-arila, -heterociclil-heteroarila ou - heterociclil-heterociclila, podendo todos eles serem opcionalmente substituídos por um ou mais (1, 2 ou 3, por exemplo) alogênios, grupos alquila c(1-6) (opcionalmente substituído) por um ou mais grupos hidroxila), cicloalquila c(3-8), alcóxi c(1-6), hidroxila, haloalquila c(1-6), haloalcóxi c(1-6), ciano, -s-alquila c(1-6), -so-alquila c(1-6), -so(2)-alquila (1-6), -cor(7), -conr(7)r(8), -nr(7)r(8), -nr(7) co-alquila c(1-6), -nr(7) so(2) -alquila c(1-6), alquil (c(1-6)) -nr(7)r(8), -oconr(7)r(8), -nr(7)co(2)r(8) ou -s0(2)r(7)r(8); r(4) e r(5) representam independentemente alquila c(1-6), ou então r(4) e r(5), juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar juntos um grupo cicloalquila c(3-8); s representa um número inteiro de 0 a 4; r(7) e r(8) representam independente hidrogênio, alquila c(1-6) ou cicloalquila c(3-8) ou seus solvatos.

Description

A presente invenção se refere a derivados biciclicos inéditos contendo nitrogênio tendo uma atividade farmacológica, a processos para a sua preparação, a composições que os contêm e ao seu uso no tratamento de distúrbios psicóticos, especialmente de esquizofrenia.
WO 2005/002577 (F. Hoffman-La Roche AG) descreve uma série de derivados de piridina que se alega serem antagonistas duplos de NK1/NK3 para o tratamento de esquizofrenia.
A presente invenção propõe, em um primeiro aspecto, um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu:
Figure img0001
em que:
X representa um átomo de nitrogênio;
Y representa -C(H2)-, (—C(H2) — )2. -S (O2) – ou C(=0)-;
Z representa -C(H2)-, -S(O2)-, -N(RZ)-, ou um átomo 20 de oxigênio ou enxofre;
A representa hidrogênio ou -CH2OH;
Rz representa hidrogênio, alquila Ci-6, alcoxi Ci-6, COR7 ou -SO2R7;
R1representa halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, =0, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci-5, hidroxila ou -CH2OH; m representa um número inteiro de 0 a 3;
R2 representa halogênio, =0, alquila C1_ 6 (opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila), -COOR7, -CONR7R8, alcóxi C1_6, haloalquila C1_6, haloalcóxi C1_6 ou alquil (C1_ 6) 0-alquila C1_ 6 ;n representa um número inteiro de 0 a 3; p e q representam independentemente um número inteiro de 0 a 2;
R representa um grupo -arila, -heteroarila, heterociclila, -aril-arila, -aril-heteroarila, -aril-heterociclila, -heteroaril-arila, -heteroaril-heteroarila, - heteroaril-heterociclila, -heterociclil-arila, heterociclil-heteroarila ou -heterociclil-heterociclila, podendo todos eles ser opcionalmente substituídos por um ou mais (1, 2 ou 3, por exemplo) halogênio, grupos alquila Ci-6 (opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila), cicloalquila C3-8, alcóxi C1-6, hidroxila, haloalquila Ci-6, haloalcóxi C1-6, ciano, -S-alquila C1-6, -SO-alquila Ci-6, SO2-alquila Ci-6, -COR7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO alquila Ci-6, -NR7SO2-alquila Ci-6, alquila CI-6-NR7R8,-OCONR7R8, - NR7CO2R8 ou -SO2NR7R8;
R4e R5representam independentemente alquila C1-6, ou então R4e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar em conjunto um grupo cicloalquila C3_8;
R6 representa halogênio, alquila C1_6, cicloalquila C3_8, alcóxi C1_ 6, haloalquila C1_ 6 ou haloalcóxi C1_6;s representa um número inteiro de 0 a 4;
R7 e R8representam independentemente hidrogênio, alquila Ci-6 ou cicloalquila C3-8; ou solvatos seus.
Em um outro aspecto, a invenção propõe um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu:
Figure img0002
em que:
X representa um átomo de nitrogênio;
Y representa -C(H2)-, (~C(H2)-)2. -S(O2)- ou C(=0)-;
Z representa -C(H2)-, -S(O2)~, -N(RZ)-, ou um átomo de oxigênio ou enxofre;
Rz representa hidrogênio, alquila Ci-6, alcoxi Ci-6, -COR7 ou -SO2R7;
R1 representa halogênio, alquila C1-6, alcoxi C1-6, =0, haloalquila C1-6 ou haloalcóxi Ci-g; m representa um número inteiro de 0 a 3;
R2 representa halogênio, =0, alquila C1-6 (opcionalmente substituido por um ou mais grupos hidroxila), -COOR7, -CONR7R8, alcoxi Ci-6, haloalquila C1-6 ou haloalcóxi;
n representa um número inteiro de 0 a 3; p e q representam independentemente um número inteiro de 0 a 2;
R representa um grupo -arila, -heteroarila, heterociclila, -aril-arila, -aril-heteroarila, -aril- heterociclila, -heteroaril-arila, -heteroaril-heteroarila, - heteroaril-heterociclila, -heterociclil-arila, -heterociclil -heteroarila ou -heterociclil-heterociclila, podendo todos eles ser opcionalmente substituídos por um ou mais (1, 2 ou 3, por exemplo) halogênio, grupos alquila Ci-6, cicloalquila C3-8, alcóxi C1-6, hidroxila, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci-6, ciano, -S-alquila Ci-6, -SO-alquila Ci-6, -SO2-alquila C1-6, - COR7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO alquila Ci-6, -NR7SO2-alquila Ci-6, alquila CI-6-NR7R8, -OCONR7R8, -NR7CO2R8 ou -SO2NR7R8;
R4 e R5 representam independentemente alquila C1-6, ou então R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar em conjunto um grupo cicloalquila C3_8;
R6 representa halogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-8, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6 ou haloalcóxi Ci-β;
s representa um número inteiro de 0 a 4;
R7e R8representam independentemente hidrogênio, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-8; ou solvatos seus.
Em um outro aspecto, a invenção propõe um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu:
Figure img0003
em que:
X representa um átomo de nitrogênio;
Y representa -C(H2)-, (~C(H2)-)2. -S(O2)- ou C(=O)-;
Z representa -C(H2)-, -S(O2)-, -N(RZ)-, ou um átomo de oxigênio ou enxofre;
A representa hidrogênio ou -CH2OH;
Rz representa hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, -COR7 ou -SO2R7;
R1 representa halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, =0, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci-6, hidroxila ou -CH2OH;
m representa um número inteiro de 0 a 3;
R2 representa halogênio, =0, alquila Ci-6 (opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila), -COOR7, -CONR7R8, alcóxi Ci-6, haloalquila Ci-6, haloalcóxi Ci-6 ou alquil (Ci-6) 0-alquila Ci-g;
n representa um número inteiro de 0 a 3; p e q representam independentemente um número inteiro de 0 a 2;
R3 representa um grupo -arila, -heteroarila, heterociclila, -aril-arila, -aril-heteroarila, -aril- heterociclila, -heteroaril-arila, -heteroaril-heteroarila, - heteroaril-heterociclila, -heterociclil-arila, -heterociclil -heteroarila ou -heterociclil-heterociclila, podendo todos eles ser opcionalmente substituídos por um ou mais (1, 2 ou 3, por exemplo) halogênio, grupos alquila Ci-6 (opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila), cicloalquila C3-8, alcóxi C1-6, hidroxila, haloalquila C1-6, haloalcóxi C1-6, ciano, -S-alquila C1-6, -SO-alquila C1-6, -SO2-alquila C1-6, - COR7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7 CO alquila Ci-6, -NR7SO2-alquila Ci-6, alquila CÍ-6-NR7R8,-OCONR7R8, -NR7CO2R8 ou -SO2NR7R8;
R4 e R5representam independentemente alquila Ci-6, ou então R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar em conjunto um grupo cicloalquila C3_8;
R6 representa halogênio, alquila Ci-6, cicloalquila C3-8, alcoxi C1-6, haloalquila Cj-6 ou haloalcóxi C1-6,’ s representa um número inteiro de 0 a 4;
R e R representam mdependentemente hidrogênio, alquila C1-6 ou cicloalquila C3_8; ou solvatos seus.
O termo "alquila Ci-6", conforme empregado no presente, como um grupo ou uma parte do grupo se refere a um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, exemplos e tais grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e semelhantes.
O termo "alcoxi Ci-e", conforme empregado no presente, se refere a um grupo -O-alquila C1-6, em que alquila C1-6 é conforme definido acima. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou hexóxi e semelhantes.
O termo "cicloalquila C3-8", conforme empregado no presente se refere a um anel hidrocarboneto monociclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila e semelhantes. O termo "halogênio", conforme empregado no presente se refere a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "haloalquila Ci-ε", conforme empregado no presente se refere a um grupo alquila Ci-e conforme definido 5 acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com halogênio. Exemplos de tais grupos incluem fluoretila, trifluormetila ou trifluoretila e semelhantes.
O termo "halo-alcóxi Ci-β", conforme empregado no presente se refere a um grupo alcóxi Ci-6, conforme definido 10 acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com halogênio. Exemplos de tais grupos incluem diflúor-metóxi ou triflúor-metóxi e semelhantes.
O termo "arila", conforme empregado no presente se refere a um anel hidrocarboneto biciclico ou monociclico em 15 que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de tais grupos incluem fenila, naftila ou tetraidro-naftalenila e semelhantes.
O termo "heteroarila", conforme empregado no presente se refere a um anel aromático monociclico de 5 a 6 20 membros ou um biciclico fundido de 8-10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de tais anéis aromáticos monociclicos incluem tienila, furila, furazanila, pirrolila, triazolila, tetrazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, 25 oxadiazolila, isotiazolila, isoxazolila, tiadiazolila, piranila, pirazolila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, piridila, triazinila, tetrazinila e semelhantes. Exemplos de tais anéis aromáticos fundidos incluem quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, pteridinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila, indolila, isoindolila, azaindolila, indolizinila, indazolila, purinila, pirrolo-piridinila, furopiridinila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, benzoimidazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila e semelhantes.
O termo 'heterociclila'se refere a anel monociclico de 4-7 membros ou a um anel biciclico de 8-12 membros fundido que pode ser saturado ou parcialmente insaturado contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Exemplos de tais anéis monociclicos incluem pirrolidinila, azetidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, hidantoinila, valerolactamila, oxiranila, oxetanila, dioxolanila, dioxanila, oxatiolanila, oxatianila, ditianila, diidrofuranila, tetraidro-furanila, diidropiranila, tetraidropiranila, tetraidro-piridinila, tetraidro- pirimidinila, tetraidro-tiofenila, tetraidro-tiopiranila, diazepanila, azepanila e semelhantes. Exemplos de tais anéis biciclicos incluem indolinila, isoindolinila, benzopiranila, quinuclidinila, 2,3,4,5-tetraidro-lH-3-benzoazepina, tetraidro-isoquinolinila e semelhantes.
Em uma modalidade, tanto p como q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y represente -C(H2)- e Z representa -CO(H2)-, a fração biciclica ligada ao anel piridinila na fórmula (I) é, por exemplo, hexaidro-pirrolo- pirazinila (hexaidro-pirrolo[1,2-a)pirazin-2(1H)-ila, por exemplo).
Em uma modalidade alternativa, tanto p como q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2θ Z representa um átomo de oxigênio, a fração biciclica ligada ao anel piridinila na fórmula (I) é, por exemplo, hexaidro-pirazino-oxazinila (hexaidro- pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ila, por exemplo).
Em uma outra modalidade alternativa, tanto p como q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -S(O2)- e Z representa -C(H2)-, a fração biciclica ligada ao anel piridinila na fórmula (I) é, por exemplo, dióxido-hexaidro-isotiazolo-pirazinila (1,1-dióxido -hexaidro-5H-isotiazolo[2,3-a]pirazin-5-ila, por exemplo).
Em uma outra modalidade alternativa, tanto p como q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(=O)= e Z representa -C(H2)-, a fração biciclica ligada ao anel piridinila na fórmula (I) é, de preferência, oxo-hexaidro-pirrolo-pirazinila (6-oxo-hexaidro -pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ila, por exemplo).
Em uma outra modalidade alternativa p representa 1, q representa 2, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)- e Z representa -C(H2)-, a fração biciclica ligada ao anel piridinila na fórmula (I) é, por exemplo, octaidro-pirrolo-diazepinila (octaidro-3H-pirrolo [1,2-d][1,4]diazepin-3-ila,por exemplo).
Em uma outra modalidade alternativa, p representa 2, q representa 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)- e Z representa -C(H2)-, a fração biciclica ligada ao anel piridinila na fórmula (I) é, por exemplo, oxa-hexaidro-pirrolo-diazepinila (oxo-hexaidro-lH- pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2(3H)-ila, por exemplo).
Em uma outra modalidade alternativa, tanto p com q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y represente (-C(H2)-)2 e Z representa -S(02)-, a fração biciclica ligada ao anel piridinila na fórmula (I) é, por exemplo, dióxido-hexaidro-pirazino-tiazinila (2,2-dióxido- hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8(1H)-ila, por exemplo).
Em uma outra modalidade, tanto p como q representa 1, X representa nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2 e Z representa -N(RZ)-, a fração biciclica ligada ao anel piridinila na fórmula (I) é, por exemplo, octaidro-pirazino- pirazinila (octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-ila, por exemplo).
Em uma outra modalidade, quando p representa zero e p representa 1, X representa nitrogênio, Y representa - C(H2)- e Z representa -C(H2)-, a fração biciclica ligada ao anel piridinila na fórmula (I) é, por exemplo, oxo-tetraidro -pirrolo-imidazolila (oxotetraidro-lH-pirrolo[1,2-c] imidazol-2(3H)-ila, por exemplo).
Em uma modalidade, m representa 0.
Em uma outra modalidade, m representa 1.
Em uma modalidade, quando m representa 1, R1 representa =0, hidroxila, -CH2OH.
Em uma modalidade, n representa 0 ou 1.
Em uma outra modalidade, quando n representa 1, R2 representa =0 ou alquila Ci-6 (opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila; -CH2-OH ou CH3, por exemplo) .
Em uma outra modalidade, quando n representa 1, R2 representa alquil (Ci-β)-O-alquila Ci-6 (-CH2OCH3, por exemplo) ou halo-alquila C1-6 (-CH2F, por exemplo).
Em uma outra modalidade, quando n representa 1, R representa alquila Ci-6 substituído por um grupo hidroxila (- CH2-OH, por exemplo).
Em uma modalidade A representa hidrogênio.
Em uma outra modalidade, A representa -CH2OH.
Em uma modalidade, p e q ou ambos representam 1 ou um de p ou q representa 1 e o outro de p ou q representa 2. Em uma outra modalidade, tanto p como q representam 1.
Em uma outra modalidade quando q representa 1, p representa 0.
Em uma modalidade, R7 representa alquila C1-6 (metila, por exemplo).
Em uma modalidade, quando Z representa -N(RZ)-, Rz representa hidrogênio, alquila C1-6, -COR7 ou -SO2R7.
Em uma outra modalidade, Rz representa -COR7.
Em uma outra modalidade, Rz representa alquila C1-6 ou -SO2R7.
Em uma outra modalidade quando Rz representa -COR7, R7 representa alquila Ci-6 (metila, por exemplo) .
Em uma outra modalidade quando Rz representa - SO2R7, R7 representa alquila Ci-6 (metila, por exemplo)
Em uma modalidade, R3 representa -arila (fenila, por exemplo), mono-substituido por um halogênio (2-cloro, por exemplo) ou grupo alquila Ci-6 (2-metila, por exemplo) ou -arila (fenila, por exemplo) di-substituido por um halogênio (4-flúor, por exemplo) e grupo alquila Ci-6 (2-metila, por exemplo).
Em uma outra modalidade, R3 representa -arila (fenila, por exemplo) di-substituido por um halogênio (4- flúor, por exemplo) e grupo alquila Ci-6 (2-metila, por exemplo) (4-flúor-2-metilfenila, por exemplo).
Em uma outra modalidade, R3 representa, -arila (fenila, por exemplo) mono-substituido por alquila Ci-6 substituido por um ou mais grupos hidroxila (-CH2OH, por exemplo) ou -arilas (fenila, por exemplo) di-substituido por um halogênio (2-cloro-4-fluorfenila, por exemplo) ou um halogênio (5-flúor, por exemplo) e um grupo alquila C1-6 (2- metila, por exemplo) (5-flúor-2-metilfenila, por exemplo).
Em uma outra modalidade R3 representa -heteroarila (piridinila, por exemplo) mono-substituido por alquila C1-6 (6-metilpiridin-3-ila, por exemplo) ou -heteroarila (piridinila, por exemplo) di-substituido por um halogênio (4-flúor, por exemplo) e um grupo alquila C1-6 (2-metila, por exemplo) (4-flúor-2-metil-piridin-3-ila, por exemplo).
Em uma modalidade, tanto R4 como R5 representam alquila Ci-6 (metila, por exemplo) , ou então R4e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila Cg-Cg (ciclopropila, por exemplo). Em uma outra modalidade, tanto R4 como R5 representam alquila Ci-6 (metila, por exemplo) .
Em uma outra modalidade R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo cicloalquila C3-8 (ciclopropila, por exemplo) .
Em uma modalidade, s representa 2 e os dois grupos R6 são halo-alquila Ci-6 (tal como grupos trif lúor-metila, 3,5-bis(triflúor-metila), por exemplo).
Em uma modalidade, quando tanto p como q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2θ Z representa um átomo de oxigênio, n representa 1, R2 representa alquila Ci-6 substituído por um grupo hidroxila, R3 representa -arila di-substituido por um halogênio e grupo alquila Ci-6, tanto R4 como R5 representam alquila Ci-6 e s representa 2 sendo que os dois grupos R6são halo-alquila Ci-g.
Em uma modalidade, quando tanto p como q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2 θ Z representa —S(C>2) —, n representa 1, R2representa alquila Ci-6 substituído por um grupo hidroxila, R3 representa -arila di-substituido por um halogênio e grupo alquila Ci-6, tanto R4 como R5 representam alquila Ci-6 e s representa 2, sendo os dois grupos R6 haloalquila Ci-6.
Em uma modalidade, quando tanto p com q representam 1, X representa nitrogênio, Y representa (- C(H2)-)2e Z representa -N(RZ)-, n representa 1, R2 representa alquila Ci-6substituído por um grupo hidroxila, R3 representa -arila di-substituido por um halogênio e grupo alquila Ci-6, tanto R4como R5 representam alquila Ci-6 e seis representa 2, sendo os dois grupos R6halo-alquila Ci-6.
Em uma outra modalidade, tanto p como q representam 1, tanto n como m representam 0, A representa hidrogênio, X representa nitrogênio, Y representa (-C(H2)- )2, Z representa -N(RZ)-, R3 representa -arila substituído por um halogênio e grupo alquila Ci-e, tanto R4como R5 representam alquila Ci-6, s representa 2, sendo os dois grupos R6 halo-alquila Ci-6 e Rz representa -COR7 em que R7 é alquila Ci-6.
Os compostos de acordo com a invenção incluem exemplos E1-E33, conforme mostrado abaixo, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de acordo com a invenção incluem ainda os exemplos E34-E40, conforme mostrado abaixo ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de acordo com a invenção incluem ainda os exemplos E41-E104, conforme mostrado abaixo ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a invenção propõe um composto selecionado do grupo que consiste em: 2- [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil- propanamida, 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(7S, 9aR)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil- propanamida, 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(7S)—7-(hidróxi-metil)-2,2-dióxido-hexaidro- pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2- dimetil-propanamida, 5 N-[6-[(3S)-8-acetil-3-(hidróxi-metil)octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3- piridinil]-2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil- propanamida, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção 10 propõe 2-[ 3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S,9aR)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3- piridinil} - N,2 - dimetil - propanamida ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção propõe N-[6-[(9aS ou 9aR)-8-acetil-octaidro-2H-pirazino[l,2- a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2 - [3,5 - bis (trifluormetil) fenil] - N,2 - dimetil - propanamida (Enantiômero 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável, significando "Enantiômero 2"um único enantiômero de 20 estereoquimica absoluta desconhecida preparado de acordo com o Exemplo 72 descrito abaixo.
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com ácidos tais como os ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, tais como, por 25 exemplo, maléico, clorídrico, bromidrico, fosfórico, acético, fumárico, salicilico, sulfúrico, citrico, lático, mandélico, tartárico e metano-sulfônico. Os sais, solvatos e hidratos dos compostos da fórmula (I) constituem, portanto, um aspecto da presente invenção.
Conforme empregado no presente, o termo "sal" se refere a qualquer sal de um composto de acordo com a presente invenção preparado a partir de um ácido ou base 5 inorgânico ou orgânico, sais de amónio quaternário, e sais formados internamente. Os sais fisiologicamente aceitáveis são especialmente adequados para aplicações médicas por serem mais hidrossolúveis do que os compostos progenitores. Tais sais devem ter, naturalmente, um ânion ou cátion 10 fisiologicamente aceitável. Sais fisiologicamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromidrico, iodidrico, fosfórico, metafosfórico, nitrico e sulfúrico e com ácidos orgânicos 15 tais como tartárico, acético, trifluoracético, citrico, málico, lático, fumárico, benzóico, fórmico, propiônico, glicólico, glicônico, maléico, succinico, canforsulfúrico, isotiônico, múcico, gentisico, isonicotinico, sacárico, glicurônico, furóico, glutâmico, ascórbico, antranilico, 20 salicilico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), metano-sulfônico, etano-sulfônico, pantotênico, esteárico, sulfinilico, alginico, galacturônico e aril-sulfônico, tais como, por exemplo, os ácidos benzeno-sulfônico e p-tolueno- sulfônico; sais por adição de bases formados com metais 25 alcalinos e alcalino-terrosos base e bases orgânicas tais como N,N-dibenzil-etileno-diamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumaina (N-metilglucamina), lisina e procaina; e sais formados internamente. Os sais que têm um ânion ou cátion não fisiologicamente aceitável incidem no âmbito da presente invenção como intermediários úteis para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis e/ou para uso em situações não terapêuticas, tais como, por exemplo, in vitro.
A presente invenção também inclui compostos rotulados isotopicamente, que são idênticos aos relacionados na fórmula (I) e os seguintes, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados a compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis seus incluem isótopos de hidrogênio carbono, nitrogênio, oxigênio, fosforoso, enxofre, flúor, iodo e cloro tais como 2H, 3H, llp 13r 14p 15n 15K1 17n 18
Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos que contêm os isótopos citados acima e/ou outros isótopos de outros átomos incidem no âmbito da presente invenção. Os compostos rotulados isotopicamente da presente invenção, tais como aqueles, por exemplo, aos quais são incorporados os isótopos radioativos tais como 3H, 14C, são úteis nos ensaios de fármaco e/ou de distribuição no substrato tecidual. Isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto 14C são especialmente preferidos devido à facilidade da sua preparação e à sua detectabilidade. Os isótopos 11C e 18F são especialmente úteis em PET (tomografia de emissão de positrons) e os isótopos 125I são especialmente úteis em SPECT (tomografia computadorizada de emissão única de fótons), todos úteis no imageamento do cérebro. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, 5 isto é, 2H, podem conferir determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, um aumento da meia-vida in vivo, por exemplo, ou a redução das dosagens necessárias, e, portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos 10 isotopicamente rotulados da fórmula I, e de acordo com a presente invenção, podem geralmente ser preparados conduzindo-se os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo-se um reagente disponivel facilmente rotulado isotopicamente em vez de um reagente não 15 isotopicamente rotulado.
Determinados compostos da fórmula (I) são capazes de existir nas formas estereoisoméricas. Deve ficar subentendido que a invenção abrange todos os isômeros geométricos e óticos destes compostos e as misturas suas 20 incluindo racematos. * indica um estereocentro de estereoquimica fixa, mas desconhecido, isto é, uma estereoquimica R ou S. O diastereoisômero 1 ou diastereoisômero 2 significa um composto da invenção ou um intermediário seu como um diastereoisômero singular cuja 25 configuração absoluta em um estereocentro não foi determinada. Enantiômero 1 ou Enantiômero 2 significa um composto da invenção ou um intermediário seu como um enantiômero singular cuja configuração absoluta não foi determinada. Os tautômeros também formam um aspecto da invenção.
A presente invenção também propõe um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu processo este que compreende: (a) fazer-se um composto da fórmula (II) reagir
Figure img0004
em que R3, R4, R5, R6 e são conforme definido acima e L1 representa um grupo de saida adequado tal como um átomo de halogênio (cloro, por exemplo), com um composto da fórmula (III)
Figure img0005
ou um derivado opcionalmente protegido seu, sendo R , R , m, n, p, q, X, Y, Z e A são conforme definido acima; opcionalmente em seguida (b) desproteger-se um composto da fórmula (I) que está protegido; e (c) interconverter-se nos demais compostos da fórmula (I).
Quando tanto p como q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(=O)- e Z representa C(H2)-, O processo (a) pode ser conduzido na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio e urn solvente adequado tal como DMSO a uma temperatura adequada, tal como 150-180°C.
Quando tanto p como q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)- e Z representa, -C(H2)-, O processo (a) pode ser conduzido na presença de uma base adequada tal com carbonato de potássio e um solvente adequado tal como DMSO a uma temperatura adequada, tal como 180°C por irradiação de microondas.
Quando tanto p como q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)~ e Z representa -C(H2)-, n representa 1, R2 representa alquila Ci-6 substituído por um grupo hidroxila (-CH2-OH, por exemplo), processo (a) pode ser conduzido na presença de uma base adequada tal como terc-butóxido de potássio ou carbonato de césio, um solvente adequado tal como DMSO, um catalisador adequado, tal como bis(dibenzilideno-acetona)paládio (0,05 eq.) um ligante adequado tal como diciclo-hexil-fosfino-2'- (N,N-dimetilamino)bifenila (0,125 eq.) a uma temperatura adequada tal como de 120°C, por irradiação de microondas; ou alternativamente, o processo (a) pode ser conduzido na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio e um solvente adequado tal como DMSO a uma temperatura adequada tal como entre 110 e 160°C.
Alternativamente, quando tanto p com q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)- o e Z representa -C(H2)-, n representa 1, R representa alquila Ci-6 substituído por um grupo hidroxila (-CH2-OH, por exemplo) , o processo (a) pode ser conduzido no derivado em que o grupo hidroxila de R2é protegido como um derivado de O-TBDMS, em um solvente adequado tal como tolueno, na presença de um catalisador adequado tal como bis-tri-terc- butrilfosfino-paládio, uma base adequada tal como hidróxido de sódio em solução aquosa e um catalisador de transferência de fase adequado tal como cloreto de cetil-trimetil-amônio em solução aquosa a uma temperatura tal como 80-95°C. Este processo pode ser seguida pela remoção do grupo protetor de TBDMS usando-se fluoreto de tetrabutil-amônio em um solvente adequado tal como THE, ou ácido clorídrico em um solvente adequado tal como metanol.
Alternativamente, quando tanto p como q representam 1, X representa nitrogênio, Y representa (C (H2) —) 2, Z representa um átomo de oxigênio, - -S (O2) - ou - N(RZ), n representa 1 e R2representa alquila Ci-6 substituído por um grupo hidroxila (-CH2-OH) , por exemplo, o processo (a) pode ser conduzido no derivado em que o grupo hidroxila de R2 é protegido como um derivado O-TBDMS em um solvente adequado tal como tolueno, na presença de um catalisador adequado tal como bis-tri-terc-butilfosfino paládio, uma base adequada tal como hidróxido de sódio em solução aquosa e um catalisador de transferência de fase adequado tal como cloreto de hexadecil-trimetil-amônio em solução aquosa a uma temperatura tal como 80-95°C. Este processo pode ser seguido por remoção do grupo protetor TBDMS usando-se fluoreto de tetrabutil-amônio em um solvent adequado tal como THF ou ácido clorídrico em um solvente adequado tal como metanol.
Alternativamente, quando tanto p como q representam 1, X representa nitrogênio, Y representa (C(H2)—)2z Z representa um átomo de oxigênio ou -N (Rz) , n representa 1 e R representa alquila Ci-6 ou halo-alquila Ci- 6, o processo (a) pode ser conduzido em um solvente adequado tal como tolueno, na presença de um catalisador adequado tal como bis-tri-terc-butil-fosfino paládio, uma base adequada tal como hidróxido de sódio em solução aquosa e um catalisador de transferência de fase adequado tal como cloreto de hexadecil-trimetil-amônio em solução aquosa a uma temperatura tal como de 80-95°C.
Alternativamente, quando tanto p como q representam 1, X representa nitrogênio, Y representa (C(H2)-)2, Z representa -N (Rz) , n representa 0, m representa 1, e R1representa -CH2-OH, o processo (a) pode ser conduzido na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio e um solvente adequado tal como DMSO a uma temperatura adequada tal como de 150°C.
Quando tanto p como 1 representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representas (-C(H2)-)2 θ Z representa um átomo de oxigênio ou quando tanto p como q representam 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -S(O2)- e Z representa -C(H2)-, ou quando p representa 1, q representa 2, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)- e Z representa -C(H2)~, ou quando p representa 2, q representa 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)-, Z representa -C(H2)~, n representa 1 e R2representa =0, o processo (a) pode tipicamente ser conduzido na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio, de um promotor de reação adequado tal com iodeto de cobre em um solvente adequado tal com DMSO a uma temperatura adequada tal como de 150°C por irradiação por microondas.
Quando p representa 1, q representa 1, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)-, Z representa -C(H2)-, n representa 1 e R2 representa =0, o processo (a) pode ser tipicamente conduzido na presença de N,N'-dimetil-etileno diamina, uma base adequada tal como carbonato de césio, um promotor de reação adequado tal como iodeto de cobre em um solvente adequado tal como dioxano, a uma temperatura adequada tal como de 80-120°C.
Quando tanto p como q representam 1, tanto m como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2 e Z representa NH, o processo (a) pode ser conduzido na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio e um solvente adequado tal como DMSO as uma temperatura adequada, tal como de 130°C.
No processo (b) os exemplos de grupos protetores e os meios da sua remoção podem ser encontrados em T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Grupos protetores de amina adequados incluem sulfonila (tosila, por exemplo), acila (acetila, 2',2',2'-tricloro-etóxi-carbonila, benzilóxi-carbonila ou t- butóxi-carbonila, por exemplo) e arilalquila (benzila, por exemplo), que podem ser removidos por hidrólise (usando-se um ácido tal como ácido cloridrico em dioxano ou ácido trifluoracético em diclorometano) ou por redução (hidrogenólise de um grupo benzila ou remoção redutora de um grupo 2',2',2'-tricloro-etóxi-carbonila usando-se zinco em ácido acético) conforme adequado. Outros grupos protetores de amina incluem trifluoracetila (-COCF3) que pode ser removido por hidrólise catalisada ou por grupo benzila ligado a resina em fase sólida, tal como grupo 2,6-dimetóxi- benzila ligado a resina de Merrifield (ligante de Ellman), que pode ser removido por hidrólise catalisada por ácido, pelo ácido trifluoracético, por exemplo.
O processo (c) pode ser conduzido usando-se procedimentos de interconversão convencionais tais como epimerização, oxidação, redução, alquilação, substituição nucleofilica ou eletrofilica aromática, reações de hidrólise de éster, formação de ligação amida ou de acoplamento mediada por metal de transição. Exemplos de reações de acoplamento mediadas por metal de transições úteis como procedimentos de interconversão incluem as seguintes: Reações de acoplamento catalisadas por paládios entre eletrófilos orgânicos, tais como haletos de arila, e reagentes organo-metálicos, ácidos borônicos, por exemplo, (reações de acoplamento cruzado de Suzuki); reações de aminação e amidação catalisadas por paládio entre eletrófilos orgânicos, tais como haletos de arila, e nucleófilos tais como aminas e amidas; reações de amidação catalisadas por cobre entre eletrófilos orgânicos (tais como haletos de arila) e nucleófilos tais como amidas; e reações de acoplamento mediadas por cobre entre fenóis e ácidos borônicos.
Os compostos da fórmula (I), por exemplo, em que tanto p como q representam 1, tanto m com n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2, Z representa N(RZ), e Rz representa COR7, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (I), em que tanto p como q representam 1, tanto m como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2 e Z representa NH, por meio de acilação usando-se o cloreto de ácido apropriado na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente adequado, tal como diclorometano. De modo análogo, os compostos da fórmula (I), em que tanto p com q representam 1, tanto m como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2, Z representa N (Rz) e Rz representa SO2R7, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (I), em que tanto p com q representam 1, tanto m como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa <-C(H2)-)2e Z representa NH, por meio de sulfonilação usando-se cloreto de sulfonila adequado na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente adequado tal como diclorometano. Os compostos da fórmula (I), em que tanto p como q representam 1, tanto como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2, Z representa N(RZ), e Rzrepresenta alquila Ci-6, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (I) em que tanto p como q representam 1, tanto m como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2θ Z representa NH, por meio de alquilação redutora, empregando-se o aldeido adequado em um 5 solvente adequado, tal como acetonitrila, tratando-se em seguida com triacetóxi-boridreto de sódio. Os compostos da fórmula (I), em que tanto p como q representam 1, m o representa 0, n representa 1, R representa alquil Ci-6-O- alquila Ci-6, X representa um átomo de nitrogênio, Y 10 representa (-C(H2)-)2, Z representa -S(O)2-, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (I) em que tanto p como q representam 1, m representa 0, n representa 1, R2 representa alquila Ci-6 substituído por um grupo hidroxila, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2) -)2, 15 e Z representa -S(0)2, por meio de alquilação empregando um alquil haleto adequado na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, em um solvente adequado tal como THF.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordo com a metodologia dada em WO 2005/002577.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, tanto m como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -S(02)~ e Z representa -C(H2)-, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema:
Figure img0006
em que P1 representa um grupo protetor adequado tal com BOC.
A etapa (i) tipicamente compreende fazer-se reagir um composto da fórmula (IV) com cloreto de metano-sulfonila na presença de um solvente adequado tal como diclorometano e uma base adequada tal como trietilamina.
A etapa (ii) compreende fazer-se reagir um composto da fórmula (V) com sec-butil-litio na presença de um solvente adequado tal como tetraidrofurano.
A etapa (iii) tipicamente compreende uma reação de desproteção, por exemplo, quando P1 representa BOC, podendo a reação de desproteção tipicamente compreender fazer-se reagir um composto da fórmula (VI) com uma mistura de diclorometano e ácido trifluoracético.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 12, m representa 0, n representa 1, R2 representa =0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)- e Z representa -C(H2)-, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0007
em que P representa um grupo protetor adequado tal como t—butóxi.
A etapa (i) tipicamente compreende a reação na presença de triacetóxi-boridreto de sódio e um ácido adequado, tal como ácido clorídrico.
A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de desproteção, por exemplo, quando P2 representa t-butóxi, podendo a reação de desproteção tipicamente compreender fazer-se reagir um composto da fórmula (VIII) com uma mistura de diclorometano e ácido trifluoracético, purificando-se em seguida em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte) e aquecendo-se as frações metanólicas básicas a uma temperatura adequada, tal como de 40°C.
Os compostos d fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, m representa 0, n representa 1, R2 representa =0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -0(H2 )- e Z representa -0(H2 )-, podem também ser preparados de acordo com o esquema seguinte:
Figure img0008
em que P2 representa um grupo protetor adequado tal como t-butóxi.
A etapa (i) tipicamente compreende a reação com cloreto de cloroacetila na presença de uma base adequada tal como N,N-diisopropil-etilamina em diclorometano.
A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de desproteção quando P2 representa t-butóxi, por exemplo, a reação de desproteção pode compreender tipicamente se fazer reagir um composto da fórmula (X) com uma mistura de diclorometano e ácido trifluoracético, e se purificar em seguida em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte) e se aquecer o intermediário resultante com uma base tal como carbonato de sódio em acetonitrila a uma temperatura adequada, tal como de 60°C.
Os compostos da fórmula (III), em que p representa 1, q representa 2, m representa 0, n representa 1, R2 representa =0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C (H2 ) - e Z representa -0(H2 )-, ou em que p representa 1, q representa 2, tanto m como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -0(H2 )- e Z representa -C(H2)-, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0009
em que P3 representa um grupo protetor adequado, tal com BOC.
A etapa (i) tipicamente compreende a reação com 1,l-dimetiletil(2-oxoetil)carbamato na presença de triacetóxi-boridreto de sódio me um solvente adequado, tal como l,2-dicloroetano.
A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de desproteção, quando P3 representa BOC, por exemplo, podendo a reação de desproteção tipicamente compreender fazer-se um composto da fórmula (XII) reagir com ácido trifluoracético em diclorometano, e purificando-se em seguida o produto em um cartucho de sílica de SCX (Troca Catiônica Forte).
A etapa (iii) tipicamente compreende o aquecimento do intermediário anterior desprotegido em um solvent adequado tal com acetonitrila a uma temperatura adequada, tal como de 60°C.
A etapa (iv) tipicamente compreende o uso 10 solução de complexo de borano/tetraidrofurano a uma temperatura adequada, tal como de 0°C, seguido por tratamento com um ácido em solução aquosa, tal como ácido clorídrico e purificação em um cartucho de sílica de SCX (Troca Catiônica Forte).
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, m representa 0, n representa 1, R representa =0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2 e Z representa um átomo de oxigênio, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema:
Figure img0010
em que P4 e P5 representam um grupo protetor adequado, tal como BOC.
A etapa (i) tipicamente compreende fazer-se reagir um composto da fórmula (XV) com uma solução de trimetil silil diazometano à temperatura ambiente.
A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de 5 desproteção, quando P4 representa BOC, por exemplo, podendo a reação de desproteção tipicamente compreender fazer-se os compostos das fórmulas (XVI)ae (XVI)breagir com ácido trifluoracético em diclorometano.
A etapa (iii) tipicamente compreende fazer-se 10 reagir os compostos das fórmulas (XVII)a e (XVII)b com aldeido N-BOC-2-amino-acético na presença de triacetóxi- boridreto de sódio em um solvente adequado tal como 1,2- dicloroetano.
A etapa (iv) tipicamente compreende uma reação de 15 desproteção, quando P5 representa, por exemplo, BOC, podendo a reação de desproteção tipicamente compreender fazer-se reagir os compostos das fórmulas (XVIII)ae (XVIII)bcom ácido trifluoracético em diclorometano, purificando-se em seguida em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica 20 Forte).
A etapa (v) tipicamente compreende o aquecimento a uma temperatura adequada, tal como de 40°C, os compostos das fórmulas (XIX)ae (XIX)b em um solvente adequado tal com metanol.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, tanto m como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2 e Z representa -S(O2)-, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0011
em que P6 e P7 representam um grupo protetor adequado tal como BOC.
A etapa (i) tipicamente compreende fazer-se reagir um composto da fórmula (XX) com MCPBA (ácido 3-cloro-perbenzóico) em diclorometano.
A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de desproteção, quando P6 representa BOC, por exemplo, podendo a reação de desproteção compreender tipicamente compreender fazer-se reagir o composto da fórmula (XXI) com ácido trifluoracético em diclorometano.
A etapa (iii) tipicamente compreende fazer-se reagir um composto da fórmula (XXII) com aldeido N-BOC-2- amino-acético na presença de triacetóxi-boridreto de sódio 15 em um solvente adequado tal como 1,2-dicloroetano.
A etapa (iv) tipicamente compreende uma reação de desproteção, quando P7 representa BOC, por exemplo, podendo a reação de desproteção tipicamente compreender fazer-se reagir o composto da fórmula (XXIII) com ácido trifluoracético em diclorometano, purificando-se em seguida em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte).
A etapa (v) tipicamente compreende fazer-se reagir um composto a fórmula (XXIV) com solução de complexo de borano-tetraidrofurano a uma temperatura adequada, tal como de 50°C, tratando-se em seguida com uma solução aquosa de ácido tal como de ácido clorídrico e purificando-se em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte).
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, n representa 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)-, Z representa -C(H2)-, m representa 2 e os dois grupos R1 representam flúor, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0012
em que P representa um grupo protetor adequado tal como t-butóxi-carbonila.
A etapa (i) tipicamente compreende a reação com uma base adequada tal como bis(dimetiletil-silil)amida litica em um solvente adequado tal como THF a uma temperatura adequada tal como de -78 °C, seguida por um agente de fluoração tal como N-flúor-benzeno-sulfonimida.
A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de desproteção, quando P8 representa t-butóxi-carbonila, por exemplo, podendo a reação de desproteção tipicamente reagir um composto da fórmula (XXVI) com uma mistura de diclorometano e ácido trifluoracético, purificando-se em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte).
A etapa (iii) tipicamente compreende fazer-se reagir um composto da fórmula (XXVII) com uma solução de complexo de borano-tetraidrofurano a uma temperatura adequada, tal como de 50°C, tratando-se em seguida com um ácido em solução aquosa tal com ácido cloridrico, e purificando-se em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte).
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, m representa 0, X representa um átomo de nitrogênio, tanto Y como Z representam -C(H2)-, n representa 1 e R2 representa halo-alquila Ci-6 (fluoretila, por exemplo) , podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0013
em que P representa um grupo protetor adequado tal como benzila.
A etapa (i) tipicamente compreende a reação com um agente de fluoração tal como DAST (trifluoreto de (dietilamino)enxofre) em um solvente adequado tal com diclorometano a uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente.
A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de desproteção, quando P9 representa benzila, por exemplo, podendo a reação de desproteção tipicamente compreender se fizer reagir um composto da fórmula (XXIX) com hidrogênio na presença de um catalisador adequado tal como paládio sobre 5 carbono, purificando-se em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte).
Os compostos da fórmula (I), em que p representa 0, q representa 1, m representa 0, n representa 1, R2 representa =0, X representa um átomo de nitrogênio e tanto Y 10 como Z representam -C(H2)-, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0014
em que L1, R3, R5,R6 e s sao conforme definido acima e P10 representa um grupo de saida adequado tal como BOC.
A etapa (i) compreende tipicamente a reação com 2-(aminometil)-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila em um solvente adequado tal como DMSO na presença de uma base adequada tal com carbonato de potássio a uma temperatura adequada tal como de 180°C sob irradiação por microondas.
A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de desproteção, quando P10 representa BOC, por exemplo, podendo a reação de desproteção tipicamente compreender fazer-se reagir um composto da fórmula (I) com uma mistura de diclorometano e ácido trifluoracético, purificando-se em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte).
A etapa (iii) tipicamente compreende a reação de um composto da fórmula (XXXI) com trifosgênio na presença de uma base adequada tal como trietilamina a uma temperatura adequada tal com a temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (I), em que tanto p como q representam 1, m representa 0, n representa 1, R2 representa -CONH2, CO2H ou CÜ2Et, X representa um átomo de nitrogênio e tanto Y como Z representam -C(H2)-, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0015
em que L1, R3, R4, R5, R6 e s são conforme definido acima e R representa NH2, OH ou OEt.
A etapa (i) tipicamente compreende a reação com ácido octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazino-3-carboxilico, amida ou éster em um solvente adequado na presença de uma base adequada tal como trietilamina a uma temperatura adequada tal como de 150°C.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, X representa nitrogênio, Y representa - (C(H2)-)2, Z representa um átomo de oxigênio, m representa 5 0, n representa 1 e R2 representa alquila Ci-6 substituído por um grupo hidroxila, protegido como derivado de TBDMS, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0016
A etapa (i) tipicamente compreende a reação do ácido carboxilico (XV) com a amina da fórmula (XXXV) em um 10 solvente adequado, tal como diclorometano, na presença de um reagente de acoplamento adequado tal como tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) e uma base adequada, tal como diisopropil etilamina a uma temperatura adequada, tal como à temperatura ambiente.
A etapa (ii) tipicamente compreende a desproteção trifluoracético ácido, purificando-se em seguida em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte) e ciclizando-se subsequentemente a uma temperatura adequada tal com de 50°C.
A etapa (iii) tipicamente compreende a redução de (XXXVI) usando-se um agente redutor adequado tal como BH3- THF a uma temperatura adequada tal como a de refluxo.
A etapa (iv) tipicamente compreende a reação de (III)k com cloreto de terc-butil-dimetil-silila (TBDMSC1) em um solvente adequado, tal como diclorometano, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, X representa nitrogênio, Y representa - (C(H2)-)2Z Z representa um átomo de oxigênio, m representa 0, n representa 1 e R2 representa alquila Ci-6, podem ser preparados de um modo análogo ao descrito acima, a partir da amina apropriada em vez daquela da fórmula (XXXV) acima.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, X representa nitrogênio, Y representa - (C(H2)-)2r Z representa -N(RZ)-, m representa 0, n representa 1 e R2 representa alquila Ci-6 substituído por um grupo hidroxila, protegido como derivado de TBDMS, podem ser preparados de um modo análogo ao descrito acima em que Z representa um átomo de oxigênio, a partir do ácido carboxilico correspondente em que Z representa N-P11 e P11 representa um grupo protetor adequado tal com BOC. Os compostos da fórmula (III), em que Rz é alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, -COR7 ou -SO2R7, podem ser derivados dos compostos da fórmula (IIII) quando Rzé hidrogênio em qualquer ponto adequado na sequência sintética, depois da etapa (iv), por exemplo, por meio de desprotonação, empregando-se uma base adequada tal como trietilamina, fazendo-se reagir, em seguida, o ânion resultante com Rz-L2, em que L2 é um grupo de saida adequado tal como halogênio, em condições padrão, descritas em qualquer texto de quimica orgânica padrão tal como "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" por Michael B. Smith e Jerry March, quinta edição (Wiley, 2001), incorporado ao presente documento a titulo de referência.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, X representa nitrogênio, Y representa - (C (H2) —) 2, Z representa -N(RZ)-, m representa 0, n representa 1 e R2representa alquila Ci-6, podem ser preparados de um modo análogo ao descrito acima, quando Z representa um átomo de oxigênio, a partir do ácido carboxilico correspondente, em que Z representa N-P11 e P11 representa um grupo protetor adequado tal como BOC, e a amina adequada no lugar daquela da fórmula (XXXV) acima. Os compostos da fórmula (III), em que Rz é alquila Ci-6, alcoxi Ci-6, -COR7 ou -SO2R7, podem ser derivados dos compostos da fórmula (III) quando Rz for hidrogênio em qualquer ponto adequado na sequência sintética por meio de desprotonação, empregando-se uma base adequada tal como trietilamina, fazendo-se, em seguida, reagir o ânion resultante com Rz-L2, em que L2 é um grupo de saida adequado tal como halogênio, em condições padrão, descritas em muitos textos de química orgânica padrão, tais como, "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" por Michael B. Smith e Jerry March, quinta edição (Wiley, 2001), incorporado ao presente documento a 5 título de referência.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, X representa nitrogênio, Y representa - (C(H2)-)2, Z representa -S(O2)-, 1 n representa 1 e R2 representa alquila Ci-6substituído por um grupo hidroxila, 10 protegido como derivado de TBDMS, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0017
A etapa (i) tipicamente compreende a reação do ácido carboxílico (XXXVII) com a amina da fórmula (XXXV) em um solvente adequado, tal como diclorometano, na presença de tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N-N',N'- tetrametil-urônio (TBTU) e uma base adequada tai como diisopropil-etilamina a uma temperatura adequada, tal como à temperatura ambiente.
A etapa (ii) tipicamente compreende a desproteção de (XXXVIII) usando-se um reagente adequado tal como ácido trifluoracético, purificando-se, em seguida, em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte) e ciclizando-se em seguida em condições adequadas tal como de irradiação de microondas.
A etapa (iii) tipicamente compreende a oxidação de (XXXIX) empregando-se um agente oxidante adequado tal como ácido 3-cloro-peróxi-benzóico (m-CPBA) em um solvente adequado tal como diclorometano, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente.
A etapa (iv) tipicamente compreende a redução de (XXXX) usando-se um agente redutor adequado tal como BH3-THF a uma temperatura adequada tal com a de refluxo.
A etapa (v) tipicamente compreende a reação de (III)m com cloreto de terc-butil-dimetil-silila (TBDMSC1) em um solvente adequado, tal como diclorometano, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, m representa 0, n representa 1, R2 representa =0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2 θ Z representa NH, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0018
em que P12representa um grupo protetor tal como BOC.
A etapa (i) tipicamente compreende fazer-se reagir um composto da fórmula (XXXXI) com aldeido N-BOC-2-amino- acético na presença de triacetóxi-boridreto de sódio em um solvente adequado tal como 1,2-dicloroetano.
A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de desproteção, quando P12 representar BOC, por exemplo, podendo a reação de desproteção tipicamente compreender fazer-se reagir o composto da fórmula (XXXXII) com ácido trifluoracético em diclorometano, purificando-se em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte), ciclizando-se em seguida.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, tanto m como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa (-C(H2)-)2θ Z representa NH, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (III)n por meio de redução com um agente redutor adequado tal como borano-THF a temperatura elevada, tal como de 75°C, em um solvente adequado, tal como THF.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p com q representam 1, m representa 1, n representa 0, R1 representa hidroxila, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2) e Z representa -C(H2), podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0019
A etapa (i) tipicamente compreende fazer-se reagir um composto da fórmula (XXXXIII) com cloreto de cloroacetila na presença de uma base adequada, tal como trietilamina.
A etapa (ii) tipicamente compreende o tratamento de (XXXXIV) com amónia metanólica à temperatura ambiente.
A etapa (iii) tipicamente compreende a redução da diceto-piperazina da fórmula (XXXXV) com um agente redutor adequado, tal como LiAlH4 em um solvente adequado, tal como THF, à temperatura ambiente.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, tanto m como n representam 0, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2), Z representa - C(H2) e A representa CH2OH, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0020
Tipicamente os compostos da fórmula (XXXXVI) podem ser preparados fazendo-se reagir o amino-malonato de dietila com 1,3-dibromo-propano na presença de etóxido de sódio em um solvente adequado tal como etanol, a uma temperatura 5 elevada adequada, tal como a de refluxo (etapa (i)).
Tipicamente a etapa (ii) pode ser conduzida por reação de (XXXXVI) com brometo de bromoacetila na presença de uma base adequada, tal como de carbonato de potássio a 0°C.
Tipicamente a etapa (iii) envolve o tratamento de (XXXXVII) com benzilamina em um solvente adequado, tal como acetonitrila, à temperatura ambiente.
Tipicamente a etapa (iv) envolve a redução de (XXXXVIII), usando-se um agente redutor adequado tal como LiAlH4 em um solvente adequado tal THF a temperatura 15 elevada, tal como a de refluxo.
Tipicamente a etapa (v) envolve a desproteção em condições padrão, tal como por tratamento com formiato de amônio e paládio sobre carbono em um solvente adequado tal como metanol a uma temperatura elevada, tal como a de refluxo.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p com q representam 1, m representa 0, n representa 1, R2 representa CH2OH, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C (H2 ) , Z representa -C (H2 ) , podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0021
em que P13 representa um grupo protetor adequado tal como benzilóxi-carbonila.
Tipicamente a etapa (I) pode ser conduzida fazendo-se reagir um composto da fórmula (XXXXXI) com bromo- 15 malonato de dietila na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, em um solvente adequado, tal como acetonitrila à temperatura ambiente.
Tipicamente a etapa (ii) pode ser conduzida por meio da desproteção do composto (XXXXXI) em condições padrão, tal como sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de paládio sobre carbono, seguida por ciclização a uma temperatura elevada, tal como a de 50°C.
Tipicamente a etapa (iii) pode ser conduzida por meio da redução da porção éster de (XXXXXII), empregando-se um agente redutor adequado tal com LiBH4, em um solvente tal como THF, seguida da redução da porção carbonila da amida, empregando-se um reagente adequado tal como BH3-THF, a temperatura elevada, tal como a de refluxo.
Os compostos da fórmula (III), em que tanto p como q representam 1, X representa nitrogênio, Y representa - (C(H2)-)2, Z representa um átomo de oxigênio, m representa 0, n representa 1 e R2 representa halo-alquila Ci-6, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (III)k por meio da proteção da NH secundária, usando-se, por exemplo, um grupo benzila, seguida da conversão da porção hidroxialquila em uma porção halo-alquila Ci-6 por meio de tratamento com um agente halogenante tal como DAST [trifluoreto de (dietilamino)enxofre] seguido por desproteção em condições padrão.
Os compostos da fórmula (III), em que p representa 1, q representa 1, m representa 0, n representa 1, R2 representa -O, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -C(H2)- e Z representa -C(H2)-, podem ser preparados de acordo com o esquema abaixo:
Figure img0022
em que P14 representa um grupo protetor adequado tal como BOC.
