TWI378101B - Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders - Google Patents

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TWI378101B
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Description

^78101 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於具有樂理活性之新穎含氮雙環衍生物、其製 法、含彼等之組合物及其在治療精神性疾病，尤其是精神 分裂症之用途》 【先前技術】 wo 2005/002577(F. Hoffmann_La R〇che AG)描述一系列 吡啶衍生物，其宣稱為可治療精神分裂症之雙重ΝΚ1/ΝΚ3 鲁拮抗劑。 【發明内容】 本發明第一目的係提供一種式⑴之化合物或其醫藥可接 受性鹽
其中： χ代表氮或硫原子； )-)2、-S(02)-或-C( = 〇)-; •、-N(RZ)-或氧或硫原子； Ci.6 烷氧基、-COR7 或 _s〇2r7 ; 、Cw烧氧基、=〇、鹵基c1-6烷基或 υ代表-c(h2)-、（_c(h2)-)2、 z代表-C(H2)-、-S(〇2)-、·Ν RZ代表氫、Cw烷基、Cl.6大 Rl代表鹵素、Cb6烷基、Ci 鹵基Cw烷氡基； 113561.doc 1378101 m代表〇至3之整數； R2代表鹵素、=0、Cu烷基（視情況經 -COOR7、-CONR7R8、Ci 6烧氧基、鹵 烷氧基； η代表0至3之整數； Ρ及q獨立代表〇至2之整數；
R3代表-芳基、-雜芳基、_雜環基、-芳基_芳基、芳基雜芳 基、-芳基-雜環基、_雜芳基-芳基、·雜芳基雜芳基、雜芳 基-雜環基、-雜環基-芳基、-雜環基-雜彡基或_雜環基雜環 基，其所有均可視情況經一或多個（例如i、2或3個）齒素、 Cw烷基、CM環烷基、Ci·6烷氧基、羥基、齒基Ci 6烷基、 函基Cw烧氡基、氰基、冬Ci6院基、_s〇Ci6烧基·s〇2_Ch 烧基、-COR7、.conW、_nr7r8、、nr7c〇Ci 6烧基、 NR s〇2-Cl·6烷基、Cu院基-nr7r8、-〇conr7r8、-nr7co2r8 或-so2nr7r8基取代；
一或多個經基取代）、 基Ck炫基或自基Cj.6 R4及R5獨立代表Cl_6烷基，或尺4及尺5與其所附接之碳原子_ 起形成(1：3.8環焼基； R代表鹵素、C!·6烷基、C3 8環烷基、Ci 6烷氧基、鹵基Ci 6 烷基或_基(^·6烷氧基； s代表0至4之整數； R7及R8獨立代表氫、Ci6烷基或C38環烷基； 或其溶劑化物。 本發明另一目的係提供一種式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽： 113561.doc 1378101
(R6)s (l) 其中： X代表氮原子； Y代表-C(H2)-、（-C(H2)-)2、-S(〇2)-或 _c(=0)-; • Z代表-C(H2)-、-S(〇2)-、-n(rZ)-或氧或硫原子； 1^代表氫、Ci-6烧基、Ci-6烷氧基、-COR7或_s〇2R7 ; R1代表鹵素、CU-6烧基、C1_6烧氧基、=〇、鹵基Cw烧基或 鹵基Cw烷氧基； m代表0至3之整數； 一或多個羥基取代）、 基Ci.6烧基或_基〇1.6 R2代表鹵素、=0、C 1_6烧基（視情況經 -COOR7、-CONR7R8、C卜6烷氧基、鹵 烷氧基；
η代表0至3之整數； Ρ及q獨立代表〇至2之整數； R3代表-芳基、-雜芳基、_雜環基 A 丞·方基-芳基、-芳基-雜芳 暴、.方基-雜環基、·雜芳基 基侧基、·雜環基·芳基、芳基·雜芳基、-雜芳 基，其所有均可視情況經—❹;·雜芳基或·雜環基-雜環 C,-6烷基、C環产農 （例如1、2或3個）鹵素、 h-8環烷基、Cl 6烷氧 豳基k院氧基、氰基、-s_c 、红基、鹵基一烧基、 6 元土、-SO-Cu烷基、-SCVCu 113561.doc 1378101 烷基、-cor7、-conr7r8、-nr7rs、nrYoc"烷基、 NR^SCVCu烷基 ' Ci-6烧基-NR7R8、-〇CONR7R8、_NR7C02R8 或-so2nr7r8基取代； R4及R5獨立代表c丨_6烷基，或r4及R5與其所附接之碳原子一 起形成C3_8環烷基； R6代表鹵素、c〗_6烷基、C3-8環烷基、Cl_6烷氧基、鹵基c 烷基或鹵基CN6烷氧基； S代表0至4之整數； •尺7及尺8獨立代表氫、C丨·6烷基或(：3_8環烷基； 或其溶劑化物。 本發明另一目的係提供一種式⑴化合物或其醫藥可接受 性鹽： 又
(I) 其中： X代表氮原子； Υ代表-c(H2)-、（-c(H2)-)2、-s(02)-或-c(=0)-; Z代表-C(H2)-、-S(〇2)-、-N(RZ)-或氧或硫原子； A代表氫或-CH2OH ; RZ代表氫、Cw烷基、Cb6烷氧基、-COR7或-s〇2r7 ; R1代表鹵素、CN6烷基、Cw烷氧基、=〇、齒基Ci 6烷基 113561.doc •10- 1378101 齒基Cw燒氧基、經基或·〇η2〇η ; m代表0至3之整數； 代表自素、~〇、cι-e燒基（視情況經一或多個經基取代）、 -COOR7、_CONR7R8、烷氧基、產基Ci 6烷基、齒基Cu 烧氧基或Cw烷基〇cN6烷基； η代表0至3之整數； Ρ及q獨立代表〇至2之整數； R3代表-芳基、-雜芳基、-雜環基、-芳基-芳基、-芳基-雜芳 基、-芳基-雜環基、·雜芳基-芳基、-雜芳基-雜芳基、-雜芳 基·雜環基、_雜環基•芳基、-雜環基-雜芳基或_雜環基-雜環 基’其所有均可視情況經一或多個（例如1、2或3個）鹵素、 烷基（視情況經一或多個羥基取代）、c3-8環烷基、Cw 烷氧基、羥基、i基C!.6烷基、齒基Cw烷氧基、氰基、-S-Cw 烧基、-SO-Cu烷基、-S02-CU烷基、-COR7、-CONR7R8、 -NR7R8、-NR^coCw烷基、·NRhc^-Cw烷基、Cl.6烷基 -NR7R8、_〇c〇NR7R8、-NR7C02R8或-S02NR7R8基取代； R4及R5獨立代表Cw烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一 起形成〇3.8環烷基； R6代表鹵素、Cw烷基、c3-8環烷基、Cw烷氧基、鹵基Cl.6 烷基或函基Cw烷氧基； S代表0至4之整數； R7及R8獨立代表氫、Ci_6烷基或C3_8環烷基； 或其溶劑化物。 【實施方式】 113561.doc •11· 1378101 本文所用之名詞"c!·6烷基"做為基團或基團之一部分係 指含1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基。此等基實例包 含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基等。 本文所用之名詞"Ck烧氧基"係指6烧基，其中Cl 6 烧基如本文之定義。此等基實例包含甲氧基、乙氧基 '丙 氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。 本文所用之名詞"C3·8環烷基"係指含3至8個破原子之飽 • 和單環煙環。此等基實例包含環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基或環辛基等。 本文所用之名詞"齒素"係指氟、氣、溴或碘原子。 本文所用之名詞"鹵基Cw烧基"係指其中至少一個氫原 子經鹵素置換之前述定義之Cw烷基。此等基實例包含氟甲 基、三氟甲基或三氟乙基等。 本文所用之名詞"鹵基c i-6烧氧基"係指其中至少一個氫 原子經鹵素置換之本文定義之cl-6烷氧基。此等基實例包含 二氟甲氧基或三氟甲氧基等。 本文所用之名詞”芳基"係指（^七單環或雙環烴環，其中 至少一環為芳族環。此等基實例包含苯基、萘基或四氫萘 基等。 本文所用之名詞”雜芳基"係指含丨至4個選自氧、氮及硫 之雜原子之5-6員單環芳族或稠合之8_1〇員雙環芳族環。該 單環芳族環實例包含嗟吩基、呋喃基、呋咱基、》比洛基、 二°坐基、四嗅基、味峻基、。惡嗤基、售啥基、惡二峻基、 113561.doc -12- 1378101 異嗟唾基、異噁咕基、售二唑基、吼喃基、β比嗤基、嘧啶 基、嗒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。該稠 合之芳族環實例包含喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁 琳基、喋啶基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、吲，朵基、異吲 β木基、氮雜引哚基、吲鳴嗔基、β弓丨嗤基、嘌呤基、β比洛并 吡啶基、呋喃并咕啶基、笨并呋喃基、異苯并呋喃基、苯 并噻吩基、笨并咪唑基、苯并噁唑基、笨并異噁唑基、苯 并噻唑基、笨并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基 名詞"雜環基"係指可為飽和或部分飽合之含脚％㈠ 氧、氮或硫之雜原子之4_7員單環系環或稠合之8·12員雙環 系環。