Tipicamente a etapa (i) pode ser conduzida por meio da reação do (XXXXXIII) com (2-oxoetil)carbamato de 1,1-dimetiletila na presença de triacetóxi-boridreto de sódio em um solvente adequado tal como 1,2-dicloroetano.
A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de desproteção, quando P representa BOC, por exemplo, podendo a reação de desproteção compreender fazer-se um composto da fórmula (XXXXXIV) reagir com ácido trifluoracético em diclorometano, purificando-se então o produto em um cartucho de silica de SCX (Troca Catiônica Forte). O intermediário desprotegido pode então ser ciclizado por aquecimento a uma temperatura adequada, tal de 40°C.
Os compostos da fórmula (IV), (XVC), (XX), (XXV), (XXVIII), (XXX), (XXXIII), (XXXV), (XXXVII), (XXXXI), (XXXXIII), (XXXXX)e (XXXXXIII) ou são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos.
Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm afinidade para e são antagonistas de receptor NK1 e NK3 e podem ser assim úteis no tratamento de distúrbios psicóticos.
Dentro do contexto da presente invenção, os termos que descrevem as indicações usados no presente documento são classificados no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Distúrbios, 4a. Edição, publicado pela American Psychiatric Association (DFSM-IV) e/ou a International Classification of Diseases, 10a. Edição (ICD-10). Os diversos subtipos dos distúrbios mencionados no presente documento são considerados parte da presente invenção. Os números entre parênteses depois das doenças relacionadas se referem ao código de classificação em DSM-VI.
Dentro do contexto da presente invenção, o termo "distúrbio psicótico" inclui:
Esquizofrenia incluindo os subtipos Tipo Paranóico (295.30), Tipo Desorganizado (295.10), Tipo Catatônico (295.20), Tipo Indiferenciado (295.90) e Tipo Residual (295.60); Distúrbio Esquizofreniforme (295.40); Distúrbio Esquizoafetivo (295.70) incluindo os subtipos Tipo Bipolar e Tipo Depressivo; Distúrbio Delirante (297.1) incluindo os subtipos Tipo Erotomaniaco, Tipo Grandioso, Tipo Ciumento, Tipo de Perseguição, Tipo Somático, Tipo Misto e Tipo não Especificado; Distúrbio Psicótico Breve (298.8); Distúrbio Psicótico Compartilhado (297.3); Distúrbio Psicótico Devido a uma Condição Médica Geral incluindo os subtipos com Delirios e com Alucinações; Distúrbio Psicótico Induzido por Substância incluindo os subtipos com Delirios (293.81) e com Alucinações (293.82); e Distúrbio Psicótico Não Especificado de Outro Modo (298.9).
Os compostos de formula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos seus podem também ser úteis no tratamento dos seguintes distúrbios:
Depressão e distúrbios de humor incluindo Episódio Depressivo Importante, Episódio Maniaco, Episódio Misto e Episódio Hipomaniaco; Distúrbios Depressivos incluindo Distúrbio Depressivo Importante, Distúrbio Distimico (300.4), Distúrbio Depressivo Não Especificado de Outro Modo (311); Distúrbios Bipolares incluindo Distúrbio Bipolar I, Distúrbio Bipolar II (Episódios Depressivos Importantes Recorrentes com Episódios Hipomaniacos) (296.89), Distúrbio Ciclotimico (301.13) e Distúrbio Bipolar Não Especificado de Outro Modo (296.80); Outros Distúrbios do Humor incluindo Distúrbio de Humor Devido a uma Condição Médica Geral (293.83) que inclui os subtipos com Características Depressivas, com Episódio Importante Semelhante a Depressivo, com Características Maníacas e com Características Mistas), Distúrbio do Humor Induzido por Substância (incluindo os subtipos com Características Depressivas, com Características Maniacas e com Características Mistas) e Distúrbio do Humor Não Especificado de Outro Modo (296.90):
Distúrbios de ansiedade incluindo Ataque de Pânico; Distúrbio do Pânico incluindo Distúrbio do Pânico sem Agorafobia (300.01) e Distúrbio do Pânico com Agorafobia (300.21); Agorafobia; Agorafobia Sem Histórico de Distúrbio do Pânico (300.22), Fobia Especifica (300.29, anteriormente Fobia Simples) incluindo os subtipos Tipo Animal, Tipo Ambiente Natural, Tipo Lesão-Injeção-Sangue, Tipo Situacional e Outro Tipo, Fobia Social (Distúrbio de Ansiedade Social, 300.23), Distúrbio Obsessivo-Compulsivo (300.3), Distúrbio do Estresse Pós-traumático (309.81), Distúrbio Agudo do Estresse (308.3), Distúrbio de Ansiedade Generalizado (300.02), Distúrbio de Ansiedade Devido a uma Condição Médica Geral (293.84), Distúrbio de Ansiedade Induzido por Substância, Distúrbio de Ansiedade de Separação (309.21), Distúrbios de Ajustamento com Ansiedade (309.24) e Distúrbio de Ansiedade Não Especificado de Outro Modo (300.00):
Distúrbios relacionados com substância incluindo Distúrbios de uso de Substância tais como Dependência de Substância, Desejo de Substância e Abuso de Substância; Distúrbios Induzidos por Substância tais como Intoxicação por Substância, Privação de Substância, Delirio Induzido por Substância, Demência Persistente Induzida por Substância, Distúrbio Amnésico Persistente Induzido por Substância, Distúrbio Psicótico Induzido por Substância, Distúrbio do Humor Induzido por Substância, Distúrbio de Ansiedade Induzido por Substância, Disfunção Sexual Induzida por Substância, Distúrbio do Sono Induzido por Substância e Distúrbio da Percepção Alucinogênico Persistente (Memórias Momentâneas); Distúrbios Relacionados com Álcool tais como Dependência de Álcool (303.90), Abuso de Álcool (305.00), Intoxicação por Álcool (303.00), Privação de Álcool (291.81), Delirio por Intoxicação por Álcool, Delirio por Privação de Álcool, Demência Persistente Induzida por Álcool, Distúrbio Amnésico Persistente Induzido por Álcool , Distúrbio Psicótico Induzido por Álcool , Distúrbio do Humor Induzido por Álcool , Distúrbio de Ansiedade Induzido por Álcool , Disfunção Sexual Induzida por Álcool, Distúrbio do 5 Sono Induzido por Álcool e Distúrbio Relacionado com Álcool Não Especificado de Outro Modo (291.9); Distúrbios Relacionados com Anfetamina (ou semelhantes aos Relacionados com Anfetamina) tais como Dependência de Anfetamina (304.40), Abuso de Anfetamina (305.70), Intoxicação por 10 Anfetamina (292.89), Privação de Anfetamina (292.0), Delirio por Intoxicação por Anfetamina, Distúrbio Psicótico Induzido por Anfetamina, Distúrbio do Humor Induzido por Anfetamina, Distúrbio de Ansiedade Induzido por Anfetamina, Disfunção Sexual Induzida por Anfetamina, Distúrbio do Sono Induzido 15 por Anfetamina e Distúrbio Relacionado com Anfetamina Não Especificado de Outro Modo (292.9); Distúrbios Relacionados com Cafeina tais como Intoxicação por Cafeina (305.90), Distúrbio de Ansiedade Induzido por Cafeina, Distúrbio do Sono Induzido por Cafeina e Distúrbio Relacionado com 20 Cafeina Não Especificado de Outro Modo (292.9); Distúrbios Relacionados com Maconha tais como Dependência de Maconha (304.30), Abuso de Maconha (305.20), Intoxicação por Maconha (292.89), Delirio por Intoxicação por Maconha, Distúrbio Psicótico Induzido por Maconha, Distúrbio de Ansiedade 25 Induzido por Maconha e Distúrbio Relacionado com Maconha Não Especificado de Outro Modo (292.9); Distúrbios Relacionados com Cocaina tais como Dependência de Cocaina (304.20), Abuso de Cocaina (305.60), Intoxicação por Cocaina (292.89), Privação de Cocaína (292.0), Delírio por Intoxicação por Cocaína, Distúrbio Psicótico Induzido por Cocaína, Distúrbio do Humor Induzido por Cocaína, Distúrbio de Ansiedade Induzido por Cocaína, Disfunção Sexual Induzida por Cocaína, Distúrbio do Sono Induzido por Cocaína e Distúrbio Relacionado com Cocaína Não Especificado de Outro Modo (292.9); Distúrbios Relacionados com Alucinógeno tais como Dependência de Alucinógeno (304.50), Abuso de Alucinógeno (305.30), Intoxicação por Alucinógeno (292.89), Distúrbio Alucinogênico da Percepção Persistente (Memórias Momentâneas) (292.89), Delírio por Intoxicação por Alucinógeno, Distúrbio Psicótico Induzido por Alucinógeno, Distúrbio do Humor Induzido por Alucinógeno, Distúrbio de Ansiedade Induzido por Alucinógeno e Distúrbio Relacionado com Alucinógeno Não Especificado de Outro Modo (292.9); Distúrbios Relacionados com Inalante tais como Dependência de Inalante (304.60), Abuso de Inalante (305.90), Intoxicação por Inalante (292.89), Delírio por Intoxicação por Inalante, Demência Persistente Induzida por Inalante, Distúrbio Psicótico Induzido por Inalante, Distúrbio do Humor Induzido por Inalante, Distúrbio de Ansiedade Induzido por Inalante e Distúrbio Relacionado com Inalante Não Especificado de Outro Modo (292.9); Distúrbios Relacionados com Nicotina tais como Dependência de Nicotina (305.1), Privação de Nicotina (292.0) e Distúrbio Relacionado com Nicotina Não Especificado de Outro Modo (292.9); Distúrbios Relacionados com Opióide tais como Dependência de Opióide (304.00), Abuso de Opióide (305.50), Intoxicação por Opióide (292.89), Privação de Opióide (292.0), Delirio por Intoxicação por Opióide, Distúrbio Psicótico Induzido por Opióide, Distúrbio do Humor Induzido por Opióide, Disfunção Sexual Induzida por Opióide, Distúrbio do Sono Induzido por Opióide e Distúrbio Relacionado com Opióide Não Especificado de Outro Modo (292.9); Distúrbios Relacionados com Fenciclidina (ou semelhantes a Relacionado com Fenciclidina) tais como Dependência de Fenciclidina (304.60), Abuso de Fenciclidina (305.90), Intoxicação por Fenciclidina (292.89), Delirio por Intoxicação por Fenciclidina, Distúrbio Psicótico Induzido por Fenciclidina, Distúrbio do Humor Induzido por Fenciclidina, Distúrbio de Ansiedade Induzido por Fenciclidina e Distúrbio Relacionado com Fenciclidina Não Especificado de Outro Modo (292.9); Distúrbios Relacionados com Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos tais como Dependência de Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos (304.10), Abuso de Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos (305.40), Intoxicação por Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos (292.89), Privação de Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos (292.0), Delirio por Intoxicação por Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos, Delirio por Privação de Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos, Demência Persistente por Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos, Distúrbio Amnésico Persistente por Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos, Distúrbio Psicótico Induzido por Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos, Distúrbio do Humor Induzido por Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos, Distúrbio de Ansiedade Induzido por Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos, Disfunção Sexual induzida por Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos, Distúrbio do Sono Induzido por Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos e Distúrbio Relacionado com Sedativos, Hipnóticos ou Ansioliticos Não Especificado de Outro Modo (292.9); Distúrbios Relacionados com Polissubstâncias tais como Dependência de Polissubstância (304.80); e Outros (ou Desconhecidos) Distúrbios Relacionados com Substâncias, tais como Esteróides Anabólicos, Inalantes de Nitrato e Óxido Nitroso:
Distúrbios do Sono incluindo distúrbios do sono primários tais como Dissônias tais como Insônia Primária (307.42), Hipersônia Primária (307.44), Narcolepsia (347), Distúrbio do Sono Relacionado com a Respiração (780.59), Distúrbios do Sono por Ritmo Circadiano (307.45) e Dissônia Não Especificada de Outro Modo (307.47); Distúrbios do Sono primário tais como Parassônias tais como Distúrbio do Pesadelo (307.47), Distúrbio por Terror Noturno (307.46), Distúrbio da Sonambulismo (307.46) e Parassônia Não Especificada de Outro Modo (307.47); Distúrbios do Sono Relacionados com um Outro Distúrbio Mental tais como Insônia Relacionada com um outro Distúrbio Mental (307.42) e Hipersônia Relacionada com outro Distúrbio Mental (307.44); Distúrbio do Sono Devido a uma Condição Médica Geral, especialmente distúrbios associados com tais doenças como distúrbios neurológicos, dor neuropática, sindrome da perna inquieta, doenças do coração e pulmão; e Distúrbio do Sono Induzido por Substância incluindo os subtipos Tipo Insônia, Tipo Hipersônia, Tipo Parassônia e Tipo Misto; apnéia do sono e sindrome do fuso horário:
Distúrbios da alimentação tais como Anorexia Nervosa (307.1) incluindo os subtipos Tipo Restritivo e Tipo Alimentação Excessiva/Purga; Bulimia Nervosa (307.51) incluindo os subtipos Tipo Purga e Tipo Não Purga; Obesidade; Distúrbio de Alimentação Compulsiva; Distúrbio de Alimentação Excessiva; e Distúrbio de Alimentação Não Especificado de Outro Modo (307.50):
Distúrbios do Espectro do Autismo incluindo Distúrbio Autista (299.00), Distúrbio de Asperger (299.80), Distúrbio de Rett (299.80), Distúrbio Desintegrante da Infância (299.10) e Distúrbio Difundido Não Especificado de Outro Modo (299.80, incluindo Autismo Atipico).
Distúrbio de Déficit de Atenção/Hiperatividade incluindo os subtipos Distúrbio do Tipo Combinado de Déficit de Atenção/Hiperatividade (314.01), Distúrbio de Déficit de Atenção/Hiperatividade do Tipo Predominantemente Desatento (314.00), Distúrbio de Déficit de Atenção/Hiperatividade do Tipo de Impulso Hiperativo (314.01) e Distúrbio de Déficit de Atenção/Hiperatividade Não Especificado de Outro Modo (314.9); Distúrbio Hipercinético; Distúrbios de Comportamento Destrutivo tais como Distúrbio de Conduta incluindo os subtipos tipo de aparecimento na infância (321.81), Tipo de Aparecimento na Adolescência (312.82) e Aparecimento Não Especificado (312.89), Distúrbio Desafiante de Oposição (313.81) e Distúrbio de Comportamento Destrutivo Não Especificado de Outro Modo; e Distúrbios de Tiques tais como o Distúrbio de Tourette (307.23):
Distúrbios da personalidade incluindo os subtipos Distúrbio de Personalidade Paranóica (301. 0) , Distúrbio de Personalidade Esquizóide (301.20), Distúrbio de Personalidade Esquizótica (301,22), Distúrbio de Personalidade Anti-social (301.7) , Distúrbio de Personalidade Fronteiriça (301,83), Distúrbio de Personalidade Histriónica (301.50), Distúrbio de Personalidade Narcisistica (301,81), Distúrbio de Personalidade Evitante (301.82) , Distúrbio de Personalidade Dependente (301.6), Distúrbio de Personalidade Obsessiva- Compulsiva (301.4) e Distúrbio da Personalidade Não Especificado de Outro Modo (301.9):
Melhoramento cognitivo incluindo o tratamento de dano cognitivo em outras doenças tais como esquizofrenia, distúrbio bipolar, depressão, outros distúrbios psíquicos e condições psicóticas associadas com dano cognitivo, tais como a doença de Alzheimer: e
Disfunções sexuais incluindo Distúrbios de Desejo Sexual tais como Distúrbio de Desejo Sexual Hipoativo (302.71), e Distúrbio de Aversão Sexual (302.79); distúrbios de excitação sexual tais como Distúrbio de Excitação Sexual Feminina (302.72) e Distúrbio Erétil Masculino (302.72); distúrbios orgásmicos tais como Distúrbio Orgásmico Feminino (302.73), Distúrbio Orgásmico Masculino (302.74) e Ejaculação Precoce (302.75); distúrbio sexual doloroso tal como Dispareunia (302.76) e Vaginismo (306.51); Disfunção Sexual Não Especificada de Outro Modo (302.70); parafilias tais como Exibicionismo (302.4), Fetichismo (302.81), Frotteurismo (302.89), Pedofilia (302.2), Masoquismo Sexual (302.83), Sadismo Sexual (302.84), Fetichismo Travestido (302.3), Voyeurismo (302.82) e Parafilia Não Especificada de Outro Modo (302.9); distúrbios de identidade sexual tais como Distúrbio de Identidade Sexual em Crianças (302.6) e Distúrbio de Identidade Sexual em Adolescentes ou Adultos (302.85); e Distúrbio Sexual Não Especificado de Outro Modo (302.9).
Todas as diversas formas e sub-formas dos distúrbios mencionadas no presente documento são consideradas como parte da presente invenção.
Assim, a presente invenção também propõe um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, para uso como uma substância terapêutica no tratamento de profilaxia dos distúrbios psicóticos citados acima, especialmente de esquizofrenia.
A invenção propõe ainda um método de tratamento de esquizofrenia que compreende a administração a um hospedeiro que tenha necessidade dele de uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu.
Em um outro aspecto, a invenção propõe o uso de um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de esquizofrenia.
A invenção ainda propõe um método de tratamento ou profilaxia dos distúrbios acima em mamiferos, inclusive humanos, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu.
Em um outro aspecto, a invenção propõe o uso de um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu na fabricação de um medicamento para uso no tratamento dos distúrbios acima.
Quando usados em terapia, os compostos da fórmula (I) são geralmente preparados em uma composição farmacêutica padrão. Tais composições podem ser preparadas usando-se procedimentos padrão.
Assim, a presente invenção propõe ainda uma composição farmacêutica para uso no tratamento dos distúrbios acima que compreende o composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável e de um veiculo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção propõe ainda uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu e de um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os seguintes agentes para o tratamento ou prevenção de distúrbios psicóticos: i) antipsicóticos; ii) drogas para efeitos laterais extrapiramidais, tais como, por exemplo, anticolinérgicos (tais como benzotropina, biperiden, prociclidina e trihexifenidila), anti-histaminas (tais como difenidramina) e dopaminérgicos (tais com amantadina) ; iii) antidepressivos; iv) ansioliticos; e v) intensificadores cognitivos, inibidores de colinesterase, por exemplo (tais como tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina).
Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com antidepressivos para o tratamento ou prevenção de depressão e distúrbios do humor.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para o tratamento ou prevenção de doença bipolar: i) estabilizadores do humor; ii) antipsicóticos; e iii) antidepressivos.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para o tratamento ou prevenção de distúrbios de ansiedade: i) ansioliticos; e ii) antidepressivos.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para melhorar a privação de nicotina e para reduzir o desejo de nicotina: i) terapia de reposição de nicotina, para uma formulação sublingual de nicotina beta-ciclodextrina, por exemplo, e adesivos de nicotina; e ii) bupropion.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para melhorar a privação de álcool e para reduzir o desejo de álcool: i) antagonistas de receptor de NMDA, acamprosato, por exemplo; ii) agonistas de receptor de GABA, tetrabamato, por exemplo; e iii) antagonistas de receptor de opióide, naltrexona, por exemplo.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para melhorar a privação de opiatos e para reduzir o desejo de opiatos: i) agonista de receptor de opióide p/antagonista de receptor de opióide K, buprenorfina, por exemplo; ii) antagonistas de receptor de opióide, naltrexona, por exemplo; e iii) anti- hipertensivos vasodilatadores, lofexidina, por exemplo.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para o tratamento ou prevenção de distúrbios do sono: i) benzodiazepinas, temazepam, lormetazepam, estazolam e triazolam, por exemplo; ii) hipnóticos não benzodiazepinas, zolpidem, zopiclone, zaleplon e indiplon, por exemplo; iii) barbiturates, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbital e fenobarbital, por exemplo; iv) antidepressivos; v) outros sedativo-hipnóticos, hidrato de cloral, e clormetiazol, por exemplo.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para o tratamento de anorexia: i) estimulantes do apetite, ciproheptidina, por exemplo; ii) antidepressivos; iii) antipsicóticos; iv) zinco; e v) agentes pré-menstruais, piridoxina e progesteronas, por exemplo.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para o tratamento ou prevenção de bulimia: i) antidepressivos; ii) antagonistas de receptor de opióides; iii) antieméticos, ondansetron, por exemplo; iv) antagonistas de receptor de testosterona, flutamida, por exemplo; v) estabilizadores do humor; vi) zinco; e vii) agentes pré-menstruais.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para o tratamento ou prevenção de autismo? i) antipsicóticos; ii) antidepressivos; iii) ansioliticos; e iv) estimulantes, metilfenidato, por exemplo, formulações de anfetamina e pemolina.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para o tratamento ou prevenção de ADHD: i) estimulantes, metilfenidato, por exemplo, formulações de anfetamina e pemolina; e ii) não estimulantes, inibidores de reabsorção de norepinefrina, por exemplo (tal como atomoxetina), agonistas de adrenoceptor alfa 2 (tal como clonidina), antidepressivos, modafinil, e inibidores de colinesterase (tais como galantamina e donezepil).
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para o tratamento de distúrbios da personalidade: i) antipsicóticos; ii) antidepressivos; iii) estabilizadores do humor; e iv) ansioliticos.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os agentes abaixo para o tratamento ou prevenção da disfunção sexual masculina; i) inibidores de fosfodiesterase V, vardenafil e sildenafil, por exemplo; ii) agonistas de dopamina/inibidores de transporte de dopamina, apomorfina, por exemplo, e buproprion; iii) antagonistas de adrenoceptor alfa, fentolamina, por exemplo; iv) agonistas de prostaglandina, alprostadil, por exemplo; v) agonistas de testosterona tais como testosterona; vi) inibidores do transporte de serotonina, inibidores da reabsorção de serotonina, por exemplo; v) inibidores do transporte de noradrenalina, reboxetina, por exemplo e vii) agonistas de 5-HT1A, flibanserina, por exemplo.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com os mesmos agentes especificados para a disfunção sexual masculina para o tratamento ou prevenção de disfunção sexual feminina e, além disso, um agonista de estrogênio tal como estradiol.
As drogas antipsicóticas incluem Antipsicóticos Tipicos (clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, procloroperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona e loxapina, por exemplo); e Antipsicóticos Atipicos (clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona e amisulfride, por exemplo).
As drogas antidepressivas incluem inibidores de reabsorção de serotonina (tais como citalopram,escitalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina); inibidores duplos de reabsorção de serotonina/noradrenalina (tais como venlafaxina, duloxetina e milnacipran); inibidores de reabsorção de noradrenalina (tais como reboxetina); antidepressivos triciclicos (tais como amitriptilinas, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina é trimipramina); inibidores de oxidade de monoamina (tais como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina e tranilcipromina); e outros (tais como bupropion, mianserina, mirtazapina, nefazodona e trazodona).
Drogas estabilizadoras do humor incluem litio, valproato de sódioacde valpróico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato e tiagabina.
Os ansioliticos incluem benzodiazepinas tais como alprazolam e lorazepam.
A presente invenção deste modo propõe, em um outro aspecto, uma combinação que compreende um composto da fórmula (I) ou um derivado seu farmaceuticamente aceitável juntamente com um outro agente ou outros agentes terapêuticos.
As combinações a que se refere acima podem ser convenientemente apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica, portanto, formulações farmacêuticas que compreendem uma combinação conforme definido acima, juntamente com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável constituem um outro aspecto da invenção. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados ou em sequência ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.
Quando um composto da fórmula (I) ou um derivado seu farmaceuticamente aceitável for usado em combinação com um segundo agente ativo terapêutico contra o mesmo estado mórbido, a dose de cada composto pode diferir daquela que é empregada quando o composto é usado individualmente. Doses adequadas serão facilmente percebidas pelos versados na técnica.
Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada pela mistura, adequadamente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, é geralmente adaptada para a administração oral, parenteral ou retal, e, como tal, pode se encontrar na forma de comprimidos, cápsulas, preparados liquidos orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituiveis, soluções ou suspensões injetáveis ou infundiveis ou supositórios. São geralmente preferidas as composições oralmente administráveis.
Os comprimidos e cápsulas para a administração oral podem estar na forma de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como aglutinantes, cargas, lubrificantes, desintegrantes e agentes umectantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos conhecidos na prática farmacêutica normal.
Os preparados liquidos orais podem se encontrar na forma de suspensões, soluções, emulsões aquosas ou oleosas, xaropes ou elixires, por exemplo, e podem se encontrar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes do uso. Tais preparados liquidos podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veiculos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), conservantes, e, se for desejado, aromatizantes ou colorantes convencionais.
Para a administração parenteral, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizando-se um composto da invenção ou sal farmaceuticamente aceitável seu e um veiculo estéril. O composto, dependendo do veiculo e concentração usados, pode ou ser suspenso ou dissolvido no veiculo. Ao se preparar soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtração antes de se preencher com ele um frasco ou ampola adequada e vedação. É vantajoso que se dissolvam adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes tampão no veiculo. Para se aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de se encher com ela o frasco e de se ter removido a água a vácuo. As suspensões parenterais são preparadas de modo substancialmente igual, exceto que o composto é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser efetuada por filtração.
O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão em um veiculo estéril. É vantajoso que se incluas um tensoativo ou agente umectante na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
As composições adequadas para a administração transdérmica incluem unguentos, géis, e adesivos.
A composição pode conter de 0,1% a 99% em peso, de preferência de 10 a 60% em peso, do material ativo, dependendo do método de administração. A dose do composto usado no tratamento dos distúrbios mencionados acima variará de modo habitual com a seriedade dos distúrbios, o peso do paciente e outros fatores análogos. No entanto, como uma diretriz geral, as doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 a 1000 mg, sendo mais adequado 1,0 a 200 mg, e tais doses unitárias podem ser administradas mais de uma vez ao dia, duas ou três vezes ao dia. A terapia pode se estender por uma série de semanas ou meses.
Experimental
As Descrições e Exemplos abaixo ilustram a preparação de compostos da invenção.
Os espectros de Ressonância Magnética de Prótons (RMN) foram registrados em instrumentos Varian a 300, 400 ou 500 MHz, em instrumento Bruker a 300 MHz, os desvios quimicos são relatados em ppm δ), usando-se a linha de solvente residual como padrão interno. Os padrões de divisão são designados como s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; b, amplo. Os espectros de RMN foram registrados a temperatura que variou de 25 a 90°C; quando mais de um conformador era detectado são relatados os desvios quimicos para o mais abundante. Os espectros de massa (EM) foram tirados em um Espectrômetro de Massa 4 II triplo quádruplo (Micromass UK) ou em um Espectrômetro de Massa Agilent MSD 1100, operando em modo de ionização ES (+) e ES (-) ou em um Espectrômetro de Mass Agilent LC/MSD 1100 operando em modo de ionização ES( + ) e ES (-) acoplado com instrumento de HPLC Agilent 1100 Série [LC/EM-ES (+): análise conduzida em um Supelcosil ABZ + Plus (33 x 4,6 mm, 3 pm) (fase móvel: 100% [água + 0,1% de HCO2H] durante 1 minutos, e em seguida de 100% [água + 0,1% HCO2H] a 5% [água + 0,1% de HCO2H] e 95% [CH3CN] em 5 minutos, finalmente nestas condições durante 2 minutos; T = 40°C; fluxo = 1 mL/minuto; LC/EM-ES (-) : análise conduzida em um Supelcosil ABZ + Plus (33 x 4,6 mm, 3 pm) (fase móvel: 100% [água + 0,05% de NH3] durante 1 minuto, e em seguida de 100% [água + 0,05% de NH3 a 5% [água + 0,05% de NH3] e 95% [CH3CN]em 5 minutos, finalmente nestas condições durante 2 minutos; T = 40°C; fluxo = 1 mL/minuto]. Nos espectros de mass somente um pico no aglomerado iônico molecular é relatado. As rotações óticas foram determinadas a 20°C com um instrumento Jasco DIP360 (1 = 10 cm, volume da célula = 1 mL, À= 589 nm) a não ser que seja declarado em contrário. A cromatografia de gel de silica flash foi conduzida sobre uma malha 230-400 de gel de silica fornecida por Merck AG Darmstadt, Alemanha ou sobre cartuchos Be-Si pré-acondicionados Varian Mega ou sobre cartuchos de silica pré-acondicionados Biotage.
HPLC (gradual) se refere a análise por HPLC conduzida em uma Luna C18 (fase móvel: de 100% [água + 0,05% de TFA] a 5% [água + 0,05% de TFA] e 95% [CH3CN + TFA a 0,05%] em 8 minutos; T = 40°C; fluxo = 1 mL/minuto)
UPLC se refere a análise por UPLC conduzida em um sistema UPLC Waters Acquity System. UPLC/EM se refere a análise por UPLC conduzida me um sistema UPLC Water Acquity System acoplado com um detector de EM MS-Detector Waters ZQ (quad singular), EM varia de 100-1000. Dados de fase móvel de UPLC:
Gradiente antes do organizador de amostras A = H2O + 0,1% de ácido formic B = MeCN + 0,075% Taxa de fluxo (mL/min) de ácido formic
Figure img0023
Figure img0024
Gradiente depois do organ izador de amostras (ajustado para resultar em tempos de retenção iguais aos obtidos antes da instalação dc 1 organizador de amostras )
Figure img0025
curva 6 = gradiente linear curva 11 = alteração no fim Waters Acquity 2996 PDA
Figure img0026
T.l.c se refere a cromatografia de camada delgada em placas de gel de sílica de 0,25 mm (60F-254 Merck) e visualizada com luz UV. Para a separação de fases conduzida usando-se dispositivos de microfiltração: cartucho de separação de fases com frita de polipropileno por Whatman ou Alltech. Meios de SCX: cartuchos de SCX (carregamento de 0,75 mmol/g) por Varian.
As soluções foram secadas sobre sulfato de sódio anidro.
As seguintes abreviaturas são usadas no texto: AcOEt - acetato de etila, CH = ciclohexano, DCM = cloreto de metileno, DIPEA = N,N-diisopropil-etilamina, DM - N,N'- dimetilformamida, Et2O = éter dietilico, EtOH - etanol, MeOH = metanol, TEA - trietilamina, THF = tetraidrofurano, TFA = ácido trifluoracético, CH3CN = acetonitrila, std = saturado.
* Indica um estereocentro de uma estereoquimica fixa, mas desconhecida, isto é, uma estereoquimica ou R ou S
Diastereoisômero 1 ou Diastereoisômero 2 significa um composto da invenção ou um intermediário seu em forma de um diastereoisômero singular cuja configuração absoluta em um estereocentro não foi determinada.
Enantiômero 1 ou Enantiômero 2 significa um composto da invenção ou um intermediário seu em forma de um enantiômero singular cuja configuração absoluta não foi determinada.
Descrição 1
1 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4- flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil]ciclopropano-carboxamida (Dl)
Figure img0027
Dissolveu-se o ácido 1-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]ciclopropano-carboxilico (400 mg, 1,34 mmol) em diclorometano (6 mL) , acrescentou-se cloreto de oxalila (0,24 mL, 2,68 mmol) e em seguida dimetilformamida (5 pL, cat.). Agitou-se a solução durante 3 horas. Concentrou-se a solução a vácuo. Dissolveu-se o produto bruto em tolueno, acrescentou-se 6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridina- mina (380 mg, 1,61 mmol) e em seguida diisopropil-etilamina (0,7 mL, 4 mmol) e dimet ilamino-piridina (164 mg, 1,34 mmol), aquecendo-se então a solução a 100°C de um dia para o outro. Acrescentou-se a solução a acetato de etila, lavou-se com NH4CI em solução aquosa saturada e com salmoura e concentrou-se a vácuo. Isolou-se o produto por cromatografia (silica, ciclohexano/EtOAc a 90/10-80/20) em forma de um sólido branco: 635 mg, 1,23 mmol, rendimento de 92%.
EM (ES/+): m/z = 517 [M+H]+.
RNM (CDCI3) δ (ppm): 9,61 (s, 1H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,68 (s, 2H) ; 7,01 (s, 1H) ; 6,81-6,68 (m, 5 3H) ; 6,43 (s, 1H); 1,88 (s, 3H); 1,60 (s, 4H).
Rf: 0,35 (ciclohexano/EtOAc 80/20).
Descrição 2
1 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4- flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]ciclopropano carboxamida
Figure img0028
Dissolveu-se 1-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro - 4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]ciclopropano carboxamida (Dl; 310 mg, 0,6 mmol) em dimetilformamida (6 mL) . Acrescentou-se iodeto de metila (51,6 pL, 1,2 mmol) e em seguida carbonato de césio (393 mg, 1,2 mmol), e agitou- se a suspensão de um dia para o outro) . Repartiu-se a 5 suspensão entre acetato de etila e solução aquosa saturada de NH4CI, e lavou-se a fase orgânica com salmoura e concentrou-se a vácuo. Isolou-se o produto por cromatografia (silica, ciclohexano/EtOAc 90/10-80/20) em forma de um sólido branco: 300 mg, 0,56 mmol, rendimento de 93%.
EM (ES/+): m/z = 531 [M+H]+.
RNM (DMSO-d6) δ (ppm): 8,34 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ; 7,70 (s, 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,06 (dd, 1H) , 6,90 (m, 2H) ; 2,97 (s, 3H) , 2,11 (s,3H), 1,21-1,37 (m, 4H) .
Rf: 0,3 (ciclohexano/EtOAc 80/20).
Descrição 3
(2R) - 2-({[2-(Metilóxi)-2-oxoetil]aminoJmetil)-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D3)
Figure img0029
Dissolveu-se (2R)-2-formil-l-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (1, g, 5,02 mmol) em 20 mL 20 de dicloroetano anidro. Acrescentou-se cloridrato de glicinato de metila (0,95 g, 7,57 mmol) e depois de 30 minutos, triacetóxi boridreto de sódio (2,2 g, 10,38 mmol). Agitou-se a reação durante 8 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reação com metanol, obtendo-se uma 25 solução transparente que se fez passar por um cartucho de SCX. 0 produto foi eluido com amónia metanólica a IM. 0 produto foi isolado por cromatografia (silica, diclorometano/metanol a 95/5) em forma de um óleo incolor: 800 mg, 2,94 mmol.
EM (ES/+): m/z = 273 [M+H]+.
RNM (CDCI3) δ (ppm): 4,01 (bs, 1H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3, 53-3,30 (m, 4H) ; 2,94-2,53 (m, 3H) ; 1, 92-1,76 (m, 3H) ; 1,48 (s, 9H).
Rf: 0,40 (ciclohexano/EtOAc 1/1).
Descrição 4
(8aR)-Hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-4(1H)-ona(D4)
Figure img0030
Dissolveu-se (2R)—2—({[2-(metilóxi)-2-oxoetil] amino}metil)-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D3; 800 mg, 2,94 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) e 15 tratou-se com ácido trifluoracético (2,5 mL) durante 2 horas. Carregou-se uma coluna SCX com a mistura de reação no estado como estava e os compostos não básicos foram lavados fora com metanol. Concentraram-se as frações positivas para ninhidrina eluidas com amónia metanólica a 1M a vácuo a 40°C 20 durante 30 minutos, isolando-se o composto titulo em forma de um óleo amarelo pálido: 410 mg, 2,92 mmol, rendimento de 99%.
EM (ES/+): m/z = 141 [M+H]+.
RNM (DMSO-dg) δ (ppm): 3,69 (q, 1H) , 3, 62-3, 45 (m, 3H) , 3,45-3, 35 (m, 2H) , 2,52 (t, 1H) , 20 2,13-1, 96 (m, 2H) , 25 1,85-1,72 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 1H).
Descrição 5
(9aS) - Hexaidro-lH-pirrolo[1,2-d][1,4]diazepin-2 (3H)-ona (D5)
Figure img0031
Dissolveu-se cloridrato de (2S)-2-pirrolidinil-acetato de metila (1,08 g, 6,04 mmol) em 20 mL de 5 dicloroetano anidro. Acrescentou-se (2-oxoetil)carbamato de 1,1-dimetiletila (1,2 g, 7,25 mmol) e depois de 30 minutos triacetóxi-boridreto de sódio (2,68 g, 12,08 mmol). Agitou- se a reação durante 3 horas à temperatura ambiente. Diluiu- se a mistura de reação com metanol, obtendo-se uma solução transparente, que se fez passar através de um cartucho de SCX. O produto foi eluido com amónia metanólica a 1M. Removeu-se o solvente a pressão reduzida, deixando-se um produto em forma de um óleo amarelo pálido. Dissolveu-se o produto bruto em cloreto de metileno (20 mL) e tratou-se com ácido trifluoracético (5 mL) durante 1 hora. Carregou-se a mistura de reação no estado em que estava em uma coluna SCX e lavaram-se os compostos não básicos fora com metanol. Concentraram-se as frações positivas para ninhidrino, eluidas com amónia metanólica a 1M. Redissolveu-se o residuo em acetonitrila (20 mL) e agitou-se a 60°C durante 2 horas. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e purificou-se o produto por cromatografia (silica, CH2C12/MeOH 95/5, Rf= 0,4) e isolou-se em forma de um sólido branco: 315 mg, 2,04 mmol, rendimento de 34%.
EM (ES/+) : 155 [M+H]+.
RNM (DMSO-dg) δ (ppm): 7,50 (bs, 1H) , 3,35-3,21 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,56-2,43 (m, 2H), 2,26-2,11 (m, 2H) , 2,08-1, 96 (m, 2H) , 1, 94-1,83 (m, 1H) , 1,72-1,52 (m, 2H) , 1,41-1,29 (m, 1H) .
Rf: 0,2 (diclorometano/metanol 95/5).
Descrição 6
(9aS)-Octaidro-lH-pirrolo[1,2-cd[1,4]diazepina(D6)
Figure img0032
Acrescentou-se uma solução de complexo de borano e tetraidrofurano (IM, 17,8 mL) a uma solução de (9aS)- hexaidro-lH-pirrolo[1,2-d] [1,4]diazepin-2(3H)-ona (D5; 160mg, 1,04 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) a 0°C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos Acrescentou-se lentamente uma solução aquosa de HC1 a 6N, (20 mL) a 0°C e aqueceu-se a solução a 60°C durante 4 horas. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e isolou-se o produto por eluição com amónia metanólica a 1M de um cartucho de SCX (óleo amarronzado, 120 mg, rendimento de 83%) .
EM (ES/+): m/z = 141 [M+H]+.
RNM (DMSO-dθ) δ (ppm): 7,55 (bs, 1H) , 3,65-3,09 (m, 3H), 3,08-2,82 (m, 2H), 2,55-2,39 (m, 2H), 2,38-2,27 (m, 1H) , 2,27-2,09 (m, 1H) , 2,08-1,79 (m, 2H) , 1,78-1,48 (m, 2H), 1,47- 1,27 (m, 2H) .
Descrição 7
Hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-9(6H)-ona (D7)
Figure img0033
A uma suspensão agitada de ácido N-Boc morfolino- 2-carboxilico (991 mg, 4,29 mmol) em 10 mL de éter dietilico acrescentou-se uma solução de trimetilsilil-diazometano (4 mL, a 2M em hexanos, 8 mmol). Depois da adição de metanol, o material de partida se dissolveu e foi observado um desprendimento vigoroso de nitrogênio. Depois de 1 hora e 30 minutos, uma análise por TLC mostrou o desaparecimento completo do material de partida. Removeu-se o solvente a pressão reduzida, restando o produto bruto em forma de um óleo (1,3 g) , que continha tanto o éster metilico esperado como o éster trimetilsilil metilico (EM (ES/+) : m/z = 268 [M+Na]+, 146 [M-BoC]+, 340 [M+TMS+Na]+, 218 [M+TMS-Boc]+.Dissolveu-se o produto bruto em cloreto de metileno (10 mL) e tratou-se com ácido trifluoracético (2,5 mL) durante 1 hora e 30 minutos. Obtiveram-se compostos de amina livre coletando-se as frações positivas para ninhidrina eluidas com amónia metanólica a 1M de uma coluna SCX. Depois da remoção do solvente, fez-se reagir o produto bruto (óleo amarelo pálido 670 mg), EM (ES/ + ) : m/z = 146 [M+H]+, 218 [M+TMS+H]+) com aldeido N-Boc-2-aminoacético (756 mg, 4,75 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (13 mL) na presença de triacetóxi-boridreto de sódio (1,8 g, 8,44 mmol) durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Diluiu-se a reação com metanol e carregou-se em uma coluna SCX. Concentraram-se as frações eluidas com amónia metanólica a 1M. Dissolveu-se o óleo bruto residual (880 mg, EM (ES/+): m/z=289 [M+H]+, 361 (M+TMS+H]+) em cloreto de metileno anidro (12 mL) e tratou-se com 4 mL de TFA durante 30 minutos a 0°C e à temperatura ambiente durante 3 horas. Carregou-se a mistura de reação no estado em que se encontrava sobre uma coluna SCX e lavaram-se fora os compostos não básicos com metanol. Concentraram-se as frações positivas para ninhidrino eluidas com amónia metanólica a 1M. Redissolveu-se o residuo em metanol (20 mL) e agitou-se a 40°C durante 30 minutos Removeu-se o solvente a pressão reduzida e purificou-se o produto por cromatografia (silica, CH2Cl2/MeOH 95/5, Rf= 0,25) e isolou-se em forma de um sólido branco: obtiveram-se 395 mg (2,53 mmol).
EM (ES/+): 157 [M+H]+, 179 [M+Na]+.
RNM (CDCI3) δ (ppm): 5,77 (br.s, 1H) ; 4,32 (dd, 1H) ; 3,87 (br.d, 1H) ; 3,70 (t, 1H) ; 3,63 (td, 1H) ; 3,53 (t, 1H); 3,30-3,22 (m, 2H) ; 2,98-2,86 (m, 1H) ; 2,80 (d, 1H) ; 2,63 (td, 1H); 2,49 (td, 1 H).
Descrição 8
4-(Metilsulfonil)-3-{[(metilsulfonil)óxi]metil}-1- piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D8)
Figure img0034
A uma solução de 4,65 g de 3-(hidróxi-metil)-1- piperazino-carboxilato de 1,1-dimetiletila em 30 mL de diclorometano anidro, sob N2 a 0°C, acrescentaram-se 4,75 mL de TEA e em seguida lentamente 3,7 mL de cloreto de metano- sulfonila. Depois de 12 horas de agitação vigorosa à temperatura ambiente, absorveu-se a mistura de reação em diclorometano/H20, separaram-se as fases e extraiu-se de volta a fase aquosa com diclorometano. Secaram-se os extratos orgânicos coletados sobre Na2SO4 e concentraram-se a vácuo, obtendo-se um material bruto que se purificou por cromatografia sobre silica, eluindo-se com diclorometano/MeOH de 100/0 a 90/10, obtendo-se 4 g de material titulo puro em forma de uma espuma incolor.
Rf (DCM/MeOH a 9/1) =0,8
RNM (CDCI3) δ: 1,48 (s, 9H) , 2,96 (bs, 1H) , 2,98 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,11 (bs, 1H), 3,2 (td, 1H), 3,71 (d, 1H) , 4,02 (bs, 1H), 4,12 (bd, 1H) , 4,23 (bm, 1H) , 4,3 (bm, 1H), 4,4 (bm, 1H).
Descrição 9
1,1-Dióxido de hexaidro-5H-isotiazolo[2,3-a] pirazino-5-carboxilato de 1,1-dimetiletila
Figure img0035
A uma solução de 4 g de 1,1-dimetiletila 4- (metilsulfonil)-3-{ [(metilsulfonil) óxi]metil}-1-piperazino- carboxilato de (D8) em 50 mL de THE anidro, sob N2 a -78°C, acrescentaram-se gota a gota 11,8 mL de sec-Bu-Li a 1M em THE. Depois de 30 minutos, deixou-se que a mistura atingisse lentamente a temperatura ambiente. Depois de 2,5 horas extinguiu-se a reação com 20 mL de água, absorveu-se em 100 mL de acetato de etila e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa de volta com acetato de etila (2 x 50 mL) . Secaram-se as fases orgânicas coletadas sobre Na2SO4 e concentraram-se a vácuo obtendo-se material bruto que se purificou por cromatografia sobre silica eluindo-se com ciclohexano/EtOAc de 7/3/ a 6/4, obtendo-se, depois da evaporação do solvente, 2,438 g de material titulo puro em forma de um sólido branco.
Rf (Cy/EA 1/1) = 0,45
EM (ES/ + ) : 177 (M-Boc) , 221 (M-iBu), 299 (M+Na+) .
RNM XH (CDCI3) δ: 1,49 (s, 9H) , 2,02 (m, 1H) , 2,42 (m, 1H), 2,67 (bs, 1H) , 2,81 (td, 1H) , 2,95 (bs, 1H) , 3,15 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,27 (td, 1H) , 3,41 (d, 1H), 4,17 (b, 1H), 4,32 (b, 1H) .
Descrição 10
1.1- Dióxido de hexaidro-2H-isotiazolo[2,3-a] pirazina (D10)
Figure img0036
A uma solução de 1,5 g de 1,1-dióxido de hexaidro- 5H-isotiazolo[2,3-a]pirazino-5-carboxilato de 1,1- dimetiletila (D9) em 20 mL de diclorometano anidro, sob N2 a 0°C, acrescentaram-se gota a gota 5 mL de TFA e deixou-se reagir a 0°C durante 1 hora. Fez-se então a mistura de reação evaporar a vácuo e purificou-se o material sólido bruto por cartucho SCX de 50 g, carregando-se com DCM/MeOH, lavando-se com DCM/MeOH e em seguida com MeOH somente; recuperou-se o produto eluindo-se com NH3 a 1M em MeOH. A evaporação do solvente resultou em 0,95 g de composto titulo puro em forma de um sólido branco.
EM (ES/+): 177 [M+H]+
RNM (CDCI3) δ: 1,97 (m, 1H) , 2,36 (m, 1H) , 2,59 (dd, 1H), 2,80 (dd, 2H) , 3,1 (m, 3H) , 3,19 (m, 2H), 3,41 (m, 1H) .
Descrição 11
(2S) -2-{ [ (Cloroacetil) amino]metil}-1-pirrolidino- carboxilato de 1,1-dimetiletila (Dll)
Figure img0037
Acrescentou-se DIPEA (1,34 mL, 7,5 mmol) a uma solução de (2S)-2-(aminometil)-1-pirrolidino-carboxilato de 1, 1-dimetiletila (1 g, 5 mmol) em 50 mL de DCM; em seguida acrescentou-se lentamente cloreto de cloroacetila (0,418 mL, 5,25 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante 1 hora antes de ser elaborada. Acrescentou-se DCM e lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de amónio. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash eluindo-se com ciclohexano/acetato de etila a 8/2, obtendo- se 1,24 g do material alvo.
EM (ES/+): 299-301 [M + Na] +
RNM (CDCI3) : δ (ppm) 8,43-8,28 (br.s, 1H) , 4,03 (s, 2H), 3,76-3, 65 (m, 1H) , 3,31-3,14 (m, 3H) , 3,15-3,04 (m, 1H), 1,89-1,60 (m, 4H), 1,40 (s, (H).
Descrição 12
(8aS) - Hexaidro - pirrolo[1,2-a]pirazin-3(4H)-ona (D12)
Figure img0038
Dissolveu-se (2 S)-2-{[(cloroacetil)amino]metil} -1- pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (Dll; 1,24, 4,5 mmol), em 20 mL de DCM e tratou-se com TEA (5 mL) à temperatura ambiente. Depois de 1 hora observou-se a conversão completa no material desejado e carregou-se a mistura de reação em um cartucho SCX. Dissolveu-se então o produto bruto obtido depois da eluição com NH3 a 2M em MeOH em acetonitrila (30 mL) e tratou-se com carbonato de sódio (1,43 g, 10,34 mmol). Agueceu-se a mistura de reação a 60°C durante 6 horas; purificou-se o produto bruto obtido depois da remoção por cromatografia flash eluindo-se com diclorometano/MeOH a 95/5, obtendo-se 310 mg.
EM (ES/+): 141 [M+H]+
RNM (CDCI3) : δ (ppm) 7,80-7,59 (br.s, 1H) , 3,38 (d, 1H), 3,28-3,17 (m, 1H) , 2,99 (dt, 1H) , 2,89 (t, 1H) , 2,69 (d, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H) , 2,06-1,96 (m, 1H) , 1,92- 1,80 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 2H) , 1,41-1,29 (m, 1H) .
Descrição 13
(2R) -2-{ [ (Cloroacetil)amino]metil}-1-pirrolidino- carboxilato de 1,1-dimetiletila
Figure img0039
Acrescentou-se DIPEA (1,34 mL, 7,5 mmol) a uma solução de (2R)-2-(aminometil)-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (1 g, 5 mmol) em 50 mL de DCM; acrescentou- se então lentamente cloreto de cloroacetila (0,418 mL, 5,25 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante uma hora antes da elaboração. Acrescentou-se DCM e lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de amónio. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash eluindo-se com ciclohexano/acetato de etila a 8/2, obtendo-se 1,28 g de o material alvo.
EM (ES/+): 299-301 [M + Na] +
RNM (CDCI3) : δ (ppm) 8,43-8,28 (br.s, 1H) , 4,03 (s, 2H), 3,76-3, 65 (m, 1H) , 3,31-3,14 (m, 3H) , 3,15-3,04 (m, 1H), 1,89-1, 60 (m, 4H) , 1,40 (s, (H) .
Descrição 14
(8aR) - Hexaidro - pirrolo[1,2-a]pirazin-3(4H)-ona (D14)
Figure img0040
Dissolveu-se (2R)-2-{[(cloroacetil)amino]metil}-1- pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D13; 1,24 g,4,5 mmol), em 20 mL de DCM e tratou-se com TFA (5 mL) à temperatura ambiente. Depois de 1 hora observou-se a conversão completa no material desejado e carregou-se a mistura de reação em um cartucho SCX. Dissolveu-se então o produto obtido depois da eluição com NH3a 2M em MeOH em acetonitrila (30 mL) e tratou-se com carbonato de sódio (1,43 g, 10,34 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação a 60°C durante 6 horas; purificou-se o produto bruto obtido depois da remoção por cromatografia flash eluindo-se com diclorometano/MeOH a 95/5, obtendo-se 250 mg do composto desej ado.
EM (ES/+): 141 [M+H]+
RNM (CDCI3) : δ (ppm) 7,80-7,59 (br.s, 1H) , 3,38 (d, 1H), 3,28-3,17 (m,1H), 2,99 (dt, 1H) , 2,89 (t, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H) , 2,06-1,96 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,41-1,29 (m, 1H).
Descrição 15
1,1-Dióxido de 3-metil 3,4-tiomorfolino- dicarboxilato de 4-(1,1-dimetiletil) (D15)
Figure img0041
A preparação foi feita em dois lotes, no primeiro a uma solução agitada de 3-metil 3,4-tiomorfolino- dicarboxilato de 4-(1,1-dimetiletila) (WO 2001/040185) (936mg, 3,59 mmol) em 3 mL de diclorometano acrescentou-se ácido 3-cloro-perbenzóico a 55% (2,353 g, 7,50 mmol) a 0°Cagitando-se sob uma atmosfera de nitrogênio. Deixou-se que a reação atingisse a temperatura ambiente em 1 hora. Acrescentou-se uma aliquota adicional de ácido 3-cloro- perbenzóico a 55% (500 mg, 1,59 mmol) e agitou-se a reação durante 15 minutos. Lavou-se a solução com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e tiossulfato de sódio. Fez-se secar a fase orgânica sobre Na2SO4 e removeu-se o solvente deixando o produto bruto, 1,01 g. No segundo lote, aplicou-se o mesmo procedimento para se converter 14 mg (3,59 mmol) de 3,4-tiomorfolino-dicarboxilato de 4-(1,1- dimetiletil)-3-metila usando-se 2,134 g de ácido 3-cloro- perbenzóico a 55% (6,80 mmol) em 5 mL de diclorometano, obtendo-se 1,23 g de produto bruto. Purificaram-se as reações brutas combinadas por cromatografia (silica, ciclohexano/acetato de etila a 70/30) obtendo-se 1,73 g do composto alvo.
EM (ES/+): 316 [M+Na]+, 194 [M-Boc+1]+.
RNM (DMSO-dg) : δ (ppm) 5,55-5,17 (ms, 1H) ; 4,41- 4,21 (dt, 1H); 3,73-3, 63 (m, 3H); 3, 62-3,35 (m, 3H) ; 3,28- 3,10 (td, 1H); 3,10-2,96 (dd, 1H); 1,56-1,24 (m, 9H).