該單環系環實例包含吼洛咬基、〇丫 丁咬基"比唾咬 基、嗯唾咬基、錢基、六氫。比。秦基、嗎琳基、硫嗎琳基、 噻唾咬基、乙内酿膝基、戊内酿胺基、環氧乙烧基、環氧 丁烧基、二氡雜環戊基、二氧雜環己基、.氧雜硫雜環戊基、 氧雜硫雜環己基、二硫雜環己基、二氣Μ基、四氮㈣ 基、二氫吡南基、四氫。比痛基、四氫吼啶基、四氫嘧啶基、 四氫嗟吩基、四氫硫0比喃基、二氮雜環庚炫基、氮雜環庚 燒基等。該雙環系環實例包含㈣琳基、異琳基苯 并0比喃基、啥寧環基、^ +艰暴2,3,4,5·四氣_1Η_3_苯并〇丫庚因、四 氫異喹琳基等。 一具體例中，…同時代表】，χ代表氮原子，Υ代表 -C(H2)-且Ζ代表_c(h2)… 代表 基團為六h略并Dtb j切)中與㈣環附接之雙環 I 并秦基（例如六氫料并π，2♦比噪 113561.doc •13· -2(1H)-基）。 另一具體例中，P及q同時代表彳^ / 、、 代表1 ’ X代表氮原子，Y代表 (-C(H2)-)2且Z代表氧原子，例如 代表 卢I圃或-与 式（1)中與0比咬環附接之雙 環基團為六氫吨嗪并·噁嗪基 又 噁嗓-8(m)-基）。 ”氫"比嗓并n，2-c][1，4] 又另一具體例中，P及q同時代砉】v ^ 主、 表1 ’ X代表氮原子，Y代 表-s(o2)-且Z代表-C(h2)·，例如 PA®故-甚私 式（I)中與°比咬環附接之雙 衣基團為一氧離子六氫異噻唑 ^ H u , 秦基（例如1,1-二氧離子 ，、虱-5H-異噻唑并[2,3_a]吡嗪·5基）。 又另一具體例中，p及q同時代矣 主吁代表1，X代表氮原子，Y代 表-C(=0)·且Z代表-C(H2)-，例如彳…山 妁如式（I)中與吡啶環附接之雙 環基團為氧代六氫吡咯并吡唪 奈基（例如6-氧代六氫吡咯并 [l，2-a]n 比嗪.2(1H)-基）。 又另一具體例中，p代表1，抑# q代表2，X代表氮原子，Y代 表-C(H2)-且Z代表-C(h2)- ’例如式m & 式（I)中與吡啶環附接之雙 環基團為A氫料并二。丫庚因基（例如人n比洛并 [l，2-d][l，4]二吖庚因-3_基）。 又再另一具體例中，p代表2，q代表卜X代表氮原子，γ 代表-c(h2)-且z代表耀2)·，例如式⑴中與〇比咬環附接之 雙環基團為氧雜六氫吡咯并二吖 τ展因基（例如氧代六氫 -1Η-吡咯并二吖庚因 _2(3η)·基）。 又再另一具體例中，同時代表【，χ代表氣原子，γ 代表（-C叫)2且ζ代表_S(〇2)_，例如式⑴中與〇比咬環附接 之雙環基團為二氧離子六氫咕嗪并嗟嘻基（例如&二氧離 113561.doc -14- 子六氫吼嗪并[2，1-(^[1，4]噻嗪-8(11{)、基）。 又另一具體例中，—同時代表1，X代表氮原子，Y代 表⑹即-)2且ζ代表-N(RZ)·，例如式（1)中與咕咬環附接之雙 環基團為八氩吡嗪并吡嗪基(例如八氫·2h吡嗪并[…吡 噪-2 -基）。 又另-具體例中，p代表代表i，χ代表氮原子，^ 表-c(H2)-且Z代表_C(H2)_，例如式⑴中與吼咬基環附接之 雙環基團為氧代四H各并㈣基（例如氧代四氫.扯 咯并[l，2-c]咪唑·2(3Η)-基）。 一具體例令，m代表〇。 另一具體例中，m代表1。 一具體例令，若m代表i，則Ri代表=〇、羥基、_CH2〇H。 一具體例t ’ η代表〇或1。 另-具體例中’當η代表i，則r2代表=〇或c“6烧基（視情 況經一或多個羥基取代；例如 另一具體例中，當η代表丨，則R2代表Ci 6烷基〇Ci 6烷基 (例如-ch2〇ch3)或齒基Cl_6烷基（例如-CH2F)。 又另一具體例中，當n代表丨，則R2代表經羥基取代之Ci 6 烧基（例如-CH2-0H)。 一具體例令，A代表氫。 另一具體例中，A代表_CH2OH。 八體例令，p及q同時代表丨或者卩或^之—代表〗且卩或q 之另者代表2，另一具體例中，p&q同時代表1。 又另一具體例中，當q代表！，貝·Jp代表〇。 113561.doc -15· 一具體例t ’R7代表Cu烷基（例如甲基 一具體例中’當ζ代表-N(RZ)-，則112代表氫、Cl.6烷基、 -COR7或-S02R7。 另一具體例中，Rz代表-COR7。 另一具體例中’ Rz代表Cw烷基或-S02R7。 又另一具體例中，若Rz代表-COR7,則R7代表Cl_6烷基（例 如曱基）。 又另一具體例中’當Rz代表-S02R7,則R7代表Cl6烷基（例 如甲基）。 一具體例中，R3代表經鹵素單取代（例如2_氣）或C16烷基 單取代（例如2-甲基）之-芳基（例如苯基），或經齒素（例如4_ 氟）及（^-6烷基（例如2-甲基）二取代之-芳基（例如苯基）。 另一具體例中，R3代表經鹵素（例如4-氟）及Cw烷基（例如 2-甲基）二取代之-芳基（例如苯基）(例如4氟_2甲基苯基）。 另一具體例中，R3代表經以一或多個羥基取代之C16烧基 (例如-CHzOH)單取代之·芳基（例如苯基），或經鹵素二取代 之-芳基（例如苯基）（例如2-氣·4·氟苯基）或經自素（例如5· 氟）及（^·6烷基（例如2·甲基）二取代之·芳基（例如苯基例如 5-氟-2-甲基笨基）。 另一具體例中，R3代表經Cw烷基單取代之_雜芳基（例如 吡啶基）（例如6-曱基吡啶_3·基）或經齒素（例如4•氟）&Ci6 烷基（例如2·曱基）二取代之·雜芳基（例如吡啶基）（例如4氟 -2-甲基η比咬-3-基）。 一具體例中，R4及R5同時代表Ci6烷基（例如甲基），或R4 113561.doc • 16 - 1378101 及R5與其所附接之碳原子一起形成CM環烷基（例如環丙 基）。另一具體例中，R4及R5同時代表（^·6烷基（例如甲基）。 又另一具體例中，R4及R5與其所附接之碳原子一起形成 C3-8環烧基（例如環丙基）。 一具體例中’ S代表2且二個R6基為卤基（^·6烷基（如三氣 甲基，例如3,5-雙（三氟曱基））。 一具體例中，若p&q同時代表丨，χ代表氮原子，Y代表 (-C(H2)-)2且Ζ代表氧原子，η代表！，R2代表經羥基取代之 Cm烷基，R3代表經鹵素及Ci 6烷基二取代之芳基，r4及R5 同時代表Ck烷基且s代表2’其中二個R6基為鹵基Ci 6烷基。 一具體例中，當p及q同時代表丨，χ代表氮原子，γ代表 (-C(H2)-)2且Ζ代表-S(〇2)-，η代表1，R2代表經羥基取代之 Cw烷基，R3代表經鹵素及Ci 6烷基二取代之芳基，…及汉5 同時代表(：1_6烷基且s代表2,其中二個尺6基為鹵基Ci 6烷基。 一具體例中，當p及q同時代表丨，χ代表氮，γ代表 φ (-C(H2)·)2且Z代表-N(RZ)_，η代表i ’ R2代表經羥基取代之 Cw烷基，R代表經鹵素及Ci δ烷基二取代之芳基，R4及汉5 同時代表Cw烷基且s代表2,其中二個R6基為鹵基q 6烷基。 又另一具體例中，p及q同時代表1，11及111同時代表〇，A 代表氫，X代表氮’ γ代表，z代表_n(rZ)，…代 表經齒素及Cw烷基取代之-芳基，…及厌5同時代表6烷 基S代表2’其中一個r基為卤基烷基且rZ代表， 其中R為Cl.6烧基。 本發明之化合物包含如下所示之實例E1E33，或其醫藥 113561.doc -17· 可接受性鹽》 之實例E34_E4〇，或其醫藥 本發明化合物又包含如下所示 可接受性鹽》 本發明化合物又包含如下所示之實 藥可接受性鹽。 例丑41-丑104，或其醫 一具體例中’本發明提供一 化合物： 種選自由下列組成之群組之
[(7S，9aS)-7-(羥基甲基）六氫11比嗪并 基]-3-吡啶基}·Ν，2-二甲基丙醯胺， 氟-2-甲基苯基）_6_ °秦并[2，1-〇][1,4]。惡嗪-8(1只)-