Descrição 16
1,1-dióxido de 3-tiomorfolino-carboxilato de metila (D16)
Figure img0042
A uma solução de 1,1-dióxido de 3,4-tiomorfolino- dicarboxilato de 4-(1,1-dimetiletil)-3-metila (D15; 1,73 g, 5,9 mmol) em 17 mL de cloreto de metileno anidro, acrescentou-se ácido trifluoracético (4,2 mL) gota a gota enquanto se agitava a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Agitou-se a solução durante 3 horas, deixando-se que ela atingisse a temperatura ambiente. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e carregou-se o residuo em um cartucho SCX, lavou-se com metanol e eluiu-se com amónia metanólica a 0,5M. Coletaram-se as frações básicas e removeu-se o solvente deixando-se 1,08 g do produto alvo.
EM (ES/+): 194 [M+Na]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 4,14-3,92 (br s, 1H) ; 3,84- 3,70 (dd, 1H); 3, 65-3, 59 (s, 3H); 3,34-3,15 (m, 2H) ; 3,11- 2,99 (m, 1H); 3,11-2,78 (m, 2H); 3,05-2,80 (m, 1H).
Descrição 17
1,1-Dióxido de 4-[2-({[(1,1-dimetiletil)óxi] carbonil}amino)etil]-3-tiomorfolino-carboxilato de metila (D17)
Figure img0043
A uma solução agitada de 1,1-dióxido de 3- tiomorfolino-carboxilato de metila (D16; 1,08 g, 5,6 mmol) em 14 mL de 1,2-dicloroetano anidro acrescentou-se aldeido N-boc-2-aminoacético (1,1 g, 6,7 mmol) e ácido acético (0,316 mL, 5,6 mmol). Depois de 30 minutos triacetóxi- boridreto de sódio (1,78 g, 8,4 mmol) acrescentou-se e agitou-se a solução à temperatura ambiente. Acrescentaram-se aliquotas adicionais de aldeido N-boc-2-aminoacético e triacetóxi-boridreto de sódio (1,0 g, 4,7 mmol) e continuou- se com a reação de um dia para o outro. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e purificou-se o residuo por coluna SCX, e em seguida por cromatografia (silica, ciclohexano:acetato de etila de 70:30 a 1:1) e novamente por SCX, obtendo-se 295 mg do composto alvo.
EM (ES/+): 337 [M+l]+.
RNM (DMSO-dg) : δ (ppm) 6, 77-6, 55 (m, 1H) , 4,17- 4,08 (m, 1H), 3,69-3,57 (s, 3H), 3,48-3,31(m, 3H); 3,17-2,89 (m, 5H); 2,80-2,71 (m, 1H); 2,70-2,61 (m, 1H); 1,44-1,29 (s, 9H) .
Descrição 18
2,2-Dióxido de hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazin -9(6H)-ona (D18)
Figure img0044
A uma solução de 1,1-dióxido de 4-[2-({[(1,1- dimetiletil)óxi] carbonil} amino) etil] - 3 - tiomorfolino - carboxilato de metila (D17; 295 mg, 0,88 mmol) em 3 mL de diclorometano anidro acrescentou-se 1 mL de ácido trifluoracético e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 hora e 30 minutos. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e carregou-se o residuo em uma coluna SCX, lavou-se com metanol e eluiu-se com amónia metanólica. Purificou-se ainda o produto por cromatografia (cartucho de silica, ciclohexano a acetato de etila, e em seguida diclorometano a diclorometano:metanol a 70:30) obtendo-se 165 mg do composto alvo.
EM (ES/+): 205 [M+l]+.
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,14-8,08 (br.s, 1H) , 3,36- 3,27 (m, 2H) , 3,26-3,19 (m, 2H) , 3,19-3,15 (m, 1H) ; 3,13- 3,04 (m, 3H); 2,99-2,92 (dd, 1H); 2,68-2,61 (m, 1H); 2,59- 2,52 (dt, 1H).
Descrição 19
2,2-Dióxido de octaidro-pirazino[2,1-c][1,4] tiazina (D19)
Figure img0045
A uma suspensão de 2,2-dióxido de hexaidro- pirazino [2,1-c] [ 1,4]tiazin-9(6H)-ona (D18; 165 mg, 0,81 mmol) em 1 mL de THF anidro acrescentaram-se sucessivamente aliquotas de uma solução a IM de complexo de borano-THF em THF (total 20,4 mL, 20,4 mmol) e agitou-se a reação à temperatura ambiente e a 50°C, até o desaparecimento do material de partida. Acrescentou-se ácido clorídrico (5M, 2 mL) à solução e continuou-se com a agitação a 50°C durante 12 horas. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e carregou-se o residue em um cartucho SCX, lavou-se com metanol e eluiu-se com amónia metanólica a 0,5M. Coletaram- se as frações básicas e removeu-se o solvente deixando-se 172 mg do produto alvo, parcialmente contaminado pelo material de partida.
EM (ES/+): 191 [M+l]+.
RNM (CD3OD): δ (ppm) 3,50-2,70 (m, 13H); 2,42-2,33 (dt, 1H).
Descrição 20
(7R,9aR)-7-(Hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [ 1,4]oxazino-6,9-diona e (7R,9aS)-7-(hidróxi-metil) hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazino-6,9-diona (D20)
Figure img0046
Suspendeu-se ácido N-Boc morfolino 2-carboxilico (Astatech, 1,34 g, 5,80 mmol) em 15 mL de diclorometano anidro, e tratou-se com tetrafluorborato de O-benzotriazol- 1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) (2,4 g, 7,47 mmol) e 5 diisopropil-etilamina (2 mL, 11,47 mmol). Agitou-se a reação durante 40 minutos. Preparou-se uma solução de éster metilico de D-serina (1,8 g, 11,57 mmol) e diisopropil- etilamina (2 mL, 11,47 mmol) em diclorometano (15 mL) e acrescentou-se à mistura de reação. Deixou-se a reação se 10 agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A análise por UPLC-EM mostrou a conversão no produto. Diluiu- se a reação com diclorometano (40 mL) e extraiu-se com solução saturada de NaHCO3 (2 x 40 mL), secou-se (Na2SO4), e removeu-se o solvente. Levou-se o produto bruto para a etapa 15 seguinte sem outra purificação.
Dissolveu-se em 20 mL de diclorometano e tratou-se com 10 mL de TFA. Agitou-se a reação à temperatura ambiente e verificou-se por UPLC-EM depois de 4 horas que mostrou o desaparecimento do pico para o material de partida, 20 substituido por um novo para a espécie desprotegida (m/z= 233, M+l) . Carregou-se a mistura de reação no estado em que se achava em um cartucho de SCX, lavou-se com MeOH (4 volumes de coluna) e eluiu-se com amónia metanólica a 0,5 M. Coletaram-se as frações básicas positivas para ninhidrina e removeu-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em 10 mL de MeOH e agitou-se a 50°C sob N2 de um dia para o outro (16 horas). Resfriou-se a reação e formou-se um precipitado que foi coletado por filtração, obtendo-se 370 mg do composto título.
EM direta: m/z= 223 (M+Na).
RMN 1H: consistente com a estrutura. Uma relação de aproximadamente 60:40 entre os diastereoisômeros:
RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-8,26 (s, 0,4H) 8,09-8,17 (s, 0, 6H) 5,17-5,25 (m, 0,4H) 5,09-5,17 (m, 0,6H) 3,95-4,29 (m, 3H) 3,60-3,91 (m, 3H) 3,33-3,55 (m, 2H) 2,61- 2,90 (m, 0,6H) 1,03-1,15 (t, 0,4H).
Descrição 21
(7S,9aR) - Octaidro -pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-7- ilmetanol e (7S,9aS)-octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-7- ilmetanol (D21)
Figure img0047
Tratou-se (7R, 9aR)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2, 1-c] [ 1, 4 ] oxazino-6, 9-diona e (7R,9aS)-7-(hidróxi- metil) hexaidro-pirazino [2, 1-c] [1,4]oxazino-6,9-diona (D20) (365 mg, 1,82 mmol) com 20 mL de solução de BH3a 1M-THF à temperatura ambiente Fez-se a suspensão refluir durante 17 horas e verificou-se por EM direta, sendo demonstrado que houve a conversão completa no produto. Resfriou-se até 0°C, e acrescentaram-se 2 mL de MeOH lentamente, e em seguida 1 mL de HC1 concentrado (até pH <1). Aqueceu-se a solução a 70°C, agitou-se durante 2 horas e verificou-se por EM direta. Levou-se a solução à temperatura ambiente, removeu- se o solvente e absorveu-se o residuo em MeOH (acrescentaram-se algumas gotas de água), carregou-se em um cartucho SCX, lavou-se com MeOH (5 coluna volumes) e eluiu- se com amónia metanólica a 2M. Coletaram-se as frações positivas para ninhidrina e removeu-se o solvente, deixando o produto titulo em forma de um óleo transparente. 320 mg.
EM direta: m/z= 173 (M+l).
RMN 1H coerente com a estrutura, parece ser uma mistura de diastereoisômeros numa relação de aproximadamente 60:40:
RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,50-4,59 (m, 0,4H) 4,38-4,48 (m, 0,6H) 2,96-3,74 (m, 6H) 2,57-2,78 (m, 2H) 2,34-2,41 (m, 2H) 1,86-2,28 (m, 4H) 1,69 (t, 1H).
Descrição 22 e Descrição 23
(7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil)octaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina (D22) e
(7S, 9aR) -7- ({ [ (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil] óxi} metil)octaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina (D23)
Figure img0048
Dissolveu-se (7S,9aR)-octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-7-ilmetanol e (7S,9aS)-octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-7-ilmetanol (D21) (315 mg, 1,83 mmol) em 10 mL de diclorometano anidro e tratou-se com Et3N (600 pL, 4,30 mmol) e TDBMSC1 (590 mg, 3,91 mmol). Agitou-se a reação de um dia para o outro à temperatura ambiente (17 horas). Diluiu-se com diclorometano (30 mL.) e extraiu-se com NaHCO3 saturado (2 x 20 mL). A análise por TLC (EtOAc: MeOH a 95:5) mostrou 2 produtos principais. Secaram-se as fases orgânicas e removeu-se o solvente ficando um óleo, que se purificou por cromatografia flash (silica, EtOAc->EtOAc:MeOH 90:10). isolaram-se dois produtos:
(7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil)octaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina (D22), 253 mg.
EM direta: m/z= 287 (M+l).
RNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,72-3,79 (m, 1H) 3,62-3,71 (m, 2H) 3,37-3,56 (m, 2H) 2,99 (t, 1H) 2,65-2,78 (m, 1H) 2,55-2, 64 (m, 1H) 2,25-2,44 (m, 3H) 2,02-2,16 (m, 2H) 1,90-2,02 (m, 1H) 0,75-0,90 (s, 9H) -0,05 -0,05 (s, 6H).
Identificado como o isômero cis com base nos picos cruzados de ROESY.
(7S,9aR)-7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil)octaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina (D23), 202 mg.
EM direta: m/z= 287 (M+l).
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,68 (d, 1H) 3,56 (d, 1H) 3,47 (t, 1H) 3,36-3,43 (m, 2H) 3,02 (t, 1H) 2,68- 2,76 (m, 1H) 2,62-2, 68 (m, 2H) 2,50-2,56 (m, 1H) 2,22 (t, 1H) 2,11- 2,18 (m, 1H) 1,90-1,97 (m, 1H) 1,70 (t, 1H) 0,84 (s, 9H) 0,02 (s, 6H).
Identificado como o isômero trans com base nos picos cruzados de ROESY.
Descrição 24
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(7S,9aS)-7- ({[(1,1 - dimetiletil) (dimetil) silil] óxi}metil) hexaidro - pirazino [2,1-c] [1,4] oxazin - 8(1H) - il] -4-(4-flúor-2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D24)
Figure img0049
Método a):
Dissolveu-se (7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil) dimetil)ilil]óxi}metil) octaidro - pirazino [2,1-c] [1,4] oxazina (D22) (250 mg, 0,872 mmol) em 3,8 mL de tolueno. A esta solução acrescentou-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]- N-[ 6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil] - N,2 - dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (460 mg, 0,863 mmol), e em seguida bis-tri-terc-butilfosfina paládio (110 mg, 0,215 mmol), cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (45 pL de uma solução aquosa a 25%) e solução de hidróxido de sódio (85 pL de uma solução aquosa a 50%, 0,85 mmol). Extrairam-se os gases da solução por 3 ciclos de congelamento-bombeamento- descongelamento, agitando então a 90°C. Depois de 4 horas, a análise por UPLC/EM indicava uma conversão no composto alvo e não havia nenhum traço da cloropiridina de partida. Levou- se a reação à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc (20 mL) e lavou-se com NaHCOs saturado (10 mL) . Secaram-se os extratos orgânicos e fez-se evaporar o solvente. Isolou-se o produto por cromatografia flash (ciclohexano-> ciclohexano:EtOAc a 85:15) em forma de um sólido branco: 390 mg (0,498 mmol, 57%). Levou-se à etapa seguinte sem outra caracterização.
Método b):
A uma solução agitada de (7S,9aS)-7-({ [ (1,1- dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)octaidro-pirazino[2,1- c] [l,4]oxazina (D107, 5 g, 17,45 mmoles) em 150 mL de tolueno anidro à temperatura ambiente sob nitrogênio, acrescentou-se uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N- [6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2- dimetil-propanamida (7,75g, 14,54 mmoles) em 50 mL de tolueno anidro e em seguida terc-butóxido de sódio (2,1 g, 21,81 mmoles) e bis(tri-terc-butil fosfino) paládio (1,49 g, 2,908 mmoles). Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo durante 4 horas. Deixou-se a mistura se resfriar até a temperatura ambiente e filtrou-se através de Sterimat. Diluiu-se então o filtrado com acetato de etila (200 mL) e com bicarbonato de sódio (solução saturada, 200 mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (2 x 150 mL) . Secaram-se os extratos orgânicos combinados (Na2SO4) e concentraram-se a vácuo em um residuo, purificaram-se por cromatografia de gel de silica, eluindo- se com EtOAc a 10 a 20%/ciclohexano, obtendo-se o composto titulo em forma de uma espuma amarelo claro (10,1 g).
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 1,26 minuto com m/z = 783,35 [M+H]+.
HPLC (gradual) : Rt = 6,98 minutos (% de área = 98,22) .
Descrição 25
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(7S,9aR)-7 - ({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} metil) hexaidro - pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-y] - 4 - (4 - flúor - 2 - metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D25)
Figure img0050
Dissolveu-se (7S,9aR)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil) silil] óxi} metil) octaidro - pirazino[2,1-c] [ 1,4] oxazina (D23) (140 mg, 0,489 mmol) em 2 mL de tolueno. A esta solução acrescentou-se a 2-cloropiridina (236 mg, 0,444 mmol), e em seguida bis-tri-terc-butilfosfina paládio (60 mg, 0,117 mmol), cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (25 pL de uma solução aquosa a 25%) e solução de hidróxido de sódio (45 pL de uma solução aquosa a 50%). A solução teve os gases extraidos por 3 ciclos de congelamento-bombeamento- descongelamento, sendo então agitada a 90°C. A análise por UPLC/EM depois de 4 horas indicou uma conversão somente parcial no composto alvo. Acrescentou-se mais catalisador (20 mg, 0,039 mmol) e deixou-se a reação à mesma temperatura durante outras 2 horas, mas nenhuma alteração foi observada na conversão no produto. Diluiu-se a solução com EtOAc (20 mL.) e lavou-se com NaHCO3 saturado (10 mL) . Isolou-se o produto por cromatografia flash (ciclohexano:EtOAc 94:6-> 50:50) em forma de um óleo amarelo pálido: 87 mg (0,111 mmol, 23%) levou-se à etapa seguinte sem outra caracterização.
Descrição 26
Diastereoisômero 1 de (3R ou S)-({[(IR)-1- (hidróxi-metil) - 2 -(metilóxi)-2-oxoetil]amino}carbonil)-4- tiomorfolino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (nome não preferido) (D26)
Figure img0051
A uma solução de ácido N-Boc tiomorfolino- carboxilico (0,488 g, 1,97 mmol) e tetrafluorborato de 0- benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) (0,697 g, 2,17 mmol) em 5 mL de diclorometano anidro acrescentou-se DIPEA (0,7 mL, 3,95 mmol) e agitou-se a solução durante 30 minutos. A uma suspensão de cloridrato de éster metilico de D-serina (0,47 g, 3,95 mmol) em 5 mL de diclorometano anidro acrescentou-se DIPEA (0,7 mL, 3,95 mmol) e agitou-se a solução resultante durante 30 minutos. Em seguida acrescentou-se a solução contendo a base livre serina à mistura de reação e deixou-se agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Acrescentou-se água à mistura de reação e separaram-se as duas fases. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3X) e secaram-se as fases orgânicas combinadas (Na2SO4) e fez-se evaporar até secar. Este material bruto (1,66 g) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
UPLC-EM: m/z= 349 (M+l) a t = 0,59 minuto
Descrição 27
Diastereoisômero 1 de (7R,9aR ou 9aS)-7-(hidróxi- metil) hexaidro-pirazino [2, 1-c] [1,4]tiazino-6,9-diona (D27) de (D32)
Figure img0052
A uma solução do produto bruto (3R ou S)-({[(1 R)- 1-(hidróxi-metil) -2-(metilóxi)-2-oxoetil]amino}carbonil)-4- tiomorfolino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D26) em 20 mL de diclorometano acrescentaram-se 10 mL de TFA. A mistura de reação agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e absorveu-se o residuo em MeOH e carregou-se em um cartucho de SCX. Coletaram-se as frações eluidas com amónia metanólica, reduziu-se o volume e agitou-se a solução a 50°C durante 45 minutos. Em seguida irradiou-se três vezes por microonda [parâmetros ajustados: T=80°C, t=10 minutos (IX); T=120°C, t=5 minutos (2X)]. Removeu-se o solvente e depois de 2 dias o produto bruto revelou a formação de um sólido branco. De modo que ele se precipitou com DME e coletou-se por filtração, lavando-se com Et2O, obtendo-se o primeiro lote do composto titulo (120 mg, r = 28% em 2 etapas). Fez-se evaporar a solução filtrada até secar e irradiou-se o produto bruto resultante, dissolvido em DME duas vezes por microondas (parâmetros ajustados: T=130°C, t=30 minutos). Depois da filtração, isolou-se o segundo lote do composto titulo em forma de um sólido amarronzado (94 mg, r = 22% em 2 etapas). Tratou-se a solução filtrada do mesmo modo como antes e depois de quatro irradiações de microondas [parâmetros ajustados: T=130°C, t=30 minutos (3X) e t=90 minutos (IX)] isolou-se o terceiro lote do composto titulo em forma de um sólido amarronzado (50 mg, rendimento = 12% em 2 etapas) . Como a pureza destes três lotes era muito semelhante por análise por RMN, todos eles foram usados na etapa seguinte.
UPLC/EM: m/z= 217 (M+l) a t = 0,36 minuto
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,03-8,27 (m, 1H) 5,04 (t, 1H) 4,73 (td, 1H) 3,98 (dd, 1H) 3, 86-3,90 (m, 1H) 3,72-3,79 (m, 1H) 3, 47-3,57 (m, 1H) 2,90 (d, 1H) 2,80 (d, 1H) 2,73- 2,81 (m, 1H) 2,45-2,64 (m, 2H).
Descrição 28
Diastereoisômero 1 de 2,2-dióxido de {7R,9aR ou 9aS)-7- (hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazino- 6,9-diona (D28) de (D33)
Figure img0053
A uma suspensão de (7 R, 9aR ou 9aS)-7-(hidroxi- metil)hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazino-6,9-diona (D27) de partida (264 mg, 1,22 mmol) em diclorometano (5 mL) acrescentou-se 77% de m-CPBA (684 mg, 3,05 mmol) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 horas. Removeu-se o solvente e purificou-se o produto bruto por cromatografia (silica, CH2C12: NH3 a 2M em MeOH de 95:5 a 8:2), obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (200 mg, y = 66%).
HPLC/EM: m/z= 249 (M+l) a t = 0,21 minuto.
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,34-8,47 (m, 1H) 5,11 (t, 1H) 4,80 (dt, 1H) 4,25 (dd, 1H) 3,89-3, 99 (m, 1H) 3,72-3,84 (m, 1H) 3,62 (t, 1H) 3, 49-3,59 (m, 1H) 3,23-3,37 (m, 2H) 3,13 (t, 1H) 3,01 (t, 1H) .
Descrição 29
Diastereoisômero 1 de [ (7S, 9aR ou 9aS)-2,2- dióxido - octaidro - pirazino[2,1-c] [1,4]tiazin-7-il]metanol (D29) (D34)
Figure img0054
A uma solução de material de partida 2,2-dióxido de (7R,9aR ou 9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1- c] [1,4]tiazino-6,9-diona (D28) (200 mg, 0,806 mmol) acrescentaram-se 8,06 mL de uma solução a 1M de BH3-THF à temperatura ambiente. Fez-se a suspensão refluir de um dia para o outro e testou-se por UPLC/EM. Acrescentou-se HC1 a 6N (aproximadamente 8 mL) à mistura de reação, resfriou-se até 0°C, e fez-se refluir a solução resultante durante 1 hora. Purificou-se o produto bruto por cartucho de SCX, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (182 mg, rendimento quantitativo).
HPLC/EM: m/z= 221 (M+l) a t=0,17 minuto.
RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,56 (t, 1H) 3,18- 3,26 (m, 2H) 2,94-3,15 (m, 4H) 2,72-2,80 (m, 3H) 2,56-2,64 (m, 1H) 2,44-2,53 (m, 1H) 2,22-2,36 (m, 2H) 1,74 (t, 1H).
Descrição 30
Diastereoisômero 1 de 2,2-dióxido de (7S,9aR ou 9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxijmetil)octaidro -pirazino[2,1-c][l,4]tiazina (D30)
Figure img0055
A uma suspensão de [(7S, 9aR ou 9aS)-2,2-dióxido- octaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-7-il]metanol (D29) (182mg, 0,818 mmol) em 8 mL de diclorometano anidro, acrescentou-se Et2N (340 pL, 2,45 mmol) e TDBMSC1 (246 mg, 1,64 mmol). Agitou-se a mistura de reação durante 15 horas à temperatura ambiente e deixou-se então a solução homogênea repousar durante 2 dias. Acrescentou-se NaHCOs saturado e separaram-se as duas fases. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3X) e secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SO4 e fez-se evaporar até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia (silica, CH2C12: MeOH de 1:0 a 99:1) obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (150 mg, r=55%).
UPLC/EM: m/z= 335 (M+l) com o t=0,54 minuto.
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,39-3,48 (m, 1H) 3,31-3,40 (m, 1H) 3,13 (t, 1H) 2,91-3,09 (m, 3H) 2,70-2,85 (m, 3H) 2,56-2,65 (m, 1H) 2,42-2,51 (m, 1H) 2,27-2,36 (m, 1H) 2,19- 2,30 (m, 1H) 1,91-2,06 (m, 1H) 1,74 (t, 1H) 0,80 (s, 9H) -0,02 (s, 6H).
Descrição 31
Diastereoisômero 1 de 2-[3,5-bis (trifluormetil) fenil]-N-[6-[(7S,9aR ou 9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil) silil]óxiJmetil)-2,2-dióxido-hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4] tiazin-8 (1H)-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2- dimetil-propanamida (D31)
Figure img0056
A uma solução de 2,2-dióxido de (7S,9aR ou 9aS)-7- ({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} metil) octaidro - pirazino[2,1-c][1,4]tiazina (D30) (147 mg, 0,44 mmol) e 2- [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro- 4 - (4- flúor - 2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/ 002577] (180 mg, 0,338 mmol) em 3 mL de tolueno anidro acrescentou-se bis-tri-terc-butilfosfina paládio (34,5 mg, 0,068 mmol), cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (21,6 pL de uma solução aquosa a 25%) e uma solução de hidróxido de sódio (40 pL de uma solução aquosa a 50%) . Extrairam-se os gases da mistura de reação por ciclos de congelamento- bombeamento-descongelamento e em seguida agitou-se a mesma a 90°C durante 12 horas. Durante este tempo de reação acrescentaram-se outras quantidades do catalisador de paládio (17 + 17 mg) . Acrescentou-se EtOAc e NaHCO3 à mistura de reação e separaram-se as duas fases. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3X) e secaram-se as fases orgânicas combinadas (Na2SO4) e fez-se evaporar até secar. Purificou- se o produto bruto por cromatografia (silica, ciclohexano:EtOAc de 9:1 a 75:25) obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (172 mg, rendimento=47%) .
EM: m/z= 831 (M+l) e 416 (M/2 +1).
HPLC/EM: m/z= 831 (M+l) e 416 (M/2+1) com um t=l,22 minuto.
RNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (s, 1H) 7,86 (s, 1H) 7,60-7,82 (m, 2H) 7,16 (d, 1H) 6,98-7,14 (m, 2H) 6,67 (s, 1H) 4,36-4,54 (m, 1H) 3,91-4,12 (m, 1H) 3,80-3,94 (m, 1H) 3,58-3, 73 (m, 1H) 3,08-3,47 (m, 5H) 2,87-3, 00 (m, 1H) 2,72-2,82 (m, 1H) 2,51 (s, 3H) 2,42-2,67 (m, 3H) 2,19 (s, 3H) 1,49 (s, 3H) 1,34 (s, 3H) 0,78 (s, 9H) 0,00 (s, 6H).
Descrição 32
(7R, 9aR)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]tiazino-6,9-diona e (7R, 9aS)-7-(hidróxi-metil) hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]tiazino-6,9-diona (D32)
Figure img0057
A uma solução de ácido N-BOC-tiomorfolino- carboxilico (0,803 g, 2,96 mmol) em 16 mL de diclorometano anidro acrescentou-se tetrafluorborato de O-benzotriazol-1- il-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) (1,03 g, 3,22 mmol) e agitou-se a solução durante 45 minutos Preparou-se uma solução de cloridrato de éster metilico de D-serina (0,911 g, 5,85 mmol) e base de Huenig (1,02 mL, 5,85 mmol) em diclorometano e acrescentou-se à mistura de reação. Deixou- se a reação agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A análise por UPLC-EM mostrou a conversão no produto. Diluiu-se a reação com diclorometano e extraiu-se com água, secou-se (Na2SC>4) , e removeu-se o solvente. Levou-se o produto bruto (1,73 g) para a etapa seguinte sem outra purificação.
Dissolveu-se em 60 mL de diclorometano e acrescentaram-se 15 mL de TFA a 0°C. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e absorveu-se em MeOH e carregou-se em um cartucho SCX. Coletaram-se as frações que sairam do SCX, removeu-se o solvente e dissolveu-se o residuo em metanol e agitou-se a 50°C de um dia para o outro, em seguida a 90°C durante 21 horas. Resfriou-se a reação mantida em um congelador. Coletou-se o precipitado que se formou por filtração e concentrou-se o licor mãe por remoção do solvente. Analisaram-se as duas frações por RMN 1H que foi consistente com o produto, em forma de uma mistura de diastereoisômeros. Combinaram-se os mesmos e usarem-se na etapa seguinte sem outra purificação.
Descrição D33
2,2-Dióxido de (7R, 9aR)-7-(hidróxi-metil)hexaidro -pirazino[2,1-c][1,4]tiazino-6,9-diona e 2,2-dióxido de (7R, 9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [l,4]tiazino - 6,9-diona (D33)
Figure img0058
A uma suspensão de (7R, 9aR)-7-(hidróxi-metil) hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazino-6,9-diona e (7R, 9aS)- 7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]tiazino- 6,9 - diona (D32) (851 mg, 3,94 mmol) em diclorometano (17 mL) , acrescentou-se m-CPBA a 77% (2,21 g, 9,84 mmol) e deixou-se a reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Formou-se um precipitado que se separou e se lavou com MeOH. Concentrou-se a fase liquida. Isolou-se o produto por cromatografia flash (CH2C12~> CH2C12:NH3 a 0,5M em MeOH a 85:15), obtendo-se 594 mg, 2,39 mmol.
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (s, 1H) 8,41 (s, 1H) 5,48 (t, 1H) 5,12 (t, 1H) 4,80 (dt, 1H) 4,70-4,76 (m, 2H) 4,37 (dd, 1H) 4,25 (dd, 1H) 4,07-4,12 (m, 1H) 3,89- 3,99 (m, 1H) 3, 72-3,85 (m, 2H) 3,62 (t, 1H) 3,52-3,57 (m, 1H) 3,23-3,47 (m, 4H) 2,95-3,18 (m, 6H).
Descrição 34
[(7S,9aR) - 2,2 - dióxido-octaidro-pirazino[2,1-c] [ 1,4]tiazin-7-il]metanol e [ (7S,9aS)-2,2-dióxido-octaidro- pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-7-il]metanol (D34)
Figure img0059
A 2,2-dióxido de (7R, 9aR)-7-(hidróxi-metil) hexaidro-pirazino[2, 1-c] [1,4]tiazino-6,9-diona e 2,2-dióxido de (7R, 9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4] tiazino-6,9-diona (D33) (592 mg, 2,39 mmol) acrescentou-se 24 mL de solução de BH3a 1M-THF a à temperatura ambiente. Fez-se a suspensão refluir de um dia para o outro, e verificou-se por UPLC/EM: picos de produto observados a 0,17 e 0,37 minuto, ambos com m/z= 221 (M+l) . Extinguiu-se o excesso de BH3 por adição de MeOH (10 mL) a 0°C e em seguida de HC1 concentrado (2 mL) e aqueceu-se a solução até 80°C e 15 agitou-se durante 4 horas. Purificou-se o produto bruto por cartucho de SCX, obtendo-se o produto esperado: 398 mg, 1,81 mmol.
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,50 (t, 1H) 4,60 (t, 1H) 3,33-3,43 (m, 2H) 2,99-3,29 (m, 12H) 2,75-2,93 (m, - 20 2H) 2,56 -2,72 (m, 2H) 2,25-2,38 (m, 3H) 1,76 (t, 1H).
A amostra consiste em uma mistura de diastereoisômeros (relação de aproximadamente 60/40).
Descrição 35 e Descrição 30
Diastereoisômero 2 de 2,2-dióxido de (7S,9aS ou R) 7 ({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxijmetil)octaidro- pirazino[2,1-c][1,4]tiazina (D35) e Diastereoisômero 1 de 2,2-dióxido de (7S,9aR ou S)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil) silil]óxiJmetil)octaidro-pirazino[2,1-c][1,4] tiazina (D30)
Figure img0060
A uma solução de álcool aminado de partida (397 mg, 1,80 mmol) em 9 mL de diclorometano anidro acrescentou- se EtβN (880 pL, 6,31 mmol) e TDBMSC1 (815 mg, 5,41 mmol) . Agitou-se a reação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Verificou-se por UPLC/EM: pico para os produtos a 0,56 minuto, m/z = 335 (M+l). Diluiu-se com diclorometano e extraiu-se com NaHCCb saturado. Secaram-se as fases orgânicas (Na2SO4) e removeu-se o solvente. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (silica, CH2Cl2-> CH2Cl2:MeOH a 90:10). Isolaram-se dois produtos:
Diastereoisômero 2 de 2,2-dióxido de (7S, 9aS ou R)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi Jmetil)octaidro - pirazino[2,1-c][1,4]tiazina (D35).
RNM XH (500 MHz, DMSO-dδ) δ ppm 3,49-3, 59 (m, 2H) 2,99-3,20 (m, 3H) 2,79-2,92 (m, 3H) 2,63-2,77 (m, 3H) 2,54- 2,63 (m, 2H) 2,20-2,28 (m, 1H) 0,78-0,87 (m, 9H) -0,05-0,04 (m, 6H) .
Diastereoisômero 1 de 2,2-dióxido de (7S, 9aR ou S)-7-({ [(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil] óxi Jmetil)octaidro- pirazino [2, 1-c] [1,4]tiazina (D30).
RNM 1H (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 3,43-3,50 (m, 1H) 3,36-3,43 (m, 1H) 3,11-3,23 (m, 1H) 2,96-3,11 (m, 3H) 2,74- 2,86 (m, 3H) 2,59-2,69 (m, 1H) 2,23-2,39 (m, 2H) 1,95-2,10 (m, 1H) 1,77 (t, 1H) 0,80-0,89 (m, 9H) -0,03-0,06 (m, 6H) consistente com o diastereoisômero (D30) anteriormente obtido
Descrição 36
Diastereoisômero 2 de 2-[3,5-Bis(trifluormetil) enil]-N-[6-[(7S, 9aS ou R)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil) ilil]óxiJmetil) - 2,2 -dióxido-hexaidro-pirazino [2,1-c] [ 1,4] iazin-8(1H)-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil) - 3-piridinil]-N,2- dimetil-propanamida (D36).
Figure img0061
A uma solução de 2,2-dióxido de (7S,9aS ou R)-7- ({[(1,1-dimetiletil)(dimetil) silil] óxi} metil) octaidro - pirazino[2, 1-c] [ 1,4]tiazina (D35) (111 mg, 0,331 mmol) em 2,2 mL de tolueno acrescentou-se 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2- dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (136 mg, 0,254 mmol), bis-tri-terc-butilfosfina paládio (26 mg, 0,051 mmol), cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (16 pL de uma solução aguosa a 25%) e, finalmente, solução de hidróxido de sódio (31 pL de uma solução aquosa a 50%) . Extrairam-se os gases da solução por ciclos de congelamento-bombeamento- descongelamento, agitando-se então a 90°C durante 3,5 horas. Uma verificação por UPLC/EM mostrou o pico do produto a 1,22 minuto, m/z = 831 (M+l), 416 (M/2 +1). Diluiu-se a solução com EtOAc, lavou-se com NaHCOs saturado, e secou-se a fase orgânica (Na2SO4). Isolou-se o produto por cromatografia flash (ciclohexano:EtOAc 100:0-> 40:60): 160 mg (0,192mmol), levando-se para a seguinte etapa sem outra caracterização.
Descrição 37
(ZR,9aR) - 3 -(Hidróxi-metil)tetraidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazino-1,4(3H,6H)-diona e (ZR,9aS)-3-(hidróximetil) tetraidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazino-1,4(3H,6H)-diona (D37)
Figure img0062
A uma solução de ácido 1,4-bis{[(1,1-dimetiletil) óxi]carbonil}-piperazino carboxilico (10,88 g, 32,93 mmol) em 100 mL de diclorometano acrescentou-se tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (TBTU) (11,62 g, 36,19 mmol) e diisopropil-etilamina (8,6 mL, 54,28 mmol). Agitou-se a reação durante 1 hora, neste meio tempo, preparou-se uma solução de cloridrato de éster metilico de D-serina (10,24 g, 65,81 mmol) e diisopropil-etilamina (11,50 mL, 65,9 mmol) em diclorometano e finalmente acrescentou-se à mistura de reação. Deixou-se a reação se agitando à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A análise por UPLC-EM não mostrou nenhuma material de partida e a conversão no produto (pico a 0,67 minuto, m/z = 432, M+l). Diluiu-se a reação com diclorometano e extraiu-se com NaHCOa saturado, secou-se (Na2SO4) , e removeu-se o solvente. Levou- se o produto bruto (23,5 g) para a etapa seguinte sem outra purificação.
Ele foi dissolvido em 80 mL. de diclorometano e tratou-se com 20 mL de TFA, acrescentado a 0°C. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 2 horas, armazenou-se em um congelador de um dia para o outro, e tratou-se novamente com 10 mL de TFA e agitou-se à temperatura ambiente durante 8 horas. Novamente se armazenou em congelador acrescentou-se mais TFA (20 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois da adição a 0°C de 30 mL de TFA e aguecimento a 30°C durante 3 horas, por UPLC/EM a reação pareceu não conter mais nenhum material de partida. Produto observado aos 0,20 minuto, m/z = 232 (M+l). Reduziu-se o volume da reação por evaporação e purificou-se o produto bruto por SCX. Agitaram-se as frações básicas a 50°C de um dia para o outro. Concentrou-se a solução e triturou-se o residuo sólido com MeOH (5 mL) e éter dietilico, deixando-se 4,44 g do produto. Mistura (2:1) de dois diastereoisômeros.
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02-8,07 (s, 0,66H) 7,98-8,02 (s, 0,33H) 5,00-5,21 (m, 1H) 4,14-4,33 (m, 1H) 3, 67-3,89 (m, 3H) 3,41-3,55 (m, 1H) 3,10-3,29 (m, 2H) 2,76-2,94 (m, 1H) 2,26-2,68 (m, 3H) .
Descrição 38
(3S,9aR) - Octaidro - 2H-pirazino[1,2-a]pirazin-3-ilmetanol e (3S,9aS)-octaidro-2N-pirazino[1,2-a]pirazin-3- ilmetanol (D38)
Figure img0063
Dividiu-se (3R,9aR)-3-(hidróxi-metil)tetraidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazino-1,4(3H,6H)-diona e (3R, 9aS)-3- (hidroxi-metil)tetraidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazino- 1,4(3H, 6H)-diona (D37)(4,44 g, 22,28 mmol) em duas porções. Tratou- se cada porção a 0°C com 110 mL de uma solução de BH3 a 1M- THF e levou-se a refluxo (80°C) durante 24 horas. A reação foi testada por UPLC/EM direta e não tinha se completado. Acrescentou-se uma outra aliquota de 50 mL de solução de BH3 a 1M-THF a cada reação, e manteve-se as mesmas a 80°C durante outras 16 horas. Elas foram novamente verificadas por EM e constatou-se que estavam completas (para as duas m/z= 172, M+l). Resfriaram-se os frascos de reação a -10°C e tratou-se com 30 mL de HC1 a 6M. Aqueceram-se as soluções resultantes ate 80°C e agitou-se durante 3,5 horas. As duas reações foram verificadas por EM direta (m/z= 172, M+l para as duas amostras). Purificou-se a mistura de reação por SCX, obtendo-se 4,07 g do produto. RMN 1H foi consistente com a estrutura, uma mistura de diastereoisômeros.
Descrição 39
(3S,9aR)-3-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil) octaidro-2H-pirazii.no[1,2-a] pirazina e (ZS,9aS)-3- ({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}metil)octaidro - 2H - pirazino[1,2-a]pirazina (D39)
Figure img0064
Dissolveu-se (3S,9aR)-octaidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazin-3-ilmetanol e (3S,9aS)-octaidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazin-3-ilmetanol (D38) (4,065 g, 23,75 mmol) em 100 mL de diclorometano e tratou-se com Et3N (9,32 mL, 71,25 mmol) e TDBMSC1 (8,4 g, 59,38 mmol). Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 70 horas. Verificou-se por UPLC/EM, que mostrou a conversão no produto: picos a 0,45 e 0,46 minuto, m/z = 286 (M+l). Diluiu-se com diclorometano, extraiu-se com NaHCO3 saturado e salmoura, e secou-se então sobre Na2SO4. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (silica, CH2Cl2-> CH2C12: MeOH 80:20), obtendo-se 4,410 g do produto esperado. 0 espectro era consistente com o produto. Mistura de diastereoisômeros, numa relação de aproximadamente 2:1.
RNM ÃH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,67-3,81 (m, 1H) 3,35-3,48 (m, 1H) 2,58-2,84 (m, 5H) 2,18-2,58 (m, 3H) 1,93- 2,17 (m, 2H) 1,74-1,93 (m, 1H) 1,63-1,74 (m, 1H) 0,87 (s, 3H) 0,86 (s, 6H) 0,04 (2, 2H) 0,02 (s, 4H).
Descrição 40
(7S, 9aR) -2-acetil-7- ({ [(1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil] óxi}metil) octaidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazina e (7S,9aS)-2-acetil-7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi}metil)octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina (D40)
Figure img0065
A uma solução de (3S,9aR)-3-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina e (3S,9aS)-3-({[(l,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil) octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina (D39) (4,407 g, 15,44 mmol) em 100 mL de diclorometano acrescentou-se trietilamina (3,23 mL, 23,16 mmol) e levou-se a temperatura a -50°C. Acrescentou-se gota a gota uma solução de anidrido acético (1,459 mL, 15,44 mmol) em 16 mL de diclorometano em 45 minutos. Agitou-se a reação a -50°C durante outros 30 minutos e deixou-se a reação voltar para a temperatura ambiente. A reação foi testada por UPLC/EM, que mostrou os dois produtos diastereoisoméricos a 0,54 e 0,57 minuto, m/z = 328 (M+l). Diluiu-se a mistura de reação com diclorometano, extraiu-se com NaHCCb saturado e salmoura, e secou-se sobre Na2SO4. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (silica, CH2C12-> CH2C12: 0,5 M NH3 em MeOH 90:10), obtendo-se 4,334 g. RMN (400 MHz, DMSO-d6) indicou uma mistura de diastereoisômeros com picos diagnósticos a 0,05 ppm, e 0,03 ppm.
Descrição 41 e Descrição 42;
Diastereoisômero 1 de N-[6-[(3S,9aR ou S)-8-acetil -3- ({ [ (1,1-dimetiletil) dimetil)silil]óxi}metil)octaidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil]-2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2 - dimetil propanamida (D41) e Diastereoisômero 2 de N-[6-[(3S,9aS ou R)-8-acetil-3-({[ (1,1-dimetiletil) (dimetil)silil] óxi } metil) octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4- flúor - 2 - metilfenil)-3-piridinil]-2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2 -dimetil-propanamida (D42)
Figure img0066
A uma solução de (7S, 9aR)-2-acetil-7-({ [ (1,1- dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}metil)octaidro- 2H - pirazino [ 1,2-a]pirazina e (7S,9aS)-2-acetil-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina (D40) (1,5 g, 5,72 mmol) em 20 mL de tolueno acrescentou-se 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil] -N-[6-cloro-4-(4-flúor-2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/ 002577] (2,034 g, 3,816 mmol), bis-tri-terc-butilfosfina paládio (440 mg, 0,86 mmol), cloreto de hexadecil-trimetil- amônio (73 pL de uma solução aquosa a 25%) e finalmente, solução de hidróxido de sódio (456 pL de uma solução aquosa a 50%). A solução teve os gases extraidos por dois ciclos de congelamento-bombeamento-descongelamento, agitando-se então a 90°C durante 4 horas. Acrescentou-se mais bis-tri-terc- butilfosfina paládio (187 mg, 0,37 mmol) e agitou-se a reação a 90°C durante outras 4 horas. A reação foi testada por UPLC/EM, que mostrou picos para os produtos esperados a 0,93 e 1,17 minuto, m/z = 824 (M+l) para os dois. Diluiu-se a solução com EtOAc, lavou-se com NaHCOs saturado, salmoura, e secou-se a fase orgânica (Na2SO4). Isolaram-se os produtos por cromatografia flash (ciclohexano:EtOAc 70:30-> 0:100).
(D41) Diastereoisômero 1, 1,1686 g, UPLC/EM: pico a 1,17 minuto, m/z = 824, M+l.
(D42) Diastereoisômero 2, 1,0916 g, UPLC/EM: pico a 0,93 minuto, m/z = 824, M+l.
Descrição 43
N-(Fenilmetil)-D-serina (D43)
Figure img0067
O composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito por G. R. Brown, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1985, 2577, Acrescentou-se aldeido benzóico (10,16 mL,0,l mol) a uma solução vigorosamente agitada de D-serina (10,47g, 0,1 mol) em solução de NaOH a 2N (50 mL), agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, antes de se resfriar em um banho de gelo-sal até ~6°C antes de se acrescentar boridreto de sódio (1,06 g, 27,90 mmol) porção a porção durante 40 minutos. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 1 hora antes de se acrescentar mais aldeido benzóico (10,16 mL, 0,1 mol) e de se resfriar em um banho de gelo-sal até entre 6-10°C, acrescentando-se então mais boridreto de sódio (1,06g, 27,90 mmol) porção a porção durante 45 minutos. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas, lavou-se com Et2O. Assegurou-se de que todo o material se encontrava em solução, portanto diluido com água antes de se lavar com Et2O x 2, Acidificou-se a fase aquosa até ~pH 6,5, usando-se uma solução concentrada de HC1. Fez-se o sólido se precipitar. Filtrou-se, secou-se em forno de vácuo de um dia para o outro d 40°C, obtendo-se um sólido branco com um rendimento de 46%.
RNM (DMSO-d6) δ 7,44-7,30 (5H, m) , 3,98 (2H, q) , 3,73-3,61 (1H, m), 3,14 (1H, m).
Descrição 44
Ácido (3R) -5-OXO-4-(fenilmetil)-3-morfolino-carboxilico
Figure img0068
Preparou-se o composto titulo de acordo com o método descrito por H.H. Otto, Helvetica Chimica Acta, 2004, 87, 90. A uma solução resfriada por gelo de N-(fenilmetil)- D-serina (8,90 g, 45,59 mmol) em solução de NaOH a 2N (50 mL) acrescentou-se cloreto de cloroacetila (4,36 mL, 54,71 mmol), gota a gota durante 15 minutos. Agitou-se a reação durante 30 minutos antes de se acrescentar uma solução de NaOH a 30% (4,5g em 15 mL) e de se agitar à temperatura ambiente durante 2 e 1/2 horas. Resfriou-se em um banho de gelo antes de se acrescentar a uma solução de HC1 concentrado até pH < 1, precipitando-se um sólido. Filtrou- se. Suspendeu-se em isopropanol e aqueceu-se com refluxo durante 10 minutos. Filtrou-se a quente. Fez-se evaporar o solvente, obtendo-se um sólido amarelo pálido. Triturou-se com Et2O, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido creme com um rendimento de 29%.
EM (API+): m/z 236, 1 (MH+: 100%) com tempo de retenção de 1,61 minuto.
Descrição 45
(3R) -5-0XO-4-(fenilmetil)-3-morfolino-carboxilato de etila (D45)
Figure img0069
Preparou-se o composto titulo de acordo com o procedimento descrito por H.H. Otto, Helvetica Chimica Acta, 2004, 87, 90 usando-se ácido (3R)-5-oxo-4-(fenilmetil)-3-morfolino-carboxilico (D44, 3,13g, 13,33 mmol) em EtOH (30 mL) , resfriando-se em um banho de gelo antes de se acrescentar cloreto de tionila (1,46 mL) gota a gota, e agitando-se em seguida à temperatura ambiente durante 6 horas. Acrescentou-se mais cloreto de tionila (1 mL) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Acrescentou-se mais cloreto de tionila (1 mL) e agitou-se durante 4 horas, acrescentou-se mais cloreto de tionila (0,5 mL) e agitou-se de um dia para o outro novamente. Acrescentou-se cloreto de tionila (0,2 mL) e deixou-se agitando durante 5 horas. Fez-se evaporar o solvente, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo cor de laranja com rendimento quantitativo.
EM (API+) : m/z 264,1 (MH+; 100%) com tempo de retenção de 2,28 minutos.
[OÍJD=-11,4°, em que 1 = 1 cm, c = 0,5 em DCM.
Descrição 46
(3R)-4-(Fenilmetil)-3-morfolino carboxilato de etila (D46)
Figure img0070
Preparou-se o composto titulo de acordo com o procedimento usado por G. R. Brown, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1985, 2577, usando-se (3R)-5-oxo-4-(fenilmetil)-3- morfolino-carboxilato de etila (D45, 3,64 g, 13,84 mmol) em THF anidro (70 mL), resfriou-se em um banho de gelo antes de se acrescentar um complexo de borano-sulfeto de dimetila (1,84 mL, a 10M), lentamente. Deixou-se a mistura de reação se aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. Agitou-se durante outras seis horas, acrescentou-se mais complexo de borano-sulfeto de dimetila e agitou-se à temperatura ambiente durante o fim de semana. Extinguiu-se cuidadosamente a reação com água, gota a gota, até terminar a efervescência. Fez-se evaporar o solvente. Dissolveu-se o residuo em água, basificou-se até pH ~10 usando-se solução de NaOH a 2N antes de se extrair com Et2Ü. Extraiu-se então a fase orgânica com solução de HC1 a 2N. Basificou-se então a fase ácida, usando-se uma solução de NaOH a 2N antes de se extrair com Et2θ x 3. Secaram-se os extratos combinados (MgSO4) . Filtrou-se. Fez-se evaporar a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo incolor com um rendimento de 68%.
EM (API+) : m/z 250,1 (MH+: 100%) com tempo de retenção de 1,88 minuto.
[ot] D= + 103°, em que 1 = 1 cm, c = 0,5 em DCM.
Descrição 47
Ácido (3R) -4- (fenilmetil)-3-morfolino-carboxilico (D47)
Figure img0071
Dissolveu-se (3R)-4-(fenilmetil)-3-morfolino- carboxilato de etila (D46, 2,33g, 9,36 mmol) em uma mistura de THF/EtOH/H2O (1:1:1 45 mL) antes de se tratar com hidróxido de litio mono-hidratado (0,432g, 10,29 mmol) e de se aquecer a 50°C de um dia para o outro. A reação não foi terminada. Acrescentou-se mais hidróxido de litio mono- hidratado (0,200 g, 4,76 mmol) e deixou-se aquecer durante outras 24 horas. Acrescentou-se mais hidróxido de litio (0,100g, 2,38 mmol) e aqueceu-se durante outras 6 horas. Acrescentou-se mais hidróxido de litio (0,100g, 2,38 mmol) e aqueceu-se durante outras 16 horas. Resfriou-se até a temperatura ambiente. Neutralizou-se a reação usando-se uma solução de HC1 a 2N. Fez-se evaporar o solvente. Repartiu-se o residuo entre DCM e água. Extraiu-se a fase aquosa com MeOH a 10 %/DCM x5. Secaram-se os extratos combinados (MgSOzj) . Filtrou-se. Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo em forma de uma espuma branca com um rendimento de 94%.
EM (API+) : m/z 222,1 (MH+; 100%) com um tempo de retenção de 0,96 minuto.
[ot] D= + 73°, em que 1=1 cm, c = 0,5 em MeOH.
Descrição 48
N-{[(3R)-4-(Fenilmetil)-3-morfolinil]carbonil}-D- serinato de metila (D48)
Figure img0072
Dissolveu-se ácido (3R)-4-(fenilmetil)-3- morfolino-carboxilico (D47, l,93g, 8,73 mmol) em DCM anidro (20 mL) com um pouco de DMF (2 mL) . A ele se acrescentou TBTU (3,62g, 11,27 mmol) e em seguida DIPEA (3,02 mL, 17,29 mmol) e agitou-se durante 40 minutos a temperatura ambiente, sob argônio antes de se acrescentar uma solução de cloridrato de éster metilico de D-serina (2,70 g, 17,37 mmol), e DIPEA (3,02 mL, 17,29 mmol) em DCM anidro (15 mL). Agitou-se a mistura resultante 45 minutos antes de se deixar repousar de um dia para o outro. Diluiu-se com DCM (60 mL) , lavou-se com solução saturada de NaHCO3 (2 x 60 mL) . Secou- se (Na2SÜ4). Filtrou-se. Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se um óleo cor de laranja. Usou-se bruto na seguinte etapa.
EM (API + ) : m/z 323,1 (MH+; 100%) com tempo de retenção de 1,17 minutos.
[α]D= + 11,8°, em que 1=1 cm, c =0,5 em DCM.
Descrição 49
(7S,9aS) - octaidro -pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-7-ilmetanol (D49)
Figure img0073
Dissolveu-se N-{[(3R)-4-(fenilmetil)-3-morfolinil] carbonil}-D-serinato de metila (D48, 3,72g, 11,55 mmol) em EtOH (50 mL) , tratou-se com Pd a 10% sobre C (450 mg), colocando-se então sob uma atmosfera de hidrogênio durante 10 um fim de semana. Deixou-se agitar durante outras 6 horas. Acrescentou-se Pd a 10% sobre C (200 mg) e deixou-se sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. Removeu-se o catalisador por filtração através de diatomito, lavou-se com ácido, lavando-se bem com EtOH. Removeu-se o solvente a 15 pressão reduzida, obtendo-se um óleo incolor. Dissolveu-se o óleo em MeOH anidro (15 mL) e aqueceu-se a 50°C de um dia para o outro. Deixou-se aquecendo durante outras 3 horas antes de se resfriar até a temperatura ambiente. Removeu-se o solvente a pressão reduzida. Triturou-se o residuo com 20 DCM, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido esbranquiçado com um rendimento de 35% em 2 etapas.
EM (ELSD+): 201,1 (MH+; 100%) com tempo de retenção de 0,49 minutos.
[a]D = + 37,6°, em que 1=1 cm, c = 0,5 em MeOH.