[(7S,9aR)-7-(^^f ^)^Α^〇##[2>1.〇][154]〇ε〇# 8(ιη)_ 基]-3-吡啶基}-Ν，2·二曱基丙醯胺， 2_[3,5-雙（二氟曱基）苯基]_Ν_{4_(4·氟_2甲基苯基）冬 [(78)-7-(經基曱基）_2,2-二氧離子六氫11比嗓并[2，1_(：][1，4]噻 嗪_8(111)-基}-3-°比啶基}·Ν，2-二甲基丙醯胺， N [6-[(3S)-8-乙酿基-3-(經基甲基）八氫·2Η-〇比嗓并[i，2_a] 0比嗓-2-基]-4-(4-氟-2-曱基苯基）-3-。比咬基]-2-[3,5-雙（三氟 甲基）苯基]-N，2-二曱基丙醯胺， 或其醫藥可接受性鹽。 依另一具體例，本發明提供2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]·Ν-{4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-[(7S，9aR)-7-(羥基甲基）六氫 °比嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-8(111)-基}-3-"比啶基}-N，2-二曱基 丙醯胺或其醫藥可接受性鹽。 I1356l.doc 八 具體例中’本發明提供叫㈣或叫8·乙酿基八 二广"秦开"叫対。·基]_4_(4氟_2.甲基苯基)3。比 咬基]-2·[3,5-雙蠢甲其、 (―氟甲基）笨基]_Ν，2二甲基丙醯胺（對映 體2)或其醫藥可接為,地睡 又性鹽，其中"對映體2"意指依據以下所 述實例72製備之未知絕對立體化學之單一對映體。 式⑴化合物可與酸如慣用之醫藥可接受性酸例如馬來 酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水揚酸、硫酸、 檸檬I乳酸、扁桃酸、酒石酸及甲烧績酸形成酸加成鹽。 因此式（I)化合物之鹽、溶劑化物及水合物形成本發明之目 的0 至於本文所用之名詞"鹽"係指由無機或有機酸或鹼製備 之本發明化合物之任何鹽、四級録鹽及内部形成之鹽。生 理上可接受性鹽因為其相對於原化合物之水溶性較大，因 此尤其適用於醫藥用途。該鹽必須明顯的具有生理上可接 受之陰離子或陽離子。本發明化合物之適宜生理上可接受 性鹽包含與無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏墙 酸、硝酸及琉酸，及與有機酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、 檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯曱酸、甲酸、丙酸、 乙醇酸、葡耱酸、馬來酸、破珀酸、樟腦續酸、羥乙續酸、 黏酸、龍膽睃、異菸鹼酸、糖二酸、葡萄醛酸、呋喃甲酸、 穀胺酸、抗壞血酸、鄰胺基苯甲酸、水楊酸、笨基乙酸、 扁桃酸、雙經萘曱酸（pamoic acid)、甲烧確酸、乙烧績酸、 泛酸、硬脂酸、次續酸（sulHnilic)、藻膠酸、半乳糖路酸及 .芳基續酸例如笨磺酸及對·甲苯磺酸形成之酸加成鹽；與鹼 113561.doc •19· 1378101 金屬及鹼土金屬及有機鹼如N，N•二苄基乙二胺、氯普卡因 (chl〇roprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺\甲 基葡糖胺)、離胺酸及普卡因形成之驗加成鹽；及内部形成 之鹽。具有非生理上可接受之陰離子或陽離子之鹽在作為 製備生理上可接受之鹽用之中間物及/或在非治療上使用 例如體外之狀況亦屬本發明範圍。 本發明之目的亦包含同位素標記之化合物，其與式⑴及 下列所述者相同，但事實上其一或多個原子經具有原子量 或質量數與天然發現之原子量或質量數不同之原子置換。 可併於本發明化合物及其醫藥可接受性鹽中之同位素實例 包含氫、碳、氮、氧、麟、硫、氟、埃及氣之同位素，如 2H、3H、11C、13C、14C、15N、170、180、31P、32P、 35S、18F、36C卜 1231 及 1251。 含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明 化合物及該化合物之醫藥可接受性鹽均屬本發明之範圍。 本發明之經同位素標記之化合物例如其中加入放射性同位 素如3H' 14C之化合物可用於藥物及/或受質組織分佈分 析。氣化亦即3H及碳-14亦即14C同位素由於其易於製備及 易偵測性而最佳。11C及18F同位素尤其可用於PET(正電子 斷層攝影），且1251同位素尤其可用於SPECT(單光子放射電 腦斷層攝影）’所有均用於腦部呈像'另外，以較重之同位 素如重氫亦即2H取代可獲得源自較大新陳代謝安定性之某 些治療上之優點，例如增加體内半生期或降低劑量之需 求，且因此對於某些環境為較隹。本發明之式【同位素標記 113561.doc -20- 1378101 化合物及後續通常可藉由 ^ . 遇仃下列反應圖及/或實例中所 述之程序，經由以可輕县 侍之同位素標記之試劑取代未 經冋位素標記之試劑而製備。 式（I)之某些化合物可以立栌 體異構之形式存在。應了解本 發明涵蓋此等化合物之所古 所有邊何及光學異構物及其包含消
旋體之混合物。'顯示固定但未知之立體化學性亦即]1或8 立體化學之立體中心。非對映體1或非對映體2意指未決定 其-立體中心處之絕對組態之單—非對映體之本發明化合 物或其中間物。互變體亦形成本發明之目的。 本發月亦提供種製備式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽 之方法，該方法包括： (a)使下式（II)之化合物
• 其中R ' r4、r5、R6及S如上述定義，且L1代表適宜離去基， 如画素原子（例如氣）；與下式（III)之化合物或其視情況保護 之衍生物反應
(ch2);\/nh (HI) 其中R、R2、m、n、p、q、X、Y、Z及A如上述定義；視 情況緊接著 113561.doc -21 - 1378101 (b) 使經保護之式⑴化合物去保護；及 (c) 内轉化成其他式（I)化合物。 當P及q同時代表1，X代表氮原子，γ代表代 表-C(H2)- ’則製程（a)可在適宜鹼如碳酸鉀及適宜溶劑如 DMSO存在下，於適宜溫度如i50-180°C下進行。
當P及q同時代表卜X代表氮原子，γ代表_c(H2)_&z代表 -C(H2)-，則製程（a)可在適宜驗如碳酸鉀及適宜溶劑如 DMSO存在下，於適宜溫度如18〇它下以微波輻射進行。
當P及q同時代表卜X代表氮原子，Y代表 <饵2)_且z代表 -C(H2)-，η代表i，R2代表經羥基取代之^ 6烷基（例如 -CHrOH) ’則製程⑷可在適宜鹼如第三丁氧化鉀或碳酸 鉋、適宜溶劑如DMSO、適宜觸媒如雙（二亞节基丙鲷）把 (0.05eq)、適宜配位體如二環己基膦基·2，_(ν，ν_二曱基胺基） 聯苯（(M25eq)存在下’在適宜溫度w耽下以微波^射土進 行；或者’製程⑷可在適宜驗如碳酸鉀及適宜溶劑如dms〇 存在下，在適當溫度如110至160。〇下進行。 或者’當gq同時代表i，X代表氮原子，γ代表佩)_ 且Z代表-(:㈣·，n代表卜R2代表_基取代之^ 6院基⑽ 如-CH2_〇H)，則製程⑷可對其中&2之經基經保護成 O-TBDMS衍生物之魅物，於適宜溶劑如甲苯中在適宜 觸媒如雙-三-第三丁基膦纪、適宜驗如氫氧化納水溶液及適 宜相轉移觸媒如十四燒基三甲基氯化錢水溶液存在下，在 溫度如㈣下進行。該製程可隨後在適宜溶劑如THF中 使用四丁餘化敍，或在適宜溶劑如甲醇中使用鹽酸移除 113561.doc -22- 1378101 TBDMS保護基。 或者，當!)及q同時代表卜χ代表氮，γ代表_(C(H2)_)2，z 代表氧原子、-S(Q2)-或雖z)，n代表丨且r2代表經經基取 代之Cm烷基（例如_(：Η2_οη)，則製程（a)可對其中R2之羥基 經保護成0-TBDMS衍生物之衍生物，在適宜溶劑如甲苯 中，於適宜觸媒如雙-三-第三丁基膦把、適宜驗如氣氧化納 水溶液及適宜相轉移觸媒如十六燒基三甲基氯化錢水溶液 存在下’於ft度如8G.95t：下進行。該製程可隨後在適宜溶 劑如THF中使用四丁基氟化錢，或在適宜溶劑如甲醇中使 用鹽酸移除TBDMS保護基。 或者，當p及q同時代表卜X代表氮，γ代表（C(H2)_)2, z 代表氧原子或-N(RZ)，n代表丨且R2代表Ci —烷基或函基^ 6 燒基’則製程（a)可在適宜溶劑如甲苯中，適宜觸媒如雙_ 三-第三丁基膦鈀、適宜鹼如氫氧化鈉水溶液及適宜相轉移 觸媒如十六烷基三甲基氣化銨存在下，於溫度如8〇_95<>c下 進行。 或者，當p及q同時代表卜X代表氮’ γ代表_(C(H2)_)2, z 代表-N(RZ)，n代表〇, m代表1且111代表{ΗγΟΗ，則製程 (a)可在適宜鹼如碳酸鉀及適宜溶劑如dms〇中存在下在 適宜溫度如150°C下進行 當P及q同時代表1，X代表氮原子，Y代表（_c(H2))2XZ 代表氧原子，或當p及q同時代表丨，X代表氮原子，γ代表 -S(〇2)-且Z代表-C(H2)-，或當p代表！，q代表2，又代表氮原 子，Y代表-C(H2)-且Z代表-C(H2)-,或當p代表2, q代表1， 113561.doc -23- x代表氮原子，γ代表_C(H2)_，z代表·c(H2)_，η代表ixr2 代表=〇,則製程（a)—般可在適宜鹼如碳酸鉀，適宜反應促 進劑如碘化銅存在下，於適宜溶劑wDMS〇+，在適宜溫度 如150°C下以微波輻射進行。 S P代表1 ’ q代表1，X代表氮原子，γ代表-C(H2)_，乙代 表-C(H2)-，η代表1且R2代表=〇，則製程（a) 一般可在N，N_ 一甲基乙二胺，適宜鹼如碳酸鉋，適宜反應促進劑如碘化 銅存在下，於適宜溶劑如二噁烷中，在適宜溫度w8〇12〇t>c 下進行。 當P及q同時代表1，m及η同時代表〇，X代表氮原子，γ 代表（-C(H2)-)2且Ζ代表ΝΗ，則製程（a)可在適宜鹼如碳酸鉀 及適宜溶劑如DMS0存在下’於適宜溫度如i3(TC下進行。 製程（b)中，保護基之實例及其移除之方法可見於T. w.