Descricão 50
(7S,9aS) - Octaidro -pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-7-ilmetanol (D50)
Figure img0074
Suspendeu-se (7S,9aS)-octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-7-ilmetanol (D49, 800 mg, 4 mmol) em THF anidro (20 mL) , antes de se tratar com solução de complexo de borano a 1M-THF (40 mL) e de se aquecer com refluxo durante 17 horas. Resfriou-se até a temperatura ambiente, acrescentou-se MeOH (8 mL) gota a gota e em seguida solução concentrada de HC1 (3,2 mL). Aqueceu-se a mistura resultante a 70°C durante 2 horas. Resfriou-se até a temperatura ambiente, fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida. Colocou-se o residuo sobre uma coluna SCX de 10 g em MeOH com um pouco de água. Lavou-se a coluna com MeOH (3 x 25 mL) antes de se eluir o composto com NH3 em MeOH (4 x 25 mL) . Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo incolor com um rendimento quantitativo.
EM (ELSD+) : m/z 173,1 (MH+; 100%) com tempo de retenção de 0,31 minuto.
[a] D= + 3,6°, em que 1 = 1 cm, c = 0,5 em MeOH.
Descrição 51
(7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil)octaidro-pirazino[2,1-c][l,4]oxazina (D51)
Figure img0075
Dissolveu-se (7S,9aS)-octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-7-ilmetanol (D50, 680 mg, 3,95 mmol) praticamente totalmente em DCM anidro (12 mL) antes de se acrescentar Et3N (1,10 mL, 7,90 mmol), seguido por cloreto de TBDMS (894 mg, 5,93 mmol). Agitou-se a mistura de reação resultante durante um fim de semana à temperatura ambiente, sob argônio. Deixou-se agitando durante outras 2 horas. Diluiu-se com DCM, lavou-se com solução saturada de NaHCO3 (2 x 20 mL) . Secou-se (MgSO4) . Filtrou-se. Fez-se evaporar o solvente. Purificou-se o residuo sobre uma coluna de horizonte 25 + M eluindo-se com EtOAc a 10%/éter Pet a EtOAc a MeOH a 10%/EtOAc. Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo amarelo pálido com um rendimento de 62%.
RNM XH (400 MHz; DMSO-d6) δ 3,77-3, 63 (3H, m) ,
3,50-3,40 (2H, m) , 2,98 (1H, t) , 2,71 (1H, brm) , 2,61 (1H, dd) , 2,42-2,28 (4H, m) , 2,14-2,05 (2H, m) , 1,96 (1H, m) , 0,83 (9H, s), 0,01 (6H, s).
[α]D = + 4,4°, em que 1=1 cm, c = 0,5 em DCM.
Descrição 52
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-(6'-cloro- 4 metil-3,4'-bipiridin-3' -il)-N, 2-dimetil-propanamida (D52)
Figure img0076
Acrescentou-se 2- [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N- ( 6-cloro-4-iodo-3-piridinil)-N, 2-dimetil-propanamida (400 mg, 0,726 mmol), ácido 4-metilpiridino-3-borônico (130 mg, 0,944 mmol), carbonato de sódio (0,8 mL, 2M) , tetraquis- trifenil-fosfina paládio (7,8 mg, 0,00726 mmol) em dioxano (4 mL) e agitou-se sob argônio antes de se aquecer em um microondas a 110°C durante 30 minutos, acrescentou-se mais ácido 4-metilpiridino-3 borônico (67,5 mg, 0,49 mmol) e tetraquis-trifenil-fosfino-paládio (7,8 mg, 0,00726 mmol) e aqueceu-se a 110°C durante 30 minutos, acrescentou-se em seguida mais ácido 4-metilpiridino-3 borônico (51 mg, 037 mmol), tetraquis-trifenil-fosfino-paládio (7,8 mg, 0,00726 mmol) e aqueceu-se em condições de microondas a 110°C durante 30 minutos, acrescentou-se em seguida ácido 4- metilpiridino-3 borônico (47 mg, 0,34 mmol), tetraquis- trifenil-fosf ino-paládio (7,8 mg, 0,00726 mmol) e aqueceu-se a 110°C durante 30 minutos. Repartiu-se o residue entre EtOAc e salmoura. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc x 3. Secaram-se os extratos combinados e fez-se evaporar o solvente. Purificou-se o residue em uma coluna de horizonte 12 +M, eluindo-se com éter Pet até EtOAc:éter Pet a 1:1. Foi impossível se isolar frações limpas. A amostra enviada para ser purificada por cromatografia Auto-Prep Direcionada a Massa (MDAP) , foi constatado que o sólido branco que não se dissolveu era o material desejado. Combinou-se com o produto isolado de MDAP, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco com um rendimento de 83%.
EM (API+): m/z 516,1 (MH+; 100%).
Descrição 53
2-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{6'-[(7S,9aS)-7- ({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil] óxi} metil) hexaidro - pirazino[2,l-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il] - 4-meti1-3,4'-bipiridin- 3'-il}-N,2-dimetil-propanamida (D53)
Figure img0077
Extrairam-se os gases de 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N- (6'-cloro-4-metil-3,4' -bipiridin-3'-il)-N,2-dimetil -propanamida (D52, 77 mg, 0,15 mmol), (7S,9aS)-7-({ [(1,1- dimetiletil)(dimetil)silil]óxijmetil)octaidro-pirazino [2,1- c][l,4]oxazina (D51, 51,5 mg, 0,18 mmol), t-butóxido de sódio (18 mg, 0,19 mmol) em conjunto em tolueno anidro (1,5 mL) durante 5 minutos antes de se acrescentar bis(dibenzileno-acetona)-paládio (9 mg, 0,015 mmol) e 2- diciclohexil-fosfino-2'-(N'N'-dimetilamino)bifenila (15 mg, 0,038 mmol) e aquecer-se em condições de microondas a 130°C durante 30 minutos. Diluiu-se com EtOAC, lavou-se com NaHCCb saturado x 1, salmoura x 1, secou-se (MgSO<i) . Filtrou-se. Fez-se evaporar o solvente. Purificou-se o residuo eluindo- se com pentano para EtOAc. Não se isolou nenhuma fração limpa. Combinaram-se a frações misturadas, fez-se evaporar o solvente e re-purificou-se o resíduo em uma coluna SCX de 2 g, lavando-se com MeOH (2 x 10 mL) antes de se eluir o composto fora com NH3 em MeOH (3 x 10 mL) . Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se um sólido gomoso (86 5 mg) .
EM (API+): 766,4 (MH+;100%) + 652,2 (MH+;-TBDMS; 20%) .
Usou-se o produto bruto diretamente sem outra purificação.
Descrição 54
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-(6'-cloro-6- flúor -2-meti1-3,4'-bipiridin-3' -il)-N, 2-dimetil-propanamida (D54)
Figure img0078
Aqueceu-se em conjunto 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-(6-cloro-4- iodo - 3 - piridinil) - N,2 - dimetil - propanamida (200 mg, 0,363 mmol), ácido 2-flúor-6- metilpiperidino-5 borônico (73 mg, 0,472 mmol), solução de carbonato de sódio (0,4 mL, 2M), tetraquis trifenil-fosfino- paládio (4 mg, 0,00363 mmol) em dioxano (2 mL) em condições de microondas a 110°C durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre EtOAc e solução saturada de NaHCO3. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc x 3. Secaram-se os extratos combinados e fez-se evaporar. Purificou-se o resíduo em uma coluna de horizonte 12+M, eluindo-se com Et2θ Pet a EtOAc a 60%/Et2θ Pet. Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo com um rendimento quantitativo.
EM (API+): m/z 534,2 (MH+; 100%)
Descrição 55
2-[3,5-Bis(trifluormetil) fenil] -N-[6-cloro-4-(5-flúor-2-metilfenil) (D55)
Figure img0079
Aqueceu-se em conjunto 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-(6-cloro-4- iodo - 3 - piridinil) - N,2 - dimetil - propanamida (200 mg, 0,363 mmol), ácido 2-metil-5- fluorbenzeno-borônico (73 mg, 0,472 mmol), carbonato de sódio (0,4 mL, solução a 2M), tetraquis-trifenil-fosfino- paládio (4 mg, 0,00363 mmol) em dioxano em condições de microondas a 110°C durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre EtOAc e salmoura. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc x 3. Secaram-se os extratos combinados e fez-se evaporar. Purificou-se o residuo em uma coluna 12+M, eluindo-se de Et2θ Pet a EtOAc a 60%/Et2θ Pet, obtendo-se o composto titulo com um rendimento de 27%.
EM (API+): m/z 533,1 (MH+; 100%).
Descrição 56
2 -[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(7S,9aS)-7- ({[(1,1-dimetiletil) (dimetil) silil] óxi) metil) hexaidro - pirazino [2,1-c] [1,4] oxazin - 8(1H) - il] - 4 -(5-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanarnida
Figure img0080
Dissolveu-se 2-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro - 4 - (5-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil- propanamida (D55, 50 mg, 0,094 mmol), (7S,9aS)-7-({[(1,1- dimetiletil)(dimetil)silil]óxijmetil)octaidro-pirazino[2,1- c][l,4]oxazina (D51, 34 mg, 0,116 mmol) em tolueno (1,5 mL). Acrescentou-se bis tri-terc-butilfosfino paládio (12,5 mg, 0,0244 mmol), em seguida cloreto de hexadecil-trimetil- amônio (20 pL, solução aquosa a 25%), e finalmente uma solução de hidróxido de sódio (0,11 mL, solução aquosa a 50%). Extrairam-se os gases da mistura durante 5 minutos antes de se aquecer a 90°C durante 2 horas. Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução saturada de NaHCOs, secou-se (MgSO4) . Filtrou-se. Fez-se evaporar o solvente, obtendo-se um sólido amarelo pegajoso. Usou-se em bruto na etapa seguinte.
EM (API+): 783,4 (MH+; 60%).
Descrição 57
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(2- cloro-4-fluorfenil)-3-piridinil] -N, 2 - dimetil - propanamida (D57)
Figure img0081
Aqueceram-se em conjunto 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-(6-cloro-4-iodo - 3 - piridinil) - N,2 - dimetil - propanamida (200 mg, 0,363 mmol), ácido 2-cloro-4- fluorbenzeno-borônico (82 mg, 0,472 mmol), carbonato de 5 sódio (0,4 mL, solução a 2M), tetraquis-trifenil-fosfino- paládio (4 mg, 0,00363 mmol) em dioxano (2 mL) em condições de microondas a 110°C durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre EtOAc e salmoura. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc x 3, Secaram-se os extratos combinados e fez-se 10 evaporar. Purificou-se o residuo sobre uma coluna 25+M eluindo-se com EtOAc a 0-50%/Et2θ Pet. Continuou a se observar impurezas. Enviou-se a MDAP para purificação, obtendo-se o composto titulo com um rendimento de 96%.
EM (API+): m/z 553,1 (MH+; 100%).
Descrição 58
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(2-cloro-4- fluorfenil) - 6 - [ (7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil) silil]óxiJmetil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin- 8(1H) - il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (D58)
Figure img0082
Extrairam-se os gases de 2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil]-N-[β-cloro-4-(2-cloro-4-fluorfenil)-3- piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D57, 60 mg, 0,11 mmol), (7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil) silil] óxi} metil) octaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina (D51, 37 mg, 0,13 mmol), t-butóxido de sódio (13 mg, 0,1375 mmol) em conjunto em tolueno (1,2 mL) durante 10 minutos antes de se acrescentar bis(dibenzileno-acetona) paládio (6 mg, 0,11 mmol) e 2-diciclohexil-fosfino-2' -(N, N-dimetilamino)bifenila (11 mg, 0,0275 mmol) e de se aquecer a 100°C durante 30 minutos em condições de microondas Acrescentou-se mais bis(dibenzileno-acetona) paládio (6 mg, O.OH mmol) e 2- diciclohexil-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (H mg, 0,0275 mmol) e aqueceu-se durante outros 30 minutos a 100°C em condições de microondas. Diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução saturada de NaHCOa x 1, salmoura x 1, secou-se (MgSO4) . Filtrou-se. Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo eluindo-se com EtOAc 0- 100%/Pent. Fez-se evaporar o solvente, obtendo-se uma goma marrom do composto titulo com um rendimento de 25%.
EM (API+): m/z 803,4 (MH+; 40%).
Descrição 59
2 - [ 3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(2- formilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D59)
Figure img0083
Aqueceu-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-(6- cloro-4-iodo-3-piridinil)-N,2-dimetil-propanamida (200 mg, 0,363 mmol), ácido 2-borônico de aldeido benzóico (71 mg, 0,472 mmol), carbonato de sódio (0,4 mL, solução a 2M) , tetraquis-trifenil-fosfino-paládio (4 mg, 0,00363 mmol) em dioxano (2 mL) em conjunto em condições de microondas a 110°C durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre EtOAc e salmoura. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc x 3. Secaram- se os extratos combinados e fez-se evaporar. Purificou-se o residuo numa coluna 25+M eluindo-se com EtOAc a 0-50%/Pet EtaO, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido amarelo com um rendimento de 55%.
EM (API+): m/z 529,1 (MH+; 100%).
Descrição 60
2 -[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(7S,9aS)-7- ({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} metil) hexaidro - pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-(2-formilfenil) - 3 - piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D60)
Figure img0084
Dissolveu-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro-4-(2-formilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (D59, 106 mg, 0,201 mmol), (7S, 9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil) silil] óxi} metil) octaidro-pirazino [2,1-c][1,4] oxazina (D51, 72 mg, 0,251 mmol) em tolueno (2 mL) . Acrescentou-se bis-tri-terc-butilfosfino paládio (27 mg, 0,052 mmol), e em seguida cloreto de hexadecil-trimetil- amónio (30 pL, a 25% em solução aquosa) , e finalmente uma solução de hidróxido de sódio (0,25 mL, solução aquosa a 50%) . Extrairam-se os gases da mistura durante 5 minutos antes de se aquecer a 90°C durante 2 horas. Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução saturada de NaHCOβ, secou-se (MgSO4) . Filtrou-se. Fez-se evaporar o solvente. Purificou-se o residue eluindo-se com 0-50% EtOAc/Pent. Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se a sólido amarelo pálido em 18% de rendimento.
EM (API+): m/z 779,4 (MH+; 100%).
Descrição 61
2 -[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{6-[(7S,9aS)-7- ({[(1,1-dimetiletil) (dimetil) silil] óxi) metil) hexaidro- pirazino [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] oxazin-8 ( 1H) -il ] -4 - [2- (hidróxi-metil) fenil]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (D61)
Figure img0085
Suspendeu-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- [(7S,9aS) - 7 -({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}metil) hexaidro - pirazino [2,1-c] [1,4] oxazin - 8(lH)-il] -4-(2- formilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D60, 27,7 mg, 0,0356 mmol) em THF anidro (1,5 mL) antes de se acrescentar boridreto de sódio (3 mg, 0,078 mmol) e de se agitar durante 1 hora. Acrescentou-se mais boridreto de sódio (3 mg, 0,078 mmol) e deixou-se agitando durante outra 1 e 1/2 hora. Extinguiu-se a reação com água, diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSÜ4) . Filtrou-se. Fez-se evaporar o solvente, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido esbranquiçado com um rendimento de 89%. Usado em bruto na etapa seguinte.
EM (API+): m/z 781,4 (MH+; 100%).
Descrição 62
2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-(4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-{[(2S)-2-pirrolidinilmetil]amino}-3-piridinil) -N,2-dimetil-propanamida (D62)
Figure img0086
Aqueceu-se uma suspensão de 2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3- piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (1,5 g, 2,81 mmol) (2R)-2-(aminometil)-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (N-Boc prolinamina) (1,41 g, 7,025 mmol) e carbonato de potássio (777 mg, 5,62 mmol) em 6 mL de DMSO durante 18 horas a 150°C (temperatura detectada 138°C). Uma verificação por HPLC/EM mostrou uma conversão de 50% com uma perda parcial do grupo protetor de BOC. Aqueceu-se a reação sob irradiação com microondas até 160°C durante 1 hora e ate 180°C durante dois ciclos de 1 hora e 1,5 hora, extraiu-se ççm NaHCCh saturado e secaram-se as fases orgânicas (Na2SO4) e carregou-se a solução em um cartucho SCX, lavou-se com diclorometano (100 mL) e metanol (200 mL, esta lavagem permitiu a recuperação da cloropiridina que não reagiu) e eluiu-se com NH3 a 2M em MeOH. PUrificou-se o produto bruto assim obtido, que continha tanto os compostos protegidos por Boc como compostos não protegidos, por cromatografia flash (silica, ciclohexano:EtOAc de 80:20 a EtOAc). Isolaram-se 350 mg de amina protegida por Boc e 410 mg do composto titulo. Purificou-se este último composto ainda mais por uma proteção com BOC, cromatografia flash, desproteção com TFA e procedimento por isolamento por SCX. Rendimento final: 165 mg.0.A.HPLC, pico a 5,20 minutos, pureza de > 99% (UV).
Descrição 63
2,2-Pirrolidino-dicarboxilato de dietila (D63)
Figure img0087
A uma solução de etóxido de sódio (5,14 g) em etanol absoluto (75 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio, acrescentou-se lentamente uma solução de amino- malonato de dietila (sal cloridrato, 8 g) em etanol absoluto (75 mL) lentamente. Obteve-se uma suspensão amarela no fim da adição. Acrescentou-se então 1,3-dibromo propano (7,7 mL) e agitou-se a mistura resultante até a temperatura de refluxo durante 5 horas. Deixou-se a mistura se resfriar até temperatura ambiente, removendo-se então etanol a vácuo, obtendo-se um sólido amarelo. Este foi dissolvido em HC1 (solução a 1M, 20 mL) e lavou-se então com éter etilico (2 x 50 mL) . Separaram-se as fases e a fase aquosa foi levada a pH = 9 acrescentando-se NaOH (solução a 1M) . Extraiu-se então com éter etilico (3 x 50 mL) e lavou-se com salmoura (20 mL) . Fez-se secar a fase orgânica e concentrou-se a vácuo obtendo-se o composto desejado (2,35 g) em forma de um óleo amarelo.
EM (ES/+) m/z = 216 [M+H]+.
Descrição 64
1- (Bromoacetil)-2,2-pirrolidino-dicarboxilato de dietila (D64)
Figure img0088
A uma solução de 2,2-pirrolidino-dicarboxilato de dietila (D63, 900 mg) em diclorometano (9 mL) a 0°C, acrescentou-se carbonato de potássio (solução a 0,5M, 12,5 mL) e brometo de bromoacetila (0,55 mL). Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 2 horas. Diluiu-se então a mistura com água e deixou-se que atingisse a temperatura ambiente. Acrescentou-se acetato de etila (15 mL) e separaram-se as fases. Extraiu-se então a fase aquosa com acetato de etila (2 x 10 mL) e lavou-se com salmoura (20 mL) . Fez-se secar a fase orgânica e concentrou-se a vácuo obtendo-se o composto desejado (l,06g) em forma de um óleo cor de laranja.
T.l.c: CH/AcOEt a 1:1, Rf=0,47.
UPLC/EM; pico à temperatura ambiente = 0,63 minutos com m/z = 336, 338 [M+H]+.
Descrição 65
1.4- Dioxo-2-(fenilmetil)hexaidro - pirrolo [1,2-a] pirazino-8a(6H)-carboxilato de etila (D65)
Figure img0089
A uma solução de 1-(bromoacetil)-2,2-pirrolidino- dicarboxilato de dietila (D64, 950 mg) em acetonitrila (10 mL) à temperatura ambiente, acrescentou-se benzilamina (340 pL) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3,5 horas: observou-se a formação de um sólido branco. Filtrou-se então a suspensão através de um funil de Gooch. Diluiu-se o filtrado orgânico com acetato de etila (15 mL) e lavou-se com água (2 x 10 mL). Fez-se secar a fase orgânica e concentrou-se a vácuo a um residuo que se purificou por cromatografia flash (Cicl/EtOAc de 50/50 a 35:65) obtendo-se o composto desejado (200 mg) em forma de um óleo incolor.
T.l.c: CH/AcOEt a 7:3, Rf=0,53.
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,62 minuto com m/z = 317 [M+H]+.
RNM 1H (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d ppm 7,34 (t, 1H) 7,32 (t, 2H) 7,23 (dd, 2H) 4,97 (d, 1H) 4,25 (d, 1H) 4,19- 4,25 (m, 2H) 4,01 (d, 1H) 3,74 (d, 1H) 3, 67-3,76 (m, 1H) 3,55-3,63 (m, 1H) 2,71-2,80 (m, 1H) 2,36-2,46 (m, 1H) 1,93- 2,11 (m, 2H) 1,21 (t, 3H).
Descrição 66
[2 - (Fenilmetil)hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-8a (6H)-il]metanol (D66)
Figure img0090
A uma solução de 1,4-dioxo-2-(fenilmetil)hexaidro- pirrolo [ 1,2-a]pirazino-8a(6H)-carboxilato de etila (D65, 450 mg) em THF anidro (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, acrescentou-se hidreto de lâmina litio (a 1M em THF, 14 mL) gota a gota. Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 10 minutos, deixando-se então que a reação atingisse a temperatura ambiente e agitou-se a esta temperatura durante 45 minutos. Aqueceu-se então à temperatura de refluxo durante 3,5 horas e permitiu-se então que se resfriasse até a temperatura ambiente. Acrescentou-se então água (540 pL), solução de NaOH (solução a 1M, 540 pL) e água (1,6 mL) à solução e foi observada a formação de um precipitado branco. Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 30-40 minutos, filtrando-se então através de um funil de Gooch. Secou-se o filtrado orgânico e concentrou-se a vácuo em um residuo que se purificou por cromatografia flash (DCM/MeOH de 100/0 a 90:10) obtendo-se o composto desejado (162 mg) em forma de um óleo cor de laranj a.
T.l.c: DCM/MeOH a 9:1, Rf=0,43.
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,43 minuto com m/z = 247 [M+H]+.
Descrição 67
Hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin - 8a(6H)-ilmetanol (D67)
Figure img0091
A uma solução de [2-(fenilmetil)hexaidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-8a(6H)-il]metanol (D66, 180 mg) em methanol anidro (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, acrescentou-se formiato de amónio (475 mg) e paládio (a 10% sobre carbono, 13 mg). Aqueceu-se a suspensão resultante até a temperatura de refluxo durante 3,5 horas, deixando-se então que se resfriasse até a temperatura ambiente e filtrou-se através de Celite. Secou-se o extrato orgânico e concentrou-se a vácuo obtendo-se o composto desejado (120 mg) em forma de um sólido ceroso cor de laranj a.
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,15 minuto com m/z = 157 [M+H]+.
RNM (400 MHz, DMSO-dδ) d ppm 5,09 (br.s, 1H) 3,61 (d, 1H) 3,34 (br.s, 1H) 2,89-3,09 (m, 5H) 2,76-2,89 (m, 2H) 2,72 (d, 1H) 1,62-1,84 (m, 3H) 1,49-1,61 (m, 1H).
Descrição 68
Cloridrato de (3S)-3-hidróxi-L-prolinato de metila (D68)
Figure img0092
Fez-se borbulhar cloreto de hidrogênio gás através de uma suspensão de trans-3-hidróxi-L-prolina (1,5 g, 11,4 mmol) em 20 mL de MeOH recém destilado a 0°C durante 30 minutos. Agitou-se a solução transparente de um dia para o outro, concentrando-se então a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (1,96 g) . Rendimento de 94%.
Referência: pedido de patente U.S. 2004 19.063.
Descrição 69
(3S)-1-(Cloroacetil)-3-hidróxi-L-prolinato de metila (D69)
Figure img0093
A uma solução de cloridrato de (3S)-3-hidróxi-L- prolinato de metila (D68, 1,8 g, 9,9 mmol) e EtaN (3 mL, 21,8 mmol) em 10 mL de benzeno anidro à temperatura de 7-8°C acrescentou-se gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetila (0,87 mL, 10,9 mmol) em 5 mL de benzeno anidro. Depois de 24 h à temperatura ambiente, filtrou-se fora o precipitado e lavou-se com AcOEt. Fez-se evaporar o filtrado, e purificou-se o óleo bruto por coluna de cromatografia flash (Ci/AcOEt a 1/4 como eluente). O composto titulo foi isolado em forma de um óleo incolor (1,48 g). Rendimento 67%.
Referência: Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984, 18, 1445-8; Ear. J. Org. Chem. 2000, 657.
Descrição 70
(8S)-8-Hidróxi-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazino-1,4-diona (D70)
Figure img0094
Agitou-se uma mistura de (3S)-1-(cloroacetil)-3- hidróxi-L-prolinato de metila (D69, 1,48 g, 6,7 mmol) em 10 mL de MeOH e 60 mL de uma solução saturada de NH3 em MeOH durante 48 horas ,à temperatura ambiente Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se um sólido. A análise indicou que este era o composto titulo em forma de um par de diastereoisômeros. Depois de uma curta coluna de cromatografia (CHCla/MeOH a 8/2 como eluente) o composto titulo foi isolado em forma de um sólido espumoso (1 g). Rendimento 88%.
Referência: Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984, 18, 1445-8.
Descrição 71
(8S)-Octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-8-ol (D71)
Figure img0095
Em uma suspensão de LiAlH4 agitada, resfriada (0°C) (3,3 g, 88 mmol) em 60 mL de THF anidro, introduziu-se (8S) - 8 - hidróxi-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazino-1,4-diona (D70, 750 mg, 4,4 mmol) em pequenas porções. Deixou-se que a mistura atingisse a temperatura ambiente e agitou-se durante 48 horas, depois do que se resfriou até 0°C. Introduziu-se THF (70 mL) , e então sucessivamente gotejou-se uma solução saturada de tartarato de Na-K (5 mL) e uma solução aquosa de NaOH a 20% (5 mL) no frasco, com agitação vigorosa. Agitou- se a suspensão durante 30 minutos à temperatura ambiente, e filtrou-se. Lavou-se o bolo de filtro pálido com 100 mL de CHCI3 e fez-se evaporar a vácuo os filtrados e lavagens combinados obtendo-se 500 mg do composto titulo. A partir de análise por GC-EM continuaram sendo observados 2 produtos diastereoisoméricos. Rendimento 80%.
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,01 (s, 1H) 2,93 (t, 1H) 2,87 (d, 1H) 2,80 (d, 1H) 2,71 (d, 1H) 2,49-2,61 (m, 2H) 1,89-2,06 (m, 2H) 1,74-1,91 (m, 2H) 1,48-1,56 (m, 1H) 1,34- 1,42 (m, 1H).
Referência: J. Org. Chem. 1995, 60, 3916.
Descrição 72
Cis - Octaidro - pirrolo[1,2-a]pirazin-l-ilmetanol (D72)
Figure img0096
A uma solução de cis-metil-3-oxooctaidro-pirrolo [1,2-a]pirazino-l-carboxilato de (preparado de acordo com procedimento da literatura: Heterocycles, 52(3), 2000) (270 mg) em THF anidro (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, acrescentou-se hidreto de aluminio litio (a 1M em THF, 6,8 mL) gota a gota. Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 1 hora, deixando-se então que atingisse a temperatura ambiente e agitando-se a esta temperatura durante 30 minutos. Acrescentaram-se então água (260 pL) , NaOH (solução a 1M, 260 pL) e água (780 pL) à solução e observou-se a formação de um precipitado branco. Filtrou-se a suspensão através de um funil Gooch. Secou-se o filtrado e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o composto desejado (198 mg) em forma de um óleo amarelo.
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,15 minutos com m/z = 157 [M+H]+.
RNM XH (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d ppm 3,94-4,04 (m, 1H) 3,75 (dd, 1H) 3,19 (td, 1H) 3,07-3,15 (m, 1H) 3,05 (t, 1H) 2,96- 3,04 (m, 1H) 2,78-2,90 (m, 2H) 2,29-2,40 (m, 1H) 2,17 (td, 1H) 2,02-2,15 (m, 1H) 1,58-1,86 (m, 4H).
Descrição 73
Cis - 1 - ({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil)octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina (D73)
Figure img0097
A uma solução de cis-octaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-l-ilmetanol (D72, 198 mg) em DCM anidro (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, acrescentou-se trietilamina (350 pL) e cloreto de t-butil- dimetil-silila (286 mg). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro, diluindo-se então com água (5 mL). Extraiu-se a fase aquosa com DCM (2 x 10 mL). Secaram-se os extratos orgânicos combinados e concentraram-se a vácuo em um residuo que se purificou por cromatografia flash (DCM/NH3 a 0,5M em MeOH de 100/0 a 90/10), obtendo-se o composto desejado (195 mg) em forma de um óleo amarelo.
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,80 minuto com m/z = 271 [M+H]+.
RNM XH (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d ppm 3,84 (t, 1H) 3,61 (dd, 1H) 3,11-3,21 (m, 1H) 2,99 (dd, 2H) 2,82-2,88 (m, 1H) 2,71- 2,79 (m, 1H) 2,41-2,50 (m, 1H) 2,19-2,35 (m, 2H) 1,71-1,85 (m, 1H) 1,94 (br.s, 1H) 1,53-1,73 (m, 3H) 0,90 (s, 9H) 0,07 (s, 6H).
Descrição 74
Cis - 2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[1- ({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} metil) hexaidro - pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil) -3- piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D74)
Figure img0098
A uma solução de cis-1-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)octaidro - pirrolo [1,2-a]pirazina (D73, 50 mg) em tolueno anidro (0,5 mL) , acrescentou-se uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4- flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (75 mg) em tolueno seco (0,5 mL) à temperatura ambiente, cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (solução aquosa a 25%, 132 pL) , bis(tri-terc-butil-fosfino) paladio (19 mg) e NaOH (solução aquosa a 50%, 245 pL) . Extrairam-se os gases da mistura resultante por meio de dois ciclos de congelamento-descongelamento e deixou-se que atingisse a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Aqueceu-se então a mistura a 90°C durante 5 horas. Deixou-se a mistura se resfriar até a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila (1 mL) e lavou-se com uma solução saturada de NaHCCh (1 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (3 x 2,5 mL) . Secaram-se os extratos orgânicos combinados e concentraram-se a vácuo em um residue que se purificou por cromatografia flash (Cicl/EtOAc a 1:1) obtendo-se o composto desejado (10,5 mg) em forma de um óleo amarelo.
T.l.c: Cicl/EtOAc a 1:1, Rf=0,49.
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,87 minuto com m/z = 767 [M+H]+.
Descrição 75
1- [2 - ({ [ (1,1-Dimetiletil)óxi]carbonil}amino)etil]- L-prolinato de metila (D75)
Figure img0099
A uma solução de L-prolinato de metila (892 mg, 6,93 mmol) em dicloroetano (20 mL) acrescentou-se, à temperatura ambiente, (2-oxoetil)carbamato de 1,1- dimetiletila (1 g, 6,3 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante 30 minutos. Acrescentou-se triacetóxi-boridreto de sódio (2,34 g, 12,6 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante 3 horas. Isolou-se o composto titulo (1 g) depois de purificação por SCX.
RNM 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 5,11-5,49 (m, 1H) 3,59 -3,88 (m, 4H) 3,05-3,41 (m, 4H) 2,71-2,90 (m, 1H) 2,54-2,73 (m, 1H) 2,34-2,51 (m, 1H) 2,03-2,30 (m, 1H) 1,27- 2,04 (m, 11H).
Descrição 76
(8aS) - Hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (D76)
Figure img0100
A uma solução de 1-[2-({[(1,1-dimetiletil) óxi]carbonilJamino)etil]-L-prolinato de metila (D75, 1 g) em diclorometano (20 mL) acrescentou-se TFA (5 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reação durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com MeOH e filtrou-se através de um cartucho de SCX. Fez-se evaporar as frações eluidas com amónia metanólica a vácuo mantendo-se a temperatura do banho a 40°C.
Purificou-se o produto bruto por cromatografia (cartucho de silica, CH2C12:MeOH a 95:5) obtendo-se o composto titulo (420 mg).
RNM XH (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 5,86-6,38 (m, 1H) 3,47 -3,70 (m, 1H) 3,24-3,47 (m, 2H) 2,87-3,13 (m, 3H) 2,65-2,87 (m, 1H) 2,14-2,37 (m, 1H) l,69-2,10(m, 3H).
Descrição 77
4-[2-({[(1,1-Dimetiletil)óxi]carbonil}amino)etil]- 1,3-piperazino-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 3-etila (D77)
Figure img0101
A uma solução de 1,3-piperazino-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil)-3-etila [EP1486498, 2004] (2,023 g, 8,28 mmol) em 10 mL de dicloroetano acrescentou-se uma solução de aldeido N-Boc-2-aminoacético (1,87 g, 12,42 mmol) em 20 mL de dicloroetano. Agitou-se a solução à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Acrescentou-se então triacetóxi-boridrato de sódio (3,32 g, 16,56 mmol) e manteve-se a reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isolou-se o produto sobre um cartucho SCX. 2,492 g.
LC/EM: pico a 2,16 minutos, m/z= 402 (M+l).
Descrição 78
Hexaidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazin-1(6H)-ona (D7 8)
Figure img0102
A uma solução de 4-[2-({[(1,1-dimetiletil) óxi]carbonil}amino)etil]-1,3-piperazino-dicarboxilato de 1- (1,1-dimetiletil)-3-etila (D77, 2,492 g, 6,21 mmol) em diclorometano (30 mL) mantida a 0°C acrescentou-se TFA (10 mL) gota a gota. Manteve-se a solução a 0°C durante 2 horas, e em seguida à temperatura ambiente durante 6 horas. Isolou- se o produto desprotegido por SCX e fez-se evaporar a solução resultante a 50°C para induzir a ciclização. Purificou-se o produto alvo por cromatografia de fase reversa (colunas Oasis HLB 6g x 4, eluiu-se com água), obtendo-se 372 mg do composto titulo.
RNM ÃH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,65 (br.s, 1H) 3,20-3,30 (m, 2H) 2,98-3,07 (m, 1H) 2,84 (d, 1H) 2,72-2,80 (m, 2H) 2,68 (dt, 1H) 2,49-2,52 (m, 1H) 2,40-2,46 (m, 1H) 2,35 (dt, 1H) 2,12 (dt, 1H).
Descrição 79
Octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina (D79)
Figure img0103
A uma suspensão de hexaidro-2H-pirazino [ 1,2-a] pirazin-1(6H)-ona (D78, 339 mg, 2,184 mmol) em 3,5 mL de THF mantida a 0°C acrescentaram-se gota a gota 21,84 mL de uma solução de borano a 1M-THF. Manteve-se a reação a 75°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas, extinguindo-se então com uma lenta adição de MeOH a 0°C. Depois de 30 minutos à temperatura ambiente, acrescentaram-se 5 mL de uma solução aguosa de HC1 a 37% diluida em 10 mL de MeOH e aqueceu-se a solução resultante até 50°C durante 2,5 horas. Removeu-se o solvente e purificou-se o residue por SCX, deixando-se 251 mg do composto titulo.
EM (direta): m/z= 142 (M+l).
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44-2,77 (m, 8H) 2,17 (t, 2H) 1,97 (dt, 2H) 1,73-1,84 (m, 1H).
Descrição 80
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-(octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il) - 3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D80)
Figure img0104
A uma solução de octaidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazina (D79, 197 mg, 1,395 mmol) em 6 mL de DMSO acrescentou-se 2- [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4- (4 -flúor-2-metilfenil)-3-piridinil] -N, 2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (372 mg, 0,698 mmol) e carbonato de potássio (289 mg, 2,09 mmol) e aqueceu-se a reação a 130°C durante 22 horas. Isolou-se o produto por SCX, e usou-se o produto bruto obtido (451 mg) nas reações seguintes sem outra purificação.
EM (direta): m/z= 638 (M+l).
Descrição 81
(3R,8aS)-3- ({ [(1,1-Dimetiletil) (dimetil)silil] óxi} metil)octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina (D81)
Figure img0105
A uma solução de (3R,8aS)-octaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-3-ilmetanol (Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7), 1999-2005), 220 m g, 1,41 mmol) em 8 mL de diclorometano acrescentou-se trietilamina (262 pL, 2,82 mmol) e uma solução de cloreto de terc-butil-dimetil-silila (170 m g, 1,7 mmol) em diclorometano (1 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas. Acrescentou-se cloreto de terc-butil-dimetilsilila (113 mg, 1,1 mmol) adicional, e deixou-se a solução à temperatura ambiente de um dia para o outro. Acrescentou-se novamente mais trietilamina (261 pL, 2,82 mmol) e cloreto de terc-butil-dimetil-silila (71 m g, 0,69 mmol), e deixou-se a reação à temperatura ambiente durante 5 horas. Diluiu-se a reação com diclorometano e extraiu-se com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. Isolou-se o produto por cromatografia flash (diclorometano a diclorometano:NH3 a 0,5M em MeOH a 9:1), obtendo-se 259 mg do composto titulo.
RNM 1H (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,89 (t, 1H) 3,60 (dd, 1H) 3,01-3,10 (m, 3H) 2,95 (dt, 1H) 2,79 (dd, 1H) 2,75 (dd, 1H) 2,49 (dd, 1H) 2,23-2,40 (m, 2H) 1,66-1,89 (m, 3H) 1,43- 1,57 (m, 1H) 0,90 (s, 9H) 0,08 (s, 6H).
LC/EM (verificar reação 5 horas): pico a 0,49 minuto m/z = 271 (M+l).
Descrição 82
(3S,8aS)-3-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil)octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina (D82)
Figure img0106
A uma solução de (3RS,8aS)-octaidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-3-ilmetanol (Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7), 1999-2005) (531,5 m g, 3,39 mmol) em 20 mL de diclorometano acrescentou-se trietilamina (1,423 mL, 10,17 mmol) e cloreto de terc-butil-dimetilsilila (1,026 g, 6,78 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 dias. Diluiu-se a reação com diclorometano e extraiu-se com solução saturada de NaHCOa e salmoura. Isolou-se o produto por cromatografia flash (diclorometano a diclorometano:MeOH de 99:1 a 90:10), obtendo-se 157 mg do composto titulo.
RNM 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,60-3,70 (m, 1H) 3,47 -3,59 (m, 1H) 2,90-3,28 (m, 3H) 2,50-2,73 (m, 1H) 2,09-2,30 (m, 1H) 1,79-2,09 (m, 2H) 1,37-1,80 (m, 5H) 0,87- 0,97 (s, 9H) 0,03-0,13 (s, 6H) .
Descrição 83 e 84
{3S,9aS ou 9aR)-3-(Hidróxi-metil)tetraidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazino-1,4(3H,6H)-diona (Diastereoisômero 1 de D83) e {3S,9aR ou 9aS)-3-(hidróxi-metil)tetraidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazino-1,4(3H,6H)-diona (Diastereoisômero 2 de D84)
Figure img0107
A uma solução do ácido N,N'-di-Boc-piperazino-2- carboxilico (2 g) em 60 mL de diclorometano acrescentou-se HOBt (817 mg) e EDC (1,74 g). Agitou-se a reação durante 30 minutos neste interim, preparação uma solução de cloridrato de éster metilico L-serina (1,413 g, n mmol) e diisopropil- etilamina (1,62 mL) em 20 mL de diclorometano e acrescentou- se finalmente à mistura de reação. Deixou-se a reação se agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A análise por UPLC-EM mostrou o produto esperado (pico a 0, 67 minuto, m/z = 432 (M+l), 376 (M-f-Bu) , 320 (M-Boc+1) ) . Diluiu-se a reação com diclorometano e extraiu-se com solução saturada de NaHCCb, secou-se (Na2SC>4) , e removeu-se o solvente. Levou-se o produto bruto (2,75 g) à etapa seguinte sem outra purificação.
Dissolveu-se em 30 mL de diclorometano e tratou-se com 10 mL de TEA, acrescentou-se a 0°C. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Verificou-se por UPLC/MS, que mostrou o produto de desproteção esperado aos 0,20 minuto, m/z = 232 (M+l). Purificou-se o produto bruto por SCX. Agitaram-se as frações básicas a 50°C e fez-se evaporar. Suspendeu-se o sólido assim obtido em 5 mL de MeOH e filtrou-se, obtendo-se o composto titulo (diastereoisômero 1 de D83) em forma de um sólido branco 333 mg.
D 83
RNM XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,99 (s, 1H) 5,07 (t, 1H) 4,15 (dd, 1H) 3, 67-3,77 (m, 3H) 3, 40-3,49 (m, 1H) 3,20 (dd, 1H) 2,82 (dd, 1H) 2,45-2,52 (m, 1H) 2,31-2,42 (m, 2H) .
UPLC/EM; pico a 0,16 minuto, m/z = 200 (M+l).
Concentrou-se a solução obtendo-se um segundo sólido (976 mg) em forma de uma mistura de compostos titulo: (Mistura de compostos titulo: (Mistura de diastereoisômero 1 de D83 e Diastereoisômero 2 de D84).
D83 + D84:
RNM (400 MHz, DMSO-dδ) δ ppm 7,93-8,08 (m, 1H) 5,06-5,19 (m, 1H) 4,14-4,33 (m, 1H) 3,67-3,77 (m, 3H) 3,40- 3,49 (m, 1H) 3,11-3,23 (m, 1H) 2,75-2,90 (m, 1H) 2,45-2,52 (m, 1H) 2,31-2,42 (m, 2H).
UPLC/EM; pico a 0,16 minuto, m/z = 200 (M+l).
Descrição 85
(3R,9aS ou 9aR)-Octaidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazin-3-ilmetanol (diastereoisômero 1 de D85)
Figure img0108
A um frasco contendo (3S,9aS ou 9aR)-3-(hidróxi- metil) tetraidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazino-1,4(3H,6H)-diona (D83, 217 mg) acrescentou-se uma solução de BH3a 1M-THF (10,9 mL) e levou-se a reação a refluxo (80°C) de um dia para o outro. Resfriou-se o frasco de reação até 0°C e tratou-se com 20 mL de MeOH e HC1 concentrado (2,5 mL) . A solução resultante foi aquecida até 60°C durante 4 horas. A reação foi testada por EM direta (m/z= 172 (M+l), 184 (M+BH3) ) . A mistura de reação foi purificada por SCX, obtendo-se 174 mg do composto titulo.
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,39-4,63 (m, 1H) 3,17-3,26 (m, 2H) 2,56-2,79 (m, 6H) 2,14-2,31 (m, 2H) 1,92- 2,04 (m, 1H) 1,72-1,85 (m, 1H) 1,66 (t, 1H).
Descrição 86
(3R, 9aS ou 9aR)-3-{[(1,1-dimetiletil(dimetil) silil] metil} octaidro - 2H - pirazino [1,2-a] pirazina (Diastereoisômero 1 de D86)
Figure img0109
Dissolveu-se (3R,9aS ou 9aR)-octaidro-2H-pirazino [1,2-a] pirazin-3-ilmetanol (D85, 173 mg) de partida em 6 mL de diclorometano e tratou-se com Et3N (420 pL) e TDBMSC1 (305 mg). Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 3 dias. Acrescentou-se mais TDBMSC1 (144 mg, n mmol) e agitou-se novamente a reação de um dia para o outro. Verificou-se por UPLC/EM, que mostrou a conversão no produto: pico a 0,47 minuto, m/z = 286 (M+l). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (silica, de CH2CI2 a CH2CI2: (NH3 a 0,5M em MeOH) a 90:10), obtendo-se 218 mg do produto esperado.
RNM XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,34-3, 53 (m, 2H) 2,92-3,12 (m, 2H) 2,60-2,92 (m, 6H) 2,26-2,39 (m, 1H) 2,11- 2,27 (m, 1H) 1,98-2,11 (m, 1H) 1,70-1,83 (m, 1H) 1,23 (t, 1H) 0,80- 0,92 (m, 9H) -0,02-0,09 (m, 6H).
Descrição 87
(7R,9aR ou 9aS)-2-Acetil-7-{[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]metil}octaidro - 2H - pirazino[1,2-a]pirazina (diastereoisômero 1 de D87)
Figure img0110
A uma solução de (3R,9aS ou 9aR)-3-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]metil}octaidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazina (D86, 217 mg) em 9 mL de diclorometano acrescentou- se trietilamina (212 pL) e levou-se a -10°C. Acrescentou-se gota a gota uma solução de cloreto de acetila (54 pL) em 2 mL de diclorometano. Depois de 15 minutos extinguiu-se a reação por adição de MeOH. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (silica, CH2CI2 a CH2C12: (NH3 a 0,5M em MeOH) 95:5). Dissolveu-se a amostra assim obtida em CH2CI2 e extraiu-se com solução saturada de NaHCOs. Secaram-se os extratos orgânicos e removeu-se o solvente, levando ao composto titulo (128 mg).
LC/EM: m/z=328 (M+l).
20 RNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,25 (dd, 1H) 3,62 (dd, 1H) 3,36-3, 46 (m, 2H) 2,83 (dd, 1H) 2,62-2,76 (m, 4H) 2,55-2,62 (m, 1H) 2,26-2,33 (m, 1H) 1,96 (s, 3H) 1,85-1,92 (m, 1H) 1,80 (t, 1H) 1,67 (t, 1H) 0,84 (s, 9H) 0,01 (s, 6H).
Descrição 88
N- [6-({ZR, 9aR dimetiletil)(dimetil)silil]metil}octaidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazin-2-il)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2-[3,5 - bis (trifluormetil) fenil] - N,2 - dimetil - propanamida (diastereoisômero 1 de D88)
Figure img0111
A uma solução de (7R,9aR ou 9aS)-2-acetil-7-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]metil}octaidro-2H-pirazino [ 1,2-a] pirazina (D87, 125 m g, 5,72 mmol) em 1,5 mL de tolueno acrescentou-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro - 4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil- propanamida [WO 2005/002577] (156 m g, n mmol), bis-tri- terc-butilfosfina paládio (30 m g, n mmol), cloreto de hexadecil-trimetil-amδnio (19 pL de uma solução aquosa a 25%) e finalmente, uma solução de hidróxido de sódio (35 pL de uma solução aquosa a 50%) . A solução teve os gases extraidos por ciclos de congelamento-bombeamento- descongelamento, agitando-se então a 90°C durante 3,75 horas. Verificou-se por UPLC/EM, que mostrou picos para o produto esperado a 0,94 minuto (m/z = 824 (M+l), 412 (M+2)/2). Diluiu-se a solução com EtOAc, lavou-se com NaHCO3saturado e salmoura. Isolou-se o produto por cromatografia flash (ciclohexano:EtOAc 50:50-> 0:100), obtendo-se 149 mg do composto título que se levou diretamente para a etapa seguinte.
Descrição 89
(3R) - Octaidro - 2H - pirazino [1,2-a] pirazin-3-ilmetanol (D89)
Figure img0112
A um frasco contendo (3S,9aS ou 9aR)-3-(hidróxi- metil) tetraidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazino-1,4(3H,6H)-diona e (3S,9aR ou 9aS)-3-(hidróxi-metil)tetraidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazino-1,4(3H,6H)-diona (Diastereoisômero 1 de D83 e Diastereoisômero 2 de D84, 976 mg, 4,9 mmol) acrescentou-se uma solução de BH3 a 1M-THF (49 mL) sob nitrogênio e fez-se a reação refluir (80°C) de um dia para o outro. Resfriou-se o frasco de reação até 0°C e tratou-se com 25 mL de MeOH. Acrescentou-se HC1 concentrado e aqueceu- se a solução resultante até 60°C durante 5 horas. A reação foi testada por EM direta (m/z= 184 (M+BH3) ) . Purificou-se a mistura de reação por SCX, obtendo-se 528 mg do produto.
Descrição 90
(3R) - 3 - ({[ (1,1-Dimetiletil) (dimetil)silil]óxi} metil)octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina (D90)
Figure img0113
Dissolveu-se o (3R)-octaidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazin-3-ilmetanol (D89, 528 m g, 3,08 mmol) de partida em 20 mL de diclorometano e tratou-se com Et3N (1,29 mL, 9,25 mmol) e TDBMSC1 (929,5 m g, 6,17 mmol). Agitou-se a reação à temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida durante outras 24 horas. Verificou-se por UPLC/EM, que mostrou a conversão no produto: pico aos 0,47 minuto, m/z = 286 (M+l), 172 (M-TBDMS+1). Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (silica, CH2C12:(NH3 a 0,5M em MeOH) de 98:2 a 85:15). Dissolveu-se o residuo obtido pela evaporação das frações contendo o produto em diclorometano:MeOH a 90:10 e filtrou-se fora o material insolúvel. Fez-se evaporar a solução, obtendo-se 638 mg do produto alvo.
RNM 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,02-4,15 (m, 1H) 3,82 -3,95 (m, 1H) 3,52-3,67 (m, 2H) 3,30-3,49 (m, 3H) 3,03-3,19 (m, 1H) 2,91-3,03 (m, 1H) 2,66-2,89 (m, 6H) 1,50 (t, 1H) 0,85-0,96 (m, 9H) 0,05-0,16 (m, 6H) .
Descrição 91
(7R,9aS ou 9aR)-2-Acetil-7-{[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]metil}octaidro-2H- pirazino [1,2-a] pirazina (Diastereoisômero 2 de D91)
Figure img0114
A uma solução de (3R)-3-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina (D90, 635 mg, 2,224 mmol) em 15 mL de diclorometano acrescentou-se trietilamina (620 pL, 4,45 mmol) e levou-se a -10°C. Acrescentou-se gota a gota uma solução de cloreto de acetila (79 pL, 1,11 mmol, 0,5 eq.) em 0,5 mL de diclorometano. Levou-se a reação a -45°C e acrescentaram-se outros 0,25 eq. (39,5 pL) de cloreto de acetila diluido em 0,5 mL de diclorometano. Reduziu-se a temperatura para -50°C e novamente se acrescentaram 0,25 eq. (39,5 pL) de cloreto de acetila diluido em 0,5 mL de diclorometano. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (silica, CH2CI2 a CH2CI2: (NH3 a 0,5M em MeOH) 95:5). Uma amostra de composto titulo limpo foi assim obtida: 121 mg.
EM (direta): m/z=328 (M+l).
RNM ΣH(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,25 (d, 1H) 3,77 (t, 1H) 3, 67-3, 74 (m, 2H) 3,11 (t, 1H) 2,63-2,78 (m, 2H) 2,53-2,61 (m, 2H) 2,34-2,46 (m, 2H) 2,11 (dd, 1H) 1,95-2,03 (m, 1H) 1,96 (s, 3H) 1, 82-1,90 (m, 1H) 0,83-0,90 (m, 9H) 0,04 (s, 6H).
Descrição 92
N-[6-((3R,9aS ou 9aR)-8-Acetil-3-{[(1,1- dimetiletil)(dimetil)silil]metil}octaidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazin-2-il)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2-[3,5 - bis (trifluormetil) fenil] - N,2 - dimetil - propanamida (Diastereoisômero 2 de D92)
Figure img0115
A uma solução de (7R,9aS ou 9aR)-2-acetil-7- {[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]metil}octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazina (D91, 117 m g, 0,357 mmol) em 1,5 mL de tolueno acrescentou-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro - 4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil- propanamida [WO 2005/002577] (146,5 m g, 0,275 mmol), bis- tri-terc-butilfosfina paládio (28 m g, 0,055 mmol), cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (18 pL de uma solução aquosa a 25%) e, finalmente, uma solução de hidróxido de sódio (33 pL de uma solução aquosa a 50%) . A solução teve os gases extraidos por ciclos de congelamento-bombeamento- descongelamento, agitando-se então a 90°C durante 3 horas. Verificou-se por UPLC/EM, que mostrou picos para o produto esperado a 1,21 minuto (m/z = 824 (M+l), 412 (M+2)/2). Diluiu-se a solução com EtOAc, lavou-se com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. Isolou-se o composto titulo por cromatografia flash (silica, ciclohexano:EtOAc a 50:50->0:100), obtendo-se 199 mg que foram levados diretamente para a etapa seguinte.
Descrição 93
(3R) -3-Metiltetraidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazino-1,4(3H,6H)-diona (D93)
Figure img0116
A uma solução de ácido N-Boc-morfolino-S- carboxilico (2 g, 9, 379 mmol) em 60 mL de diclorometano e acrescentou-se TBTU (3,313 g, 10,32 mmol) e diisopropil- etilamina (1,96 mL, 11,25 mmol). Agitou-se a reação durante 30 minutos neste interim, preparou-se uma solução de cloridrato de éster metilico de D-alanina (1,93 g, 18,76 mmol) e diisopropil-etilamina (3,27 mL, 18,76 mmol) em 20 mL de diclorometano e finalmente acrescentou-se à mistura de reação. Deixou-se a reação se agitando à temperatura ambiente durante 2 horas. A análise por UPLC-EM mostrou o produto esperado (pico a 0,60 minuto, m/z = 317 (M+l), 261 (M-t-Bu+1), 217 (M-Boc +1)). Diluiu-se a reação com diclorometano e extraiu-se com solução saturada de NaHCO3, secou-se (Na2SO4) , e removeu-se o solvente. Levou-se o produto bruto (5,56 g) para a seguinte etapa sem outra purificação.
Dissolveu-se em 50 mL de diclorometano e tratou-se com 50 mL de TFA, acrescentou-se a 0°C. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Verificou-se por UPLC/EM, que mostrou o produto de desproteção esperado. Purificou-se o produto bruto por SCX. Concentraram-se as frações contendo o produto e agitou-se a solução resultante a 50°C durante 9 horas e a 80°C durante outras 19 horas. A análise por UPLC/EM mostrou a formação do produto ciclizado: pico a 0,34 minuto, m/z= 185 (M+l). Passou-se a solução através de um cartucho SCX e assim foi obtido o composto titulo, 1,095 g.
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (br.s, 1H) 3,80-4,22 (m, 5H) 3,33-3,41 (m, 2H) 2,68-2,84 (m, 1H) 1,25- 1,37 (m, 3H).
Descrição 94 e 95
(7R,9aR ou 9aS)-7-metil-octaidro-pirazino[2,1- c] [1,4]oxazina (diastereoisômero 1 de D94) e (7R,9aS ou 9aR) - 7 - metil - octaidro - pirazino [2,1-c] [1,4] oxazina (Diastereoisômero 2 de D95)
Figure img0117
A um frasco contendo (3R)-3-metiltetraidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazino-1,4(3H,6H)-diona, mistura de diastereoisômeros, (D93, 923 m g, 5,01 mmol), acrescentou-se uma solução de BH3a 1M-THF (50 mL) e aqueceu-se até 90°C durante 14 horas, à suspensão acrescentaram-se 30 mL de 6M HC1 e aqueceu-se até 90°C durante 2 horas. A análise por EM: m/z= 157 (M+l do produto alvo) . Purificou-se a mistura de reação por SCX e em seguida por cromatografia flash (silica, diclorometano:(NH3 em MeOH) = 95:5 a 80:20). Isolaram-se os dois compostos titulo:
Diastereoisômero 1 (D94) (102 mg):
RNM XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3, 65-3,73 (m, 1H) 3,53-3, 60 (m, 1H) 3,43-3,52 (m, 1H) 3,02 (t, 1H) 2,68-2,81 (m, 1H) 2,52-2, 68 (m, 3H) 2,25 (t, 1H) 2,07-2,19 (m, 1H) 1,88-2,00 (m, 1H) 1,68 (t, 1H) 0,91 (d, 3H).
Diastereoisômero 2 (D95) (29 mg):
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3, 63-3,72 (m, 1H) 3,46-3,56 (m, 2H) 3,09 (t, 1H) 2, 95-3,03 (m, 1H) 2,31-2,47 (m, 3H) 2,17-2,24 (m, 1H) 2,06-2,17 (m, 1H) 1,87-2,04 (m, 1H) 1,21-1,28 (m, 1H) 1,17 (d, 3H).
Descrição 96
2 [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil) - 6 -[(7R)-7-(hidróxi-metil)octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il] - 3 -piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (D96)
Figure img0118
A uma solução de (3R)-octaidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazin-3-ilmetanol (D89, mistura de diastereoisômeros numa relação desconhecida, 83,5 m g, 0,496 mmol) em 1,6 mL de DMSO acrescentou-se K2CO3 (78 mg) e 2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3- piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (100 mg). Deixou-se a reação a 150°C durante 23 horas. Ela foi verificada por UPLC/EM, gue mostrou um pico para o produto esperado a 0,71 minuto (m/z = 668 (M+l), 334 (M+2)/2). Diluiu-se a solução com diclorometano, extraiu-se com água e secou-se (Na2Sθ4) . Levou-se o composto titulo obtido (113,5 mg) para a etapa seguinte sem outra purificação.
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (br.s, 1H) 7,88 (br.s, 1H) 7,71 (br.s, 2H) 7,01-7,25 (m, 3H) 6,62-6,75 (m, 1H) 4,38 -4,58 (m, 1H) 4,14-4,30 (m, 1H) 4,00-4,15 (m, 1H) 3,58-3,70 (m, 1H) 3, 49-3, 59 (m, 1H) 3,20-3, 36 (m, 2H) 2,79-2,93 (m, 2H) 2,63-2,79 (m, 4H) 2,02-2,35 (m, 6H) 1,83- 2,02 (m, 1H) 1,13-1,58 (m, 6H).
A relação entre os diastereoisômeros não foi determinada.
Descrição 97
Acetato de {(3R)-2-acetil-8-[5-[{2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil]-2-metilpropanoil}(metil)amino]-4 - (4- flúor-2-metilfenil)-2-piridinil]octaidro-2H-pirazino [1,2-a] pirazin-3-il}metila (D97)
Figure img0119
A uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N - {4 - (4-flúor-2-metilfenil) - 6 - [(7R) -7-(hidróxi-metil) octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]-3-piridinil}- N,2 - dimetil-propanamida (D96, 56 m g, 0,0838 mmol) em 10 mL de diclorometano acrescentou-se EtaN (35 pL) e uma solução de cloreto de acetila (15 pL) em diclorometano (0,3 mL) .Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 3 horas. Ela foi verificada por UPLC/EM, que mostrou um pico para o produto esperado a 0,89 minuto (m/z = 752 (M+l), 376 (M+2)/2). Diluiu-se a solução com diclorometano, extraiu-se com água e secou-se (Na2SC>4) . Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (ciclohexano a EtOAc), obtendo-se 28,5 mg do composto titulo.
RNM XH (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,00 (br.s, 1H) 7,78 (br.s, 1H) 7,65 (br.s, 2H) 6,80-7,08 (m, 3H) 6,41- 6,52 (m, 1H) 4,42-4,70 (m, 2H) 4,17-4,40 (m, 2H) 3,95-4,17 (m, 2H) 3, 53-3, 65 (m, 1H) 2,98-3,26 (m, 2H) 2,74-2,93 (m, 3H) 2,49-2, 74 (m, 3H) 2,21-2,47 (m, 5H) 2,02-2,21 (m, 9H) 1,46-1,55 (m, 3H).
UPLC/EM: pico aos 0,89 minuto, m/z = 762 (M+l), 376 (M+2)/2.
A relação entre os diastereoisômeros não foi determinada.
Descrição 98
(3R) -3-Metil-tetraidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazino- 1,4(3H,6H)-diona (D98)
Figure img0120
A uma solução de ácido N,N'-di-Boc-piperazino-2- carboxilico (2 g, 6,06 mmol) em 50 mL de diclorometano e acrescentou-se TBTU (2,138 g, 6<66 mmol) e diisopropiletil amina (1,3 mL, 7,26 mmol). Agitou-se a reação durante 45 minutos. Neste interim, agitou-se uma suspensão de cloridrato de éster metilico de D-alanina (1,249 g, 12,11 mmol) e diisopropil-etilamina (3,27 mL, 18,76 mmol) em 20 mL de diclorometano e 5 mL de DMF e finalmente acrescentou-se à mistura de reação. Deixou-se a reação se agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A análise por UPLC-EM mostrou o produto esperado (pico a 0,72 minuto, m/z = 416 (M+l), 360 (M-f-Bu+1). Diluiu-se a reação com diclorometano e extraiu-se com NaHCOs saturado, secou-se (Na2SO4), e removeu-se o solvente. Levou-se o produto bruto (4,242 g) para a etapa seguinte sem outra purificação.
Dissolveu-se em. 50 mL de diclorometano e acrescentou-se gota a gota à solução TFA (50 mL) a 0°C. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Ela foi verificada por UPLC/EM. Fez-se evaporar a mistura de reação e purificou-se o produto bruto por SCX. Coletaram-se as frações contendo o produto e reduziu-se o seu volume e agitou-se a solução resultante a 60°C de um dia para o outro. A análise por UPLC/EM mostrou a formação do produto ciclizado: pico a 0,17 minuto, m/z= 184 (M+l). Removeu-se o solvente e tratou-se o residuo obtido com metanol. Coletou- se o precipitado branco por filtração, obtendo-se 353 mg do composto titulo (outros 156 mg de precipitado se formaram da solução).
RNM XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,24 (br.s, 0,5H) 7,96 (br.s, 0,5H) 3,79-4,29 (m, 2H) 3,10-3,31 (m, 1H) 2,73- 3,11 (m, 2H) 2,52-2,73 (m, 2H) 1,30 (d, 1,5H) 1,21 (d, 1,5H).
Descrição 99
(3R) - 3-Metil-octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina (D99).
Figure img0121
A um frasco contendo (3R)-3-metil-tetraidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazino-1,4(3H,6H)-diona (D98, 353 m g,1,927 mmol) acrescentou-se uma solução de BH3 a 1M-THF (20 mL) e aqueceu-se com refluxo durante 20 horas. Análise por EM: m/z= 156 (M+l do produto alvo) . Acrescentaram-se à mistura de reação a 0°C 10 mL de HC1 a 6M e aqueceu-se até 90°C durante 20 horas. A mistura de reação purificou-se por SCX, obtendo-se 243 mg do composto alvo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) foi consistente com a mistura de diastereoisômeros do composto alvo.
Descrição 100 e 101
(7R,9aR ou 9aS)-2-acetil-7-metil-octaidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazina (D100, Diastereoisômero 1) e (7R,9aS ou 9aR)-2-acetil-7-metil-octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina (D101, Diastereoisômero 2)
Figure img0122
A uma solução de (3R)-3-metil-octaidro-2H-pirazino [1,2-a] pirazina (D99, 243 m g, 1,232 mmol) em DMF (35 mL) acrescentou-se trietilamina (260 pL, 1,848 mmol). Resfriou- se a solução até -60°C e acrescentou-se uma solução de anidrido acético (95 pL, 0,986 mmol) em DMF (3 mL) gota a gota. Deixou-se que a reação atingir -60°C lentamente. Análise por UPLC/EM: picos a 0,18 e 0,24 minuto, ambos m/z= 198 (M+l do produto alvo). Purificou-se a mistura de reação por SCX, e em seguida por cromatografia flash (silica, de diclorometano a diclorometano:MeOH a 85:15) Obtiveram-se duas amostras diferentes:
Diastereoisômero 1 (D100) (101,5 mg):
RNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,26 (dd, 1H) 4,16 (dd, 1H) 2, 52-2,82 (m, 5H) 2,26-2,33 (m, 1H) 2,16 (t, 1H) 1,96 (s, 3H) 1,83-1,90 (m, 1H) 1,56-1,70 (m, 2H) 0,90 (d, 3H).
Diastereoisômero 1 e 2 (D100 e D101) (75 mg) :
A amostra de RMN consistia em uma mistura de dois componentes, numa relação de aproximadamente 3:1. O componente principal é igual ao Diastereoisômero 1, O menos importante parece consiste com o seu Diastereoisômero 2.
Descrição 102
N-(Fenilmetil)-D-serinato de metila (D102)
Figure img0123
Preparou-se o composto titulo de acordo com a literatura (ref. JOC, 1990, 55(1), 111-122) a partir de cloridrato de éster metilico de (D)-serina (98%, de Aldrich). Suspendeu-se cloridrato de éster metilico de (D)- serina metil (10 g, 0,065 moles) em 50 mL de metanol anidro e resfriou-se até 0°C sob nitrogênio. Acrescentou-se trietilamina (9 mL, 0,065 moles) gota a gota, e em seguida aldeido benzóico (6,6 mL, 0,065 mole). Aqueceu-se então a mistura de reação e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Boridreto de sódio (4,85 g, 0,13 moles) foi acrescentado em pequenas porções durante 2 horas. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Acrescentou-se então a mistura a 50 mL de HC1 (solução a 20%) a 0°C e lavou-se a solução resultante com éter dietilico (50 mL) . Levou-se a fase aquosa a um pH básico acrescentando-se carbonato de potássio sólido e extraiu-se com éter dietilico (3 x 50 mL) . Secaram-se os extratos orgânicos combinados (Na2SO4) e concentraram-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo incolor (10,95g). m/z = 210 [M+H]+
Descrição 103
(3R) - 3-{ [[ (IR)-1-(Hidróxi-metil)-2-(metilóxi)-2- oxoetil](fenilmetil)amino]carbonil}-4-morfolino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (nome não preferido) (D103)
Figure img0124
A uma suspensão agitada de ácido (R)-Boc-morfolino -S-carboxilico (30 g, 0,13 mole, de J&W PharmLab) em 500 mL de DCM anidro à temperatura ambiente sob nitrogênio, acrescentou-se cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-N'- etil-carbodiimida (37,4 g, 0,195 moles) e hidrato de 1- hidróxi-benzotriazol (19,3 g, 0,143 moles) em porções. No fim da adição a suspensão se tornou uma solução quase transparente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos, acrescentando-se então N-(fenilmetil)-D- serinato de metila (D102, 28,6 g, 0,137 mole) e N,N- diisopropil-etilamina (45,3 mL, 0,26 mole) em pequenas porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 26 horas adicionando-se então cloreto de amónio (solução saturada, 250 mL) e DCM (150 mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com DCM (3 x 150 mL) e EtOAc (1 x 200 mL). Lavaram-se os extratos orgânicos combinados com salmoura (2 x 500 mL) , secaram-se (Na2SO4) , concentraram-se a vácuo e purificou-se o residue por cromatograf ia de gel de silica eluindo-se com 0 a 30% EtOAc/ciclohexano, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo amarelo (38,7 g).
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,62 minuto com m/z = 423,1 [M+H]+
Descrição 104
(7R,9aR)-7-(Hidróxi-metil)-8-(fenilmetil)hexaidro- pirazino [2 , 1-c] [1,4]oxazino-6,9-diona) (D104)
Figure img0125
A uma solução agitada de (3R)-3-{[[(IR)-1-(hidróxi-metil)-2-(metilóxi)-2-oxoetil](fenilmetil)amino]carbonil}-4-morfolino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D103, 38,7 g, 0,092 moles) em 400 mL de DCM à temperatura ambiente, acrescentou-se lentamente ácido trifluoracético (68,3 mL, 0,92 moles). Agitou-se a solução cor de laranja resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Resfriou-se então por um banho de gelo-água e levou-se o pH = 7-8 por acréscimo de bicarbonato de sódio (solução saturada, 250 mL e em forma de um sólido). Separaram-se as fases e a extraiu- se a fase aquosa com DCM (3 x 300 mL) . Secaram-se os extratos orgânicos combinados (Na2SO4) , concentraram-se a vácuo, obtendo-se um residuo que se dissolveu em 270 mL de metanol e se aqueceu até 56-58°C durante 2 horas. Deixou-se então a mistura se resfriar até a temperatura ambiente e removeu-se o solvente a vácuo, obtendo-se um residuo sólido que se tratou com 100 mL de uma mistura de ciclohexano/EtOAc a 8/2. Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 30-40 minutos e filtrou-se então o sólido fora e coletou-se, obtendo-se o composto titulo (18,7g) em forma de um sólido branco.
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,49 minuto com m/z = 291,09 [M+H]+
RNM XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,26-7,37 (m, 5H) 5,41 (t, 1H) 5,09 (d, 1H) 4,31 (dd, 1H) 4,23 (dd, 1H) 4,01- 4,07 (m, 2H) 3,69-3,84 (m, 4H) 3,59 (t, 1H) 3,33 (td, 1H) 2,85 (td, 1H) .
Descrição 105
[(7S,9aS) - 8-(Fenilmetil)octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-7-il]metanol (D105)
Figure img0126
A uma suspensão agitada de (7R,9aR)-7-(hidróxi- metil) - 8-(fenilmetil)hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazino- 6,9-diona) (D104, 18,7 g, 0,064 moles) em 190 mL de THF anidro a 0°C sob nitrogênio, acrescentou-se borano (solução de complexo com THF, a 1M em THF, 385 mL, 0,386 mole) durante 45 minutos mantendo-se a temperatura interna abaixo de 10°C. No fim da adição, a mistura se transformou em uma solução incolor. Deixou-se então a mistura se aquecer até a temperatura ambiente e aqueceu-se então a 70°C durante 28 horas. Deixou-se então a mistura se resfriar até a temperatura ambiente e em seguida até 0°C por um banho de gelo-água. Acrescentou-se então lentamente metanol (47 mL, 1,15 moles) e HC1 a 6M (32 mL, 0,128 moles) monitorando-se cuidadosamente o desprendimento de gás. Deixou-se a mistura resultante se aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Aqueceu-se então a mistura até 55°C durante 8 horas e resfriou-se então até a temperatura ambiente. Filtrou-se fora o precipitado branco e concentrou- se o filtrado a vácuo, obtendo-se um residuo que se dissolveu em 50 mL de água e 100 mL de DCM. Coletou-se o precipitado branco que se tinha anteriormente filtrado fora e dissolveu-se em 70 mL de água e acrescentou-se à mistura anterior. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com DCM (3 x 150 mL). Levou-se então a fase aquosa a pH = 7 por acréscimo de 250 mL de NaOH a 3N e extraiu-se novamente com DCM (3 x 100 mL) e acetato de etila (3 x 200 mL) . Secaram-se os extratos orgânicos combinados (Na2SO4) e concentraram-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo em forma de uma espuma amarelo pálido (16,9g). UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,40 minutos com m/z = 263,13 [M+H]+
Descrição 106
(7S,9aS)-7-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi) metil)-8-(fenilmetil)octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4] oxazina (D106)
Figure img0127
Método a): A uma solução agitada de [(7S,9aS)-8-(fenilmetil) octaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-7-il]metanol (D105, 15,3 g, 0,058 moles) em 153 mL de DCM à temperatura ambiente, acrescentou-se imidazol (4,76 g, 0,070 moles) e cloreto de terc-butil-dimetil-silila (8,35 g, 0,055 moles). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Acrescentou-se então uma segunda vez imidazol (0,476 g, 5,8 mmoles) e cloreto de terc-butil-dimetil-silila (8,35 g, 0, 055 moles) e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Acrescentou-se imidazol (0,476 g, 0,006 mole) e cloreto de terc-butil-dimetil-silila (5,27 g, 0,035 moles) uma terceira vez e agitou-se a mistura durante outras 4 horas. Acrescentou-se DCM (153 mL) e acrescentou-se imidazol (2,4, 0,035 moles) e cloreto de terc-butil-dimetil-silila (5,27 g, 0,035 moles) uma quarta vez. A mistura foi agitada de um dia para o outro. Acrescentou-se então água (150 mL) e carbonato ácido de sódio (solução saturada, 150 mL) e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com DCM (150 mL) e secaram- se os extratos orgânicos combinados (Na2SC>4) e concentraram- se a vácuo em um residuo que se purificou por cromatografia de gel de silica, eluindo-se com EtOAc a 5 a 10%/ciclohexano, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo (22,2g).
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,32-7,36' (m, 4H) 7,24-7,29 (m, 1H) 4,00 (t, 1H) 3,90 (dd, 1H) 3,88 (d, 1H) 3,77 (dd, 1 H) 3,70 (d, 1H) 3,52-3,58 (m, 1H) 3,48-3,56 (m, 1H) 3,07 (t, 1H) 2,75-2,83 (m, 2H) 2,25-2,37 (m, 4H) 2,12- 2,23 (m, 2H) 0,90 (s, 9H) 0,08 (s, 3H) 0,06 (s, 3H).
HPLC (gradual) : Rt = 4,826 minutos (% de área = 98,69) .
Método b):
A uma solução agitada de [(7S, 9aS)-8-(fenilmetil) octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-7-il]metanol (D105, 29,8 g, 0,114 moles) em 447 mL de DCM à temperatura ambiente, acrescentou-se imidazol (9,27 g, 0,136 mole) e cloreto de terc-butil-dimetil-silila (42,7 g, 0,284 mole). Agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro. Acrescentou-se então água (300 mL), bicarbonato de sódio (solução saturada, 300 mL) e DCM (150 mL) e se separaram as fases. Extraiu-se a fase aquosa com DCM (300 mL) e se secaram os extratos orgânicos combinados (Na2SO4) e se concentraram a vácuo em um residuo, purificou-se por cromatografia de gel de silica, eluindo-se com EtOAc a 5 a 10%/ciclohexano, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo amarelo claro (50,95g).
HPLC (gradual): Rt = 4,865 minutos (% de área = 99, 55) .
Descrição 107
(7S, 9aS)-7-({[(1,1-Dimetiletil) (dimetil)silil] óxi } metil)octaidro-pirazino[2,1 c][1,4]oxazina (D107)
Figure img0128
A uma solução agitada de (7S,9aS)-7-({[(1,1- dimetiletil) (dimetil) silil] óxi) metil) -8- (fenilmetil) octaidro-pirazino[2,1-c] [l,4]oxazina (D106, 22,2 g, 0,059 mole) em 660 mL de metanol à temperatura ambiente sob nitrogênio, acrescentou-se paládio sobre carbono (10 % em peso, úmido, 6,28 g, 0,006 mole) e formiato de amónio (37,2 g, 0,59 mole). Agitou-se a mistura resultante a 80°C durante 1-1,5 horas. Deixou-se então que a mistura resultante se resfriasse até a temperatura ambiente e filtrou-se através de Celite. Concentrou-se o filtrado a vácuo, obtendo-se o composto titulo (16 g) em forma de um óleo amarelo pálido.
UPLC/EM: no UV pico visivel. Massa m/z = 287,18 [M+H]+.
CASS ID 8341, RMN e LC/EM.
RNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,74 (t, 1H) 3,62- 3,70 (m, 2 H) 3,48 (dd, 1H) 3,39-3,46 (m, 1H) 2,98 (t, 1H) 2,67-2,73 (m, 1H) 2,60 (dd, 1H) 2,40 (dd, 1H) 2,26-2,37 (m, 2H) 2,23 (br.s, 1H) 2,12 (dd, 1H) 2,04-2,10 (m, 1H) 1,90- 2,00 (m, 1 H) 0,81 (s, 9H) -0,00 (s, 6H).
O padrão de picos cruzados de ROESY de acordo com a estereoquimica relativa sin.
Descrição 108
(2R) -2-[({[(Fenilmetil)óxi]carbonil}amino)metil]-1 -pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D108)
Figure img0129
A uma solução de (R)-2-(Aminometil)-1-N-Boc- pirrolidina (1,6 g, 8 mmol) em 25 mL de diclorometano acrescentou-se DIPEA (2,09 mL, 12 mmol) e a 0°C cloroformiato de benzila (1,36 mL, 9,6 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação até a temperatura ambiente e em seguida agitou-se durante 3 horas a esta temperatura.
Acrescentou-se salmoura à mistura de reação, extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e secaram-se as fases orgânicas combinadas e fez-se evaporar até secar. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (cartucho de silica, ciclohexano:EtOAc a 9:1) obtendo-se o composto titulo (2,07 g, rendimento = 77%).
EM: m/z= 357 (M+Na) e 235 (M-BOC+1).
RNM ΣH(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,98-7,49 (m, 6H) 4,88-5,15 (m, 2H) 3,58-3,83 (m, 1H) 3,05-3,32 (m, 3H) 2,75- 3,04 (m, 1H) 1,52-1,98 (m, 4H) 1,20-1,49 (m, 9H) .
Descrição 109
[(2R)-2-Pirrolidinil-metil]carbamato de fenilmetila (D109)
Figure img0130
A uma solução de (2R)-2-[({[(fenilmetil)óxi] carbonil}amino)metil]-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1- dimetiletila (D108, 2,07 g, 6,1 mmol) em 16 mL de diclorometano, resfriada até 0°C, acrescentaram-se 4 mL de TFA. Deixou-se a mistura de reação se aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se em seguida a esta temperatura durante 30 minutos. Isolou-se o composto titulo (1,06 g, rendimento = 88%) depois de purificação por SCX.
RNM 1H (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7,00-7,66 (m, 5H) 4,90-5,20 (m, 2H) 3,12-3,24 (m, 1H) 2,97-3,09 (m, 1H) 2,84- 2,97 (m, 2H) 2,61-2,82 (m, 2H) 1, 44-1,83 (m, 3H) 1,14-1,40 (m, 1H) .
Descrição 110
{(2R)-2-[({[(Fenilmetil)óxi]carbonil}amino)metil]- 1-pirrolidinil}propanodioato de dietila (D110)
Figure img0131
A uma mistura de [(2R)-2-pirrolidinil- metil]carbamato de fenilmetila (D109, 1,26 g, 5,38 mmol) e K2CO3 (1,48 g, 10,76 mmol) em acetonitrila (20 mL), resfriada a 0°C, acrescentou-se gota a gota bromomalonato de dietila (1,08 mL, 6,46 mmol) dentro de um periodo de 2-3 minutos. Em seguidas deixou-se a mistura de reação se aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se a esta temperatura durante 2,5 horas. Acrescentou-se mais bromomalonato de dietila (1,08 mL, 1,6 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante mais uma hora. Removeu-se o solvente, acrescentou-se água e extraiu-se com EtOAc. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (cartucho de silica, ciclohexano:EtOAc a 95:5) obtendo-se o composto titulo (1,07 g).
EM: m/z= 393 (M+l) e 415 (M+Na)
UPLC/EM: m/z= 393 (M+l) com um t=0,79 minuto.
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,25-7,45 (m, 5H) 7,08-7,23 (m, 1H) 4,91-5,06 (m, 2H) 4,40-4,50 (m, 1H) 3,93- 4,23 (m, 4 H) 2,94-3,14 (m, 3H) 2,70-2,90 (m, 2H) 1,45-1,89 (m, 4H) 1,07-1,28 (m, 6H).
Descrição 111
(8aR) - 3 - Oxooctaidro-pirrolo[1,2-a]pirazino-4- carboxilato de etila (Dili)
Figure img0132
Extrairam-se os gases da solução de { (2R)-2-[({[(fenilmetil)óxi]carbonil}amino)metil] - 1 - pirrolidinil} propanodioato de dietila (D110, 1,07 g, 2,72 mmol) em EtOH (ca. 20 mL) , (10%) Pd/C (580 mg) acrescentou- se e agitou-se a mistura de reação sob uma atmosfera de H2 durante 2,5 horas. Filtrou-se fora o catalisador e reduziu- se o volume da solução filtrada a vácuo. Aqueceu-se a solução até 50°C e agitou-se a esta temperatura durante 6 horas e à temperatura ambiente durante 12 horas. Fez-se evaporar o solvente até secar obtendo-se o composto titulo (617 mg) em forma de uma mistura de diastereoisômeros (relação de aproximadamente 70:30). Este produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
EM: m/z= 213 (M+l).
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,93-8,12 (m, 1H) 4,03-4,27 (m, 3H) 3,15-3,30 (m, 1H) 2,91-3,07 (m, 1H) 2,77- 2,93 (m, 1 H) 2,37-2,47 (m, 1H) 2,03-2,15 (m, 1H) 1,63-1,94 (m, 3H) 1,26-1,50 (m, 1H) 1,04-1,28 (m, 3H).
A relação entre os dois diastereoisômeros foi determinada com base na relação integral de picos diagnósticos tais como os sinais de N-H lactama encontrados entre os limites de 7,93-8,12.
Descrição 112
(8aR) - Octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-4-ilmetanol (D112)
Figure img0133
A uma solução de (8aR)-3-oxooctaidro-pirrolo[1,2- a] pirazino-4-carboxilato de etila (Dili, 207 m g, 0,976 mmol) em THF (0,5 mL) acrescentou-se 2M LiBH4 em THF (1,46 mL) e fez-se refluir a mistura de reação durante 17 horas.
Resfriou-se a mistura de reação até a temperatura ambiente, acrescentaram-se 9,7 mL de BH3a 1M-THF e fez-se refluir a mistura durante 2 horas.
Resfriou-se a mistura de reação até 0°C e acrescentaram-se 4 mL de MeOH. Em seguida acrescentou-se 1,5 mL de HC1 concentrado a 0°C e fez-se refluir a mistura de reação durante 1 hora. Fez-se evaporar o solvente até secar e purificou-se o produto bruto por cartucho de SCX e em seguida por cromatografia (silica, CH2C12:NH3 a 2M em MeOH de 9:1 a 8:2) obtendo-se o composto titulo (7 3 mg) em forma de uma mistura de diastereoisômeros.
EM: m/z= 157 (M+l)
RNM ΣH(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,2-4, 4 (m, 1H) 3,44-3,63 (m, 1H) 3,04-3,22 (m, 2H) 2,54-2,97 (m, 4H) 2,05- 2,31 (m, 1H) 1,84-2,03 (m, 1H) 1,40-1,85 (m, 3H) 0,99-1,32 (m, 1H) .
Descrição 113
(2S) —2—[({[(Fenilmetil)óxi]carbonil}amino)metil]- 1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D113)
Figure img0134
A uma solução de (S)-2-(Aminometil)-1-N-BOC- pirrolidino (1,65 g, 8,25 mmol) em 25 mL de diclorometano acrescentou-se DIPEA (2,15 mL, 12,3 mmol) e a 0°C cloroformiato de benzila (1,41 mL, 9,9 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação até a temperatura ambiente e agitou-se então durante 3 horas a esta temperatura.
Acrescentou-se salmoura à mistura de reação, extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e secaram-se as fases orgânicas combinadas e fez-se evaporar até secar. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (cartucho de silica, ciclohexano:EtOAc a 9:1) obtendo-se o composto titulo (2,23 g, rendimento = 80%).
EM: m/z= 235 (M-BOC+1).
UPLC/EM: m/z= 235 (M-BOC+1); 335 (M+l) com t=0,8 minuto.
RNM XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6, 98-7,49 (m, 6H) 4,88-5,15 (m, 2H) 3,58-3,83 (m, 1H) 3,05-3,32 (m, 3H) 2,75- 3,04 (m, 1H) 1,52-1, 98 (m, 4H) 1,20-1,49 (m, 9H) .
Descrição 114
[(2S) - 2 - Pirrolidinil - metil] carbamato de fenilmetila (D114)
Figure img0135
A uma solução de (2S)-2-[({[(fenilmetil)óxi] carbonil}amino)metil]-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1- dimetiletila (D113, 2,23 g, 6,67 mmol) em 16 mL de diclorometano, resfriada a 0°C, acrescentaram-se 4 mL de TEA. Deixou-se a mistura de reação se aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se então a esta temperatura durante 30 minutos. Isolou-se o composto titulo em forma de um óleo incolor depois de purificação por SCX (1,36 g).
EM: m/z= 235 (M-BOC+1)
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,04-7,47 (m, 6H) 4,82-5,16 (m, 2H) 3,11-3,46 (m, 1H) 2,97-3,09 (m, 1H) 2,84- 2,97 (m, 2H) 2,61-2,82 (m, 2H) 1,40-1,83 (m, 3H) 1,10-1,37 (m, 1H) .
Descrição 115
{ (2S)-2- [ ({[(Fenilmetil)óxi]carbonil}amino)metil]- 1-pirrolidinil}propanodioato de dietila (D115)
Figure img0136
A uma mistura de [(2S)-2-pirrolidinil-metil] carbamato de fenilmetila (D114, 1,36 g, 5,81 mmol) e K2CO3 (1,6 g, 11,62 mmol) em acetonitrila (20 mL), resfriada até 0°C, acrescentou-se gota a gota bromomalonato de dietila (1,37 mL, 6,97 mmol) dentro de um periodo de 2-3 minutos. Em seguida, deixou-se a mistura de reação se aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas.
Reduziu-se o volume do solvente, acrescentou-se salmoura e extraiu-se com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas combinadas e fez-se evaporar até secar. Purificou- se o produto bruto por cromatografia (cartucho de silica, ciclohexano:EtOAc de 95:5 a 7:3) obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo incolor (1,40 g, rendimento = 61%) .
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,23-7,48 (m, 5H) 7,09-7,21 (m, 1H) 4,87-5,08 (m, 2H) 4,40-4,50 (m, 1H) 3,98- 4,23 (m, 4 H) 2,93-3,16 (m, 3H) 2,62-2,91 (m, 2H) 1,43-1,92 (m, 4H) 1,00-1,30 (m, 6H).
Descrição 116
(8aS) - 3 - Oxo-octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazino-4- carboxilato de etila (D116)
Figure img0137
Extrairam-se os gases da solução de {(2S)-2- [({[(fenilmetil) óxi] carbonil}amino)metil]-1-pirrolidinil} propanodioato de dietila (D115, 1,40 g, 3,67 mmol) em EtOH (ca. 20 mL), acrescentou-se (10%) Pd/C (778 m g, 0,734 mmol) e agitou-se a mistura de reação sob uma atmosfera de H2 durante 2,5 horas. Filtrou-se fora o catalisador e reduziu- se o volume da solução filtrada a vácuo. Aqueceu-se a solução até 50°C e agitou-se a esta temperatura durante 7 horas. Fez-se evaporar o solvente até secar obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo amarelado (7 93 mg) em forma de uma mistura de diastereoisômeros. Usou-se este produto bruto na etapa seguinte sem outra purificação.
EM: m/z= 213 (M +1)
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,90-8,11 (m, 1H) 4,02-4,43 (m, 3H) 3,15-3,30 (m, 1H) 2,79-3,07 (m, 2H) 2,36- 2,56 (m, 1 H) 2,0-2,2 (m, 1H) 1,63-2,18 (m, 3H) 1,26-1,51 (m, 1H) 1,13 -1,27 (m, 3H).
Descrição 117
(8aS) - Octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-4-ilmetanol (D117)
Figure img0138
A uma solução de (8aS)-3-oxooctaidro-pirrolo[1,2- a]pirazino-4-carboxilato de etila (D116, 403 m g, 1,88 mmol) em THF (ca. 3 mL) acrescentou-se LiBH4 a 2M em THF (1,41 mL, 2,83 mmol) e fez-se refluir a mistura de reação de um dia para o outro. Resfriou-se a mistura de reação até a temperatura ambiente, acrescentaram-se 18,8 mL de BH3 a 1M - THF e fez-se a mistura refluir durante 2 horas. Resfriou-se a mistura de reação até 0°C e acrescentaram-se 8 mL de MeOH. Em seguida acrescentaram-se 3 mL de HC1 concentrado e fez-se refluir a mistura de reação durante aproximadamente 2 horas. Fez-se evaporar os solventes até secar e purificou-se o produto bruto por SCX obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo incolor (220 mg) . Era uma mistura de diastereoisômeros.
EM: m/z= 157 (M +1)
RNM ΣH(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,29-4,47 (m, 1H) 3,46-3,64 (m, 1H) 3,10-3,45 (m, 2H) 2,82-2,96 (m, 1H) 2,50- 2,81 (m, 3 H) 1,44-2,38 (m, 5H) 1,01-1,31 (m, 1H) .
Descrição 118
3 - ({[(IS) - 1 - (Hidróxi-metil)-2-(metilóxi)-2- oxoetil]amino}carbonil)-4-tiomorfolino-carboxilato de 1,1- dimetiletila (D118)
Figure img0139
A uma solução de ácido N-Boc tiomorfolino carboxilico (1,36 g, 5,51 mmol) em diclorometano (13,6 mL) acrescentou-se sob N2, à temperatura ambiente, TBTU (1,95 g, 6,06 mmol) e DIPEA (1,92 mL, 11,02 mmol) e agitou-se a solução durante 30 minutos. A uma suspensão de cloridrato de éster metilico de L-serina (1,71 g, 11,02 mmol) em diclorometano (13,6 mL) acrescentou-se DIPEA (1,92 mL, 11,02 mmol) e agitou-se a solução resultante durante 30 minutos. Em seguida acrescentou-se a solução contendo a base de serina livre à mistura de reação e deixou-se se agitando durante 16 horas. Acrescentou-se água à mistura de reação e 10 extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (x 3) e secaram- se as fases orgânicas combinadas (Na2SO4) e fez-se evaporar até secar. O composto titulo bruto (3,87 g) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
UPLC/EM: m/z= 371 (M+Na); 349 (M+l); 293 (M-tBu); 15 249 (M-BOC+1) com um t=0,59 min.
Descrição 119
(7S) - 7 - (Hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [ 1,4]tiazino-6,9-diona (D119)
Figure img0140
A uma solução do produto bruto 3—({[(IS)—1— (hidroxi - metil) -2-(metilóxi)-2-oxoetil]amino}carbonil)-4- tiomorfolino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (D118, 3,87 g) em 44 mL de diclorometano acrescentaram-se, sob uma atmosfera de N2, à temperatura ambiente, 22 mL de TFA.
Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 horas. Removeram-se os solventes a pressão reduzida e purificou-se o residuo sobre um cartucho de SCX.
Fez-se evaporar a fração eluida com amónia metanólica a 2M até secar e dissolveu-se o residuo em MeOH e fez-se refluir durante 20 horas.
Fez-se evaporar a mistura de reação evaporar até secar e purificou-se o produto desejado por SCX, eluindo-se com MeOH. O composto titulo (1,1 g, rendimento = 92% em 2 etapas) foi isolado em forma de uma mistura de diastereoisômeros (relação ~ 50/50).
UPLC/EM: Io pico m/z= 217 (M+l) com o t=0,35 min; 2o pico m/z= 217 (M+l) com um t=0,36 minuto.
XH RNM (400 MHz, DMSO-dδ) δ ppm 8,07-8,31 (m, 1H) 4,62-4,82 (m, 1H) 3,95-4,18 (m, 1H) 3,69-3,95 (m, 2H) 3,30- 3,66 (m, 2H) 2,85-3,02 (m, 1H) 2,69-2,86 (m, 2H) 2,52-2,68 (m, 1H) .
A relação entre os dois diastereoisômeros foi determinada com base na relação integral dos picos diagnósticos tais como os sinais de N-H lactama encontrados entre os limites de 8,07-8,31.
Descrição 120
2,2-Dióxido de (7S)-7-(hidróxi-metil)hexaidro- pirazino [2, 1-c] [1,4]tiazino-6,9-diona (D120)
Figure img0141
A uma suspensão de (7S)-7-(hidróxi-metil)hexaidro- pirazino[2,1-c][1,4]tiazino-6,9-diona (D119, 1,1 g, 5,09 mmol) em diclorometano (22 mL) acrescentou-se, à temperatura ambiente, m-CPBA a 77% (2,85 g, 12,73 mmol) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e purificou-se o produto bruto por cromatografia (silica, CH2Cb: NH3 a 2M em MeOH de 98:2 a 8:2) obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (900 m g, rendimento = 71%) em forma de uma mistura de diastereoisômeros (relação ~60/40).
EM: m/z= 249 (M+l) e 271 (M+Na)
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,29-8,54 (m, 1H) 5,02-5,59 (m, 1H) 4,59-4,89 (m, 1H) 4,16-4,47 (m, 1H) 3,86- 3,99 (m, 1 H) 3,69-3,86 (m, 1H) 3,50-3,68 (m, 1H) 3,21-3,48 (m, 3H) 2,91-3,20 (m, 2H).
A relação entre os dois diastereoisômeros foi determinada com base na relação integral de picos diagnósticos tais como os sinais de O-H álcool encontrados na faixa de 5,02-5,59.
Descrição 121
[(7R) -2,2-dióxido-octaidro-pirazin,4]tiazin-7-il] metanol (D121)
Figure img0142
A uma suspensão de 2,2-dióxido de (7S)-7-(hidróxi- metil) hexaidro-pirazino [2, 1-c] [1,4] tiazino-6,9-diona (D120, 900 mg, 3,63 mmol) em THF (10 mL) acrescentou-se sob N2r à temperatura ambiente, 36,3 mL de uma solução de BH3 a 1M-THF. Fez-se refluir a mistura de reação durante 16 horas.
Acrescentou-se HC1 a 6N (20 mL) à mistura de reação, resfriou-se até 0°C, e fez-se refluir a mistura durante 2 horas. Em seguida fez-se evaporar a mistura de reação até secar e purificou-se o produto bruto por SCX, obtendo-se o composto titulo em forma de uma espuma branca (753 mg, rendimento = 94%).
EM: m/z= 221 (M+l) e 243 (M+Na)
RNM XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,40-4,63 (m, 1H) 3,33-3,48 (m, 1H) 2,95-3,27 (m, 4H) 2,72-2,95 (m, 3H) 2,53- 2,72 (m, 2 H) 2,20-2,41 (m, 2H) 1,98-2,18 (m, 1H) 1,65-1,85 (m, 1H) .
Descrição 122 e 123
2,2-Dióxido de (7R,9aR ou 9aS)-7-({ [ (1,1- dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)octaidro-pirazino[2,1- c][l,4]tiazina (diastereoisômero 1 de Descrição 122) e 2,2- dióxido de (7R,9aS ou 9aR)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxijmetil)octaidro - pirazino [2,1-c] [1,4] tiazina (Diastereoisômero 2 da Descrição 123)
Figure img0143
A uma suspensão de [(7R)-2,2-dióxido-octaidro- pirazino[2, 1-c] [1,4]tiazin-7-il]metanol (D121, 753 mg, 3,42 mmol) em diclorometano (30 mL) acrescentou-se, à temperatura ambiente, EtβN (1,9 mL, 13,68 mmol) e TDBMSC1 (1,5 g, 10,3 mmol) . Agitou-se a mistura de reação durante 16 horas à temperatura ambiente. Acrescentou-se uma solução saturada de NaHCO3 e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (x3) e secaram-se as fases orgânicas combinadas e fez-se evaporar até secar. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (silica, CH2Cl2/MeOH de 1:0 a 97:3) nos compostos titulo:
Diastereoisômero 1 de D122 (566 mg, óleo incolor):
EM: m/z= 335 (M+l)
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,47-3, 66 (m, 2H) 2,99-3,27 (m, 3H) 2,80-2,95 (m, 3H) 2,67-2,80 (m, 3H) 2,56- 2,66 (m, 2 H) 2,21-2,34 (m, 1H) 0,55-1,11 (s, 9H) -0,23-0,26 (s, 6H).
Diastereoisômero 2 de D123 (382 mg, sólido branco):
EM: m/z= 335 (M+l)
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,39-3,48 (m, 1H) 3,31-3,40 (m, 1H) 3,13 (t, 1H) 2,91-3,09 (m, 3H) 2,70-2,85 (m, 3H) 2,56-2,65 (m, 1H) 2,42-2,51 (m, 1H) 2,19-2,36 (m, 2H) 1,91- 2,06 (m, 1H) 1,74 (t, 1H) 0,80 (s, 9H) -0,02 (s, 6H) .
Descrição 124
2- [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(7R,9aR ou 9aS)~ 7 - ({[ (1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxijmetil)-2,2- dióxido-hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]tiazin-8(1H)-il]-4-(4- flúor - 2 - metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (Diastereoisômero 1 de D124)
Figure img0144
A uma solução de (7R,9aR ou 9aS)-7-({[(1,1- dimetiletil)(dimetil)silil]óxiJmetil)octaidro-pirazino [2,1- c] [1,4]tiazina 2,2-dióxido (D122, 120 mg, 0,36 mmol) em 2,2 mL de tolueno acrescentou-se 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2- dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (147 mg, 0,28 mmol), bis-tri-terc-butilfosfina paládio (29 mg), cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (17,8 pL de uma soluções aquosa a 25%) e solução de hidróxido de sódio (36 pL de uma solução aquosa a 50%) . A mistura de reação teve os gases extraidos por ciclos de congelamento-bombeamento-descongelamento, sendo então agitada a 90°C durante 4 horas.
Acrescentou-se EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCÜ3 à mistura de reação e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (x 3). Secaram-se as fases orgânicas combinadas e fez- se evaporar até secar. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (silica, ciclohexano:EtOAc de 7:3 a 0:1) obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (201 mg).
HPLC/EM: m/z= 831 (M+l) com um t = 4,56 min.
EM: m/z= 831 (M+l).
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,86 (s, 1H) 7,63-781 (m, 2H) 6,95-7,21 (m, 3H) 6,64 (s, 1H) 4,29-4,66 (m, 1H) 3,99-4,24 (m, 1H) 3,78-3,95 (m, 1H) 3,59- 3,81 (m, 1 H) 3,08-3,26 (m, 3H) 2,91-3,16 (m, 3H) 2,63-2,87 (m, 1H) 2,48 (s, 3H) 2,37-2, 60 (m, 2H) 2,08-2,33 (m, 1H) 2,09 (s, 3H) 1 ,37 (s, 6H) 0,77 (s, 9H) 0,01 (s, 6H).
Descrição 125
2-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(7R,9aS ou 9aR) - 7 -({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxiJmetil)-2,2- dióxido-hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]tiazin-8(1H)-il]-4- (4- flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2 - dimetil - propanamida (Diastereoisômero 2 de D125)
Figure img0145
A uma solução de (7R,9aS ou 9aR)-7-({[(1,1- dimetiletil) (dimetil)silil]óxiJmetil)octaidro-pirazino [2, 1- c] [ 1,4]tiazina 2,2-dióxido (D123, 120 mg, 0,36 mmol) em 2,2 mL de tolueno acrescentaram-se 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2- dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (147 mg, 0,28 mmol), bis-tri-terc-butilfosfina paládio (29 mg), cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (18 jaL de uma solução aquosa a 25%) e solução de hidróxido de sódio (36 pL de uma solução aquosa a 50%) .
Extrairam-se os gases da mistura de reação por ciclos de congelamento-bombeamento-descongelamento e agitou- se a 90°C durante 5 horas. Em seguida acrescentou-se mais bis-tri-terc-butilfosfina paládio (29 mg) e agitou-se a mistura de reação a 90°C durante mais uma hora e deixou-se em congelador de um dia para o outro.
Acrescentaram-se EtOAc e NaHCO3 em solução aquosa saturada à mistura de reação e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (x3). Secaram-se as fases orgânicas combinadas e fez- se evaporar até secar. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (silica, ciclohexano:EtOAc 7:3 a 0:1) obtendo- se o composto titulo em forma de um sólido branco (127,4 mg, rendimento = 55%).
EM: m/z= 831 (M+l).
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (s, 1H) 7,86 (s, 1H) 7,60-7,82 (m, 2H) 7,16 (d, 1H) 6,98-7,14 (m, 2H) 6,67 (s, 1 H) 4,36-4,54 (m, 1H) 3,91-4,12 (m, 1H) 3,80-3,94 (m, 1H) 3, 58-3, 73 (m, 1H) 3,08-3,47 (m, 5H) 2,87-3, 00 (m, 1H) 2,72- 2,82 (m, 1H) 2,42-2,67 (m, 6H) 2,13-2,25 (m, 5H) 1,26-1,54 (m, 4H) 0,78 (s, 9H) 0,00 (s, 6H).
Descrição 126
(7S,9aS)-7-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil)-8-(fenilmetil)octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4] oxazina (D126)
Figure img0146
(dimetil)silil]óxi}metil)octaidro - pirazino [2,1-c] [1,4] oxazina (D 22, 200 mg, 0,7 mmol) em dicloroetano (3 mL) acrescentou-se, sob N2, à temperatura ambiente, PhCHO (0,142 mL, 1,4 mmol) e AcOH (79 pL, 1,4 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante 30 minutos. Acrescentou-se triacetóxi- boridreto de sódio (295 mg, 1,4 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante 3,5 horas. Acrescentou-se NaHCCb em solução aquosa à mistura de reação e separaram-se as duas fases. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3X) e secaram-se as fases orgânicas combinadas e fez-se evaporar até secar. Purificou-se por SCX e por cromatografia (silica, CH2C12:NH3 a 2M em MeOH de 1:0 a 95:5) obtendo-se 276 mg do composto titulo em forma de um óleo incolor (276 mg, rendimento = quantitativo).
UPLC/EM: m/z= 377 (M+l) com um t = 0,69 minuto.
RNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,27-7,32 (m, 4H) 7,18-7,24 (m, 1H) 3,94 (t, 1H) 3,83 (d, 1H) 3,78-3,89 (m, 1H) 3,68- 3,75 (m, 1H) 3,65 (d, 1H) 3,42-3,54 (m, 2H) 3,02 (t, 1H) 2,74 (dd, 2H) 2,45-2,50 (m, 1H) 2,18-2,32 (m, 3H) 2,08-2,18 (m, 2H) 0,84 (s, 9H) 0,02 (s, 3H) 0,00 (s, 3 H).
Descrição 127
[(7S,9aS) - 8-(fenilmetil)octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-7-il]metanol (D127)
Figure img0147
(dimetil)silil]óxi}metil) - 8 -(fenilmetil)octaidro-pirazino [2,1-c] [1,4] oxazina (D126, 276 mg, 0,73 mmol) em MeOH (24 mL) , resfriou-se até 0°C, acrescentou-se gota a gota HC1 a 12N (1,4 mL). Agitou-se a mistura de reação durante 2 horas à temperatura ambiente, colocando-se em seguida no congelador durante 12 horas. Aqueceu-se a mistura de reação até a temperatura ambiente, acrescentou-se mais HC1 acrescentou-se (0,7 mL) e agitou-se a mistura de reação durante mais 2 horas. Filtrou-se a mistura sobre um cartucho de SCX lavando-se com metanol e em seguida com amónia metanólica a 2M. Combinaram-se as frações eluidas com amónia e fez-se evaporar até secar, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo incolor (150 mg, rendimento = 78%).
UPLC/EM: m/z= 263 (M+l) com um t = 0,41 minuto.
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,26-7,33 (m, 4H) 7,19-7,24 (m, 1H) 4,42 (br.s, 1H) 3,81 (d, 1H) 3,74-3,83 (m, 2H) 3,60 -3,72 (m, 2H) 3,43-3,52 (m, 2H) 3,02 (t, 1H) 2,78 (d, 1H) 2,64-2,72 (m, 1H) 2,53 (dd, 1H) 2,18-2,29 (m, 3H) 2,08-2,17 (m, 2H).
Descrição 128
(7S,9aS) - 7 -(Fluormetil)-8-(fenilmetil)octaidro- pirazino [2, 1-c] [l,4]oxazina (D128)
Figure img0148
A uma solução de [ (7S,9aS)-8-(fenilmetil)octaidro- pirazino [2,1-c][1,4]oxazin-7-il]metanol (D127, 125 mg, 0,477 mmol) em diclorometano (5 mL), resfriou-se até -78°C, acrescentou-se DAST (0,187 mL, 1,431 mmol) gota a gota e agitou-se a mistura de reação durante 16 horas permitindo que a temperatura se elevasse até a temperatura ambiente. Acrescentou-se água à mistura de reação e separaram-se as duas fases. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3X) e secaram-se as fases orgânicas combinadas e fez-se evaporar até secar. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (silica, CH2Cl2:MeOH 1:0 a 96:4), obtendo-se o composto titulo (106 mg).
EM: m/z= 265 (M+l).
UPLC/EM: m/z= 265 (M+l) com um t = 0,47 minuto.
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,26-7,34 (m, 4H) 7,19-7,26 (m, 1H) 4,82-4,99 (m, 1H) 4,59-4,76 (m, 1H) 3,85 (d, 1H) 3,70 (dd, 1H) 3,63 (d, 1H) 3,50 (dd, 1H) 3,43-3,51 (m, 1H) 3,02-3,09 (m, 1H) 3,03 (t, 1H) 2,68 (d, 1H) 2,54 (d, 1H) 2,29-2,36 (m, 2H) 2,24 (t, 1H) 2,08-2,16 (m, 2H).
Descrição 129
(7S,9aS)-7-(Fluormetil)octaidro- pirazino [2,1-c] [l,4]oxazina (D129)
Figure img0149
A uma solução de (7S, 9aS)-7-(fluormetil)-8- (fenilmetil)octaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazina (D128, 30mg, 0,11 mmol) em AcOH (30 mL) acrescentou-se Pd-negro (12 mg, 0,11 mmol) e agitou-se a mistura de reação sob atmosfera de H2 (5 atm.) durante 1,5 hora. Filtrou-se a mistura de reação sobre um cartucho SCX, lavando-se com metanol e em seguida com amónia metanólica a 2M. Combinaram- se as frações eluidas com amónia e fez-se evaporar até secar. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (silica, CH2Cl2:MeOH de 1:0 a 8:2) obtendo-se o composto titulo (14,9 mg, rendimento = 78%).
RNM 1H (400 MHz, DMSO-dε) δ ppm 4,55-4,65 (m, 1H) 4,42-4,53 (m, 1H) 3,65 (dd, 1H) 3, 38-3,53 (m, 2H) 2,99 (t, 1H) 2,93- 3,01 (m, 1H) 2,58 (dd, 1H) 2,42-2,45 (m, 1H) 2,37(dd, 1H) 2,28-2,37 (m, 1H) 2,12-2,20 (m, 1H) 2,02-2,11 (m, 1H) 1,92-2,00 (m, 1H) O padrão integral de picos cruzados ROESY está de acordo com a estereoquimica relativa sin.
Descrição 130
(7S) - 7 - (Hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazino-6,9-diona (D130)
Figure img0150
Suspendeu-se ácido N-Boc-S-morfolino-carboxilico (1,038 g, 4,49 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) . A ele se acrescentou EDC (l,3g, 6,78 mmol) e HOBt (607 mg, 4,49 mmol) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, quando foi observada a dissolução completa do material de partida. Acrescentou-se uma solução de cloridrato de éster metilico de L-Ser (1,10 g, 17,07 mmol), e DIPEA (1,23 mL, 7,07 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) . Agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro. Diluiu-se com diclorometano (50 mL) , lavou-se com solução saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) . Secou-se (Na2SO4) e removeu-se o solvente a pressão reduzida, obtendo-se um produto bruto usado na etapa seguinte.