Greene 有機合成之保護基（pr〇tective Groups in Organic Synthesis)' (J. Wiley and Sons, 1991)中。適宜胺保護基包含 磺醢基（例如曱苯磺醯基）、醯基（例如乙醯基，2’，2'，2'-三氣 乙氧基羰基、苄氧基羰基或第三丁氧基羰基）及芳基烷基（例 如苄基）’其若適當可經由水解（例如使用酸如含鹽酸之二喔 烧或含三氟乙酸之二氣曱烷）或還原（例如苄基之氫解或使 用含鋅之乙酸還原性移除2’，2，，2·-三氣乙氧基羰基）而移 除。其它適宜胺保護基包含三氟乙醯基（-COCF3)，其可藉 由鹼催化之水解或結合苄基之固相樹脂如結合2,6-二曱氧 基节基（Ellman鍵聯劑）之Merrifield樹脂而移除，其可經由 酸催化之水解例如以三氟乙酸移除。 113561.doc 24 1378101 製程（C)可使用習知内轉化程序如差向異構作用、氧化、 還原、烷化、親核性或親電子性芳族取代、酯水解、形成 酿胺鍵或過渡金屬調節之偶合反應而進行。用作内轉化程 序用之過渡金屬調節之偶合反應之實例包含如下：有機親 電子劑如芳基鹵及有機金屬試劑例如_酸間之鈀催化之偶 合反應（Suzuki交又偶合反應）；有機親電子劑如芳基自及親 核劑如胺及酿胺間之鈀催化之胺化及醯胺化反應；有機親 電子劑（如芳基齒）及親核劑如醯胺間之銅催化之醯胺化反 應；及酚與蝴酸間之銅調節偶合反應。 例如’其中p&q同時代表1’爪及η同時代表〇，X代表氮 原子’ Υ代表（-C(H2)-)2，Ζ代表N(RZ)且Rz代表C0R7之式⑴ 化σ物’可由其中p及q同時代表1’ m及η同時代表〇，X代 表氮原子，Υ代表（-C(H2)·)2且Ζ代表νη之式⑴化合物，使 用適宜醯氣，在適宜鹼如三乙胺存在下，於適宜溶劑如二 氯甲烷中經醯化製備。同樣的，其中p&q同時代表丨， 同時代表Ο，X代表氮原子，Y代表（_c(H2)_)2，Z代表N(rZ) 且1^代表s〇2R7之式⑴化合物，可由其中P&q同時代表1， m及η同時代表〇，χ代表氮原子，γ代表且z代表 NH之式（I)化合物使用適宜磺醯氣，在適宜鹼如三乙胺存在 下，於適宜溶劑如二氣甲烷中經磺醢化作用製備。其中p 及q同時代表1 ’瓜及1!同時代表〇，χ代表氮原子，γ代表 (-C(H2)-)2 ’ z代表n(rZ：^rZ代表Ci δ烷基之式⑴化合物， 可由其中p及q同時代表卜m&n同時代表〇，χ代表氮原子， Υ代表（C(H2)-)2_§_ ζ代表ΝΗ之式（I)化合物’使用適宜链在 113561.doc •25· 1378101 適宜溶劑如乙腈中經還原性烷化作用，接著以三乙醯氧基 硼氫化鈉處理而製備。其中？及(1同時代表〖，m代表〇，n代 表1，R2代表Cw烷基0Cl_6烷基，χ代表氮原子，γ代表 (_C(H2)-)2，Ζ代表-s(0)2_之式⑴化合物，可由其中同 時代表1，m代表〇，n代表！，R2代表經一個羥基取代之Cm 烷基，X代表氮原子，γ代表（_c(H2)_)2aZ代表_s(〇)2式⑴ 化合物，使用適宜烷基自，在鹼如氫化鈉存在下於適宜溶 劑如THF中，經烷化作用製備。 式（II)化合物可依據WO 2005/002577中提供之方法製備。 其中P及q同時代表1，m及η同時代表〇，X代表氮原子，γ 代表-S(〇2)-且Ζ代表-C(H2)-之式（III)化合物可依據下列反 應圖製備：
其中P1代表適宜保護基如Boc。 步驟⑴通常包括在適宜溶劑如二氯甲烷及適宜鹼如三乙 胺存在下’使式（IV)化合物與甲烷磺醯氯反應。 步驟（ii)通常包括在適宜溶劑如四氫呋喃存在下使式（V) 化合物與第二丁基鋰反應。 式（iii)通常包括去保護反應，例如當P1代表Boc時，該去 保護反應通常可包括使式（VI)之化合物與二氣曱烷及三氟 乙酸反應。
其中P及q同時代表1，m代表0，η代表1，R2代表=0，X 113561.doc •26- 1378101 代表氮原子’ Y代表_C(H2)_且Z代表_C(H2)-之式（III)化合物 可依據下列反應圖製備： (VII) 步驟(i) crv 、COOMe步驟⑼ m \ H2N"^CO〇Me P2 (VIII) 其中P2代表適宜保護基如第三丁氧基。 v驟⑴通常包括在三乙醢氧基棚氫化納及適宜酸如鹽酸 存在下反應。
步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P2代表第三丁氧基 時，該去保護反應一般包括使式（vm)化合物與二氯甲烷及 二氟乙酸之昆合物反應，接著在scx(強陽離子交換）矽膠匣 上純化，且在適宜溫度如4〇°c下加熱驗性曱醇溶離份。 其中P及q同時代表1，m代表〇，n代表j，r2代表=〇，X 代表氮原子，Y代表_C(H2)_^ z代表_c(H2)·之式（H〗)化合物 亦可依據下列反應圖製備：
其中P2代表適宜保護基如第三丁氧基。 步驟（1)通常包括在適宜鹼如Ν,Ν-二異丙基乙胺存在下於 二氣甲烷中與氣乙醯氣反應。 步驟（ii)通吊包括去保護反應，例如當p2代表第三丁氧基 時’該去保護反應-般包括使式（X)化合物與二氯f烧及三 敗乙酸之混合物反應，接著在scx(強陽離子交換）石夕膠匿上 113561.doc -27 丄獨丄01 ，純化’且使所得中間物在乙腈中及在適宜溫度如60°c下與 驗如碳酸鈉加熱。 八中P代表1 ’ q代表2，m代表0，η代表1，R2代表=〇，X 代表氮原子，Υ代表代表_C(H2)_，或其中ρ代表 1 ’ q代表2，m及η同時代表〇，X代表氮原子，Y代表_c(h2)_ 且2代表-C(H2)-之式（in)化合物可依據下列反應圖製備：
其中P3代表適宜保護基如Boc。 步驟（1)通常包括在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，在適宜 溶劑如1，2-二氯乙烷中與（2_氧代乙基）胺基甲酸M二甲基 乙酯反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P3代表B〇c時，該 去保護反應-般可包括在二氣甲院中使式（χπ)化合物與三 氟乙酸反應，且使該產物在似（強_子交換冲㈣上純 化。 乙腈中於適宜溫度如 步驟（iii)通常包括在適宜溶劑如 113561.doc -28· 1378101 60°C下將先前去保護之中間物加熱。 步驟（iv)通常包括在適宜溫度如0°C下使用硼烷四氫呋喃 錯合物溶液，接著以酸如鹽酸水溶液處理，且在SCX(強陽 離子交換）矽膠匣上純化。 其中p及q同時代表1，m代表0，η代表1，R2代表=0，X 代表氮原子，Υ代表（-C(H2)-)2且Ζ代表氧原子之式（III)化合 物可依據下列反應圖製備：
(XIX)a (xlx)b (xviii)a (XVIII)b 其中P4及P5代表適宜保護基如Boc。 步驟⑴通常包括使式（XV)化合物在室溫下與三甲基矽烷 φ 基重氮甲烷溶液反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P4代表Boc時，該 去保護反應一般包括使式（XVI)a及（XVI)b2化合物在二氯 曱烷中與三氟乙酸反應。 步驟（iii)通常包括在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，於適宜 溶劑如1，2-二氣甲烷中使式（乂乂11)3及（XVII)b之化合物與 N-boc-2-胺基乙醛反應。 步驟（iv)通常包括去保護反應，例如當P5代表Boc時，該 113561.doc •29· 去保護反應一般可包括在二氯甲烷中使式（XVIII)a及 (XVIII)b之化合物與三氟乙酸反應，接著在SCX(強陽離子 交換）矽膠匣上純化。 步驟（V)通常包括使式（XIX)a& (XIX)b之化合物在適宜溶 劑如甲醇中，於適宜溫度如40°c下加熱。 其中p及q同時代表1，m及η同時代表0，X代表氮原子，Y 代表（-C(H2)-)2且Ζ代表-S(02)-之式（III)化合物可依據下列 反應圖製備：
(my (xxiv) (χχιιι) 其中P6及P7代表適宜保護基如Boc。 步驟（i)通常包括使式（XX)化合物在二氣曱烷中與 MCPBA(3-氯過笨甲酸）反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P6代表Boc時，該 去保護反應一般可包括在二氯甲烷中使式（XXI)化合物與 三氟乙酸反應。 步驟（iii)通常包括在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，在適宜 溶劑如1，2-二氯乙烷中使式（XXII)化合物與N-boc-2-胺基乙 113561.doc -30- 1378101 酸·反應。 步驟（IV)通常包括去保護反應，例如當p7代表B〇c時，該 去保護反應一般可包括在二氯甲烷中使式（χχιπ)化合物與 三氟乙酸反應’接著在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純化。 步驟（ν)通常包括在適當溫度如5〇它下使式（χχιν)化合 物與棚院四氫呋喃錯合物溶液反應’接著以酸如鹽酸水溶 液處理’且在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純化。 其中Ρ及q同時代表1 ’ η代表〇，X代表氮原子，γ代表 -C(H2)-，Ζ代表-C(H2)-，m代表2且二個R1基代表氟之式（111) 化合物可依據下列反應圖製備：