Dissolveu-se em 20 mL de diclorometano e tratou-se com 10 mL de TFA. Extinguiu-se a reação depois de 4 horas. Fez-se a mistura passar através de uma coluna SCX. Eluiu-se os componentes básicos com amónia metanólica a 1M. Removeu- se o solvente deixando-se um residuo oleoso, que foi redissolvido em MeOH e aquecido para se remover o solvente. Formou-se um precipitado que foi coletado por filtração em forma de um sólido branco, correspondendo ao composto titulo, com um excesso diastereoisomérico de 70:30.
EM (direta): m/z= 201 (M+l)
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (br.s, 1H) 5,16 (t, 1H) 4,22 (dd, 1H) 4,08-4,13 (m, 1H) 4,00 (dd, 1H) 3,84-3,88 (m, 1H) 3,77-3,83 (m, 1H) 3,71-3,80 (m, 1H) 3,44- 3,51 (m, 1H) 3,41 (t, 1H) 3,30 (t, 1H) 2,77 (td, 1H) (mistura de diastereoisômeros, relação de aproximadamente 70:30).
Descrição 131
(7R) - Octaidro - pirazino [2,1-c] [1,4]oxazin-7-ilmetanol (D131)
Figure img0151
Suspendeu-se (7S)-7-(hidróxi-metil) hexaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazino-6,9-diona (D130, 151 mg, 0,75 mmol) em solução de complexo de borano 1M-THF (7,5 mL) e aqueceu-se com refluxo durante 24 horas. Verificou-se por EM, que mostrou somente o produto a m/z= 173 (M+l). Resfriou-se a reação a 0°C, acrescentou-se MeOH (5 mL) gota a gota e em seguida solução concentrada de HC1 (1 mL) . Aqueceu-se a mistura resultante a 50°C durante 4 horas. Removeu-se o solvente e carregou-se o residuo em uma coluna SCX, lavou-se com MeOH antes de se eluir o composto com NH3 a 1M em MeOH. Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo incolor (125 mg).
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,43 (t, 1H) 3,68 (dd, 1H) 3,62 (t, 1H) 3,40-3, 58 (m, 4H) 3,02 (t, 1H) 2,66- 2,74 (m, 1H) 2,62 (d, 1H) 2,42-2,51 (m, 1H) 2,31-2,39 (m, 1H) 2,15 (dd, 1H) 2,09 (td, 1H) 1,92-2,03 (m, 1H).
Descrição 132
(7R,9aR)-7-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil)octaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina
Figure img0152
Dissolveu-se (7R)-octaidro-pirazino[2,1-c][1,4] oxazin-7-ilmetanol (D131, 93 mg, 0,54 mmol, uma amostra recuperada de uma tentativa mal sucedida de sililação do preparado de Dnn) em diclorometano anidro (2 mL) e foi tratada com Et3N (0,15 mL, 1,08 mmol), e TBDMS-C1 (122 mg, 0,81 mmol). Agitou-se a mistura de reação resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Verificou-se por EM direta, sendo demonstrado que não havia nenhuma material de partida, substituido pelo pico esperado a m/z = 287 (M+l do produto). Diluiu-se com diclorometano (20 mL) e lavou-se com uma solução saturada de NaHCO3 (2 x 20 mL), secou-se (Na2SO4) e removeu-se o solvente. Purificou-se o residuo por cromatografia flash (silica, diclorometano a diclorometano:MeOH a 90:10), obtendo-se o produto em forma de um óleo transparente.
EM (direta): m/z= 287 (M+l).
RNM 1H (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7,48 (br.s, 1H) 7,07 (br.s, 1H) 3,82 (dd, 1H) 3,75 (dd, 1H) 3,69 (dd, 1H) 3,55 (dd, 1H) 3,42-3, 49 (m, 1H) 3,03 (t, 1H) 2,86-2,93 (m, 1H) 2,68 (dd, 1 H) 2,50-2,54 (m, 1H) 2,33-2,46 (m, 2H) 2,21 (dd, 1H) 2,04- 2,16 (m, 2H) 0,86 (s, 9H) 0,04 (s, 6H) - forma protonada.
Exemplo 1
2-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-(1,1-dióxido- hexaidro - 5H - isotiazolo[2,3-a]pirazin-5-il)-4-(4-flúor-2- metilfenil)piridin-3-il]-N,2-dimetil-propanamida
Figure img0153
Carregou-se um frasco lacrado de 8 mL com 100 mg (0,187 mmol) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro- 4-(4-flúor-2- metilfenil) - 3 - piridinil] - N,2 - dimetil - propanamida (WO 2005/002577), 98 mg (0,561 mmol) de 1,1- dióxido de hexaidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina (DIO), 52 mg (0,374 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,8 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 180°C durante 36-48 horas, acrescentando-se então a uma solução saturada de NH4C1 extraiu-se de volta com diclorometano; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 9:1, a ciclohexano/acetato de etila a 1:1, obtendo-se 44 mg (0,065 mmol) do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 673 [M+H]+
RNM (DMSO-dg) : δ (ppm) 8,01 (s, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,65 (s, 2H); 7,08-6,85 (m, 3H); 6,53 (s, 1H); 4,81-4,53 (m, 1H); 4,35-4,09 (m, 1H) ; 3, 53-3,50 (m, 1H) ; 3,38-3,25 (m, 1H) ; 3,16-3,09 (m, 1H) ; 2,96 (t, 1H) ; 2,83 (t, 1H) ; 2,70- 1,98 (m, 10H); 1,79-1,47 (m, 3H) ; 1,46-1,33 (s, 3H) .
Exemplo 2
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(8aS)-6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin - 2 (1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E2)
Figure img0154
Carregou-se um frasco lacrado de 8 mL com 100 mg (0,187 mmol) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), 78,6 mg (0,561 mmol) de (8aS)-hexaidro- pirrolo [1, 2-a] pirazin-6 (2H) -ona (WO 2003/066635), 52 mg (0,374 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,8 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 180°C durante 36-48 horas e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4C1 e extraiu-se de volta com diclorometano; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 9:1, a acetato de etila a 100%,obtendo-se 52 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 637 [M+H]+.
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,01 (s, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,65 (s, 2H); 7,05-6,87 (m, 3H); 6,52 (s, 1H); 4,67-4,52 (m, 1H) ; 4,32-4,19 (m, 1H) ; 4,14-4,10 (d, 1H) ; 3,77-3, 64 (m, 1H) ; 3,02-2,84 (m, 2H) ; 2,61 (t, 1H) ; 2,48-2,44 (dd, 2H) ; 2,41-2,33 (s, 3H) ; 2,30-2,22 (m, 1H) ; 2,13 (s, 3H) ; 1,79- 1,65 (m, 1H); 1,53 (s, 3H); 1,38 (s, 3H).
Exemplo 3
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-(6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il) -3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida
Figure img0155
Carregou-se um frasco lacrado de 8 mL com 100 mg (0,187 mmoles) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro- 4 - (4-flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil]-N,2-dimetil- propanamida (WO 2005/002577), 78,6 mg (0,561 mmol) de hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona (WO 2003/066635), 52 mg (0,374 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,8 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 180°C durante 36-48 ho-ras e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4C1 e extraiu-se de volta com diclorometano; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 9:1, a acetato de etila a 100%,obtendo-se 71 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 637 [M+H]+.
RNM (DMSO-dβ) : δ (ppm) 8,01 (s, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,65 (s, 2H); 7,05-6,87 (m, 3H); 6,52 (s, 1H); 4,67-4,52 (m, 1H) ; 4,32-4,19 (m, 1H) ; 4,14-4,10 (d, 1H) ; 3,77-3, 64 (m, 1H); 3,02-2,84 (m, 2H) ; 2,61 (t, 1H) ; 2,48-2,44 (dd, 2H) ; 2,41-2,33 (s, 3H) ; 2,30-2,22 (m, 1H) ; 2,13 (s, 3H) ; 1,79- 1,65 (m, 1H); 1,53 (s, 3H); 1,38 (s, 3H).
Exemplo 4
2 -[3, 5-Bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-N-{4- (2-metilfenil)-6-[(8aS)-6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il]-3-piridinil}propanamida (E4)
Figure img0156
Carregou-se um frasco lacrado de 8 mL com 100 mg (0,161 mmoles) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro-4- (2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), 67 mg (0,483 mmol) de (8aS)-hexaidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-6(2H)-ona (WO 2003/066635), 44,5 mg (0,322 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,8 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 180°C durante 36-48 horas e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4C1 e extraiu-se de volta com DCM; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 9:1, a acetato de etila a 100%, obtendo-se 56 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 619 [M+H]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,07-8,00 (m, 1H) ; 7,81- 7,77 (m, 1H); 7,73-7,63 (m, 2H) ; 7,37-7,21 (m, 4H) ; 6,61- 6,56 (m, 1H) ; 4,68-4,54 (m, 1H) ; 4,33-4,19 (m, 1H) ; 4,18-4,08 (d, 1H) ; 3, 78-3, 67 (m, 1H) ; 3,04-2,85 (m, 2H) ; 2,69-2,54 (t, 1H); 2,53-2,42 9dd, 1H); 2,42-2,33 (m, 3H); 2,33-2,23 (m, 1H); 2,21-2,10 (m, 3H); 1,78,-1,66 (m, 1H) ; 1,57- 1,48 (m, 3H); 1,42-1,32 (m, 3H).
Exemplo 5
2 -[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-N-[4- (2-metilfenil)-6-(6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)- il)-3-piridinil]propanamida (E5)
Figure img0157
(0,161 mmoles) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro-4- (2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), 67 mg (0,483 mmol) de hexaidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona (WO 2003/066635), 44,5 mg (0,322 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,8 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 180°C durante 36-48 horas e em seguida acrescentou-se a uma solução saturada de NH4C1 e extraiu-se de volta com DCM; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (Sílica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 9:1, a acetato de etila a 100%, obtendo-se 45 mg do composto título em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 619 [M+H]+
RNM (DMSO-de): δ (ppm) 8,07-8,00 (m, 1H) ; 7,81- 7,77 (m, 1H); 7,73-7,63 (m, 2H); 7,37-7,21 (m, 4H); 661-6,56 (m, 1H); 4,68-4,54 (m, 1H); 4,33-4,19 (m, 1H); 4,18-4,08 (d, 1H) ; 3,78-3, 67 (m, 1H) ; 3, 04-2,85 (m, 2H) ; 2,69-2,54 (t, 1H) ; 2,53-2,42 (dd, 1H) ; 2,42-2,33 (m, 3H) ; 2,33-2,23 (m, 1H) ; 2,21-2,10 (m, 3H) ; 1,78,-1, 66 (m, 1H) ; 1,57-1,48 (m, 3H); 1,42-1,32 (m, 3H).
Exemplo 6
2- [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-(1,1-dióxido- hexaidro-5H-isotiazolo[2,3-a]pirazin-5-il)-4-(2-metilfenil)- 3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E6)
Figure img0158
Carregou-se um frasco lacrado de 8 mL com 100 mg (0,161 mmoles) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro -4-(2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), 85 mg (0,483 mmol) de 1,1-dióxido de hexaidro- 2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina (D10), 44,5 mg (0,322 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,8 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 180°C durante 36- 48 horas e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4CI e extraiu-se de volta com DCM; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 9:1, a ciclohexano/acetato de etila a 1:1, obtendo-se 80 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 655 [M+H]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,08-8,00 (m, 1H) , 7,82- 7,76 (m, 1H) ; 7,71-7,64 (m, 2H) ; 7,37-7,22 (m, 4H) ; 6,62-6,57 (m, 1H) ; 4,80-4,60 (m, 1H) ; 4,36-4,12 (m, 1H) ; 3,58-3,46 (m, 1H) ; 3, 39-3,27 (m, 1H) ; 3,25-3,16 (m, 1H) ; 3,17-3,08 (t, 1H) ; 3,05-2,91 (t, 1H) ; 2,90-2,78 (t, 1H) ; 2,54-2,44 (m, 3H); 2,44-2,31 (m, 2H) ; 2,20-2,12 (m, 3H) ; 2,31- 2,01 (m, 1H); 1,58-1,50 (m, 3H); 1,44-1,31 (m, 3H).
Exemplo 7
1 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)- 6 -[(8aS)-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)- il]-3-piridinil}-N-metil-ciclopropano-carboxamida (E7)
Figure img0159
O composto titulo foi preparado a partir de 100 mg (0,188 mmoles) de 1-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro- 4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]ciclopropano-carboxamida (D2), 70 mg (0,554 mmol) de (8aS)-octaidro-pirrolo [1, 2-a] pirazina, 52,2 mg (0,377 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,8 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 150°C de um dia para o outro e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4C1 e extraiu-se de volta com diclorometano; o material bruto foi purificado em um cartucho de SPE (Silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila 1:1, a acetato de etila 100%, obtendo-se 72 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 621 [M+H]+
RNM (DMSO-dg) : δ (ppm) 7,93-7, 89 (s, 1H) ; 7,86- 7,82 (s, 1H) ; 7,67-7,62 (s, 2H) ; 7,06-7,01 (d, 1H) ; 6,89-6,77 (m, 2H) ; 6, 57-6,52 (m, 1H) ; 4,38-4,34 (d, 1H) ; 4,21-4,17 (d, 1H); 3,10-2,87 (m, 2H) ; 2,88-2,84 (s, 3H) ; 2,62-2,50 (m, 1H) ; 2,26-2,06 (m, 2H) ; 2,17-2,10 (s, 3H) ; 2,06-1,94 (s, 1H); 1,90-1,61 (m, 3H) ; 1,46-1,10 (m, 6H) .
Exemplo 8
1-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(8aR)-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)- il]-3-piridinil}-N-metil-ciclopropano-carboxamida (E8)
Figure img0160
O composto título foi preparado a partir de 100 mg (0,188 mmoles) de 1-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro- 4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]ciclopropano- carboxamida (D2), 70 mg (0,554 mmol) de (8aR)-octaidro- pirrolo[1,2-a]pirazina, 52,2 mg (0,377 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,8 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 150°C de um dia para o outro e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4C1 e se extraiu de volta com DCM; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (Sílica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 1:1, a acetato de etila a 100%, obtendo-se 70 mg do composto título em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 621 [M+H]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 7,93-7,89 (s, 1H) ; 7,86- 7,82 (s, 1H) ; 7, 67-7,62 (s, 2H) ; 7,06-7,01 (d, 1H) ; 6,89- 6, 77 (m, 2H) ; 6,57-6,52 (m, 1H) ; 4,38-4,34 (d, 1H) ; 4,21-4,17 (d, 1H) ; 3,10-2,87 (m, 2H) ; 2,88-2,84 (s, 3H) ; 2,62- 2,50 (m, 1H) ; 2,26-2,06 (m, 2H) ; 2,17-2,10 (s, 3H) ; 2,06-1,94 (s, 1H) ; 1,90-1,61 (m, 3H); 1,46-1,10 (m, 6H)
Exemplo 9
1 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)- 6 - [ (8aS)-6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-3-piridinil}-N-metil-ciclopropano-carboxamida (E9)
Figure img0161
O composto titulo foi preparado a partir de 50 mg (0,094 mmoles) de 1-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro- 4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]ciclopropano-carboxamida (D2), 39 mg (0,278 mmol) de (8aS)-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona (WO 2003/066635), 26,2 mg(0,189 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,4 mL de DMSO. Agueceu-se a mistura de reação a 150°C de um dia para o outro e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4C1 e se extraiu de volta com DCM; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (Silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 1:1, a acetato de etila a 100%, obtendo-se 26 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 635 [M+H]
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,03-7,99 (m, 1H) ; 7,99- 7,95 (m, 1H) ; 7,74-7,69 (m, 2H) ; 7,20-7,10 (m, 1H) ; 7,06- 6, 93 (m, 1H) ; 6,92-6,83 (m, 1H) ; 6,81-6,74 (m, 1H) ; 4,55- 4,47 (d, 1H) ; 4,44-4,37 (d, 1H) ; 3,88-3,78 (d, 1H) ; 3, 60- 3,50 (d, 1H) ; 2,84-2,66 (m, 4H) ; 2,59-2,38 (m, 2H) ; 2,32-20 2, 18 (m, 2H) ; 2,15-2,09 (m, 3H) ; 2,17-2,06 (m, 1H) ; 1, 64- 1,53 (m, 1H) ; 1,32-1,19 (m, 2H) ; 1,15-1,02 (m, 1H) ; 0,96-0,78 (1, H) .
Exemplo 10
1 - [ 3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-25 metilfenil) - 6 -[(8aR)-6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-3-piridinil}-N-metil-ciclopropano-carboxamida(E10)
Figure img0162
Preparou-se o composto titulo a partir de 50 mg (0,094 mmoles) de 1-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro- 4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]ciclopropano-carboxamida (D2), 39 mg (0,278 mmol) de (8aR)-hexaidro-5 pirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona (WO 2003/066635), 26, 2 mg (0,189 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,4 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 150°C de um dia para o outro e acrescentou-se em seguida a uma solução saturada de NH4CI e extraiu-se de volta com DCM; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (Silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 1:1, a acetato de etila a 100%, obtendo-se 12 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 635 [M+H]+.
RNM (DMSO-dg) : δ (ppm) 8,03-7,99 (m, 1H) f 7, 99- 7,95 (m, 1H) ; 7,74-7,69 (m, 2H) ; 7,20-7,10 (m, 1H) f 7, 06- 6, 93 (m, 1H) ; 6,92-6,83 (m, 1H) ; 6,81-6,74 (m, 1H) r 4, 55- 4,47 (d, 1H) ; 4,44-4,37 (d, 1H) ; 3,88-3,78 (d, 1H) f 3, 60- 3, 50 (d, 1H) ; 2,84-2,66 (m, 4H) ; 2,59-2,38 (m, 2H) f 2, 32-20 2,18 (m, 2H) ; 2,15-2,09 (m, 3H) ; 2,17-2,06 (m, 1H) r 1, 64- 1,53 (m, 1H) ; 1,32-1,19 (m, 2H) ; 1,15-1,02 (m, 1H) r 0, 96-0,78 (1, H).
Exemplo 11
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[ (8aS)-3-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2 (1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida
Figure img0163
O composto titulo foi preparado a partir de 100 mg (0,187 mmoles) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- 5 cloro- 4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), 79 mg (0,563 mmol) de (8aS)- hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-3(4H)-ona (D12), 72 mg de iodeto de cobre (0,378 mmol), 40 pL (0,375 mmol) de N,N- dimetil-metano-diamina, 112,4 mg (0,375 mmol) de carbonato 10 de césio; dissolveram-se os reagentes em 4 mL de dioxano e aqueceu-se a 80°C durante 4 horas e em seguida a 120°C de um dia para o outro. 0 material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (Silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 9:1, a acetato de etila a 15 100%, obtendo-se 54 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 637 [M+H]+.
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,39-8,23 (br.s, 1H) , 8,09- 7,97 (s, 1H), 7,87-7,64 (m, 3H) , 7,21 (d, 1H), 7,17-7,06 (m, 20 2H) , 4,62-4,15 (m, 2H) , 4,09-3, 65 (m, 2H) , 3,19-3,00 (m,1H) , 2, 87-2,53 (m, 2H) , 2,42-2,24 (m, 1H) , 2,20-2,04 (m,6H) , 2,00-1,88 (m, 1H) , 1,88-1,76 (m, 1H) , 1,75-1,59 (m,1H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,46-1,23 (m, 6H).
Exemplo 12
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[(8aR)-3-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida
Figure img0164
O composto titulo foi preparado a partir de 100 mg (0,187 mmoles) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro- 4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), 79 mg (0,563 mmol) de (8aR)- hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-3(4H)-ona (D14), 72 mg de iodeto de cobre (0,378 mmol), 40 pL (0,375 mmol) de N,N- dimetil-metano-diamina, 112,4 mg (0,375 mmol) de carbonato de césio; dissolveram-se os reagentes em 4 mL de dioxano e aqueceu-se a 80°C durante 4 horas e em seguida a 120°C de um dia para o outro. O material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (Silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 9:1, a acetato de etila a 100%, obtendo-se 60 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 637 [M+H]+.
RNM (DMSO-de): δ (ppm) 8,39-8,23 (br.s, 1H) , 8,09- 7,97 (s, 1H), 7,87-7,64 (m, 3H) , 7,21 (d, 1H) , 7,17-7,06 (m, 2H), 4,62-4,15 (m, 2H) , 4,09-3,65 (m, 2H) , 3,19-3,00 (m,1H), 2,87-2,53 (m, 2H) , 2,42-2,24 (m, 1H) , 2,20-2,04 (m,6H), 2,00-1,88 (m, 1H) , 1,88-1,76 (m, 1H) , 1,75-1,59 (m,1H), 1,59-1,47 (m, 1H) , 1,46-1,23 (m, 6H) .
Exemplo 13
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)- 6 -[(8aR)-4-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2 (1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida
Figure img0165
O composto titulo foi preparado a partir de 250 mg (0,47 mmole) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), (8aR)-hexaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-4 (lH)-ona (D4), 164,4 mg (1,17 mmol), 130 mg de carbonato de potássio (0,94 mmol); dissolveram-se os reagentes em 1,5 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 150°C de um dia para o outro e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4CI e extraiu-se de volta com DCM; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (Silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 9:1, a acetato de etila a 100%, obtendo-se 115 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+) : 637 [M+H] +
RNM (DMSO-d5) : δ (ppm) 8,05-7, 98 (s, 1H) ; 7,95-7,89 (s, 1H) ; 7,80-7, 69 (br.s, 2H) ; 7,74-7,64 (br.s, 1H) ;7,19-7,11 (d, 1H) ; 6,71-6,65 (s, 1H) ; 4,77-4,64 (d, 1H) ;4,45-4,32 (d, 1H) ; 3,72-3,59 (m, 1H) ; 3,52-3,41 (dd, 1H) ;3,39-3,31 (m, 1H) ; 2,83-2,73 (t, 1H) ; 2,60-2,50 (m, 1H) ;2,31-2,17 (s, 3H) ; 2,21-2,15 (m, 1H) ; 2,15-2,05 (s, 3H) ;1, 97-1,88 (m, 1H) ; 1,82-1,71 (m, 1H) ; 1,71-1,58 (m, 1H) ;1,55-1,42 (s, 3H) ; 1,41-1,27 (s, 3H) .
Exemplo 14
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[(8aR)-4-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida
Figure img0166
O composto titulo foi preparado a partir de 135 mg (0,253 mmoles) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro- 4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), 70 mg (0,5 mmol) de (8aS)- hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-4(1H)-ona (EP 300189), 70 mg (0,5 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,8 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 150°C de um dia para o outro e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4CI e extraiu-se de volta com DCM; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila a 9:1, a acetato de etila a 100%, obtendo-se 24 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 637 [M+H]+
RNM (DMSO-dg): δ (ppm) 8,05-7, 98 (s, 1H) ; 7,95- 7,89 (s, 1H) ; 7,80-7,69 (br.s, 2H) ; 7,74-7,64 (br.s, 1H) ; 7,19-7,11 (d, 1H) ; 6,71-6,65 (s, 1H) ; 4,77-4,64 (d, 1H) ; 4,45-4,32 (d, 1H) ; 3,72-3,59 (m, 1H) ; 3,52-3,41 (dd, 1H) ;3,39-3,31 (m, 1H) ; 2,83-2,73 (t, 1H) ; 2,60-2,50 (m, 1H) ;2,31-2,17 (s, 3H) ; 2,21-2,15 (m, 1H) ; 2,15-2,05 (s, 3H) ;1, 97-1,88 (m, 1H) ; 1,82-1,71 (m, 1H) ; 1,71-1,58 (m, 1H) ;1,55-1,42 (s, 3H); 1,41-1,27 (s, 3H) .
Exemplo 15
2 - [3,5-Bis(trifluormetil) fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6- [ (9aS)-octaidro-3H-pirrolo[1,2-d][1,4]diazepin -3-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E15)
Figure img0167
Um frasco lacrado de 8 mL foi carregado com 60 mg (0,1 12 mmoles) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro- 4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), 47 mg (0,335 mmol) de (9aS)~ octaidro-lH-pirrolo[1,2-cd[1,4]diazepina (D6), 31 mg de carbonato de potássio (0,224 mmol); dissolveram-se os reagentes em 0,5 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 150°C de urn dia para o outro e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4C1 e extraiu-se de volta com DCM; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (Silica) eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila 1:1, a 100% de acetato de etila, obtendo-se 32 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 637 [M+H]+
RNM (DMSO-dg): 8,02 (s, 1H) , 7, 93-7,82 (br.s, 1H) , 7,79-7,70 (br.s, 2H) , 7,73-7,64 (br.s, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,13-7,03 (br.s, 1H), 6,66-6,52 (br.s, 1H), 4,28-3,98 (br.s, 1H) , 3,80-3,51 (br.s, 4H) , 3,51-3,39 (br.s, 1H) , 3,26-3,03 (br.s, 1H) , 2,60-2,45 (br.s, 1H) , 2,22 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H), 2,07-1,77 (br.s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 1,55-1,24 (m, 2H) , 1,33 (s, 3H), 1,26-1,14 (m, 1H) .
Exemplo 16
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2- metilfenil) - 6 -(9-oxohexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8 (1H)-il)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E16)
Figure img0168
Carregou-se um frasco lacrado de 8 mL com 150 mg (0,281 mmol) de 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-[6-cloro-4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), 120 mg (0,768 mmol) de hexaidro-pirazino [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] oxazin-9 ( 6H) -ona (D7), 60 pL (0,563 mmol) de N,N'-dimetil-etileno-diamina, 110 mg (0,578 mmol) de iodeto de cobre, 183 mg (0,562 mmol) de carbonato de césio; dissolveram-se os reagentes em 4,5 mL de dioxano. Agitou-se a mistura de reação de um dia para o outro a 150°C. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (silica, ciclohexano/EtOAc 90/10-30/70), obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco: 73 mg, 0,111 mmol, rendimento de 40%.
Rf: 0,55 (EtOAc)
EM (ES/+): 653 [M+H]+
RNM (DMSO-dε): δ (ppm) 8,34-8,26 (s, 1H) ; 8,06- 7,99 (s, 1H) ; 7,81-7,69 (br.s, 2H) ; 7,72-7,65 (br.s, 1H) ; 7,21-7,15 (d, 1H); 7,15-7,08 (s, 1H) ; 4,13-4,05 (dd, 1H) ; 4,03-3,82 (br.s, 2H) ; 3,80-3,72 (dd, 1H) ; 3,54-3,46 (dd, 1H); 3,40-3,31 (m, 1H); 3,14-3,06 (dd, 1H); 3,02-2,95 (dd, 1H) ; 2,86-2,80 (dd, 1H) ; 2,72-2,61 (m, 2H) ; 2,36-2,28 (t, 1H); 2,39-2,22 (br.s, 3H); 2,19-2,04 (br.s, 3H) ; 1,61-1,44 (br.s, 3H); 1,45-1,30 (br.s, 3H).
Exemplo 17
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -(9-oxohexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8 (1H)-il)-3-piridinil] - N,2 - dimetil - propanamida (E17) Enantiômero 1 de E16
Figure img0169
Submeteu-se 2- [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4- (4-flúor-2-metilfenil)-6-(9-oxohexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-il)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (El 6; 42 mg) a separação quiral para se isolar os seus enantiômeros. Isolou-se o enantiômero rotulado 1, de estereoquimica desconhecida, mas singular, usando-se as seguintes condições (20 mg, 100% e.e.). Condições preparatórias:
Figure img0170
Figure img0171
EM (ES/+): 653 [M+H]+
RNM (DMSO-cU) : δ (ppm) 8,34-8,26 (s, 1H) ; 8,067,99 (s, 1H) ; 7,81-7,69 (br.s, 2H) ; 7,72-7,65 (br.s, 1H) ; 7,21-7,15 (d, 1H); 7,15-7,08 (s, 1H) ; 4,13-4,05 (dd, 1H) ; 4,03-3,82 (br.s, 2H) ; 3,80-3,72 (dd, 1H) ; 3,54-3, 46 (dd, 1H); 3,40-3,31 (m, 1H); 3,14-3,06 (dd, 1H); 3,02-2,95 (dd, 1H) ; 2,86-2,80 (dd, 1H) ; 2,72-2,61 (m, 2H) ; 2,36-2,28 (t, 1H) ; 2,39-2,22 (br.s, 3H) ; 2,19-2,04 (br.s, 3H) ; 1,61-1,44 (br.s, 3H); 1,45-1,30 (br.s, 3H).
Exemplo 18
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2- metilfenil) - 6 - (9-oxohexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin- 8(lH)-il) - 3 - piridinil] - N,2 - dimetil-propanamida (E18) Enantiômero 2 de E16
Figure img0172
Isolou-se o composto titulo usando-se as mesmas condições que em E17, obtendo-se 17 mg, 100% e.e.
EM (ES/+): 653 [M+H]+
RNM (DMSO-dg) : δ (ppm) 8,34-8,26 (s, 1H) ; 8,067,99 (s, 1H) ; 7,81-7,69 (br.s, 2H) ; 7,72-7,65 (br.s, 1H) ; 7,21-7,15 (d, 1H) ; 7,15-7,08 (s, 1H) ; 4,13-4,05 (dd, 1H) ; 4,03-3,82 (br.s, 2H) ; 3,80-3,72 (dd, 1H); 3,54-3,46 (dd,1H); 3,40-3,31 (m, 1H); 3,14-3,06 (dd, 1H); 3,02-2,95 (dd, 1H); 2,86-2,80 (dd, 1H) ; 2,72-2,61 (m, 2H) ; 2,36-2,28 (t, 1H); 2,39-2,22 (br.s, 3H); 2,19-2,04 (br.s, 3H) ; 1,61-1,44 (br.s, 3H); 1,45-1,30 (br.s, 3H).
Exemplo 19
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -(hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)- il)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida
Figure img0173
Carregou-se um frasco lacrado de 8 mL com 124 mg (0,233 mmol) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil] -N, 2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577); 83 mg (0,584 mmol) de octaidro-pirazino [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] oxazina (EP 472826), 90 mg (0,701 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,5 mL de DMSO. O produto bruto purificou-se por cromatografia flash (silica, ciclohexano/EtOAc 90/10-30/70), obtendo-se o composto titulo em forma de 85 mg de um sólido branco (0,133 mmol).
Rf: 0,4 (EtOAc)
EM (ES/+): 639 [M+H]+.
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,05-7, 98 (s, 1H) ; 7,91-7,85 (s, 1H); 7,79-7,68 (m, 2H); 7,73-7,65 (br.s, 1H); 7,18- 7,12 (d, 1H); 7,13-7,06 (br.s,lH); 6, 73-6, 64 (s, 1H) ; 4,29-4,18 (d, 1H) ; 4,13-4,03 (d, 1H) ; 3,78-3,68 (t, 2H) ; 3,56-3,48 (t, 1H) ; 3,18-3,09 (t, 1H) ; 2,92-2,80 (t, 1H) ; 2,82-2,74 (d, 1H); 2,70-2,62 (d, 1H) ; 2,44-2,34 (t, 1H) ; 2,21-2,15 (s, 3H); 2,28-2,06 (m, 3H) ; 2,14-2,07 (s, 3H) ; 1,55-1,41 (s, 3H); 1,40-1,28 (s, 3H).
Exemplo 20
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-(hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il) -3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E20) enantiômero 1 de E19 [[OÍ]D=1,8, c=l,0, MeOH]
Figure img0174
Submeteu-se o Exemplo 19 (15 mg) a separação quiral para se isolar os seus enantiômeros. Isolou-se o enantiômero rotulado 1, de estereoquimica desconhecida, mas singular, usando-se as seguintes condições (5 mg, 97,2% e.e.) . Condições preparatórias:
Figure img0175
EM (ES/+): 639 [M+H]+
RNM (DMSO-dg) : δ (ppm) 8,05-7,98 (s, 1H) ; 7,91-7,85 (s, 1H); 7,79-7,68 (m, 2H); 7,73-7,65 (br.s, 1H); 7,18- 7,12 (d, 1H); 7,13-7,06 (br.s, 1H); 6,73-6,64 (s, 1H); 4,29- 4,18 (d, 1H) ; 4,13-4,03 (d, 1H) ; 3,78-3,68 (t, 2H) ; 3,56-3,48 (t, 1H) ; 3,18-3,09 (t, 1H) ; 2,92-2,80 (t, 1H) ; 2,82-5 2,74 (d, 1H) ; 2,70-2,62 (d, 1H) ; 2,44-2,34 (t, 1H) ; 2,21-2,15 (s, 3H) ; 2,28-2,06 (m, 3H) ; 2,14-2,07 (s, 3H) ; 1,55-1,41 (s, 3H); 1,40-1,28 (s, 3H).
Exemplo 21
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2-10 metilfenil)-6-(hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il) -3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E21) enantiômero 2 de E19
Figure img0176
Isolou-se o composto titulo, usando-se as mesmas condições que E20, obtendo-se 5 mg, 99,8% e.e.
EM (ES/+): 639 [M+H]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,05-7, 98 (s, 1H) ; 7,91-7,85 (s, 1H); 7,79-7,68 (m, 2H); 7,73-7,65 (br.s, 1H); 7,18- 7,12 (d, 1H); 7,13-7,06 (br.s, 1H) ; 6, 73-6, 64 (s, 1H); 4,29- 4,18 (d, 1H) ; 4,13-4,03 (d, 1H) ; 3,78-3,68 (t, 2H) ; 3,56-20 3,48 (t, 1H) ; 3,18-3,09 (t, 1H) ; 2, 92-2,80 (t, 1H) ; 2,82-2,74 (d, 1H) ; 2,70-2,62 (d, 1H) ; 2,44-2,34 (t, 1H) ; 2,21-2,15 (s, 3H) ; 2,28-2,06 (m, 3H) ; 2,14-2,07 (s, 3H) ; 1,55-1,41 (s, 3H); 1,40-1,28 (s, 3H) .
Exemplo 22 2 –
[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-(1,1-dióxido-hexaidro - 5H - isotiazolo[2,3-a]pirazin-5-il)-4-(4-flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E22) enantiômero 1 de El
Figure img0177
Condições preparatórias:
Figure img0178
Isolou-se: 4 mg; pureza de enantiômero 1 resultou ser de 100%
EM (ES/+): 673 [M+H]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,01 (s, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ;7,65 (s, 2H); 7,08-6,85 (m, 3H); 6,53 (s, 1H); 4,81-4,53 (m, 1H) : 4,35-4,09 (m, 1H) ; 3,53-3,50 (m, 1H) ; 3,38-3,25 (m, 1H) ; 3,16-3,09 (m, 1H) ; 2,96 (t, 1H) ; 2,83 (t, 1H) ; 2,70- 1,98 (m, 10H); 1,79-1,47 (m, 3H) ; 1,46-1,33 (s, 3H) .
Exemplo 23
2-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-(1,1-dióxido- hexaidro - 5H - isotiazolo[2,3-a]pirazin-5-il)-4-(4-flúor-2- metilfenil) - 3 - piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E23) enantiômero 2 de El
Figure img0179
Condições preparatórias:
Figure img0180
Isolaram-se: 6 mg; pureza do enantiômero 2 foi de 98,8% por UV
EM (ES/+): 673 [M+H]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,01 (s, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,65 (s, 2H); 7,08-6,85 (m, 3H); 6,53 (s, 1H); 4,81-4,53 (m, 1H) ; 4,35-4,09 (m, 1H) ; 3,53-3,50 (m, 1H) ; 3,38-3,25 (m,1H) ; 3,16-3,09 (m, 1H) ; 2,96 (t, 1H) ; 2,83 (t, 1H) ; 2,70- 10 1,98 (m, 10H); 1,79-1,47 (m, 3H); 1,46-1,33 (s, 3H).
Exemplo 24
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6-[(8aS)-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-(1H) - il]-3-piridinil}-N,2-dimetil propanamida (E24)
Figure img0181
Carregou-se um tubo de microondas de 10 mL com 80 mg (0,150 mmol) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro - 4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil- propanamida (WO 2005/002577), 47,4 mg (0,375 mmol) de (8aS)- octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina, 62,2 mg (0,450 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,6 mL de DMSO. Irradiou-se a mistura de reação em um forno de microondas (180°C, 300W) durante 1 hora e em seguida purificou-se o produto bruto por a Instrumento Preparatório Direcionado a Massa por Waters (System Fraction Lynx TM) conduzido em uma coluna X Terra Prep MS C18 (30 x 150 mm; 10 pm) (fase móvel: de 99% [água + HCO2H a 0,l%] e 1% [CH3CN +HCO2H a 0,l%] a 100% [CH3CN +HCO2H a 0,l%] em 8 minutos e 30"; 100% [CH3CN +HCO2H a 0,l%] durante 6 minutos; de 100% [CH3CN +HCO2H a 0,l%] a 99% [água +HCO2H a 0,l%] e 1% [CH3CN +HCO2H a 0,l%] em 30"; 99% [água +HCO2H a 0,l%] e 1% [CH3CN +HCO2H a 0,l%] durante 12"); T = temperatura ambiente; taxa de fluxo= 40 mL/minuto; Detecção por UV:210-400 nm; Modo de detecção EM:ES (+)/ES (-), Faixa de massa: 100-900], obtendo-se 45 mg do composto alvo em forma de sólido amarelo pálido.
RF = 0,2 (Acetato de etila)
EM (ES/+): 623 [M+H]+
RNM (CDCI3) : δ (ppm) 8,00 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) ,7,71-7,60 (br.s, 2H), 7,27-7,22 (br.s, 1H), 7,05-6,85 (br.s, 2H), 6, 52-6,45 (s, 1H) , 4,63-3, 98 (m, 2H) , 3,74-2,94 (m,4H) , 2,42-2,29 (s, 3H) , 2,67-1, 86 (m, 3H) , 2,17-2,07 (s,3H) , 1,56-1,48 (s, 3H) , 1,81-1,12 (m, 4H), 1,41-1,33 (s, 3H) .
Exemplo 25
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[(8aR)-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)- il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E25)
Figure img0182
O composto titulo foi preparado a partir de 100 mg (0,187 mmole) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro- 4 - (4-flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil]-N,2-dimetil- propanamida (WO 2005/002577), 70 mg (0,554 mmol) de (8aR)- octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina, 52,2 mg de carbonato de potássio (0,377 mmol); dissolveram-se os reagentes em 0,6 mL de DMSO e aqueceu-se a mistura de reação a 150°C de um dia para o outro. Obtiveram-se depois de cromatografia flash 52 mg do composto desejado.
EM (ES/+): 623 [M+H]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,00 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,71-7,60 (br.s, 2H) , 7,27-7,22 (br.s, 1H), 7,05-6,85 (br.s, 2H) , 6, 52-6, 45 (s, 1H) , 4,63-3, 98 (m, 2H) , 3,74-2,94 (m,4H), 2,42-2,29 (s, 3H) , 2,67-1,86 (m, 3H) , 2,17-2,07 (s,3H), 1,56-1,48 (s, 3H) , 1,81-1,12 (m, 4H), 1,41-1,33 (s, 3H) .
Exemplo 26
Cloridrato de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N- {4-(4-flúor-2-metilfenil) - 6 -[(8aR)-hexaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-2(1H)-il]-3-piridinil}-N, 2-dimetil-propanamida (E26)
Figure img0183
Dissolveu-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4- (4-flúor-2-metilfenil) - 6 - [ (8aR)-hexaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-2(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E25; 39 mg, 0,063 mmol) em DCM e fez-se baixar a temperatura a 5 0°C; acrescentou-se lentamente HC1 (solução a 1M em Et2O) 75 pL (0,075 mmol) e em seguidas, agitou-se a mistura de reação a esta temperatura durante 30 minutos. Em seguida, removeu- se o solvente e triturou-se o sólido obtido com pentano. Obteve-se 41 mg do composto desejado em forma de um sólido 10 amarelo pálido.
EM (ES/+): 623 [M+H]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 10,63 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,81-7,65 (m, 2H) , 7,17 (d, 1H) , 7,15- 7,07 (m, 1H), 6,90-6,84 (s, 1H), 4,88-4,66 m, 1H), 4,12-1,08 15 (m, 24H).
Exemplo 27
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 - [ (8aR)-6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida
Figure img0184
Carregou-se um frasco lacrado de 8 mL com 100 mg (0,187 mmol) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577), 78,6 mg (0,561 mmol) de (8aS)-hexaidro- pirrolo [ 1, 2-a] pirazin-6 (2H) -ona (WO 2003/066635), 52 mg (0,374 mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 0,8 mL de DMSO. Aqueceu-se a mistura de reação a 180°C durante 36-48 horas e acrescentou-se então a uma solução saturada de NH4CI e extraiu-se de volta com DCM; o material bruto foi purificado sobre um cartucho de SPE (Silica), eluindo-se com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila 9:1, a acetato de etila 100%, obtendo-se 23 mg do composto desejado.
EM (ES/+): 637 [M+H]+
RNM (DMSO-de) : δ (ppm) 8,01 (s, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,65 (s, 2H); 7,05-6,87 (m, 3H); 6,52 (s, 1H); 4,67-4,52 (m, 1H); 4,32-4,19 (m, 1H) ; 4,14-4,10 (d, 1H) ; 3,77-3, 64 (m,1H); 3, 02-2, 84 (m, 2H) ; 2,61 (t, 1H) ; 2,48-2,44 (dd, 2H) ; 2,41-2,33 (s, 3H) ; 2,30-2,22 (m, 1H) ; 2,13 (s, 3H) ; 1,79- 1,65 (m, 1H); 1,53 (s, 3H); 1,38 (s, 3H).
Exemplo 28
2 - [3,5-Bis(trifluormetil) - fenil] - N - {4—(2— clorofenil)-6-[(8aS)-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H) - il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E28)
Figure img0185
A uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]- N-[6-cloro 4 (2-clorofenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil- propanamida (WO 2005/002577; 0,11 mmol) em DMSO anidro (1 mL) acrescentou-se S-octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina, (0,22 mmol) e carbonato de potássio (0,22 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 12 horas a 150°C. Depois de se ter resfriado, acrescentou-se o diclorometano (2 mL) e em seguida isocianato ligado a polimero (2,0 mmol), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida filtrou-se a resina e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Conduziram-se as purificações usando-se HPLC direcionada:
Condições de Cromatografia Preparatória
Coluna: X Terra EM C18 5 pm, 100 x 19 mm
Fase móvel : A: NH4HCO3 em solução a 10 mM, pH 10; B: CH3CN
Gradiente: 30% (B) durante 1 minuto, de 30% (B) a 95% (B) em 9 minutos, 95% (B) durante 3 minutos
Taxa de fluxo: 20 mL/minuto
Faixa de comprimento de onda no UV: 210-350 nm
Faixa de massas: 100-900 amu
Ionização: ES+
Condições Cromatográficas Analiticas
Coluna: X Terra EM C18 de 5 pm, 50 x 4,6 mm
Fase móvel: A: NH4HCO3 solução a 10 mM, pH 10; B: CH3CN
Gradiente: 30% (B) durante 1 minutos, de 30% (B) a 95% (B) em 9 minutos, 95% (B) durante 3 minutos
Taxa de fluxo: 1 mL/minuto
Faixa de comprimento de onda de UV: 210-350 nm Faixa de massa: 100-900 amu
Ionização: ES+
Obtiveram-se 44,6 mg do composto desejado.
RNM (CDCI3) : δ (ppm) 8,03 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,74 (s, 2H), 7,54 (2, 2H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,27 (d, 1H),6,72 (s, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,22 (d, 1H) , 3,05-2,98 (m, 2H) ,10 2,90-2,83 (t, 1H), 2,57-2,46 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H), 2,12 (t,1H), 2,04 (q, 1H), 1,97-1,61 (m, 4H), 1,45-1,19 (m, 7H).
Exemplo 29
2 - [3,5 - Bis(trifluormetil) - fenil] - N — {4— (2 — clorofenil)- 6 -[(8aR)-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)- ’ 15 il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E29)
Figure img0186
A uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]- N-[6-cloro - 4 - (2-clorofenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577; 0,11 mmol) em DMSO anidro (1 mL) acrescentou-se R-octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina, (0,22 20 mmol) e carbonato de potássio (0,22 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 12 horas a 150°C. Depois de se ter resfriado, acrescentou-se o diclorometano (2 mL) e em seguida o isocianato ligado a polimero (2,0 mmol), e agitou- se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida filtrou-se a resina e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Conduziram-se as purificações usando-se HPLC direcionada a massa:
Condições Cromatográficas Preparatórias
Coluna: X Terra EM C18 5 pm, 100 x 19 mm
Fase móvel: A: NH4HCO3 sol. 10 mM, pHIO; B: CH3CN
Gradiente: 30% (B) durante 1 minuto, de 30% (B) a 95% (B) em 9 minutos, 95% (B) durante 3 minutos
Taxa de fluxo: 20 mL/min
Faixa de comprimentos de onda UV: 210-350 nm
Faixa de massa: 100-900 amu
Ionização: ES+
Condições Cromatográficas Analiticas
Coluna: X Terra EM C18 5 pm, 50 x 4,6 mm
Fase móvel: A: NH4HCO3 sol. 10 mM, pHIO; B: CH3CN
Gradiente: 30% (B) durante 1 minutos, de 30% (B) a 95% (B) em 9 minutos, 95% (B) durante 3 minutos
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Faixa de comprimentos de onda no UV: 210-350 nm
Faixa de massa: 100-900 amu
Ionização: ES+
Obtiveram-se 26,3 mg do composto desejado.
RNM (DMSO-dg) : δ (ppm) 8,03 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) ,7,74 (s, 2H), 7,54 (2, 2H), 7,49-7,39 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H),6,72 (s, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,22 (d, 1H) , 3,05-2,98 (m, 2H) ,2,90-2,83 (t, 1H) , 2,57-2,46 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H), 2,12 (t,1H) , 2,04 (q, 1H), 1,97-1,61 (m, 4H), 1,45-1,19 (m, 7H) .
Exemplo 30
Cloridrato de 2-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N- [4-(4-flúor-2-metilfenil)- 6 -(hexaidro-pirazino[2,1-c] [ 1,4] oxazin-8(1H)-il)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E30) enantiômero 1
Figure img0187
Uma amostra de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N- [4 - (4-flúor-2-metilfenil)-6-(hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-il)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (E20, 42 mg, 66 pM) foi suspensa em 1 mL de éter dietilico anidro e tratou-se a 0°C durante 30 minutos com 79 pL de HC1 a IM em éter dietilico. Removeu-se o solvente sob uma corrente de nitrogênio e triturou-se o produto com pentano anidro, obtendo-se, depois de filtração, o cloridrato em forma de um sólido branco (44 mg, quantitativo).
EM (ES/+): 639 [M+H]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 10,99 (br.s, 1H) , 8,04 (s,1H), 7,95 (s, 1H), 7,85-7,60 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 7,16- 6,92 (m, 2H) , 6, 92-6, 80 (s, 1H) , 4,56 (d, 1H) , 4,43 (d, 1H) ,4,12-3,93 (m, 2H), 3,81 (t, 1H) , 3,59 (t, 1H), 3, 52-3, 45 (m,1H), 3,29-3,12 (m, 3H) , 3,05-2,79 (m, 1H) , 2,60-2,52 (m,1H), 2,33-2,20 (br.s, 3H) , 2,22-2,14 (m, 1H) , 2,16-2,05(br.s, 3H), 1,56-1,09 (m, 6H).
Exemplo 31
Enantiômero 2 de cloridrato de 2-[3,5-Bis (trifluormetil)fenil] - N - [4-(4-flúor-2-metilfenil)-6- (hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il)-3-piridinil]- N,2-dimetil-propanamida (E31)
Figure img0188
Suspendeu-se uma amostra de 2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil] - N - [4-(4-flúor-2-metilfenil)-6- (hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il)-3-piridinil] - N,2-dimetil-propanamida (E21; 39 mg, 61 pM) em 1 mL de éter dietilico anidro e tratou-se a 0°C durante 30 minutos com 73 pL de HC1 a 1M em éter dietilico. Removeu-se o solvente sob uma corrente de nitrogênio e triturou-se o produto com pentano anidro, obtendo-se, depois de filtração, o cloridrato em forma de um sólido branco 41 mg.
EM (ES/+): 639 [M+H]+
RNM (DMSO-dg) : δ (ppm) 10,99 (br.s, 1H) , 8,04 (s,1H), 7,95 (s, 1H), 7,85-7,60 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 7,16- 6,92 (m, 2H), 6, 92-6, 80 (s, 1H) , 4,56 (d, 1H), 4,43 (d, 1H) ,4,12-3,93 (m, 2H), 3,81 (t, 1H) , 3,59 (t, 1H), 3, 52-3,45 (m,1H), 3,29-3,12 (m, 3H) , 3, 05-2,79 (m, 1H) , 2,60-2,52 (m, 1H), 2,33-2,20 (br.s, 3H) , 2,22-2,14 (m, 1H) , 2,16-2,05 (br.s, 3H), 1,56-1,09 (m, 6H).
Exemplo 32
2 - [3,5-Bis(trifluormetil) fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)- 6 -[(3R,8aR)-3-(hidróxi-metil)hexaidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H) -il] propanamida (E32)
Figure img0189
O composto titulo foi preparado a partir de 323 mg (0,608 mmoles) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- cloro- 4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil- propanamida (WO 2005/002577), 1,216 mg (0,160 mmol) de (3R,9aR)-octaidro - 2H-pirido[1,2-a] pirazin - 3 - ilmetanol (Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7), 1999-2005), 35 mg de bis(dibenzilideno-acetona)paládio (0,061 mmol), 57 mg de 2- diciclohexil-fosfino-2'- (N,N-dimetilamino)bifenila (0,145 mmol), 297 mg (0,912 mmol) de carbonato de césio; dissolveram-se os reagentes em 10 mL de tolueno e agitou-se a 140°C em um frasco fechado durante 4 horas. Acrescentou-se mais diciclohexil-fosfino-2(N,N-dimetilamino)bifenila (57 mg 0,145 mmol), e bis(dibenzilideno-acetona)paládio (35 mg, 0,061 mmol) e manteve-se a reação a 140°C durante outras 4 horas. O material bruto foi carregado sobre um cartucho de SCX, lavaram-se as frações neutras com metanol e coletaram- se as frações básicas eluidas com amónia a 2M em metanol. Removeu-se o solvente e purificou-se o residuo por cromatografia (silica), eluindo-se com acetato de etila, seguido por um gradiente de cloreto de metileno a cloreto de metileno:metanol a 95:5. As frações mais limpas foram ainda purificadas por cromatografia sobre um cartucho de NH2 silica com um gradiente de ciclohexano a ciclohexano:acetato de etila a 70:30, obtendo-se 29 mg do composto titulo em forma de um sólido amarelo pálido.
EM (ES/+): 653 [M+H]+.
RNM (DMSO-dg) : δ (ppm) 7,89-7,86 (s, 1H) r 7, 80-7,76 (s, 1H) ; 7,70-7,66 (s, 2H) ; 7,12-7,03 (m, 2H) r 7, 00-6, 92 (m, 1H) ; 6,50-6,47 (s, 1H) ; 4,06-3,97 (m, 1H) r 3, 66-3,54 (m, 3H) ; 3,49-3,39 (m, 1H) ; 3,27-3,12 (m, 1H) r 3, 11-3,00 (m, 1H) ; 2,89-2,77 (m, 2H) ; 2,44-2,38 (s, 3H) f 2, 17-2,07 (s, 3H) ; 2,07-1,41 (m, 5H) ; 1,38-1,31 (s, 3H) f 1, 26-1,20 (s, 3H) .
Exemplo 33
2- [3, 5-Bis (trifluormetil) fenil]-N- [6- (2,2-dióxidohexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8(1H)-il)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E33)
Figure img0190
Carregou-se um frasco lacrado de 8 mL com 180 mg (0,31 mmol) de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4- (4-flúor- 2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (WO 2005/002577); 168 mg (0,62 mmol) de 2,2-dióxido de octaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazina (D19), 128 mg (0,701mmol) de carbonato de potássio; dissolveram-se os reagentes em 1 mL de DMSO e agitou-se a 150°C durante 18 horas.Diluiu-se a mistura de reação com água e acetato de etila e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila. Secaram-se as frações orgânicas combinadas e removeu-se o solvente a pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (silica, de ciclohexano/EtOAc a 50/50 a EtOAc), obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco 105 mg.