其中P8代表適宜保護基如第三丁氧基羰基。 步驟⑴通常包括在適宜溶劑如THF中及在適當溫度如 φ -78°C下與適宜鹼如雙（二曱基乙基矽烷基）醯胺鋰反應，接 著與適宜氟化劑如N-氟笨磺醯胺反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當ρ8代表第三丁氧基 幾基時，該去保護反應一般可包括使式（XXVI)化合物與二 氣甲烧及二I乙酸之混合物反應，接著在sex(強陽離子交 換）矽膠匣上純化。 步驟（iii)通常包括在適宜溫度如50°C下使式（χχνπ)化合 物與硼烷四氬呋喃錯合物溶液反應，接著以酸如鹽酸水溶 液處理’且在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純化。 113561.doc -31- 1 U/8101 其中P及q同時代表丨，m代表〇，χ代表氮原子，丫及乙同時 代表-C(H2)- , η代表丨且尺2代表画基a 6烷基（例如氟乙基） 之式（ΠΙ)化合物可依據下列反應圖製備：
其中P9代表適宜保護基如苄基。 步驟（1)通常包括在適宜溶劑如二氯甲烷中，於適當溫度 如室溫下與氟化劑如DAST((二乙胺基）三氟化硫）反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P9代表苄碁，則該 去保護反應一般可包括在適宜觸媒如鈀/碳存在下使式 (XXIX)化合物與氫反應，接著在SCX(強陽離子交換）矽膠匣 上純化。 其中P代表0，q代表1，m代表0，η代表1，R2代表=0，X 代表氮原子且Υ及Ζ同時代表-C(H2)-之式（I)化合物可依據 下列反應圖製備：
(R6),步驟(iii)
113561.doc -32- (XXXII) 1378101 其中L1、R3、R4、R5、r6&s如前述定義，且ρι〇代表適宜離 去基如Boc。 步驟（i)包括在適宜溶劑如DMSO中，於適宜驗如碳酸_ 存在下，在適宜溫度如180〇c下以微波幅射與2_(胺基甲 基）-1-吡咯啶甲酸1，1_二曱基乙酯反應。 步驟（11)通常包括去保護反應，例如當pio代表B〇c時，該 去保護反應通常包括使式（_)化合物與二氣甲烷及三氟乙酸 之混合物反應，接著在8(：又（強陽離子交換）矽膠匣上純化。 步驟（111)通常包括在適宜鹼如三乙胺存在下，在適宜溫度 如室溫下使式（XXX!)之化合物與三碳醯氯反應。 其中p及q同時代表卜m代表〇，n代表J，R2代表c〇NH2、 C〇2H或C〇2Et，X代表氮原子且γ&Ζ同時代表-C(H2)·之式 (I)化合物可依據下列反應圖製備：
其中L、R、R4、R5、R6及s如前述定義，且R代表NH2、 OH或 〇Et。 步驟（1)通常包括在適宜鹼如三乙胺存在下於適宜溫度如 150C下與八氫吡咯并^^^吡嗪羧酸、醯胺或酯反應。 其中？及q同時代表卜X代表氮，γ代表-(c(h2)-)2，z代表 氧原子’ m代表0 ’ n代表1且R2代表經羥基取代之Ci-6烷基 113561.doc ' 33 · 1378101 之經保護成TBDMS衍生物之式（III)化合物可依據下列反應 圖製備：
(XXXVI) 步驟(iii)
、OTBDMS 0H (IM)k 步驟⑴通常包括在適當溶劑如二氯甲烷中，於適宜偶合 試劑如0-苯并三唑-1-基-队队1^，：^'-四甲基脲鏽四氟硼酸鹽 (TBTU)及適宜鹼如二異丙基乙胺在適宜溫度如室溫下使羧 酸（XV)與式（XXXV)之胺反應。 步驟（ii)通常包括使用適宜試劑如三氟乙酸使（XXXIV)去 保護，接著在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純化，接著在適 宜溫度如50°C下環化。 步驟（iii)通常包括使用適宜還原劑如BH3-THF，在適宜溫 度如回流下使（XXXVI)還原。 步驟（iv)通常包括在適宜溶劑如二氯曱烧中，在適宜驗如 三乙胺存在下於適宜溫度如室溫下使（111产與第三丁基二甲 基矽烷基氣（TBDMSCI)反應。 H3561.doc -34· 1378101 其中P&q同時代表卜X代表氮，γ代表_(C(H2)_)2, z代表 氧原子，m代表〇, n代表丨且尺2代表c丨6烷基之式（ιπ)化合物 可如上述所述類似之方式，自適宜胺代替上述式（xxxv) 之胺而起始製備。 其^ Ρ及q同時代表丨’ X代表氮，γ代表_(C(H2) )2，ζ代表 -N(R )-，m代表〇，η代表1AR2代表經羥基取代之Cl 6烷基 之經保護成TBDMS衍生物的式（ΠΙ)化合物可依與上述類似 之Z代表氧原子時之方式製備，自其中2代表Νρ11&ρ1〗代表 適宜保護基如B〇c之對應羧酸起始而製備。其中rZ為Ci6烷 基、C!·6烧氧基、{⑽7或-soy之式（m)化合物，可自其 中Rz為氫之式（III)化合物，在合成順序之任何適宜點例如 在步驟（iv)之後，使用適宜鹼如三乙胺經由去保護，接著使 所得陰離子與Rz-L2(其中L2為適宜離去基如齒素）在許多標 準有機化學教科書如Michael B. Smith and Jerry March之 ” March氏高等有機化學：反應、機構及結構（March,s
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure)"第五版（Wiley，2〇〇丨）(併入本文中供參考）中所述 之標準條件下反應衍生。 其中P及q同時代表卜X代表氮，γ代表_(C(H2) )2 , z代表 -N(R )- ’ m代表0 ’ “戈表i且R2代表a 6烷基之式（m)化合 物，可依上述Ζ代表氧原子時之類似方式製備，自其中2代 表Ν-Ρ且Ρ代表適宜保護基如b〇c之對應羧酸起始，且以 適宜胺代替上述式（χΧΧν)之胺而製備。其中^為Cl6烷 基、Cw烷氧基、_c〇r7或_s〇2r7之式（111)化合物，可自其 M3561.doc •35· 1378101 中Rz為氫之式（III)化合物，在合成順序之任何適宜點，使 用適宜鹼如三乙胺經由去保護，接著使所得陰離子與 Rz-L2(其中L2為適宜離去基如鹵素）在許多標準有機化學教 科書如 Michael B. Smith and Jerry March之"March氏高等有 機化學：反應、機構及結構（March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure)"第五版 (Wiley, 2001)(併入本文中供參考）中所述之標準條件下反 應製備。 其中p及q同時代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表 -S(0)2-，η代表1且R2代表經羥基取代之CN6烷基之經保護成 TBDMS衍生物的式（III)化合物可依據下列反應圖製備：
步驟(iii)
、OTBDMS \〇H 、0H (IH)m (XXXX) 步驟（i)包括在適宜溶劑如二氯甲烷中，於適宜偶合試劑 如Ο-苯并三唑-1-基-N，N，N',N’-四甲基脲鏽三氟硼酸鹽 113561.doc -36- 1378101 (TBTU)及適宜鹼如二異丙基乙胺存在下，於適當溫度如室 温下使羧酸（XXXVII)與式（XXXV)之胺反應。 步驟（ii)通常包括使用適宜試劑如三氟乙酸使（XXXVIII) 去保護，接著在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純化，接著在 適宜條件如微波幅射下環化。 步驟（iii)通常包括使用適宜氧化劑如3-氯過氧苯甲酸 (m-CPBA)，在適宜溶劑如二氣曱烷中及適宜溫度如室溫下 使（XXXIX)氡化。 步驟（iv)通常包括使用適宜之還原劑如BH3-THF在適宜 之溫度如回流下使（XXXX)還原。 步驟（v)通常包括在適宜溶劑如二氣甲烧中，在適宜驗如 三乙胺存在下於適宜之溫度如室溫下使（III)m與第三丁基 二甲基矽烷基氣（TBDMSC1)反應。
其中p及q同時代表1，m代表0，η代表1，R2代表=0，X 代表氮原子，Υ代表（-C(H2)-)2且Ζ代表ΝΗ之式（III)化合物可 依據下列反應圖製備：