EM (ES/+): [M+Na]+
RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,07-7,99 (s, 1H) , 7,97-7,86 (s, 1H) , 7,82-7,62 (m, 2H) , 7,22-7,12 (d, 1H) , 7,15-6,98 (m, 2H), 6, 79-6,69 (s, 1H) , 4,32-4,13 (m, 2H) , 3,31-3,07 (m, 5H), 3,04-2,84 (m, 3H) , 2,73-2,55 (m, 2H) , 2,57-2,43 (m, 3H), 2,36-2,18 (m, 1H) , 2,29-2,05 (m, 3H) ; 1,60-1,27 (m, 6H).
Exemplo 34
2 - [ 3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[ (7S,9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4]oxazin - 8(1H) - il] - 3-piridinil}-N,2-dimetil- propanamida (E34)
Figure img0191
Dissolveu-se 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- [ (7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi} metil) hexaidro -pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-(4-flúor-2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D24) (390 mg, 0,498 mmol) em 17 mL de metanol. A esta solução acrescentou-se HC1 concentrado (0,9 mL) a 0°C, e continuou- se agitando à temperatura ambiente durante 3 horas (conversão completa). Carregou-se a mistura de reação sobre um cartucho de SCX e lavou-se com MeOH. O produto foi eluido com amónia metanólica a 0,5M. Fez-se evaporar as frações contendo o produto, obtendo-se o composto alvo em forma de um sólido branco: 310 mg, 0,464 mmol, 93%.
UPLC/EM: m/z= 669 (M+l).
RNM-XH (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,07-7,97 (s, 1H) , 7,88-7,81 (s, 1H), 7,79-7,69 (br.s, 2H), 7,19-7,11 (d, 1H), 7,14-7,06 (br.s, 2H) 6,64-6,56 (s, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,31-4,13 (br.s, 1H), 4,15-4,01 (br.s, 1H) , 3,80-3, 68 (m, 3H) ,3,58-3,49 (t, 1H); 3, 43-3,34 (m, 1H) ; 3,18-3,09 (t, 1H) ;3,04-2,98 (d, 1H); 2, 68-2,58 (d, 1H) ; 2,51-2,45 (s, 3H) ;2,20-2,13 (s, 3H); 2,29-2,00 (m, 4H) ; 1,54-1, 39 (s, 3H) ;1,39-1,28 (s, 3H).
Exemplo 35
Cloridrato de 2-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N- {4-(4-flúor-2-metilfenil) - 6 - [(7S,9aS)-7-(hidróxi-metil) hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}- N,2-dimetil-propanamida (E35)
Figure img0192
A uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]- N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)- 6 -[(7S,9aS)-7-(hidróxi-metil) hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}- N, 2-dimetil-propanamida (E34) (300 mg, 0,449 mmol) em 2 mL de éter dietilico acrescentou-se 0,6 mL de uma solução de HC1 a 1M em éter dietilico. Formou-se um precipitado branco. Removeu-se o solvente e o excesso de HC1 sob uma corrente de nitrogênio e triturou-se o residuo com 1 mL de pentano:Et2θ a 1:1. Coletou-se o sólido branco por filtração e deixou-se sob alto vácuo, obtendo-se o composto titulo 280 mg, 0,397 mmol, rendimento de 88%.
RNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,24 (br.s, 1H) 8,03 (br.s, 1H) 7,90 (br.s, 1H) 7,55-7,82 (m, 2H) 6,89-7,24 (m, 3H) 6,77 (br.s, 1H) 4,65 (br.s, 1H) 4,45 (br.s, 1H) 3,92-4,15 (m, 2H) 3,76-3,90 (m, 2H) 3,34-3,55 (m, 2H) 3,09- 3,36 (m, 2H) 2,84- 3,04 (m, 1H) 2,49-2,62 (m, 2H) 2,01-2,30 (m, 6H) 1,10-1,58 (m, 8H).
[a]D(c = 0,5 em MeOH) =-39,6 obtidos usando-se um polarimetro polAAR 3000, À= 589,4 nm, volume de célula= 1,3 mL, comprimento de trajeto, 1=1 dm. (Este valor foi determinado em uma amostra diferente, por espectroscopia igual à descrita acima e preparada de modo análogo).
Exemplo 36
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[ (7S,9aR)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il] - 3 - piridinil}-N,2-dimetil- propanamida (E36)
Figure img0193
Dissolveu-se 2- [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- [(7S,9aR)- 7 -({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxijmetil) hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(H)-il]-4-(4-flúor-2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D25) (87 mg, 0,111 mmol) em 4 mL de metanol. A esta solução acrescentou-se HC1 concentrado (0,2 mL) a 0°C, e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora (conversão completa). Carregou-se a mistura de reação sobre um cartucho SCX e lavou-se com MeOH. 0 produto foi eluido com amónia metanólica a 0,5M. Fez-se evaporar as frações básicas ativas para UV, obtendo-se o composto alvo em forma de um sólido branco: 69 mg, 0,103 mmol, 93%.
EM: m/z= 669 (M+l).
XH-RNM (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,07-7, 97 (m, 1H) , 7,95- 7,89 (br.s, 1H) , 7,81-7,67 (br.s, 2H) , 7,20-7,10 (d, 1H) , 7,16-7,04 (br.s, 2H), 6,75-6,65 (br.s, 1H), 4,87-4,78 (br.s, 1H), 3,96-3, 79 (br.s, 1H), 3, 66-3,47 (m, 4H) , 3, 42-3,34 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H); 3,17-3,07 (dd, 1H); 2,71-2,63 (dd, 1H) ; 2,61-2,39 (m, 2H) ; 2,50-2,44 (s, 3H); 2,39-1, 99 (m, 3H) ; 2,16-2,02 (br.s, 3H); 1,58-1,42 (s, 3H); 1,40-1,27 (s, 3H) .
Exemplo 37
Diastereoisômero 1 de 2-[3,5-Bis(trifluormetil) fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S, 9aR ou 9aS)-7- (hidróxi-metil)-2,2-dióxido-hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4] tiazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E37)
Figure img0194
A uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N_[6-[(7S,9aR ou 9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi}metil)-2,2-dióxido-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8 (1H)-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil - propanamida (D31) (17 0 mg, 0,2 mmol) em 8 mL de metanol acrescentou-se gota a gota HC1 a 12 N (0,4 mL) a 0°C.
Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 1,5 horas, purificando-se então por cartucho de SCX, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (120 mg, rendimento = 81%).
HPLC: pico a t = 5,54 min
RNM (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 8,01 (s, 1H) 7,85(s, 1H) 7,63-7,81 (m, 2H) 7,16 (d, 1H) 7,03-7,17 (m, 2H)6,67 (s, 1H) 4,71 (t, 1H) 4,19-4,36 (m, 1H) 4,02-4,19 (m,1H) 3,65- 3,80 (m, 1H) 3,36-3,53 (m, 1H) 3,24-3,36 (m, 2H)3,15-3,29 (m, 2H) 3,10 (d, 1H) 2,86-3,01 (m, 1H) 2,72-2,8420 (m, 1H) 2,65 (d, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,42-2,56 (m, 2H) 2,20 (s,3H) 1,49 (s, 3H) 1,34 (s, 3H) .
Exemplo 38
Diastereoisômero 2 de 2-[3,5-Bis(trifluormetil) fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S, 9aS ou R)-7- (hidróxi-metil)-2,2-dióxido-hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4] tiazin-8 (1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E38)
Figure img0195
Dissolveu-se 2- [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- [(7S,9aS ou R)-7-({[(1, 1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi} metil)-2,2-dióxido-hexaidro-pirazino[2,1-c][I,4]tiazin-8(1H) -il] - 4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil- propanamida (D36) (158 mg, 0,190 mmol) em 10 mL de metanol. A esta solução acrescentou-se gota a gota HC1 concentrado (0,4 mL) a 0°C, e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 h (conversão completa por UPLC/EM, pico a 0,87 minutos, m/z = 717 (M+l) , 359 (M/2 +1) . Purificou-se a mistura de reação por cartucho de SCX, obtendo-se o composto alvo em forma de sólido: 107 mg, 0,149 mmol, 78%.
EM: m/z= 669 (M+l).
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,97-8,07 (m, 1H) 7,81-7,93 (m, 1H) 7,62-7,81 (m, 2H) 6,90-7,24 (m, 3H) 6,57- 6,71 (m, 1H) 4,65-4,76 (m, 1H) 4,09-4,38 (m, 1H) 3,65-3,79 (m, 1H) 3,30-3,49 (m, 2H) 3,05-3, 28 (m, 5H) 3,00 (t, 1H) 2,65-2,79 (m, 1H) 2,37-2,50 (m, 1H) 2,01-2,33 (m, 7H) 1,10-
Exemplo 39
Diastereoisômero 1 de N-[6-[(3S,9aR ou S)-8-acetil- 3-(hidróxi-metil)octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin- 2-il] - 4 - (4-flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil]-2-[3,5- bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-propanamida (E39)
Figure img0196
Dissolveu-se N-[6-[(3S,9aR ou S)-8-acetil-3-({[(1,1 - dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)octaidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazin-2-il] - 4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3- piridinil] - 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil- propanamida (D41) (1,168 g, 1,42 mmol) em 40 mL de metanol. A esta solução acrescentou-se HC1 concentrado (2,5 mL) a 0°C, e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A análise por UPLC/EM mostrou a conversão completa no produto esperado (pico a 0,75 minutos, m/z = 710 (M+l), 355,7 (M/2 +1)). Purificou-se a mistura de reação por cartucho SCX, e em seguida por cromatograf ia flash (CH2Cl2-> CH2Cl2:MeOH a 92,5:7,5), obtendo-se composto alvo em forma de sólido: 483 mg,-mmol, 78%.
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,97-8,06 (m, 1H) 7,80-7,89 (m, 1H) 7,60-7,80 (m, 2H) 6,90-7,24 (m, 3H) 6,54- (m, 2H) 3,32-3,47 (m, 1H) 3,13-3,23 (m, 1H) 3,00-3,10 (m, 1H) 2,68-2,87 (m, 2H) 2,55-2,69 (m, 2H) 1,78-2,40 (m, 12H) 1,11-1,58 (m, 6H).
Exemplo 40
Diastereoisômero 2 de N-[6-[(3S, 9aS ou R)-8-acetil -3-(hidróxi-metil)octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin- 2-il] - 4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil] - 2 - [3,5- bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-propanamida (E40)
Figure img0197
Tratou-se N-[6-[(3S, 9aS ou R)-8-acetil-3- ({ [ (1,1- dimetiletil) (dimetil) silil]óxiJmetil)octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2 -[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N, 2-dimetil-propanamida (D42) conforme descrito para N-[6-[(3S, 9aR ou S)-8-acetil-3- ({[ (1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi} metil)octaidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil]-2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil] - N,2 - dimetil - propanamida (D41) acima. A análise UPLC/EM mostrou uma conversão completa no produto esperado (pico a 0,71 minuto, m/z = 710 (M+l), 355,7 (M/2 +1)). Purificou-se o produto do mesmo modo, obtendo-se 700 mg.
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7, 97-8,06 (m, 1H)7,86-7,94 (m, 1H) 7,61-7,82 (m, 2H) 6,92-7,21 (m, 3H) 6,64- 6,79 (m, 1 H) 4,75-4,84 (m, 1H) 4,05-4,17 (m, 1H) 3,90-4,05(m, 1H) 3,45-3,69 (m, 4H) 3,33-3,45 (m, 1H) 3,18-3,30 (m, 1H) 3,05-3,18 (m, 2H) 2,69-2,83 (m, 1H) 2,51-2,64 (m, 2H) 5 2,32-2,45 (m, 2H) 2,05-2,29 (m, 5H) 1,93-2,01 (m, 3H) 1,09- 1,56 (m, 6H) .
Exemplo 41
2- [3,5-bis(trifluormetil) fenil] -N-{6'-[(7S,9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-il] 10 -4-metil-3,4 ' -bipiridin-3' -il} -N, 2-dimetil-propanamida (E41)
Figure img0198
Dissolveu-se 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{6' - [ (7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi} metil) hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-metil-3,4' - bipiridin-3'-il}-N,2-dimetil-propanamida (D53, 86 mg) em MeOH anidro (4 mL) , resfriou-se em um banho de gelo/sal até ~0°C antes de se acrescentar uma solução concentrada de HC1. A mistura foi agitada a ~0°C durante 45 minutos antes de se permitir que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitou-se durante outras 2 horas. Colocou-se sobre uma 20 coluna de 5 g de SCX, lavou-se com MeOH x 3, antes de se eluir o composto fora com NH3 em MeOH. Fez-se evaporar o solvente. Purificou-se o residuo em uma coluna de sek pak de g eluindo-se com Pent a EtOAc a MeOH a 10%/EtOAc. Fez-se evaporar o solvente a vácuo até secar, obtendo-se uma goma incolor do composto titulo.
RNM (DMSO-dg) δ 8,44 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,73 (2H, s), 7,33 (1H, d), 6,70 (1H, s), 4,71 (1H, br t) , 4,23 (1H, br s) , 4,10 (lh, br s), 3,76 (3H, m), 3,55 (1H, t), 3,41 (2H, m) , 3,16 (1H, t), 3,02 (1H,d), 2,66 (1H, m), 2,33-2,05 (7H, m), 1,47-1,17 (6H, br m).
EM (API+): m/z 652,1 (MH+; 20%).
Exemplo 42
Cloridrato de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{6'-[(7S,9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-il]-4-meti1-3,4'-bipiridin-3'-il}-N,2-dimetil - propanamida (E42)
Figure img0199
Preparou-se o composto titulo dissolvendo-se 2- [3,5-bis (trifluormetil)fenil] - N -{6'-[(7S,9aS)-7-(hidróxi- metil) hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-metil- 3,4'-bipiridin-3'-il}-N,2-dimetil-propanamida (E41, 33,8 mg) em um minimo de DCM, acrescentando-se uma solução de HC1 a 1M em Et2O, acrescentou-se Et2O, triturando-se até um sólido se precipitar. Removeu-se o licor. Acrescentou-se mais Et2O e novamente triturou-se. Secou-se o solvente por insuflamento, obtendo-se um sólido branco.
EM (API+): m/z = 652,3 (MH+; 20%).
Exemplo 43
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{6-flúor-6'- [(7S, 9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro - pirazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8 (1H) -il] -2-metil-3, 4' -bipiridin-3' -il}-N, 2-dimetil - propanamida (E43)
Figure img0200
Dissolveu-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N- (6'-cloro-6-flúor-2-metil-3,4'-bipiridin-3'-il)-N,2-dimetil- propanamida (D54, 53,5 mg, 0,1 mmol), (7S,9aS)-7-({ [(1,1- dimetiletil) (dimetil)silil]óxijmetil) octaidro-pirazino[2,1- c] [1,4]oxazina (051, 37 mg, 0,13 mmol) em tolueno (1,5 mL) . Acrescentou-se bis tri-terc-butil-fosfina paládio (13 mg, 0,026 mmol), seguido cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (10 pL, solução aquosa a 25%), e finalmente uma solução de hidróxido de sódio (0,13 mL, solução aquosa a 50%). Extrairam-se os gases da mistura durante 5 minutos antes de se aquecer a 90°C durante 4,5 horas. Resfriou-se até a temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com uma solução saturada de NaHCO3, secou-se (MgSO4) . Filtrou-se. Fez-se evaporar o solvente. Purificou-se o residuo por coluna de SCX, lavando-se com MeOH antes de se eluir com NH3 em MeOH. Fez-se evaporar o solvente. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna eluindo-se com Pent a EtOAc a
MeOH a 10%/EtOAc. Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se um sólido incolor do composto titulo (11 mg).
RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,98 (1H, s), 7,79 (1H, s),7,73-7,70 (1H, br m) , 7,64 (1H, s) , 6,82 (1H, s), 6,43 (1H,s), 4,55 (1H, d), 4,02 (2H, s) , 3,90 (1H, d), 3,81 (2H, t) ,3,67 (1H, m), 3,33 (1H, t), 3,12-3,06 (2H, m), 2,77 (1H, d),2,54-2,30 (10H, m), 1,49 (3H, s), 1,35 (3H, s).
EM (API+): m/z 670,3 (MH+; 100%).
Exemplo 44
Cloridrato de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{6-flúor-6'-[(7S,9aS) - 7 - (hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il]-2-metil-3, 4'-bipiridin-3'-il} - N,2-dimetil-propanamida (E44)
Figure img0201
Preparou-se sal HC1 conforme descrito no exemplo 41 a partir de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{6-flúor- 6'-[(7S,9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-il]-2-meti1-3,4'-bipiridin-3'-il}-N,2-dimetil- propanamida (E43, 11,3 mg), obtendo-se um sólido esbranquiçado.
EM (API+): m/z 670,3 (MH+; 100%).
Exemplo 45
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(5-flúor-2- metilfenil)- 6 -[(7S,9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il] - 3 - piridinil}-N,2-dimetil- propanamida (E45)
Figure img0202
Dissolveu-se 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- [ (7S,9aS)-7-({ [ (1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi} metil) hexaidro-pirazino [2,1-c][l,4]oxazin-8(lH)-il]-4-(5-flúor-2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (D56, 110 mg) em MeOH anidro (2 mL) , resfriou-se em um banho de gelo- sal antes de se acrescentar uma solução concentrada de HC1 (~0,2 mL) , e de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Verteu-se diretamente sobre uma coluna de SCX de 5 g. Lavou-se com MeOH (2 x 10 mL) , antes de se eluir o composto com NH3 em MeOH (4 x 10 mL) . Fez-se evaporar o solvente. Purificou-se o residue em uma coluna sek-pak de 5 g eluindo- se com pentano a EtOAc a MeOH a 10%/EtOAc. Fez-se evaporar o solvente, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco.
RNM (400 MHz; CDC13) δ 7,98 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 7,67 (2H, s) , 7,21 (1H, br s) , 7,00 (2H, m) , 6,44 (1H,s), 4,57 (1H, br s), 4,20-4,08 (1H, br m) , 4,02 (2H, s),3,89 (1H, dd) , 3,81 (2H, d), 3,70 (1H, m) , 3,33 (1H, t) ,3,11-3,05 (2H, m) , 2,76 (1H, d), 3,63 (1H, d), 2,42-2,30(4H, m) , 2,29-2,05 (4H, m), 1,51-1,32 (6H, m) .
EM (API+): m/z 669,3 (MH+; 100%).
Exemplo 46
Cloridrato de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-243 {4-(5-flúor - 2 - metilfenil)-6-[(7S, 9aS)-7-(hidróxi-metil) hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E46)
Figure img0203
Preparou-se o sal HC1 de acordo com o método descrito no Exemplo 41 a partir de 2-[3,5-bis (trifluormetil) fenil]-A/-{4-(5-flúor-2-metilfenil) -6- [ (7S,9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N, 2-dimetil-propanamida (E45, 11,5 mg), obtendo-se um sólido amarelo pálido.
EM (API+): m/z 669,3 (MH+; 100%).
Exemplo 47
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(2-cloro-4- fluorfenil)- 6 -[ (7S,9aS)-7-(hidróxi-Metil)hexaidro-pirazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il] - 3 - piridinil}- N,2 -dimetil- propanamida (E47)
Figure img0204
Dissolveu-se 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4- (2-cloro- 4 -fluorfenil)-6-[(7S, 9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N, 2-dimetil-propanamida (D58 , 22 mg, 0,027 mmol) em MeOH anidro (2 mL) , resfriou-se em urn banho de gelo-sal até ~0°C antes de se acrescentar uma solução concentrada de HC1 (~ 0,1 mL), lentamente. Agitou-se a mistura de reação a ~0°C durante 1 hora antes de se aquecer e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Colocou-se diretamente em uma coluna de SCX de 2 g, lavando- se com MeOH (2x5 mL) antes de se eluir o composto fora com NH3 em MeOH (4x5 mL). Fez-se evaporar o solvente a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido esbranquiçado. (10 mg)
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (1H, s) , 7,89 (1H, s), 7,71 (2H, s), 7,55 (1H, d), 7,34 (2H, m) , 6,65 (1H, s), 4,71 (1H,t), 4,22 (1H, br m) , 4,07 (1H, br m) , 3,76 (2H, m) , 3,55 (1H, t), 3,15 (1H, t), 3,03 (1H, m) , 2, 68-2,60 (2H, m) ,2,50-2,40 (3H, m) , 2,18-2,05 (3H, m) , 1,45 (3H, s), 1,31(3H, s).
EM (API+): m/z 689,3 (MH+; 100%).
Exemplo 48
Cloridrato de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(2-cloro - 4 - fluorfenil)-6-[(7S, 9aS)-7-(hidróxi-metil) hexaidro- pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}- N,2-dimetil-propanamida (E48)
Figure img0205
Preparou-se sal HC1 de acordo com o método descrito no Exemplo 41 a partir de 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil] - N - {4 - (2-cloro-4-fluorfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E47 , 10 mg), obtendo-se um sólido amarelo pálido.
EM (API+): m/z 689,2 (MH+; 100%).
Exemplo 49
2 -[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{6-[(7S,9aS)-7- (hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)- il]- 4 - [2-(hidróxi-metil)fenil]-3-piridinil}-N,2-dimetil- propanamida (E49)
Figure img0206
Suspendeu-se 2- [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{6- [(7S,9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} metil) hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-[2-(hidróxi- metil) fenil ]-3-piridinil}-N, 2-dimetil-propanamida (D61, 24,6 mg, 0,0315 mmol) em MeOH anidro (1 mL) antes de se acrescentar uma solução concentrada de HC1 (5 gotas). Agitou-se então a mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 horas. Verteu-se diretamente em uma coluna de SCX de 5 g, lavando-se com MeOH (2 x 10 mL) antes de se eluir o composto fora com NH3 em MeOH (4 x 10 mL) . Fez-se evaporar o solvente. Purificou-se o residuo sobre uma coluna sek-pak de 5 g eluindo-se com EtOAc de 0-100%/Pent seguida por MeOH de 0-10%/EtOAc. Fez-se evaporar o solvente, obtendo-se o composto titulo em forma de uma goma incolor.
RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,94 (1H, d), 7,78 (1H, s), 7,66- 7,59 (3H, m), 7,43 (1H, t), 7,28 (1H, m) , 7,00-6, 96 (1H, m) ,6,46 (1H, d) , 4,67 (1H, m), 4,53 (1H, d), 4,42-4,34 (1H, m) , 4,05-3, 98 (2H, m) , 3, 90-3, 67 (6H,m), 3,35-3,30 (1H, m) , 3,09-3,00 (2H, m) , 2,72 (3H, d) , 2,63 (1H, dd) , 2,45-2,30 (3H, m), 1,30 (6H, s).
EM (API+): m/z 667,3 (MH+; 100%).
Exemplo 50
Cloridrato de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N- {6-[(7S,9aS) -7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4] oxazin-8(1H)-il]- 4 -[2-(hidróxi-metil)fenil]-3-piridinil}- N,2-dimetil-propanamida
Figure img0207
Preparou-se sal HC1 de acordo com o método descrito no Exemplo 41 a partir de 2-[3,5-bis (trifluormetil) fenil] - N - {6 -[(7S,9aS)-7-(hidróxi-metil) hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-[2-(hidróxi- metil ) fenil] -3-piridinil } -N, 2-dimetil-propanamida (E49, 10,2 mg), obtendo-se um sólido amarelo.
EM (API+): 667,3 (MH+; 100%).
Exemplo 51
2-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(9aR ou 9aS) -2,2-dióxido-hexaidro-pirazino [2,1-c][1,4]tiazin-8(1H)-il]- 4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil] - N,2 – dimetil propanamida (Enantiômero 1 de E51)
Figure img0208
Submeteu-se N-[6-(8-acetil-octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-propanamida (E33, 101 mg) a separação quiral para se isolar os seus 5 enantiômeros. O Enantiômero rotulado 1, de característica estereoquimica desconhecida, mas singular, foi isolado usando-se condições preparatórias descritas abaixo (obtiveram-se 12 mg do composto titulo, >95%e.e., tempo de retenção analítico 10,23 min). Condições semi-preparatórias de SFC (Gilson) :
Figure img0209
Condições analiticas SEC (Berger):
Figure img0210
RNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (br.s, 1H)7,89 (br.s, 1H) 7,61-7,84 (m, 2H) 7,16 (d, 1H) 6,90-7,14 (m, 2H) 6,72 (br.s, 1H) 4,12-4,31 (m, 2H) 3,08-3,32 (m, 5H) 2,85-3,03 (m, 3H) 2,52-2,73 (m, 2H) 2,01-2,32 (m, 7H) 1,13- 1,59 (m, 6H).
EM (direta): 687 (M+l).
Exemplo 52
2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(9aS ou 9aR)-2,2-dióxido-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8(1H)-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (Enantiômero 2 de E52)
Figure img0211
Obteve-se o composto titulo em forma de um segundo composto, rotulado Enantiômero 2, a partir da separação quiral conduzida com 2-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- (2,2-dióxido-hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]tiazin-8(1H)-il)-4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (E33) conforme relatado para 2—[3,5—bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(9aR ou 9aS)-2,2-dióxido-hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4]tiazin-8(1H)-il]-4-(4-flúor-2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E51) (obtiveram-se 70 mg, > 95,5% e.e., tempo de retenção analitica 14,56 min).
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (br.s, 1 H)7,89 (br.s, 1H) 7,61-7,84 (m, 2H) 7,16 (d, 1H) 6,90-7,14 (m, 2H) 6,72 (br.s, 1H) 4,12-4,31 (m, 2H) 3,08-3,32 (m, 5H) 2,85-3,03 (m, 3H) 2,52-2,73 (m, 2H) 2,01-2,32 (m, 7H) 1,13- 1,59 (m, 6H).
EM (direta): 687 (M+l).
Exemplo 53
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil) - 6 - [ (7aS)-3-oxotetraidro-lH-pirrolo[1,2-c] imidazol-2(3H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida(E53)
Figure img0212
Dissolveu-se o material de partida 2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil]-N-(4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-{[(2S) - 2 - pirrolidinil - metil]amino) - 3 -piridinil)-N,2-dimetil- propanamida (D62, 38 mg, 0,064 mmol) em 1 mL de diclorometano anidro e tratou-se com trietilamina (20 pL, 0,143 mmol). Levou-se a solução a 0°C e acrescentou-se trifosgênio (10 mg, 0,034 mmol). Agitou-se a reação a 0°C durante 15 minutos, levando-se em seguida à temperatura ambiente. Depois de 24 horas, diluiu-se a reação com diclorometano (10 mL) e extraiu-se com salmoura. Coletaram- se os extratos orgânicos e removeu-se o solvente. Isolou-se o produto por cromatografia flash (silica, ciclohexano:EtOAc de 80:20 a EtOAc). Obtiveram-se assim 8 mg do composto alvo.
HPLC/EM: m/z= 623 (M+l).
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,03 (s, 1H) 8,00(s, 1H) 7,89 (s, 1H) 7,66-7,72 (m, 2H) 7,04-7,13 (m, 2H)6,94-7,04 (m, 1H) 4,10 (t, 1H) 3,94 (dd, 1H) 3,74-3,84 (m,1H) 3,47- 3,59 (m, 1H) 2,90-3,08 (m, 1H) 2,43 (s, 3H) 2,09(s, 3H) 1,97-2,10 (m, 1H) 1,74-1, 98 (m, 2H) 1,47-1,73 (m,1H) 1,36 (s, 6H) .
Exemplo 54
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[(9aS)-1-oxohexaidro-lH-pirrolo[1,2-a] [ 1,4] diazepin-2(3H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida(E54)
Figure img0213
Aqueceu-se uma solução de (9aS)-octaidro-lH- pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-l-ona (Polish Journal de Chemistry, 59(10-12), 1243-6; 1985) (31 mg, 0,201 mmol), 2- [3,5 - bis (trifluormetil)fenil] - N -[6-cloro-4-(4-flúor-2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/ 002577] (53 mg, 0,0996 mmol), N,N'-dimetil-etileno-diamina (22 pL, 0,207 mmol), iodeto de cobre (I) (38 mg, 0,200 mmol) e carbonato de césio (65 mg, 0,199 mmol) em 3 mL de dioxano até 100°C em um frasco lacrado de urn dia para o outro. Continuou-se com o aquecimento durante outros 2 dias. Diluiu-se com 10 mL de EtOAc e extraiu-se com água. Secaram- se as fases orgânicas (Na2SO4) e removeu-se o solvente. Isolou-se o produto por cromatografia flash (silica,ciclohexano:EtOAc de 90:10 a 30: 70). Obtiveram-se assim 14mg do composto alvo.
HPLC/EM: m/z= 651 (M+l), >99% por UV.
RNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (s, 1H) 8,10 (s, 1H) 7,84 (br.s, 2H) 7,77 (br.s, 1H) 7,57 (s, 1H) 7,25(d, 1H) 7,19 (br.s, 1H) 4,54 (br.s, 1H) 3,96 (t, 1H) 3,72(dd, 1H) 3,25 (dd, 1H) 3,02-3,09 (m, 1H) 2,53-2,67 (m, 1H)2,43 (s, 3H) 2,28-2,42 (m, 1H) 2,19 (s, 3H) 1,81-1,91 (m,1H) 1, 66-1,78 (m, 2H) 1,60 (s, 3H) 1,44 (s, 3H) 1,26-1,38 (m, 1H) 1,11-1,22 (m, 1H) 0,89-1,07 (m, 1H).
Exemplo 55
2 - [3,5-Bis(trifluormetil) fenil]-N-{4-(4-flúor-2- meti.lfenil) - 6 -[8a- (hidróxi-metil) hexaidro-pirrolo [ 1,2-a] pirazin-2 (1H) - il] - 3-piridinil} -N, 2-dimetil-propanamida (E55)
Figure img0214
A uma solução de hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin- 8a(6H)-ilmetanol (D67, 35 mg) em metil sulfóxido (1,5 mL) , acrescentou-se 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-[6-cloro-4- (4-flúor-2-metilfenil) -3-piridinil] -N, 2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (60 mg) e carbonato de potássio (63 mg) .Aqueceu-se a mistura resultante a 150°C durante 24 horas. Deixou-se a mistura se resfriar até a temperatura ambiente e acrescentou-se ainda D67 (17 mg) e carbonato de potássio (15 mg). Aqueceu-se a mistura resultante a 150°C durante outras 8 horas e deixou-se que se resfriasse até a temperatura ambiente e diluiu-se com água (2 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (3 x 2,5 mL) . Secaram-se os extratos orgânicos combinados e concentraram-se a vácuo em um residuo que foi purificado duas vezes por cromatografia flash (primeira purificação: EtOAc/Cicl de 80/20 a 100:0 em seguida DCM/MeOH a 95:5, segunda purificação: DCM/MeOH a 98:2) obtendo-se o composto desejado (7,7 mg) em forma de uma espuma amarela.
T.l.c: DCM/MeOH a 9:1, Rf = 0,29.
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,673 min com m/z = 653 [M+H]+.
RNM XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,94 (s, 1H) 7,82 (br.s, 1H) 7,73 (s, 2H) 7,07-7,20 (m, 2H) 6,96-7,07 (m, 1H) 6,46 (s, 1H) 3,90 (d, 1H) 3, 37-3,60 (m, 3H) 3,11-3,32 (m, 4H) 2,80- 2,95 (m, 2H) 2,47 (s, 3H) 2,18 (s, 3H) 1,61-1,82 (m, 2H) 1,40 (s, 6H) 1,32-1,54 (m, 2H).
Exemplo 56
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(8S)-8-hidróxi-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin -2(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E56)
Figure img0215
(8S)-octaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-8-ol (D71,_32 mg) em metil sulfóxido (1,2 mL) , acrescentaram-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro- 4 - (4-flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil] - N,2 - dimetil- propanamida [WO 2005/002577] (60 mg) e carbonato de potássio (63 mg). Aqueceu-se a mistura resultante a 150°C durante 24 horas. Deixou-se a mistura se resfriar até a temperatura ambiente, e diluiu-se com água (2 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (3 x 2,5 mL) . Secaram-se os extratos orgânicos combinados e concentraram-se a vácuo em um residuo que foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH de 100:0 a 95:5) obtendo-se o composto desejado (18,8 mg) em forma de uma espuma amarela.
T.l.c: DCM/MeOH a 9:1, Rf = 0,48.
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,71 minuto com m/z = 639 [M+H]+.
RNM XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95 (s, 1H) 7,86 (br.s, 1H) 7,74 (s, 2H) 7,07-7,20 (m, 2H) 6,98-7,08 (m, 1H) 6,59 (s, 1H) 4,12-4,35 (m, 3H) 2,82-2,99 (m, 3H) 2,48 (s, 3H) 2,43- 2,66 (m, 2H) 2,24-2,39 (m, 1H) 2,18 (s, 3H) 2,06- 2,24 (m, 1H) 1,91-2,03 (m, 1H) 1,77-1, 89 (m, 1H) 1,51-1,70 (m, 1H) 1,41 (s, 6H).
Exemplo 57
cis-2-[3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor- 2-metilfenil)- 6 -[1-(hidróxi-metil)hexaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-2(1H)-il]-3-piridinil}-N, 2-dimetil-propanamida (E57)
Figure img0216
A uma solução de cis-2-[3,5-bis (trifluormetil) fenil]-N-[6-[1-({ [ (1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil) hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il] - 4 - (4-flúor- 2 - metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil- propanamida (D74, 10,5 mg) em metanol anidro (1 mL) a 0°C, acrescentou-se uma gota de HC1 concentrado. Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 1,5 horas e em seguida deixou-se que atingisse a temperatura ambiente e agitou-se a esta temperatura durante 2 horas. Carregou-se então a solução diretamente a um cartucho de SCX (eluindo-se com MeOH e amónia, solução a 0,5N em metanol) obtendo-se o composto desejado (4,5 mg) em forma de um óleo amarelo.
UPLC/EM: pico à temperatura ambiente = 0,73 min com m/z = 653 [M+H]+.
Obtiveram-se os exemplos abaixo por preparação análoga à seguinte:
E58
Aqueceu-se uma suspensão de 2—[3,5— bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil) -3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (100 mg), (8aS)-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 (2H)-ona (D76, 79 mg, 3 eq) , Cul (72 mg, 2 eq) , N.N'-dimetil-etileno- diamina (40 pL, 2 eq) e CsCO3 (122,4 mg, 2 eq) em dioxano (3 mL) em um tubo lacrado a 80°C durante 4 horas e a 120°C de um dia para o outro. Absorveu-se a mistura de reação com diclorometano e lavou-se com NH4C1 em solução aquosa. Fez-se evaporar a fase orgânica até secar e purificou-se o produto bruto por cromatografia (cartucho de silica, ciclohexano:EtOAc de 1:1 a 0:1) obtendo-se o composto título (39 mg).
Quando preparados, os sais HC1 foram preparados de acordo com o seguinte procedimento experimental:
E61
A uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)- 6 -[(8aR)-1-oxohexaidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il] - 3 - piridinil} - N,2 - dimetil - propanamida (E60, 47 mg, 0,074 mmol) em diclorometano (1,9 10 mL), resfriou-se até 0°C, acrescentou-se gota a gota 1 N HC1em Et2O (88 pL) e agitou-se a mistura de reação a 0°C durante 30 minutos. Fez-se evaporar o solvente e triturou-se o sólido com pentano, obtendo-se o composto titulo (50 mg) .
Figure img0217
Figure img0218
Figure img0219
Figure img0220
Figure img0221
Exemplo 67
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-(9-oxooctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida
Figure img0222
A uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N- [β-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil -propanamida [WO 2005/002577] (50 mg, 0,092 mmol) em 0,5 mL de DMSO acrescentou-se hexaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-1 (6H)-ona (D78, 33 mg, 0,213 mmol) e carbonato de potássio (39 mg, 0,28 mmol) e deixou-se a reação a 150°C durante 24horas. Elaborou-se diluindo-se com diclorometano e extraindo-se com salmoura. Secaram-se os extratos orgânicos (Na2SC>4) , e removeu-se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia flash: silica, ciclohexano:EtOAc a 50:50 a EtOAc. Obtiveram-se 37 mg do composto titulo.
EM (direta): 652 (M+l).
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (s, 1H) 7,92(s, 1H) 7,82 (d, 1H) 7,66-7,78 (m, 2H) 6, 92-7,20 (m, 3H) 6,64 (br.s, 1H) 4,57-4,70 (m, 1H) 3,25-3,32 (m, 1H) 3,01- 3,13 (m, 1H) 2,83-2,96 (m, 3H) 2,52-2,68 (m, 2H) 2,40 (dt, 1H) 2,01-2,31 (m, 8H) 1,14-1,59 (m, 6H) .
Exemplo 68
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-5 metilfenil)-6-[(9aR ou 9aS)-9-oxo-octaidro-2H-pirazino[1,2- a] pirazin - 2 - il] - 3 -piridinil}-N, 2-dimetil-propanamida (Enantiômero 1 de E68)
Figure img0223
Submeteu-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-(9-oxooctaidro-2H- pirazino [1,2-a]10 pirazin-2-il)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E67, 30mg) a separação quiral para isolar os seus enantiômeros. 0 enantiômero rotulado 1, de estereoquimica desconhecida, mas singular foi isolado usando-se as seguintes condições (Obtiveram-se 8,3 mg, 75% e.e., tempo de retenção analitica15 15,5 min). Condições preparatórias:
Figure img0224
Condições analíticas SFC (Berger):
Figure img0225
RNM TH (500 MHz, DMSO-d6) δ pm 8,03 (s, 1H) 7,92(s, 1H) 7,82 (d, 1H) 7,50-7,78 (m, 2H) 6,90-7,21 (m, 3H) 6,66 (br.s, 1H) 4,48-4,78 (m, 1H) 4,05-4,21 (m, 1H) 3,21- 5 3,46 (m, 1H) 3,04- 3,11 (m, 1H) 2,79-2,96 (m, 3H) 2,55-2,67(m, 2H) 2,38 (dd, 1H) 1,98-2,31 (m, 7H) 1,07-1,64 (m, 6H) .
Exemplo 69
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(9aS ou 9aR)-9-oxooctaidro-2H-pirazino[1,2- 10 a]pirazin - 2 - il] - 3 - piridinil}-N, 2-dimetil-propanamida (Enantiômero 2 de E69)
Figure img0226
Obteve-se o composto título em forma do Enantiômero rotulado 2 a partir da separação quiral de 2- [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-15 (9-oxooctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)-3-piridinil] - N,2-dimetil-propanamida (E67), conforme descrito para 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil) -6- [(9aR ou 9aS)-9-oxooctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]- 3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (Enantiômero 1 de E68). Obtiveram-se 3,8 mg, >95,5%e.e., tempo de retenção analitica 17,7 min).
Exemplo 70
N- [6-(8-Acetil-octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin- 2-il) - 4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-propanamida (E70)
Figure img0227
A uma solução de produto bruto 2—[3,5— bis(trifluormetil)fenil] - N - [4-(4-flúor-2-metilfenil)-6- (octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)-3-piridinil]-N,2 - dimetil-propanamida (preparada com um procedimento análogo ao descrito para D80, 89 mg, 0,14 mmol) em 5 mL de diclorometano acrescentou-se a 0°C trietilamina (197 pL, 1,41 mmol) e cloreto de acetila (75 ]1L, 1,0 mmol). Deixou-se a reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se com diclorometano, extraiu-se com solução saturada de NaHCCh, secaram-se os extratos orgânicos (Na2SO4) , e removeu- se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia flash (silica, ciclohexano:EtOAc de 50:50 a EtOAc). Obtiveram-se 60 mg.
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,89 (s, 1H) 7,61-7,83 (m, 2H) 7,14 (d, 1H) 6,92-7,21 (m, 2H) 6,65-6,80 (m, 1H) 4,05-4,53 (m, 3H) 3,81 (dd, 1H) 2,72-2,97 (m, 4H) 2,59-2,70 (m, 2H) 2,50 (s, 3H) 1,99 (s, 3H) 1,78- 2,37 (m, 6H) 1,01-1,56 (m, 6H).
EM (direta): m/z 680 (M+l), 340 (2M+2)/2.
Exemplo 71
N-[6-[(9aR ou 9aS)-8-acetil-octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil] - N,2 - dimetil-propanamida (Enantiômero 1 de E71)
Figure img0228
Submeteu-se N-[6-(8-acetil-octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-propanamida (E70, 44,5 mg) a separação quiral para isolar os seus enantiômeros. O enantiômero rotulado 1, de estereoquimica desconhecida, mas singular, foi isolado usando-se as seguintes condições (Obtiveram-se 12,8 mg, >99,5%e.e., tempo de retenção analitica 13,1 minutos). Condições preparatórias:
Figure img0229
Figure img0230
Condições analíticas SFC (Berger):
Figure img0231
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,89(s, 1H) 7,61-7,83 (m, 2H) 7,14 (d, 1H) 6,92-7,21 (m, 2H)6,65-6,80 (m, 1H) 4,05-4,53 (m, 3H) 3,81 (dd, 1H) 2,72-2,975 (m, 4H) 2,59-2,70 (m, 2H) 2,50 (s, 3H) 1,99 (s, 3H) 1,78-2,37 (m, 6H) 1,01-1,56 (m, 6H).
Exemplo 72
N-[6-[(9aS ou 9aR)-8-Acetil-octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2 [3,5-bis(trifluormetil)fenil] - N,2 - dimetil-propanamida (Enantiômero 2 de E72)
Figure img0232
Obteve-se o composto título como o Enantiômero rotulado 2 proveniente da separação quiral de N-[6-(8- acetil-octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)-4 - (4-flúor-2 metilfenil)-3-piridinil]-2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-propanamida (E70), conforme descrito para N-[6- [(9aR ou 9aS)-8-acetiloctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2- il] - 4 - (4-flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil]-2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-propanamida (Enantiômero 1 de E71). Obtiveram-se 11,6 mg, >95,5%e.e., tempo de retenção analitica 17,5 minutos).
RNM xH(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,89 (s, 1H) 7,61-7,83 (m, 2H) 7,14 (d, 1H) 6,92-7,21 (m, 2H) 6,65-6,80 (m, 1H) 4,05-4,53 (m, 3H) 3,81 (dd, 1H) 2,72-2,97 (m, 4H) 2,59-2,70 (m, 2H) 2,50 (s, 3H) 1,99 (s, 3H) 1,78- 2,37 (m, 6H) 1,01-1,56 (m, 6H).
Exemplo 73
2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[8-(metilsulfonil)octaidro-2H-pirazino [1,2-a] pirazin-2-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E73)
Figure img0233
A uma solução de produto bruto 2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil] - N - [4-(4-flúor-2-metilfenil)-6- (octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il)-3-piridinil]-N,2- dimetil-propanamida (D80, 100 mg, 0,16 mmol) em 5 mL de diclorometano acrescentou-se trietilamina (44 pL, 0,32 mmol, 2 eq.) e, a 0°C, cloreto de metano-sulfonila (18 pL, 0,24 mmol, 1,5 eq.). Deixou-se a reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Acrescentaram-se outros 3 eq. de cloreto de metano-sulfonila. Diluiu-se então com diclorometano, extraiu-se com NaHCOa saturado, secaram-se os extratos orgânicos (Na2SC>4) , e removeu-se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia flash (silica, EtOAc). Obtiveram-se 60 mg do composto titulo.
EM (direta): m/z= 716 (M+l).
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,89 (s, 1H) 7,63-7,81 (m, 2H) 6, 92-7,22 (m, 3H) 6,77 (s, 1H) 4,25-4,41 (m, 1H) 4,13-4,31 (m, 1H) 3,51 (d, 1H) 3,45 (d, 1H) 2,88 (s, 3H) 2,81-2,92 (m, 2H) 2,50 (s, 3H) 2,40-2,62 (m, 3H) 2,18 (s, 3H) 2,05-2,28 (m, 4H) 1,49 (s, 3H) 1,35 (s, 3H).
Exemplo 74
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(9aR ou 9aS)-8-(metilsulfonil)octaidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazin-2-il] - 3 - piridinil}- N,2 -dimetil- propanamida (Enantiômero 1 de E74)
Figure img0234
Submeteu-se N-[6-(8-acetil-octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2 - [3,5-bis (trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-propanamida (E73, 55,5 mg) a separação quiral para isolar os seus 5 enantiômeros. 0 enantiômero rotulado 1, de estereoquimica desconhecida, mas singular foi isolado usando-se as seguintes condições (obtiveram-se 11,5 mg, >99,5% e.e., tempo de retenção analitica 8,16 min). Condições preparatórias:
Figure img0235
Condições analiticas:
Figure img0236
RNM TH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,90(s, 1H) 7,59-7,82 (m, 2H) 6, 87-7,20 (m, 3H) 6, 68-6,84 (m, 1H) 4,28- 4,40 (m, 1H) 4,17-4,27 (m, 1H) 3,52 (d, 1H) 3,46 (d, 1H) 2,90 (s, 3H) 2,80-2, 93 (m, 4H) 2,44-2,57 (m, 5H) 15 2,01-2,27 (m, 6H) 1,24-1,60 (m, 6H).
Exemplo 75
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(9aS ou 9aR)-8-(metilsulfonil)octaidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazin - 2 - il]- 3 -piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (Enantiômero 2 de E75)
Figure img0237
Obteve-se o composto titulo como o Enantiômero rotulado 2 a partir da separação quiral de 2-[3,5- bis(trifluormetil)fenil]- N -{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[8- (metilsulfonil)octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]- 3 - piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E73), conforme descrito para 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(9aR ou 9aS)-8-(metilsulfonil)octaidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazin-2-il] - 3 - piridinil}-N,2-dimetil- propanamida (Enantiômero 1 de E74). Obtiveram-se 12,6 mg, >95,5%e.e., tempo de retenção analitica 14,36 min).
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,90 (s, 1H) 7,59-7,82 (m, 2H) 6, 87-7,20 (m, 3H) 6, 68-6, 84 (m, 1H) 4,28- 4,40 (m, 1H) 4,17-4,27 (m, 1H) 3,52 (d, 1H) 3,46 (d, 1H) 2,90 (s, 3H) 2,80-2, 93 (m, 4H) 2,44-2,57 (m, 5H) 2,01-2,27 (m, 6H) 1,24-1,60 (m, 6H).
Exemplo 76
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-(8-metiloctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2- il)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida
Figure img0238
A uma solução de produto bruto 2-[3,5- bis(trifluormetil)fenil] - N - [4-(4-flúor-2-metilfenil)-6- (octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)-3-piridinil]- N, 2- dimetil-propanamida (D80, 100 mg, 0,16 mmol) em 5 mL de acetonitrila acrescentou-se a uma solução aquosa a 37% de aldeido fórmico (24 pL, 0,32 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 30 min, e acrescentou-se então triacetóxi-boridreto de sódio (50 mg, 0,24 mmol) e agitou-se a reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Fez- se evaporar o solvente e dissolveu-se o residue em diclorometano e extraiu-se com água e salmoura. Purificou-se o produto por cromatografia flash (silica, diclorometano a diclorometano:MeOH a 95:5). Obtiveram-se 58 mg do composto titulo.
EM (direta): m/z= 652 (M+l).
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96-8,08 (m, 1H) 7,81-7,93 (m, 1H) 7,60-7,80 (m, 2H) 7,15 (d, 1H) 6,88-7,12 (m, 2H) 6, 60-6, 79 (m, 1H) 4,24 (d, 1H) 4,12 (d, 1H) 2,74- 2,92 (m, 2H) 2,61-2,73 (m, 2H) 2,41-2,57 (m, 4H) 1,92-2,31 (m, 11H) 1,68 (t, 1H) 1,10-1,56 (m, 6H).
Exemplo 77
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(9aS ou 9aR)-8-metiloctaidro-2H-pirazino[1,2- a]pirazin-2-il] - 3 - piridinil}- N,2 -dimetil-propanamida (Enantiômero 1 de E77)
Figure img0239
Submeteu-se N-[6-(8-acetil-octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N, 2-dimetil-propanamida (E76, 50 mg) a separação quiral para isolar os seus enantiδmeros. O enantiômero rotulado 1, de estereoquimica desconhecida mas singular foi isolado usando-se as seguintes condições (Obtiveram-se 13 mg, 70%e.e., tempo de retenção analitica 10,7 min). Condições semi-preparatórias SEC (Gilson) :
Figure img0240
Condições analíticas SEC (Berger);
Figure img0241
Figure img0242
RNM 1H (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7,96-8,07 (m, 1H)7,84-7,91 (m, 1H) 7,61-7,81 (m, 2H) 7,16 (d, 1H) 6,99-7,13 (m, 2H) 6, 65-6,73 (m, 1H) 4,24 (d, 1H) 4,13 (d, 1H) 2,73- 2,94 (m, 2H) 2,62-2,75 (m, 2H) 2,37-2,58 (m, 4H) 1,95-2,33 (m, 11H) 1,69 (t, 1H) 1,25-1,56 (m, 6H) .
Exemplo 78
2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(9aR ou 9aS)-8-metiloctaidro-2H-pirazino[1,2- a]pirazin-2-il] - 3 - piridinil}-N, 2 - dimetil - propanamida (Enantiômero 2 de E78)
Figure img0243
O composto titulo foi obtido como Enantiômero rotulado 2 proveniente da separação quiral de 2—[3,5— bis(trifluormetil)fenil]- N -[4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-(8- metiloctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)- 3-piridinil]- N, 2-dimetil-propanamida (E76), conforme descrito para 2- [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6- [(9aS ou 9aR)-8-metiloctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2- il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (Enantiômero 1 de E77). Obtiveram-se 12 mg, >95,5% e.e.f tempo de retenção analítica 13,9 min).
RNM ÃH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96-8,07 (m, 1H) 7,84-7,91 (m, 1H) 7,61-7,81 (m, 2H) 7,16 (d, 1H) 6,99-7,13 (m, 2H) 6, 65-6, 73 (m, 1H) 4,24 (d, 1H) 4,13 (d, 1H) 2,73- 2,94 (m, 2 H) 2,62-2,75 (m, 2H) 2,37-2,58 (m, 4H) 1,95-2,33 (m, 11H) 1,69 (t, 1H) 1,25-1,56 (m, 6H).
Exemplo 79
2 - [3,5-bis(Trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)- 6 -[(3R,8aR)-3-(hidróxi-metil)hexaidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il] - 3 - piridinil} - N,2 - dimetil - propanamida (E79)
Figure img0244
Dissolveu-se (3R, 8aR)-octaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-3-ilmetanol (190 mg, 1,22 mmol, Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7 ('7) , 1999-2005) em 10 mL de tolueno,seguido por 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4- flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (323 mg, 0,607 mmol), 2-diciclohexil-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (ligante) (57 mg, 0,144 mmol), Pd(dba)2 (35 mg, 0,061 mmol) e, finalmente, carbonato de césio (297 mg, 0,912 mmol). A mistura foi agitada a 130°C. Depois de 3,5 horas, acrescentou-se mais ligante (55 mg, 0,139 mmol) e Pd(dba)2 (35 mg, 0,061 mmol) e deixou-se a reação de um dia para o outro. Deixou-se resfriar até a temperatura ambiente, diluiu-se com 10 mL de MeOH, carregou- se em uma coluna de SCX de 10 g, lavou-se com MeOH e eluiu- se com amónia metanólica a 1M. A amostra proveniente da coluna de SCX foi ainda purificada por cromatografia flash: Ia coluna: silica, ciclohexano:EtOAc de 50:50 a 0:100; 2a coluna, silica modificada por NH2, ciclohexano:EtOAc de 100:0 a 0:100, Isolaram-se 29 mg do material alvo.
O.A.HPLC, pico a 5,20 min, pureza >99% (UV).
LC/EM (verificado depois da primeira coluna): m/z= 653.
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,74 (br.s, 2H) 7,15 (d, 1H) 7,05-7,13 (m, 2H) 6,53 (s, 1H) 3, 94-4,02 (m, 2H) 3,58-3, 67 (m, 1H) 3,53-3,59 (m, 1H) 3,08- 3,18 (m, 1H) 2,82-2,89 (m, 1H) 2,72-2,80 (m, 1H) 2,50-2,56 (m, 1H) 2,24 (s, 3H) 2,15-2,19 (m, 1H) 2,10 (s, 3H) 1,89 (s, 3 H) 1,73-1,83 (m, 1H) 1,47 (s, 3H) 1,40-1,70 (m, 3H) 1,34 (s, 3H).