步驟(ii) (lll)n 其中P12代表適宜之保護基如Boc。 步驟（i)通常包括在三乙醢氧基硼氫化鈉存在下於適宜溶 劑如1，2-二氱乙烷中使式（XXXXI)化合物與N-boc-2-胺基乙 酸反應。 113561.doc -37· 1378101 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P12代表Boc時，該 去保護反應一般可包括在二氯甲烷中使式（χχχχπ)化合物 與三氟乙酸反應，接著在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純 化，再經環化。 其中p及q同時代表1，m及η同時代表0, X代表氮原子，Y 代表（-C(H2)-)2且Ζ代表ΝΗ之式（III)之化合物，可由式（ΙΙΙ)η 化合物，經由在高溫如75°C下及適宜溶劑如THF中，以適宜 還原劑如硼烷-THF還原製備。
其中p及q同時代表1，m代表1，η代表0，R1代表羥基，X 代表氮原子，Υ代表-C(H2)且Ζ代表-C(H2)之式（III)化合物可 依據下列反應圖製備：
(XXXXIII) 步驟(i)
(XXXXIV) 步驟(iii)
OH
(Ml)0 步驟（i)通常包括在適宜之鹼如三乙胺存在下，使式 (XXXXIII)化合物與氣乙醯氣反應。 步驟（ii)通常包括在室溫下以甲醇氨處理（XXXXIV)。 113561.doc -38- 1378101 步驟（iii)通常包括在適宜溶劑如THF中及室溫下，以適宜 還原劑如LiAlH4使式（XXXXV)之二酮基六氫吡嗪還原。 其中p及q同時代表1，m及η同時代表0，X代表氮原子，Y 代表-C(H2)，Ζ代表-C(H2)且Α代表CH2OH之式（III)化合物可 依據下列反應圖製備：
步驟(iii)
(XXXXIX)
通常式（XXXXVI)之化合物可在乙氧化鈉存在下，於適宜溶 劑如乙醇中及在適宜之高溫如回流（步驟（i))下使胺基丙二 酸二乙酯與1，3-二溴丙烷反應而製備。 通常步驟（i)可在適宜之鹼如碳酸鉀存在下及0°C下經由 (XXXXVI)與溴乙醯溴反應而進行。 通常步驟（iii)包含在適宜溶劑如乙腈中及室溫下以苄基 胺處理（XXXXVII)。 113561.doc -39- 1378101 通常步驟（iv)包含在適宜溶劑如THF中及高溫如回流下 使用適宜之還原劑如LiAlH4使（XXXXVIII)還原。 典型上步驟（v)包含在標準條件下去保護，如在適宜溶劑 如甲醇中，於高溫如回流下以曱酸銨及鈀/碳處理。 其中p及q同時代表1，m代表0，η代表1，R2代表CH2OH， X代表氮原子，Y代表-C(H2)-，Z代表-C(H2)之式（III)化合物 可依據下列反應圖製備：
(XXXXX)
(XXXXXI)
步驟(iii) EtO 步驟(H)
Ο Ο ("丨)q (XXXXXII) 其中P13代表適宜之保護基如节基氧基羰基。 通常步驟（i)可在鹼如碳酸鉀存在下於適宜溶劑如乙腈 中，及室溫下經由使式（XXXXX)化合物與溴二丙酸二乙酯 反應進行。 通常步驟（ii)可在標準條件下如在鈀/碳存在下於氫氣 中，經由化合物（XXXXXI)之去保護，接著在高溫如50°C下 113561.doc -40· 1378101 環化而進行。 通常步騾（iii)可使用適宜之還原劑如LiBH4，在溶劑如 THF中使（χχχχχπ)之酯基團還原，接著使用適宜試劑如 BH3-THF，在高溫如回流下使醯胺羰基基團還原而進行。 其中P及q同時代表l’X代表氮，Y代表_(C(H2)_)2，z代表 氧原子，m代表〇，n代表1且R2代表鹵基Cl.6烷基之式（m) 化合物，可自式（III)k化合物，經由例如使用苄基保護二級 NH，接著經由以自化劑如DAST[(二乙胺基）三氟化硫]使羥 基烷基基團轉化成鹵基(^_6烷基基團，接著在標準條件下去 保護而製備。 其中P代表1 ’ q代表1，m代表0，11代表1，R2代表=〇，X 代表氮原子’ Y代表_C(H2)-且Z代表-C(H2)-之式（III)化合物 可依據下列反應圖製備：
其中P14代表適宜之保護基如B〇c。 通常步驟（i)可在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下於適宜溶劑 如1’2_二氣乙烷中使（χχχχχιΙΙ)與（2_氧代乙基）胺基曱酸 l1-二甲基乙酯反應而進行。 步驟（η)通常包括去保護反應’例如當p代表Boc時，該去 保護反應通常包括在二氣曱烷中使式（XXXXXIV)化合物與 113561.doc • 41 · 1378101 三氟乙酸反應，接著使產物在sex(強陽離子交換）矽膠匣上 純化。該經去保護之中間物可在經由在適宜溫度如40°c下 加熱環化。 式（IV)、（VII)、（IX)、（XI)、（XV)、（XX)、（XXV)、（XXVIII)、 (XXX)、（XXXIII)、（XXXV)、（XXXVII)、（XXXXI)、 (XXXXIII)、（XXXXX)及（XXXXXIII)之化合物為已知或可 依據已知程序製備。 式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽對NK1及NK3受體具有 • 親和性且為拮抗劑，且因此可用於治療精神性疾病。 本發明内容中，敘述本文所用指示之名詞於American Psychiatric Association (DSM-IV)出版之 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 第 4 版中及 / 或 International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)被分類。本文所述疾病之各亞型亦視同本發明之 一部分。以下所列疾病後方之括號中之數字係指DSM-IV中 之分類編碼。 ® 本發明内容中之名詞"精神性疾病"包含：- 精神分裂症包含亞型妄想型（295.30)、錯亂型（295.10)、 僵直型（295.20)、未分類型（295.90)及殘餘型（295.60);類精 神分裂性疾病（295.40);分裂情感性疾病（295.70)包含亞型 雙極型及抑鬱型；妄想性疾病（297.1)包含亞型情愛妄想 型、自大妄想型、忌妒型、被害妄想型、身體妄想型、混 合型及不特定型；短期精神分裂症（298.8);共有型精神性 疾患（297.3);因一般之醫學症狀造成之精神性疾患包含亞 113561.doc -42- 1378101 泛性焦慮痖（300.02)、由於一般醫學症狀造成之焦慮症 (293.84)、物質誘發之焦慮症、隔離焦慮症（3()9 21)、適應 疾病伴隨焦慮（309.24)及未特別指明之焦慮症（3〇〇 〇〇) : ‘· 物質相關疾病包含物質使用疾病如物f倚賴性物質渴 求及物質溢用；物質誘發之疾病如物質中毒、物質戒除、 物質誘發之精神錯爲L、物質誘發之持續性失智症、物質誘 發之持續性失億症、物質誘發之精神病、物質誘發之情緒 疾病物質誘發之焦慮症、物質誘發之性功能障礙、物質誘 發之睡眠障礙及幻覺性、持續性的知覺失常（閃回）、酒精相 關疾病如酒精倚賴性(303.9〇)、酒精濫用(3〇5 〇〇)、心中 毒⑽.Go)、酒精戒除（291.81)、酒精中毒精神錯亂、酒精 戒除精神錯亂、酒精誘發之持續性失智症、酒精誘發之持 續性失憶症、酒精誘發之精神疾病、酒精誘發之情緒疾病、 酒精誘發之焦慮症、酒精誘發之性功能障礙、酒精誘發之 睡眠障礙及未特別指明之酒精相關疾病(2919);安非他命 (或似安非他命）-相關疾病如安非他命倚賴性（3〇44〇)、安非 他命濫用（305.70)、安非他命中毒（292 89)、安非他命戒除 (292.0)、安非他命中毒精神錯亂、安非他命誘發之精神疾 病、安非他命誘發之情緒疾病、安非他命誘發之焦慮症、 安非他命誘發之性功能障帛、安非他命誘發之睡眠障礙及 未特別指明之安非他命相關疾病（292.9);咖啡因相關疾病 如咖啡时毒（305.90)、咖仙料之㈣症、咖啡因誘發 之睡眠障礙及未特別指明之咖啡因相關疾病（292 9);大麻 相關疾病如大麻倚賴性（304.30)、大麻濫用（3G52g)、大麻 123561.doc -44 - 1378101 中毒（292.89)、大麻中毒精神錯亂、大麻誘發 < 精神疾病、 大麻誘發之焦慮症及未特別指明之大麻相關疾病（292.9); 古柯驗相關疾病如古柯驗倚賴性（304.20)、古柯鹼濫用 (305.60)、古柯鹼中毒（292.89)、古柯鹼戒除（292.0)、古柯 驗中毒精神錯亂、古柯驗誘發之精神疾病、古柯驗誘發之 情緒疾病、古柯驗誘發之焦慮症、古柯驗誘發之性功能障 礙、古柯鹼誘發之睡眠障礙及未特別指明之古柯鹼相關疾 病（292.9);迷幻藥相關疾病如迷幻藥倚賴性（3〇4 5〇)、迷幻 藥濫用（305.30)、迷幻藥中毒（292.89)、迷幻藥幻覺性、持 續性的知覺失常（閃回）(292.89)、迷幻藥中毒精神錯亂、迷 幻藥誘發之精神疾病、迷幻樣誘發之情緒疾病、迷幻藥誘 發之焦慮症及未特別指明之迷幻藥相關疾病（292.9);吸入 性麻醉劑相關疾病如吸入性麻醉劑倚賴性（304.60)、吸入性 麻醉劑濫用（305.90)、吸入性麻醉劑中毒（292.89)、吸入性 麻醉劑中毒精神錯亂、吸入性麻醉劑誘發之持續性失智 症、吸入性麻醉劑誘發之精神疾病、吸入性麻醉劑誘發之 情緒疾病、吸入性麻醉劑誘發焦慮症及未特別指明之吸入 