Exemplo 80
2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[(3R,8aR)-3-(hidróxi-metil)hexaidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il] - 3 - piridinil} - N,2 - dimetil - propanamida Cloridrato de (E80)
Figure img0245
Dissolveu-se a base livre de partida (E79, 25 mg, 0,038 mmol) em 0,3 mL de diclorometano e acrescentou-se HC1 a IM em Et2<3 (57 pL, 0,057 mmol) a 0°C sob uma corrente de nitrogênio. Agitou-se a solução durante 15 minutos a 0°C e removeu-se o solvente sob uma corrente de nitrogênio. Triturou-se o sólido com Et2<3 e pentano, obtendo-se o produto em forma de um sólido esbranquiçado (25 mg).
O.A.HPLC, pico aos 5,20 minutos, pureza >99% (UV).
RNM 1H (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 10,14 (br.s, 1H) 8,03 (s, 1H) 7,92 (s, 1H) 7,75 (br.s, 2H) 7,17 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,67 (s, 1H) 5,17 (br.s, 1H) 4,24-4,36 (m, 1H) 3,48-4,04 (m, 6H) 3,07-3,16 (m, 1H) 2,54-2,59 (m, 1H) 2,24 (s, 3H) 2,17 (s, 3H) 2,10 (s, 1H) 1, 97-2,06 (m, 1H) 1,70- 1,89 (m, 3H) 1,48 (s, 3H) 1,34 (s, 3H).
Exemplo 81
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[(3S,8aR)-3-(hidróxi-metil)hexaidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il] - 3 - piridinil} - N,2 - dimetil - propanamida (E81)
Figure img0246
Dissolveram-se (3S,8aR)-octaidro-pirrolo [1,2-a] pirazin-3-ilmetanol (Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7), 1999-2005, 230 mg, 1,47 mmol) e 2-[3,5-bis (trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3- piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (570 mg, 1,07 mmol) em 12 mL de tolueno. Acrescentou-se 2- diciclohexil-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (ligante) (78 mg, 0,20 mmol), Pd(dba)2 (45 mg, 0,08 mmol) e, finalmente, carbonato de césio (697 mg, 2,14 mmol). 0 recipiente de reação foi lacrado e fez-se borbulhar nitrogênio pela solução durante 15 minutos Aqueceu-se a mistura de reação até 140°C durante 15 horas. Diluiu-se a mistura com 100 mL de EtOAc e extraiu-se com água. Extraiu- se a fase aquosa novamente com diclorometano. Secaram-se os extratos orgânicos combinados e removeu-se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia flash: silica, ciclohexano:EtOAc de 50:50 a 0:100. Purificou-se subsequentemente por HPLC (condições prep.: Coluna: Gemini C18 5 pm, 100 x 19 mm; Fase móvel: A: solução de NH4HCO3 a 10 mM, pH 10; B: CH3CN, Gradiente: 50% (B) durante 1 minuto, de 50% (B) a 65% (B) em 12 min, 95% (B) durante 6 minutos; Taxa de fluxo: 17 mL/minuto; faixa de comprimento de onda UV: 210-350 nm; Faixa de massa: 100-900 amu; Ionização: ES+. Isolaram-se 31 mg do composto titulo.
O.A.HPLC, pico a 5,17 min, pureza >99% (UV).
LC/EM: m/z= 653 (dados analiticos da separação por HPLC).
RNM XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,90-8,02 (m, 1H) 7,82 (s, 1H) 7,70-7,77 (m, 2H) 7,07-7,23 (m, 2H) 7,03 (td,1H) 6,58 (s, 1H) 4,42 (dd, 1H) 4,20-4,34 (m, 1H) 3,75 (t,1H) 3,49 (dd, 1H) 3,31 (d, 1H) 2,97-3,17 (m, 1H) 2,70 (t,1H) 2,47 (s, 3H) 2,17 (s, 3H) 2,12-2,21 (m, 1H) 1,95-2,14 (m, 1H) 1,86-2,07 (m, 1H) 1,61-1,99 (m, 4H) 1,41 (s, 6H).
Exemplo 82
Cloridrato de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil) - 6 - [ (3S,8aR)-3-(hidróxi-metil) hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-3-piridinil}- N,2 - dimetil-propanamida (E82)
Figure img0247
Converteu-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4- (4-flúor-2-metilfenil)-6-[(3S, 8aR)-3-(hidróxi-metil)hexaidro -pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-3-piridinil}-N,2- dimetil - propanamida (E81, 25 mg, 0,038 mmol) no seu cloridrato conforme relatado acima no procedimento para o cloridrato de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)- 6-[(3R,8aR)-3-(hidróxi-metil)hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E80).
Obtiveram-se 26 mg do composto titulo.
O.A.HPLC, pico a 5,13 min, pureza de 98,6% (UV) .
RNM 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,31 (br.s, 1H) 8,07 (s, 1H) 7,90-7,98 (m, 1H) 7,63-7,87 (m, 2H) 6,97-7,31 (m, 3H) 6,74 (s, 1H) 4,48-4, 95 (m, 2H) 4,02-4,32 (m, 1H) 2,92-4,01 (m, 4H) 2,27 (s, 3H) 2,12 (s, 3H) 1,38 (s, 6H) 0,66-2,76 (m, 7H).
Exemplo 83
2 - [ 3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)- 6 -[(3R,8aS)-3-(hidróxi-metil)hexaidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il] - 3 - piridinil} - N,2 - dimetil - propanamida (E83)
Figure img0248
A uma solução de (3R, 8aS)-3-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxiJmetil)octaidro - pirrolo [1,2-a] pirazina (D81, 200 mg, 0,739 mmol) em 3 mL de tolueno acrescentou-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor - 2 - metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/ 002577] (304 mg, 0,569 mmol) (t-Bu3P)2Pd (58 mg, 0,114 mmol), uma solução aquosa a 25% de cloreto de cetil- trimetil-amônio (35 pL) , e, finalmente, NaOH em solução aquosa a 50% (68 pL) . Desoxigenou-se a reação por dois ciclos de congelamento-bombeamento-descongelamento, aquecendo-se então até 90°C de um dia para o outro. Diluiu- se a solução com EtOAc, lavou-se com NaHCO3 saturada e salmoura. Purificou-se a amostra por cromatografia flash (silica, ciclohexano:EtOAc de 95:5 a 60:40). Isolaram-se 230 mg do intermediário protegido por TBDMS (UPLC/EM: pico aos 0,89 minuto, m/z= 767 (M+l), 384 (M+2)/2). Dissolveu-se o intermediário em 10 mL de MeOH e acrescentou-se 0,5 mL de HC1 concentrado. Deixou-se a reação à temperatura ambiente durante 1 horas. Isolou-se o produto por cartucho de SCX. Isolaram-se 133 mg do composto titulo.
RNM 1H (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7,90-8,02 (m, 1H)7,82 (s, 1H) 7,70-7,77 (m, 2H) 7,07-7,23 (m, 2H) 7,03 (td,1H) 6,58 (s, 1H) 4,42 (dd, 1H) 4,20-4,34 (m, 1H) 3,75 (t,1H) 3,49 (dd, 1H) 3,31 (d, 1H) 2,97-3,17 (m, 1H) 2,70 (t,1H) 2,47 (s, 3H) 2,17 (s, 3H) 2,12-2,21 (m, 1H) 1,95-2,14(m, 1H) 1,86-2,07 (m, 1H) 1,61-1,99 (m, 4H) 1,41 (s, 6H).
UPLC/EM: pico a 0,71 minuto, m/z= 653 (M+l).
Exemplo 84
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[ (3S,8aS)-3-(hidróxi-metil)hexaidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il] - 3 - piridinil} - N,2 - dimetil – propanamida
Figure img0249
A uma solução de (3S, 8aS)-3-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi}metil)octaidro - pirrolo [1,2-a] pirazina (D82, 157 mg, 0,58 mmol) em 2,5 mL de tolueno acrescentaram- se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2- metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/ 002577] (238 mg, 0,45 mmol) (NBu3?)2Pd (46 mg, 0,09 mmol), uma solução aquosa a 25% de cloreto de cetil-trimetil-amônio (26 pL) , e, finalmente, NaOH em solução aquosa a 50% (54 pL) . Desoxigenou-se a reação por ciclos de congelamento- bombeamento-descongelamento e aqueceu-se até 90°C durante 7 horas. A reação foi testada por UPLC/EM, mostrado o pico do produto esperado a 0,84 min, com m/z= 767 (M+l) e 384 ((M+2)/2). Diluiu-se a solução com EtOAc, lavou-se com NaHCOβ em solução saturada e salmoura. Purificou-se a amostra por cromatografia flash (silica, ciclohexano:EtOAc de 90:10 a 0:100). Isolaram-se 251 mg do intermediário protegido por TBDMS.
Dissolveu-se o intermediário em 11 mL de MeOH e acrescentaram-se 0,55 mL de HC1 concentrado. Deixou-se a reação à temperatura ambiente durante 1 horas. O produto foi isolado por cartucho de SCX. Isolaram-se 140 mg do composto titulo.
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,86 (s, 1H) 7,75 (br.s, 2H) 7,15 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,52 (s, 1H) 4,83 (br.s, 1H) 3,94-4,03 (m, 1H) 3,57-3,69 (m, 1H) 3,50- 3,58 (m, 2H) 3,33-3,46 (m, 1H) 3,18-3,27 (m, 1H) 3,10- 3,18 (m, 1H) 2,81-2,89 (m, 1H) 2,73-2,81 (m, 1H) 2,51-2,59 (m, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,11 (s, 3H) 1,84-1, 94 (m, 1H) 1,73- 1,82 (m, 1H) 1,55-1,68 (m, 1H) 1,46 (s, 3H) 1,36-1,47 (m, 1H) 1,33 (s, 3H) .
O.A. HPLC: pico aos 5,20 minutos, pureza de 98,9% (UV) .
Exemplo 85
2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-(hexaidro- pirazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -il) - 4 - (2-metilfenil)-3- piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E85)
Figure img0250
Aqueceu-se uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil] - N - [6-cloro-4-(2-metilfenil)-3- piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2002/16324A1] (200 mg, 0,388 mmol), octaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina (EP472826, 111 mg, 0,776 mmol), e carbonato de potássio (161 mg, 1,165 mmol) em 1 mL de DMSO até 150°C durante 47 horas. Ela foi elaborada diluindo-se com diclorometano e extraindo- se com salmoura. Secaram-se os extratos orgânicos (Na2SO4) , e removeu-se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia flash: silica, de diclorometano a diclorometano:MeOH a 95:5. Obtiveram-se 92 mg do composto titulo.
HPLC/EM: pico aos 2,11 minutos, 621 (M+l)
RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,97 (s, 1H) 7,83 (s, 1H) 7,69 (br.s, 2H) 7,23 (s, 2H) 7,15 (br.s, 1H) 7,02 (br.s, 1 H) 6,65 (s, 1H) 4,20 (d, 1H) 4,04 (d, 1H) 3,70 (t, 2H) 3,48 (t, 1H) 3,09 (t, 1H) 2,83 (t, 1H) 2,74 (d, 1H) 2,62 (d, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,36 (t, 1H) 2,09-2,24 (m, 3H) 2,07 (s, 3H) 1,39 (s, 3H) 1,25 (s, 3H).
Exemplo 86
2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(9aR ou 9aS)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il] - 4 - (2- metilfenil) - 3 - piridinil] - N,2 - dimetil - propanamida (Enantiômero 1 de E86)
Figure img0251
Submeteu-se 2- [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- (hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H) - il) - 4 - (2 - metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (E85, 87mg) à separação quiral para isolar os seus enantiômeros. 0 5 enantiômero rotulado 1, de estereoquimica desconhecida mas singular foi isolado usando-se as seguintes condições (Obtiveram-se 41 mg, >99,5%e.e., tempo de retenção analitica 5,84 min).Condições preparatórias:
Figure img0252
Condições analíticas:
Figure img0253
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,87(s, 1H) 7,64-7,79 (m, 2H) 6, 98-7,33 (m, 4H) 6, 64-6, 74 (m, 1H) 4,24 (d, 1H) 4,09 (d, 1H) 3,74 (t, 2H) 3,53 (t, 1H) 3,13 (t, 1H) 2,86 (t, 1H) 2,78 (d, 1H) 2,66 (d, 1H) 2,51 (s, 3H) 15 2,40 (t, 1H) 2,00-2,30 (m, 6H) 1,11-1,48 (m, 6H) .
Exemplo 87
2-[3, 5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-[6- [ (9aS ou 9aR)-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]- 4 - (2 - metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida(Enantiômero 2 de E87)
Figure img0254
O composto titulo foi obtido como Enantiômero rotulado 2 proveniente da separação quiral de 2—[3,5— bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-(hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-il)-4-(2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil - propanamida (E85), conforme descrito para 2-[3,5- bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-[(9aR ou 9aS)-hexaidro- pirazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-(2-metilfenil) - 3 - piridinil]-N,2-dimetil-propanamida (Enantiômero 1 de E86) . Obtiveram-se 35 mg do composto titulo, >95,5% e.e., tempo de retenção analitico 8,80 minutos.
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,87 (s, 1H) 7, 64-7,79 (m, 2H) 6, 98-7,33 (m, 4H) 6, 64-6, 74 (m, 1H) 4,24 (d, 1H) 4,09 (d, 1H) 3,74 (t, 2H) 3,53 (t, 1H) 3,13 (t, 1H) 2,86 (t, 1H) 2,78 (d, 1H) 2,66 (d, 1H) 2,51 (s, 3H) 2,40 (t, 1H) 2,00-2,30 (m, 6H) 1,11-1,48 (m, 6H) .
Exemplo 88
N-[6-[(3R,9aR ou 9aS)-8-Acetil-3-(hidróxi- metil )octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2- metilfenil)-3-piridinil]-2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2 -dimetil-propanamida (Diastereoisômero 1 de E88)
Figure img0255
Dissolveu-se a N-[6-((3R,9aR ou 9aS)-8-acetil-3- { [ (1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]metil}octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2 -[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-propanamida (D8 8, 148 mg) em 6 mL de CH2CI2. A esta solução acrescentou-se HC1 concentrado (0,3 mL) a 0°C, e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. A análise por UPLC/EM mostrou a conversão completa no produto esperado (pico aos 0,70 minuto, m/z = 710 (M+l), 355,7 ((M+2)/2)). A mistura de reação foi purificada por cartucho de SCX, obtendo-se o composto titulo em forma de sólido: 106 mg.
RNM (400 MHz, DMSO-dδ) δ ppm 7,88 (s, 1H) 7,82 (s, 1H) 7,68 (s, 2H) 7,03-7,13 (m, 2H) 6,92-7,01 (m, 1H) 6,63 (s, 1 H) 4,40-4,47 (m, 1H) 3,92-4,01 (m, 1H) 3,54-3,65 (m, 2H) 3,51 (dd, 1H) 3,41 (dd, 1H) 3,11 (dd, 1H) 2,72-2,81 (m, 1H) 2,47 (s, 3 H) 2,34-2,53 (m, 7H) 2,11 (s, 3H) 1,94 (s, 3H) 1,35 (s, 6H).
Exemplo 89
N-[6-[(3R,9aS ou 9aR)-8-Acetil-3-(hidróxi-metil) octaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2- metilfenil)-3-piridinil]-2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N, 2-dimetil-propanamida (Diastereoisômero 2 de E89)
Figure img0256
A uma solução da N-[6-((3R, 9aS ou 9aR)-8-acetil-3- { [ (1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]metil}octaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N, 2-dimetil-propanamida (D92, 199 mg, 0,242 mmol) em 8 mL de MeOH acrescentaram-se gota a gota 0,4 mL de HC1 concentrado. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 3 horas. A análise por UPLC/EM mostrou a conversão no produto esperado (pico aos 0,75 minuto, m/z = 710 (M+l), 355,7 ((M+2)/2)). A mistura dereação foi purificada por cartucho de SCX, obtendo-se um sólido que ainda foi purificado por cromatografia flash (silica, diclorometano a diclorometano:( NH3 a 0,5M em MeOH) a 95:5). Obtiveram-se 121,6 mg do composto titulo.
RNM ΣH(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,74 (br.s, 2H) 7,15 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,61 (br.s, 1H) 4,67-4,73 (m, 1H) 4,33 (t, 1H) 4,22 (br.s, 2H) 3,71-3,87 (m, 2H) 3,37-3,45 (m, 1H) 2,98-3,11 (m, 1H) 2,70- 2,85 (m, 2H) 2,53-2,69 (m, 2H) 2,49 (s, 3H) 2,11 (br.s, 3H) 2,04-2,24 (m, 2 H) 1,99 (s, 3H) 1,84-1,96 (m, 1H) 1 ,48 (s, 3H) 1,33 (s, 3H).
Exemplo 90
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(7R,9aR ou 9aS)-7-metil-hexaidro-pirazino [2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil} - N,2 - dimetil - propanamida (Diastereoisômero de E90)
Figure img0257
A uma solução de (7R,9aR ou 9aS)-7-metil-octaidro- pirazino[2,1-c][l,4]oxazina (D94, 50 mg, 0,32 mmol) em 2,1 mL de tolueno acrescentou-se 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2- dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (131 mg, 0,246 mmol), bis-tri -terc-butilfosfina paládio (25 mg, 0,0492 mmol), cloreto de hexadecil-trimetil amónio (16 pL de uma solução aquosa a 25%) e, finalmente, solução de hidróxido de sódio (29,5 pL de uma solução aquosa a 50%). Extrairam-se os gases da solução por três ciclos de congelamento-bombeamento- descongelamento, agitando-se então a 90°C durante 2 horas. Verificou-se por UPLC/EM, que mostrou picos para o produto esperado aos 0,75 minuto (m/z = 653 (M+l), 327 (M+2)/2). Diluiu-se a solução com EtOAc, extraiu-se com NaHCOa saturado e secou-se (NajSOJ . Isolou-se o produto por cromatografia flash (ciclohexano:EtOAc de 70:30 a 0:100, em seguida a EtOAc/MeOH a 95:5), obtendo-se 74 mg do compost titulo.
HPLC: pico aos 5,30 minutos, pureza de 98% (UV) .
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,03 (s, 1H) 8,01 (s, 1H) 7,74 (br.s, 2H) 7,15 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,77 (s, 1H) 3,72 (br.s, 1H) 3,65 (d, 1H) 3,55-3,62 (m, 1H) 3,53(t, 1H) 3,37-3, 48 (m, 1H) 3,20 (t, 1H) 2,94-3,01 (m, 1H)2,77-2,91 (m, 1H) 2,64 (d, 1H) 2,59 (br.s, 3H) 2,40-2,46 (m, 1H) 2,30 -2,38 (m, 1H) 2,09 (s, 3H) 2,03-2,13 (m, 1H) 1,33(s, 3H) 1,13 (br.s, 6 H).
Exemplo 91
Diastereoisômero 2 de 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7R,9aS ou 9aR)-7- metil-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il] - 3 -piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (E91) .
Figure img0258
A uma solução de (7R,9aS ou 9aR)-7-metil-octaidro- pirazino[2,1-c][1,4]oxazina (D95, 28 mg, 0,18 mmol) em 1,2 mL de tolueno acrescentou-se 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2- dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (73,5 mg, 0,138 mmol), bis-tri-terc-butil-fosfinO paládio (14 mg, 0,028 mmol), cloreto de hexadecil-trimetil amónio (9 pL de uma solução aquosa a 25%) e, finalmente, uma solução de hidróxido de sódio (16,5 pL de uma solução aquosa a 50%). Extrairam-se os gases da solução por três ciclos de congelamento- bombeamento-descongelamento, agitando-se então a 90°C durante 2 horas. Verificou-se por UPLC/EM, que mostrou picos para o produto esperado a 0,78 minuto (m/z = 653 (M+l), 327 (M+2)/2). Diluiu-se a solução com EtOAc, extraiu-se com NaHCO3 saturado e secou-se (Na2SO4) . Isolou-se o produto por cromatografia flash (ciclohexano:EtOAc de 100:30 a 0:100), obtendo-se 49,6 mg do composto titulo.
HPLC: pico aos 5,35 minutos, pureza de 98% (UV) .
RNM XH (500 MHz, DMSO-dδ) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,87 (s, 1H) 7,74 (br.s, 2H) 7,14 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,60 (br.s, 1H) 4,49 (br.s, 1H) 3,89-4,01 (m, 1H) 3,70-3, 80 (m, 2H) 3,55 (t, 1H) 3,17 (t, 1H) 2,59-2,69 (m, 2H) 2,54 (br.s, 3H) 2,25-2,38 (m, 1H) 2,23 (br.s, 3H) 2,00-2,19 (m, 3H) 1,34 (br.s, 3H) 1,16 (br.s, 3H) 1,14 (d, 3H).
Exemplo 92
N - [ 6-[(7R)-8-Acetil-7-(hidróxi-metil)octaidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazin-2-il]- 4 -(4-flúor-2-metilfenil)-3- piridinil]-2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil] - N,2 - dimetil -propanamida (E92)
Figure img0259
A uma solução de {(3R)-2-acetil-8-[5-[{2-[3,5- (4-flúor-2-metilfenil)-2-piridinil]octaidro-2H-pirazino[1,2- a]pirazin-3-il}acetato de etila (D97, 27 mg, 0,0472 mmol) em 2 mL de THF e 0,5 mL de água acrescentou-se NaOH a 1M (1 mL) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Verificou-se por UPLC/EM, gue mostrou um pico para o produto esperado aos 0,76 minutos (m/z = 710 (M+l), 355 (M+2)/2). Isolou-se o composto alvo por SCX, obtendo-se 21 mg do composto titulo.
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (s, 1H) 7,88(s, 1H) 7,63-7,79 (m, 2H) 6,99-7,18 (m, 3H) 6,76 (s, 1H)4,84 (t, 1H) 4,13-4,42 (m, 3H) 3,78-3,91 (m, 1H) 3,63-3,77(m, 1H) 3,51-3,65 (m, 1H) 2,72-2,95 (m, 2H) 2,49 (s, 3H)2,08 (s, 3H) 2,03 (s, 3H) 1,90-2,67 (m, 6H) 1,33 (s, 6H).
Relação entre os Diastereoisômeros 1 e 2 não foi determinada.
Exemplo 93
N- [ 6-[(3R,9aR ou 9aS)-8-Acetil-3-metiloctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il] - 4 - (4-flúor-2-metilfenil)-3- piridinil] - 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil- propanamida (Diastereoisômero 1 de E93)
Figure img0260
A uma solução de (7R,9aR ou 9aS)-2-acetil-7- metiloctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina (D100, 50 mg, 0,253 mmol) em 1,1 mL de tolueno acrescentou-se 2—[3,5— bis(trifluormetil)fenil]-N-[β-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil) -3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (112,6 mg, 0,211 mmol), bis-tri-terc-butilfosfina paládio (27 mg, 0,053 mmol), cloreto de hexadecil-trimetil amónio (14 pL de uma solução aguosa a 25%) e, finalmente, uma solução de hidróxido de sódio (25 pL de uma solução aguosa a 50%). Extrairam-se os gases da solução por três ciclos de congelamento-bombeamento-descongelamento, agitando-se então a 90°C durante 2,5 horas. Verificou-se por HPLC/EM, que mostrou um pico para o produto esperado aos 2,07 minutos (m/z = 694 (M+l)). Diluiu-se a solução com EtOAc, extraiu-se com NaHCO3 saturado e secou-se (Na2SO4) . Isolou-se o produto por cromatografia flash (de EtOAc a EtOAc:MeOH a 90:10), obtendo-se 138 mg do composto titulo.
O.A. HPLC: pico a 5,20 min, pureza de 97% (UV) .
RNM 1H (500 MHz, DMSO-dδ) δ ppm 8,03 (s, 1H) 7,98(s, 1H) 7,75 (br.s, 2H) 7,16 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,76(s, 1H) 4,16 (d, 1H) 3, 82-3,95 (m, 1H) 3,61 (t, 1H) 3,48(br.s, 1H) 3,14-3,26 (m, 1H) 2,95-3,10 (m, 2H) 2,64-2,82 (m, 1H) 2,50 (br.s, 3H) 2,43-2,61 (m, 1H) 2,16-2,40 (m, 2H) 2,05- 2,18 (m, 4H) 1,97 (s, 3H) 1,48 (br.s, 3H) 1,34 (br.s, 3H) 1,15 (d, 3H).
Exemplo 94
N-[6-[(3R, 9aS ou 9aR)-8-acetil-3-metil-octaidro- 2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il] - 4-(4-flúor-2-metilfenil)-3- piridinil] - 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2-dimetil-propanamida (Diastereoisômero 2 de E94)
Figure img0261
A uma solução de (7R,9aR ou 9aS)-2-acetil-7- metiloctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina e (7R,9aS ou 9aR)- 2-acetil-7-metiloctaidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina (D100 e D101, 75 mg, 0,38 mmol) em 1,1 mL de tolueno acrescentou-se 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor - 2 - metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/ 002577] (169 mg, 0,317 mmol), bis-tri-terc-butilfosfinopaládio (40,5 mg, 0,079 mmol), cloreto de hexadecil- trimetil-amônio (20 pL de uma solução aquosa a 25%) e, finalmente, solução de hidróxido de sódio (38 pL de uma solução aquosa a 50%) . Extrairam-se os gases da solução por três ciclos de congelamento-bombeamento-descongelamento, agitando-se então a 90°C durante 6,5 horas. Ela foi verificada por HPLC/EM, que mostrou os picos para os produtos esperados a 1,98 e 2,28 minutos (m/z = 694 (M+l)). Diluiu-se a solução com EtOAc, extraiu-se com NaHCO3 em solução saturada e secou-se (Na2SOí) . Isolou-se o produto por cromatografia flash (de diclorometano adiclorometano:MeOH a 90:10). Obtiveram-se 32,4 mg do composto titulo.
O.A. HPLC: pico a 5,25 min, pureza de 95% (UV).
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,88 (s, 1H) 7,74 (br.s, 2H) 7,15 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,61 (br.s, 1H) 4,52 (br.s, 1H) 4,34 (t, 1H) 4,08 (br.s, 1H) 3,81 (dd, 1H) 3, 28-3, 35 (m, 1H) 2,85 (t, 1H) 2,59-2,78 (m, 3H) 2,50 (br.s, 3H) 2,10-2,38 (m, 2H) 2,10 (br.s, 3H) 1,99 (s, 3H) 1,77-1,96 (m, 1H) 1,48 (br.s, 3H) 1,33 (br.s, 3H) 1,16 (d, 3H).
Exemplo 95 e 96
2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(4S ou 4R,8aR)-4-(hidróxi-metil)hexaidro- pirrolo [1 , 2-a] pirazin-2 ( 1H) -il ] -3-piridinil } - N,2 -dimetil- propanamida (E95 Diastereoisômero 1) 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6- [ (4R ou 4S,8aR)-4-(hidróxi-metil)hexaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin - 2 (IH)-il] - 3 - piridinil} - N,2 - dimetil - propanamida (Diastereoisômero 2 de E96)
Figure img0262
A uma solução de (8aR)-octaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-4-ilmetanol (D112, 73 mg, 0,468 mmol) e 2—[3,5— bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil) -3-piridinil]-N,2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (124 mg, 0,234 mmol) em DMSO (0,75 mL) acrescentou-se K2CO3 (96 mg, 0,702 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante 36 horas a 120/150°C.
Isolaram-se os dois diastereoisômeros depois de purificação por SCX e por cromatografia (silica, CH2Cl2:MeOH 98:2) .
Diastereoisômero 1 de E95 (40 mg)
EM: m/z= 653 (M+l) e 327 (M/2+1)
HPLC: pico a t=5,22 minutos
RNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,88 (s, 1H) 7,73 (br.s, 2H) 7,14 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2 H) 6,63 (br.s, 1H) 4,62 (s, 1H) 4,32-4,44 (m, 2H) 3,57-3,66 (m, 1H) 3,30- 3,36 (m, 2H) 3,11-3,20 (m, 1H) 2,48 (s, 3H) 2,41-2,58 (m, 2H) 2,24 (br.s, 1H) 2,15 (s, 3 H) 2,10 (br.s, 1H) 1,73- 1,83 (m, 1H) l,60-l,70(m, 4H) 1,33 (s, 3H) 1,10-1,54 (m, 2H) .
Diastereoisômero 2 de E96 (33 mg)
EM: m/z= 653 (M+l) e 327 (M/2+1)
HPLC: pico a t=5,152 min
RNM ΣH(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,84 (s, 1H) 7,73 (br.s, 2H) 7,14 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,51 (s, 1H) 4,48-4,57 (m, 1H) 3,88-3, 98 (m, 1H) 3,48-3,61 (m, 3H) 3,33- 3,37 (m, 1H) 3,06-3,18 (m, 1H) 2,81-2,94 (m, 3H) 2,68-2,76 (m, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,11 (s, 3H) 1,79-1, 90 (m, 1H) 1,70-1,79 (m, 1H) 1,56-1,69 (m, 1H) 1,33 (s, 6H) 1,23- 1,41 (m, 1H).
Exemplo 97 e 98
2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(4S ou 4R,8aS)-4-(hidróxi-metil)hexaidro- pirrolo [1 , 2-a] pirazin-2 ( 1H) -il] - 3 - piridinil}-N,2-dimetil- propanamida (Diastereoisômero 1 de E97) 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[ (4R ou4S,8aS)-4-(hidróxi-metil)hexaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin - 2 (1H)-il]-3-piridinil} - N,2 - dimetil - propanamida (Diastereoisômero 2 de E98)
Figure img0263
A 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[6-cloro-4-(4- flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (375 mg, 0,705 mmol) e K2CO3 (389 mg) acrescentou-se uma solução de (8aS)-octaidro-pirrolo[1,2- a]pirazin-4-ilmetanol (D117, 220 mg, 1,41 mmol) em DMSO (2,3 mL) e agitou-se a mistura de reação durante 30 horas a 150°C.
Os dois diastereoisômeros foram isolados depois de purificação por SCX e em seguida por cromatografia (cartucho de silica, CH2C12:MeOH a 98:2).
Diastereoisômero 1 de E97 (150 mg):
EM: m/z= 653 (M+l) e 327 (M/2+1)
HPLC: pico a t=5,18 min
UPLC/EM: m/z= 653 (M+l) e 327 (M/2 + 1) com t=0,70 minuto.
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,88 (s, 1H) 7,73 (br.s, 2H) 7,14 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,63 (br.s, 1H) 4,62 (s, 1H) 4,32-4,44 (m, 2H) 3,57-3,66 (m, 1H) 3,30-3,36 (m, 2H) 3,11-3,20 (m, 1H) 2,48 (s, 3H) 2,41-2,58 (m, 2H) 2,24 (br.s, 1H) 2,15 (s, 3H) 2,10 (br.s, 1H) 1,73-1,83 (m, 1H) 1, 60-1,70 (m, 4H) 1,33 (s, 3H) 1,10-1,54 (m, 2H) .
Diastereoisômero 2 de E98
(75 mg): EM: m/z= 653 (M+l) e 327 (M/2+1)
HPLC: pico a t=5,15 minutos
UPLC/EM: m/z= 653 (M+l) e 327 (M/2+1) a t=0,72 min RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,84(s, 1H) 7,73 (br.s, 2H) 7,14 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,51 (s, 1H) 4,48-4,57 (m, 1H) 3,88-3,98 (m, 1H) 3,48-3,61 (m,3H) 3,33- 3,37 (m, 1H) 3,06-3,18 (m, 1H) 2,81-2,94 (m, 3H)2,68-2,76 (m, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,11 (s, 3H) 1,79-1,90 (m,1H) 1,70- 1,79 (m, 1H) 1,56-1,69 (m, 1H) 1,33 (s, 6H) 1,23- 1,41 (m, 1H).
Exemplo 99
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[{7R,9aR ou 9aS)-7-(hidróxi-metil)-2,2-dióxido-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (Diastereoisômero 1 de E99)
Figure img0264
A uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-[5-[(7R,9aR ou 9aS)-7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil) silil] óxi}metil)“2,2-dióxido-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8 (1H)-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil - propanamida (D124, 201 mg, 0,24 mmol) em metanol (8 mL) , resfriou-se a 0°C, acrescentou-se HC1 12 N gota a gota (0,47 mL) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 1 hora, purificando-se em seguida por cartucho de SCX. Combinaram-se as frações eluidas com amónia metanólica a 2M e fez-se evaporar até secar, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (155 mg, r=90%).
HPLC: pico a t=5,65 minutos
HPLC/EM: m/z= 717 (M+l) com um t=2,88 min
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95-8,10 (m, 1H) 7,80-7,93 (m, 1H) 7,59-7,81 (m, 2H) 6,86-7,24 (m, 3H) 6,49- 6,76 (m, 1H) 4,63-4,79 (m, 1H) 3, 94-4,42 (m, 2H) 3,55-3,84 (m, 1H) 2,86-3,52 (m, 7H) 1,00-2,83 (m, 16H).
Exemplo 100
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(7R, 9aS ou 9aR)-7-(hidróxi-metil)-2,2-dióxido -hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8(1H)-il]-3-piridinil}- N,2-dimetil-propanamida (Diastereoisômero 2 de E100)
Figure img0265
A uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]- N- [6-[(7R,9aS ou 9aR)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil] óxi}metil)-2,2-dióxido-hexaidro-pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8 (1H)-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2-dimetil - propanamida (D125, 127,4 mg, 0,153 mmol) em metanol (5 mL) , resfriou-se a 0°C, acrescentou-se gota a gota HC1 a 12N (0,3 mL) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas, purificando-se então por cartucho de SCX. Combinaram-se as frações eluidas com amónia metanólica a 2M e fez-se evaporar até secar, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (104 mg, r=95%).
HPLC: pico a t=5,54 minutos
HPLC/EM: m/z= 717 (M+l) com o t=2,91 minutos
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (s, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,63-7,81 (m, 2H) 7,16 (d, 1H) 7,03-7,17 (m, 2H) 6,67 (s, 1H) 4,71 (t, 1H) 4,19-4,36 (m, 1H) 4,02-4,19 (m, 1H) 3,65- 3,80 (m, 1H) 3,36-3,53 (m, 1H) 3,15-3,36 (m, 4H) 3,10 (d, 1H) 2,86-3,01 (m, 1H) 2,72-2,84 (m, 1H) 2,65 (d, 1H) 1,10- 2,56 (m, 14 H).
Exemplo 101
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)-6-[(7R,9aR ou 9aS)-7-[(metilóxi)metil]-2,2- dióxido - hexaidro - pirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8(1H)-il]-3- piridinil}-N,2-dimetil-propanamida (diastereoisômero 1 de E101)
Figure img0266
A uma solução de 2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[{7R,9aR ou 9aS)-7-(hidroxi-metil)-2,2-dióxido-hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]tiazin-8(1H) -il]-3-piridinil}-/V,2-dimetil-propanamida (E99, 15 mg,0,021 mmol) em THF (1 mL) acrescentou-se sob N2, à temperatura ambiente, NaH a 60% (1 mg, 0,023 mmol) e agitou- se a mistura de reação durante 30 minutos. Em seguida acrescentou-se Mel (2 pL, 0,021 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante 6 horas. Durante este tempo de reação acrescentaram-se outras quantidades de NaH (2 mg, 0,046 mmol) e de Mel (4 pL, 0,042 mmol) porção a porção.
Acrescentou-se água à mistura de reação e extraiu- se a fase aquosa com EtOAc (3X). SEcaram-se as fases orgânicas combinadas e fez-se evaporar até secar. Purificou- se o produto bruto duas vezes por cromatografia (silica, CH2Cl2:MeOH de 1:0 a 8:2 a primeira vez e CH2C12:MeOH de 1:0 a 9:1 a segunda vez) obtendo-se o composto titulo (12,4 mg, r=81%)
EM: m/z= 731 (M+l); 753 (M+Na); 366 (M/2+l)
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (s, 1H) 7,87 (s, 1H) 7,63-7,81 (m, 2H) 7,15 (d, 1H) 7,02-7,19 (m, 2H) 6,66 (s, 1H) 4,44-4,77 (m, 1H) 3, 99-4,27 (m, 1H) 3,67 (t, 1H) 3,37- 3,50 (m, 1H) 3,23 (s, 3H) 2,91-3,39 (m, 7H) 2,68- 2,85 (m, 1H) 2,51 (s, 3H) 2,40-2, 66 (m, 1H) 2,11-2,29 (m, 1H) 2,11 (s, 3H) l,49(s, 3H) 1,34 (s, 3H).
Exemplo 102
2 - [3,5-Bis(trifluormetil)fenil]-/V-[6-[(7S,9aS)-7- (fluormetil)hexaidro-pirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il]-4- (4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N, 2-dimetil-propanamida (E102)
Figure img0267
A uma solução de (7S,9aS)-7-(fluormetil)octaidro- pirazino [2 , 1-c] [1, 4 ] oxazina (D129, 14,9 mg, 0,086 mmol) em tolueno (1 mL) acrescentou-se sob N2, à temperatura ambiente, 2-cloropiridina (35 mg, 0,066 mmol) e em seguida cloreto de hexadecil-trimetil-amônio (4 pL de uma solução aquosa a 25%), bis-tri-terc-butilfosfina paládio (7 mg), e uma solução de hidróxido de sódio (8 DL de uma solução aquosa a 50%) . Extrairam-se os gases da mistura de reação por ciclos de congelamento-bombeamento-descongelamente, agitando-se, em seguida a 90°C durante 1 hora. Acrescentaram-se EtOAc e NaHCOβ à mistura de reação, separaram-se as duas fases e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3X). SEcaram-se as fases orgânicas (Na2SO4) e fez-se evaporar até secar. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (silica, ciclohexano:EtOAc de 7:3 a 0:1) obtendo-se o composto titulo em forma de uma espuma amarronzada (30 mg, r=68%).
UPLC/EM: m/z= 671 (M+l) com t=0,93 min
RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (s, 1H) 7,88 (s, 1H) 7, 60-7,80 (m, 2H) 6, 99-7,23 (m, 3H) 6,69 (s, 1H) 4,66-4,89 (m, 1H) 4,56-4,73 (m, 1H) 3,96-4,09 (m, 1H) 3,67- 3,79 (m, 2 H) 3,54 (t, 1H) 3,14 (t, 1H) 2,89 (d, 1H) 2,49-2,69 (m, 1H) 2,50 (s, 3H) 2,04-2,38 (m, 2H) 2,09 (s, 3H) 1,53-1,74 (m, 1H) 1,34 (s, 6H) 1,11-1,46 (m, 1H) 1,03-1,43 (m, 1H) .
Exemplo 103 HC1
Cloridrato de N-[6-[(9aR ou 9aS)-8-acetiloctaidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazin-2-il]-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil] - 2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N,2- dimetil propanamida (Enantiômero 2 de E103)
Figure img0268
A uma solução de N-[ 6-(8-acetil-octaidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)-4- (4-flúor-2-metilfenil) - 3 - piridinil]-2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil] - N,2 - dimetil - propanamida, enantiômero 2 (E72, 19 mg, amostra proveniente de um preparação diferente tendo características analíticas comparáveis às relatadas) em éter dietilico a 0°C acrescentaram-se 33,5 pL de uma solução de HC1 a 1M em éter dietilico. Agitou-se a solução durante 10 minutos e removeu- se o solvente sob uma corrente de nitrogênio. Triturou-se o residuo com éter dietilico e pentano e coletou-se por filtração. Obtiveram-se 20 mg do composto alvo.
RNM XH (500 MHz, DMSO-d6) Ô pm 10,27-10,61 (m, 1H) 8,04 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,62-7,81 (m, 2H) 7,17 (d, 1H) 7,04-7,16 (m, 2H) 6,86 (s, 1H) 4,44-4,76 (m, 3H) 3,97-4,26 (m, 1H) 2,73-3,91 (m, 7H) 2,48 (s, 3H) 2,09-2,54 (m, 2H) 2,11 (s, 3H) 2,05 (s, 3H) 1,49 (s, 3H) 1,38 (s, 3H).
Exemplo 104
2 - [3,5-bis(trifluormetil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2- metilfenil)- 6 -[(7R,9aR)-7-(hidróxi-metil)hexaidro-pirazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil) - N,2 - dimetil - propanamida (E104)
Figure img0269
Dissolveu-se (7R,9aR)-7-({[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxiJmetil) octaidro - pirazino [2,1-c] [1,4] oxazina (D132, 85 mg, 0,297 mmol) em 1 mL de tolueno agitando-se à temperatura ambiente. Acrescentou-se outro 1 mL de tolueno para se obter a dissolução completa. Acrescentou-se uma amostra de 2-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-N-[6-cloro-4-(4-flúor-2-metilfenil)-3-piridinil]-N,2- dimetil-propanamida [WO 2005/002577] (143 mg, 0,268 mmol),seguida por uma solução de 2-diciclohexil-fosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenil (ligante) (13 mg, 0,033 mmol) e Pd(dba)2 (8 mg, 0,014 mmol) em 1 mL de tolueno. Acrescentou- se terc-butóxido de potássio (39 mg, 0,406 mmol) e fechou-se o recipiente de reação, evacuou-se e encheu-se de trás com argônio. Fez-se a mistura reagir sob irradiação de microondas a 140°C durante 15 minutos e em seguida durante outros 30 minutos Diluiu-se a mistura com 30 mL de EtOAc e extraiu-se com NaHCOa saturado, secou-se (Na2SO4) e removeu- se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia flash: silica, ciclohexano:EtOAc de 100:0 a 80:20. Obteve-se uma amostra parcialmente purificada: analisada por UPLC/EM (pureza: 24% por vestigio de UV, 58% por vestigio de EM), usou-se diretamente na etapa de desproteção. UPLC/EM: pico a 1,21 min, m/z= 783 (M+l), 392 (M+2/2). Dissolveu-se o intermediário (55 mg) em 2 mL de metanol e acrescentou-se 0,1 mL de HC1 concentrado. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Carregou-se em um cartucho de SCX, lavou-se com MeOH, e o eluiu-se o produto com amónia a 1M em MeOH. A análise por UPLC/EM mostrou o pico do produto esperado aos 0,75 minuto (m/z= 669, M+l; 335, (M+2)/2). Purificou-se ainda por cromatografia flash (silica, ciclohexano:EtOAc de 50:50 a 0:100). Obtiveram-se 12 mg.
RNM ΣH(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (s, 1H) 7,84(s, 1H) 7,74 (br.s, 2H) 7,15 (d, 1H) 7,10 (br.s, 2H) 6,6020 (s, 1H) 4,65-4,75 (m, 1H) 4,22 (br.s, 1H) 4,08 (br.s, 1H) 3,68-3,80 (m, 3H) 3,53 (t, 1H) 3,34-3,43 (m, 1H) 3,14 (t, 1H) 3,01 (d, 1H) 2,63 (d, 1H) 2,48 (s, 3H) 2,17 (s, 3H) 2,00-2,29 (m, 4H) 1,46 (s, 3H) 1,34 (s, 3H).
Dados Biológicos
Os compostos da invenção podem ser testados para atividade biológica in vitrode acordo com os seguintes ensaios:
Medição de Afinidade de Ligação a NK
A afinidade de ligação a NK dos compostos da invenção foi determinada usando-se o seguinte ensaio de proximidade de cintilações (SPA) (veja H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 1997, 281.(3), 1303-1311; H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381; G. A. M. Giardina et al J. Med. Chem 1999, 42, 1053-1065) . Usaram-se 125I-Substância P, 125I-NKA e 125I-[MePhe7 ]-NKB no SPA de ligação de receptor de NK1, NK2 e NK3, respectivamente. Misturaram-se 10 microesferas de poliestireno Leadseeker WGA-SPA (Amersham Biosciences) com membrana plasmática preparada a partir de linhagens de células CHO que expressavam NK1, NK2 ou NK3 numa relação de microesferas/membrana de 20:1 (peso/peso) em atampão de ensaio (Tris a 75 mM a pH 7,8, NaCl a 75 mM, MnC12 a 4 mM, EDTA a 1 mM, Chaps a 0,05%, PMSF a ImM) . A mistura foi colocada sobre gelo durante 20 minutos, para permitir a formação de complexo membrana/microesferas antes de se acrescentar BSA a uma concentração final de 1%. Depois de outros 20 minutos de incubação sobre gelo, o complexo microesferas/membrana foi lavado duas vezes e foi suspenso em tampão de ensaio. Ligantes rotulados com 125I foram então acrescentados ao complexo microesferas/membrana, 10 pL da mistura resultante foram então dispensados em cada poço de uma placa Greiner de baixo volume de 384 poços, com 10 nL de composto pré-dispensados em DMSO a 100%. As placas foram então lacradas e giradas por pulsos a 1100 rpm. Depois de 2- 3 horas de incubação à temperatura ambiente com agitação, as placas foram giradas durante 2 minutos a 1100 rpm e medidasem um imageador Viewlux (PerkinElmer) durante 5 minutos com um filtro de 618 nm. A inibição da ligação do ligante radioativo ao seu receptor respectivo foi medida pela redução do sinal. pKi foi calculado usando-se Kd de cada 5 ligante radioativo determinado em um experimento separado.
Medição de afinidade funcional para NK
Ensaio de mobilização de cálcio em (FLIPR): receptores de NK expressos em BacMan.
Os compostos da invenção foram ainda 10 caracterizados em um ensaio funcional usando tecnologia FLIPR para a determinação do seu efeito para inibir a liberação do cálcio intracelular induzidas pela interação dos receptores de NK com os seus ligantes respectivos. Células humanas U2OS transitoriamente transduzidas com o 15 virus BacMan recombinante expressando receptores de NK1, NK2 e NK3 foram usadas nos estudos (veja J.P. Condreay et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(1): 127-132). Resumindo, coletaram-se células U20S de frascos de cultura tecidual, ressuspenderam-se até uma densidade de células de 200- 20 300K/mL e se misturaram com virus BacMan recombinanteportando gene NKR em uma relação de virus/célula de 1% (volume/volume). Semearam-se então 10K-15K células/poço em uma placa bio-one Greiner de 384 poços em meio de cultura (DMEM com FBS a 10%), incubaram-se de um dia para o outro em 25 CO2 a 37°C. Depois de se aspirar ao meio, carregaram-se as células 18-24 horas mais tarde com o indicador de cálcio citoplasmático corante Calcium 3 (Molecular Devices Co.) em tampão a 30 pL/poço (sais balanceados de Hank com HEPES a 20 mM) e incubaram-se em CO2 a 37 °C durante 60 minutos. Acrescentaram-se então às células 10 pL/poço de tampão de ensaio (sais balanceados de Hank com HEPES a 20 mM) contendo concentrações diferentes de compostos para uma incubação de 30 minutos a 37°C. Finalmente acrescentaram-se às células pL/poço de ligantes de NKR em tampão de ensaio contendo BSA a 0,1% e um sinal de fluorescência lido em um sistema FLIPR. Os peptideos da substância P, de NKA, e de NKB foram usados com ligantes para receptor de NK1, NK2 e NK3, respectivamente. Os valores de IC50 de cada composto foram determinados por umas curvas de inibição de 3 x diluição de 11 pontos. A potência de cada antagonista (fpKj.) foi calculada a partir de pIC50 pela equação de Cheng-Prusoff usando-se EC50 de ligante determinado em um experimento separado.
Medição da Afinidade Funcional a NK3
Ensaio de mobilização de Cálcio em (FLIPR) : em receptores de NK expressos de modo estável.
Os receptores de neurocinina 3 humana clonada (NK3) expressos de modo estável nas células renaisembrionárias humanas (HEK 293) foram mantidos em Meio Essencial Minimo (MEM, 31095-029 Invitrogen Life Technologies, Paisley, UK) suplementado com 5% de soro fetal bovino, 1% de L-glutamina e 400-50 pg de geneticina e foram sub-cultivadas usando-se Accutase (PAA Labs, Áustria). As células foram mantidas a 37°C em 5% de CO2/O2 em um incubadora umidifiçada. As alterações em Ca2+ intracelular foram determinadas usando-se o leitor de fluorescência Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale CA, USA) por um método análogo ao descrito por Jerman et al., (2001). Células HEK 293 expressando de modo estável o receptor de NK3 humana foram 5 semeadas em placas de 96 poços de paredes negras de base transparente revestidas com poli-d-lisina (Costar, UK) a uma densidade de 25.000 células por poço incubadas de um dia para o outro. As células foram incubadas (a 37°C durante 60 minutos) com reagente Calcium Plus Reagente (Molecular 10 Devices) em tampão de Tyrodes (NaCl, 145 mM; KC1, 2,5 mM; HEPES, 10 mM; Glicose, 10 mM; MgC12, 1,2 mM; CaC12, 1,5 mM) contendo probenecid (2,5 mM), antes da incubação (30 minutos a 37°C) ou com tampão ou com antagonista (50 pL) . As placas foram então colocadas no FLIPR e acrescentaram-se 50 pL de 15 NKB (concentração final de 10 pM - 1 pM) alterações em fluorescência foram monitoradas. As alterações de picos em fluorescência ocorreram dentro dos primeiros 5 segundos e foram relatadas depois da equação de linha de base. As curvas de concentração-resposta foram analisadas usando-se 20 uma equação logistica de 4 parâmetros (GraphPad Prism,GraphPad Software Inc.) obtendo-se os valores pEC5o (-log EC50) , os valores de pA2 foram obtidos por análise de Schild. Os dados são a média ± desvio padrão médio de três experimentos separados.
Ensaio de Acúmulo de Fosfatos de [3H] Inositol
O acúmulo de fosfatos de [3H] Inositol foi medido usando-se a metodologia de Brandish et al., (2003).Resumindo, células de osteossarcoma humano (células U-2OS) foram cultivadas em meio de cultura Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) com 10% de soro fetal bovino. As células foram mantidas a 5% de CO2/O2 em uma incubadora umidificada a 37°C. Todos os reagentes de cultura celular 5 foram obtidos de Invitrogen, Paisley, UK. As células U-2OS foram cultivadas até a confluência, coletadas e suspensas em meio de cultura a uma densidade de 250.000 células por mL. Virus BacMan NK3 humano foi então acrescentado a uma concentração de 50 unidades formadoras de placa por célula. Semearam-se 25000 células por poço em placas de paredes negras, fundo transparente de 96 poços (Corning Costar, UK) incubadas de um dia para o outro. Depois da aspiração do meio de cultura, as células foram lavadas com 2 x 200 pL de meio de ensaio isento de inositol (IF), 3% de albumina sérica bovina, 2 pM de L-Glutamina. As células foram incubadas durante 16 horas com DMEM isento de inositol na presença de [3H] -mio-inositol 1 pCi por poço (Amersham U.K).
O meio de cultura foi então aspirado e lavaram-se as células com 2 x 200 pL de DMEM IF. As células foram pré- 20 incubadas (30 minutos, 37°C) na ausência ou na presença de compostos de teste antes da adição de diversas concentrações de NKB (0,1 nM -10 mM) na presença de LiCl (5 mM). Depois de 30 minutos de incubação com o agonista, o ensaio foi terminado por aspiração do meio de ensaio e adição de 200 uL 25 de ácido fórmico a 0,lM às células. Depois de uma hora de incubação aliquotas de 20 pL foram misturadas com 80 pL de micro-esferas de silicato de itrio em pico-placas brancas sólidas (PerkinElmer). Agitaram-se as placas suavemente durante 1 hora antes de se deixar a mistura de microesferas assentar durante 2 horas. As placas foram contadas em um (PerkinElmer). Os dados são apresentados em forma de porcentagem da resposta máxima a NKB. As curvas de 5 concentração-resposta foram analisadas usando-se uma equação logistica de 4 parâmetros (GraphPad Prism, GraphPad Software Inc.) Os valores pA2 foram obtidos por análise de schild. Os dados são a média ± desvio padrão médio de três experimentos separados.
Resultados
Os compostos dos Exemplos El a E33 foram testados no ensaio de afinidade de ligação a NK1 e apresentaram uma afinidade de ligação >8,0 pKj.
Os compostos dos Exemplos E34-E40 e E72 15 apresentaram uma afinidade de ligação no ensaio de afinidade de ligação de NK1 > 8,5 pKj,.
Os compostos dos Exemplos E41-E71 e E73-E104 apresentaram uma afinidade de ligação no ensaio de afinidade de ligação a NK1 > 8,0 pKi.
Os compostos dos Exemplos El a E33 foram tambémtestados no ensaio de afinidade de ligação a NK3 e apresentaram uma afinidade de ligação >5,5 pKi.
Os compostos dos Exemplos E34-E40 e E72apresentaram uma afinidade de ligação no ensaio de afinidade de ligação a NK3 >8,0 pKi.
Os compostos dos Exemplos E41-E71 e E73-E104 apresentaram uma afinidade de ligação no ensaio de afinidade de ligação a NK3 >5,0 pKj,.

Claims (3)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-flúor-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexaidropirazino[2, 1-5 c] [ 1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2- dimetilpropanamida:
Figure img0270
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Uso do composto, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é na 10 fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios psicóticos.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio psicótico é esquizofrenia.
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