性麻醉劑相關疾病（292.9广尼古丁相關疾病如尼古丁倚賴 性（305.1)、尼古丁戒除（292 〇)及未特別指明之尼古丁相關 疾病（292.9);鴉片相關疾病如鴉片倚賴性（3〇4 〇〇)、鴉片濫 用（305.50)、鸦片中毒（292.89)、鴉片戒除（292 〇)、鴉片中 毒精神錯亂、鴉片誘發之精神疾病、鴉片誘發之情緒疾病、 鴉片誘發之性功能障礙、鴉片誘發之睡眠障礙及未特別指 明之鴉片相關疾病（292 9);苯環利啶（或似苯環利啶）相關 I1356I.doc •45· 1378101 疾病如苯環利啶倚賴性（304.6〇)、苯環利啶濫用（305.90)、 苯環利啶中毒（292.89)、苯環利啶中毒精神錯亂、苯環利啶 誘發之精神疾病、苯環利啶誘發之精神疾病、苯環利啶誘 發之焦慮症及未特別指明之苯環利啶相關疾病（292 9);鎮 靜-、安眠-或抗焦慮劑相關疾病如鎮靜_、安眠_或抗焦慮劑 倚賴性（3〇4.10)、鎮靜-、安眠-或抗焦慮劑濫用（305.40)、 鎮靜·、安眠-或抗焦慮劑中毒（292.89)、鎮靜_、安眠-或抗 焦慮劑戒除（292.0)、鎮靜_、安眠-或抗焦慮劑中毒精神錯 亂、鎮靜-、安眠-或抗焦慮劑戒除精神錯亂、鎮靜_、安眠_ 或抗焦慮劑持續性失智症、鎮靜_、安眠_或抗焦慮劑持續性 失憶症、鎮靜·、安眠-或抗焦慮劑誘發之精神疾病、鎮靜_、 安眠-或抗焦慮劑誘發之情緒疾病、鎮靜_、安眠_或抗焦慮 劑誘發之性功能障礙、鎮靜_、安眠·或抗焦慮劑誘發之睡眠 障礙及未特別指明之鎮靜_、安眠_或抗焦慮劑相關疾病 (292 ·9);多重物質相關疾病如多重物質倚賴性（304.80)及其 他（或未知）物質如合成類固醇、硝酸鹽吸入劑及一氧化氮相 關疾病： 睡眠障礙包含原發性睡眠障礙如睡眠異常如原發性失眠 症（307.42)、原發性嗜睡症（307.44)、猝睡症（347)、呼吸相 關睡眠障礙（780.59)、晝夜節律睡眠障礙（3〇7 45)及未特別 才曰明之睡眠異常；原發性睡眠障礙如類睡症如夢魔症 (307.47)、睡眠驚恐障礙（3〇7.46)、夢遊症（3〇7 46)及非特別 才曰明之類睡症（307.47);與其他精神疾病有關之睡眠障礙如 與其他精神疾病相關之失眠症（3〇7 42)及與其他精神疾病 113561.doc -46- 1378101 相關之嗜睡症（3G7.44)、由於—般醫學症狀造成之引起之睡 眠障礙尤其是與疾病例如神經性疾病、神經病理疼痛、腳 不寧症候群、心臟及肺部疾病有關聯之睡眠干擾；及物質 誘發之睡眠障礙包含亞型失眠型、嗜睡型、類睡型及混合 型，睡眠窒息症及飛行時差症候群： 飲食障礙如神經性厭食症（307.1)包含亞型限制型及暴食/ 掏二里神經性暴食症（307.51)包含該亞型掏空型及非掏空 型，肥胖症；強迫進食障礙；暴食障礙及非特別指明之飲 食障礙（307.50): 自閉障礙症候群包含自閉障礙（299.00)、亞斯伯格症候群 (Asperger’s Dis〇rder)(299 8〇)、雷特症候群⑽心 Disorder)、兒童期崩解劑（299 1〇)及未特別指明之廣泛性疾 病（299.80 ’包含不典型自閉症）。 注意力不足過動障礙症包含亞型兒童注意力不足過動障 礙症混合型（314.01)、注意力不足過動障礙不專注型 (314.〇〇)、/主意力不足過動障礙過動/衝動型（3 14.〇1)及未特 別指明之注意力不足過動障礙（3 14.9);過動症候群、決裂 性行為障礙如行為規範障礙包含亞型兒童發作型 (321.81)、青少年發作型（312.82)及未指明之發作（312 89)、 對立性反抗異常（3 13.81)及未特別指明之決裂性行為障 礙、及抽搐異常如土瑞士症候群（Tourette’s Disorder) (307.23)： 人格障礙包含亞型妄想人格障礙（301_0)、類精神分裂人 格異常（301.20)、精神分裂型人格異常（301.22)、反社會型 113561.doc •47- 1378101 =格異常⑽.？）、邊緣型人格異常（3()183)、戲劇型人格異 中（3 01.50)自戀型人格異常（3〇181)、迴避型人格異常 (301.82) ~賴型人格異常（3〇16)、強迫行為人格異常 (301.4)及未待別指明之人格異常（3〇丨9): 增進認知包含治療於其他疾病如精神分裂症·、雙極性障 礙抑鬱、其他精神疾病之認知受損及與認知受損有關之 精神病病狀如阿茲海默氏疾病，及 性功能障礙包含性需求障礙如性慾減退功能障礙 (302.71)及性厭惡障礙（3()2 79)、性功能障礙如女性性功能 障礙（302.72)及男性勃起障礙（3G2 72)、性高潮障礙如女性 性高潮障礙（302.73)、男性性高潮障礙（3〇2 74)及早洩 (302.75)、性疼痛障礙如性交疼痛（3〇2 76)及陰道痙攣 (306.51)，未特別指明之性功能障礙（3〇2 7〇);性變態如露 陰癖（3〇2·4)、戀物癖（3〇2川、觸磨癖（3〇2 Μ)、戀童癖 (302.2)、受虐淫癖（302.83)、性虐待狂（302.84)、扮異性戀 物癖（302.3)、偷窺狂（3〇2.82)及未特別指明之性變態 (302.9)，性別認同障礙如童年性別認同障礙（3〇2 6)及青少 年或成人性別認同障礙（302.85);及未特別指明之性功能障 礙（302.9) ° 本文提及之所有各種類型及亞型之疾病均為本發明之— 部分。 因此本發明亦提供一種用作治療或預防上述精神性疾 病’特別是精神分裂症之治療物質之式⑴化合物或其醫藥 可接受性鹽。 113561.doc -48· 本發明又提供一種治療精神分裂症之方法，該方法包括 對需要之宿主投予有效量之式⑴化合物或其醫藥可接=性 鹽。 本發明另-目的係提供式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽 在製造治療精神分裂症之醫藥的用途。 本發明又提供一種治療或預防哺乳動物（包含人類）上述 疾病之方法，該方法包括對罹患者投予治療有效量之式⑴ 化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明另一目的係提供一種式⑴化合物或其醫藥可接受 性鹽在製造治療上述疾病之醫藥的用途。 當用於治療時’式⑴化合物通常依標準醫藥組合物調 配。該組合物可使用標準程序製備。 因此，本發明又提供一種用於治療上述疾病之醫藥組合 物，其包括式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽及冑藥可接受 性載劑β 本發明又提供-種醫藥組合物，其包括式⑴化合物或其 醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載劑。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防精神性疾 病：i)抗精神病藥劑；Π)錐體外路徑副作用之藥物例如抗膽 鹼能劑（如苯托平（benztropine)、雙哌癲（biperiden)、普環啶 (P二cycHdine)及三己苯咬（trihexyphenidyl))，抗組織胺（如 二苯海拉明（diphenhydramine))及多巴胺藥劑（如安莫他啶 (amantadine));⑴)抗抑臀劑；iv)抗焦慮劑；及v)認知增進 劑例如膽鹼酯酶抑制劑（如塔克寧（tacrine)、多萘配奇 11356I.doc -49- 1378101 (d〇nepezil)、利瓦替明（rivastigmine)及葛蘭明。 本發明化合⑯可與抗抑鬱劑冑用以治療或預防抑鬱及情 緒障礙。 本發明之化合物彳與下列藥齊!併用α治療或預防雙極性 疾病：i)心情穩定劑；Π)抗精神病藥劑，及m)抗抑鬱劑。 本發明化合㉗可與下列藥劑併肖^治療或預防焦慮疾 病：i)抗焦慮劑；及ii)抗抑鬱劑。 本發明化合物可與下列藥劑併用以改善尼古丁戒除且降 低尼古丁渴望.1)尼古丁替代性療法例如尼古丁 p環糊精之 舌下調配物及尼古丁貼片；及安非他酮（bupr〇pi〇n)。 本發明之化合物可與下列藥劑併用以改善酒精戒除且降 低酒精渴望：i) NMDA受體節抗劑例如阿坎酸酯 (acamprosate) ; ii) GABA受體激動劑例如特妥斑脈 (tetrabamate);及iii)鴉片受體拮抗劑例如納崔酮 (naltrexone) ° 本發明之化合物可與下列藥劑併用以改善鴉片之戒除且 降低鴉片渴望：i)鴉片μ受體激動劑/鴉片κ受體拮抗劑，例 如似普羅非（buprenorphine) ; ii)鴉片受體拮抗劑例如納崔 酿I ;及iii)血管擴張之抗高血壓劑例如羅非啶（lofexidine)。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防睡眠障 礙· i)本并·一 0丫庚因例如田嗎潘（temazepam)、羅美特潘 (lormetazepam)、艾唑藍（estaz〇iam)及催唑藍（triaz〇lam); ii)非苯并吖庚因安眠藥例如唾β比丹（z〇ipidem)、唾n比隆 (zopiclone)、查賴隆（zalepi〇n)及茚地隆（indipl〇n);⑴）巴比 113561.doc -50- 1378101 妥酸鹽例如阿普巴比妥（叶robarbital)、丁巴比妥 (butabarbital)、戊巴比妥（pentobarbital)、賽可巴比妥 (secobarbita)及苯巴比妥（phen〇barbital); iv)抗抑鬱劑；v) 其他鎮靜-安眠藥例如水合氯醛及氣美噻唑 (chlormethiazole)。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療厭食症：丨）食慾促 進劑例如希普庚啶（叮1)1_〇1^1^£1比匀；1丨)抗抑鬱劑；丨11)抗精 神病.劑，iv)辞；及v)經前藥物例如吡哆醇（pyrid〇xine)及黃 鲁體激素。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防貪食症： i)抗抑鬱劑；ii)鴉片受體拮抗劑；Hi)止吐劑例如歐丹司酮 (ondansetron) ; iv)睪丸素受體拮抗劑例如氟他脈 (flutamide) ; v)情緒穩定劑；vi)鋅；及vii)經前藥物。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防自閉症： 0抗精神病藥；ii)抗抑鬱劑；iii)抗焦慮劑；及iv)興奮劑例 如甲基苯尼待（methylphenidate)、安非他命調配物及配莫寧 (pemoline)。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防ADHD : i) 興奮劑例如甲基苯尼特（methylphenidate)、安非他命調配物 及配莫寧（pemoline);及Π)非興奮劑例如正腎上腺素再攝取 抑制劑（如阿托莫汀（at〇moxetine))、α2腎上腺素受體激動劑 (如可尼啶（clonidine))、抗抑鬱劑、莫達菲尼（m〇dafinii)及 膽醋酶抑制劑（如葛蘭明（galantamine)及多萘配奇 (donezepil)) 〇 113561.doc •51· 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療人格障礙：i)抗精 神病藥；11)抗抑鬱劑；iii)情緒穩定劑；及iv)抗焦慮劑。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防男性性功 月b不良.1)磷酸二酯酶V抑制劑，例如伐地納非（vardenafii) 及希地納非（sildenafil) ; ii)多巴胺激動劑/多巴胺傳送抑制 劑例如阿朴嗎啡（apomorphine)及安非他酮（bupr〇pri〇n); iii)a腎上腺素受體拮抗劑例如苯托明（phent〇iarnine) ; iv)前 列腺素激動劑例如歐普他地（alprostadii) ; v)睪丸素激動劑 如睪丸素；vi)絲胺酸傳送抑制劑例如絲胺酸再攝取抑制 劑’ v)正腎上腺素傳送抑制劑例如雷波赛汀（reb〇xetine)及 νιι)5-ΗΤΙΑ激動劑例如氟利斑絲凝（fiibanserine)。 本發明化合物可與男性性功能不良所指定之相同藥劑併 用以治療或預防女性性功能不良，及另外之雌激素激動劑 如雌二醇（estradiol)。 抗精神病藥包含典型之抗精神病藥（例如氯普馬嗓 (chlorpromazine)、硫利塔嗓（thioridazine)、美索利塔嗪 (mesoridazine)、氣吩 °秦(fluphenazine)、過氧吩嗪 (perphenazine)、原氣六氫0比嗓（prochlorperazine)、三氟六 氫0比。秦（trifluoperazine)、硫嗟嗪（thiothixine)、鹵派朵 (haloperidol)、莫寧酮（molindone)及羅莎平（loxapine));及 非典型抗精神病藥（例如羅查平（clozapine)、歐查平 (olanzapine)、利0底闕（risperidone)、啥替平（quetiapine)、歐 利略嗅（aripirazole)、利帕希酮（ziprasidone)及安米舒派 (amisulpride)) 〇 113561.doc -52- 1378101 抗抑鬱劑包含絲胺酸再攝取抑制劑（如希塔潘 (citalopram)、艾希妥潘（escitalopram)、氟色汀（fluoxetine)、 普色汀（paroxetine)及絲托寧（sertraline));雙重絲胺酸/正腎 上腺素再攝取抑制劑（如偉拉氟辛（venlafaxine)、丟羅汀 (duloxetine)及米納西盤（milnacipran));正腎上腺素再攝取 抑制劑（如雷波赛汀（reboxetine));三環抗抑鬱劑（如安替非 林（amitriptyline)、羅米普明（clomipramine)、伊米普明 (imipramine)、馬普替凝（maprotiline)、去甲替林 鲁 （nortriptyline)及替米普明（trimipramine));單胺氧化酶抑制 劑（如異卡波赛（isocarboxazide)、莫羅貝脈（moclobemide)、 非尼嗓（phenelzine)及反環丙胺（tranylcypromine));及其他 (如安非他銅（bupropion)、米安絲寧（mianserin)、米塔查平 (mirtazapine)、尼法吐酮（nefazodone)及崔嗅酮（trazodone))0 心情安定劑藥包含链、丙戊酸納（sodium valproate)/丙戊 酸（valproic acid)/ 地瓦普赛（divalproex)、卡斑嗅平 (carbamazepine)、藍莫崔凝（lamotrigine)、嘉貝配汀 (gabapentin)、妥0比拉脈（topiramate)及替葛賓（tiagabine)。 抗焦慮劑包含苯并二吖庚因如阿普吐藍（alprazolam)及 羅氏潘（lorazepam)。 本發明另一目的因此提供一種包括式（I)化合物或其醫藥 可接受性衍生物與其他治療劑或藥劑一起之結合物。 以上所指之結合物可適宜地以醫藥調配物形式提出且因 此本發明之其他目的包括包含如上述定義之結合物與醫藥 可接受性載劑或賦型劑一起之醫藥調配物。此等結合物之 113561.doc •53- 1378101 個別成份可依序或同時以分開或合併之醫藥調配物投藥。 當式（I)化合物或其醫藥可接受性衍生物與對相同病症具 活性之第一種治療劑併用時’各化合物之劑量可能與化合 物單獨使用時之劑量不同。熟悉本技藝者可輕易的了解適 宜的劑量。 適合在周圍溫度下及大氣壓力下以預混合製備之本發明 醫藥組合物通常適於口服、非經腸胃或直腸投藥且因此 可為錠劑、膠囊、口服液體製劑、粉劑、細顆粒、藥錠、 可復水之粉劑、可注射或點滴溶液或懸浮液或拴劑。通常 較佳者為口服投藥組合物。 口服投藥用錠劑及膠囊可為單位劑型，且可含習知賦型 劑，如結合劑、充填劑、打錠潤滑劑、崩解劑及可接受之 潤濕劑。該等錠劑可依據標準醫藥實務中習知之方法包衣。 口服液體製劑可為例如水溶液或油狀懸浮液溶液、乳 液、糖漿歧劑之形式，或可為使用前與水或其他適宜載 劑復水之無水產物形式。該液體製劑可含習知添加劑如懸 浮劑、乳化劑、非水性載劑（可包含食心）、保#劑及若需 要之習知調味劑或調色劑。 就非經腸胃投藥而言’流體單位劑型係利用本發明化合 物或其醫藥可接受性鹽及殺菌之載體製備。該化合物依所 用之載體及濃m可懸浮或溶於载體卜製備溶液中， 可使化合物溶解供注射且過濾殺菌後，充填於適宜之小瓶 =瓶中且密封。有利的是，係將佐劑如局部麻醉劑、保 存劑及緩衝㈣於载射。騎升安心，可在組合物充 113561.doc -54- 1378101 填於小瓶中之後將其冷凍，且真空移除水分。非經腸胃懸 浮液係依實質上相同方式製備，但將化合物懸浮於載體中 而非溶解，且無法經過濾達成殺菌。可使化合物暴露於環 氧乙烷中殺菌，接著懸浮於殺菌載體中。有利的是組合 物中可包含界面活性劑或潤濕劑，以協助化合物均勻分布。 適宜經皮投藥之組合物包含軟膏、凝膠及貼片。 組合物依投藥方法可含O.i wt%至99 wt%，較好10 wt%至 60 wt%之活性物質，視投藥方法而定。治療前述疾病所用 化合物劑量將依常用方式隨著疾病之嚴重程度罹患者之 體重及其他類似之因素而變β然而’作為一般建議，適宜 單位劑量可為0.05至1000毫克，更適宜為1〇至2〇〇毫克，且 該單位劑量每天投藥超過一次，例如每天二或三次。該治 療可延長數周或數個月。 實驗 下列描述例及實例說明本發明化合物之製備。 核磁共振（NMR)光譜係以Varian儀器，在3〇〇、400或500 MHz下記錄，在3〇〇 MHz下以Bruker儀器記錄，化學位移係 使用殘留之溶劑線作為内部標準以ρριη(δ)記錄。分離圖案 係以下列標示：s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰； m ’多重峰；b ’寬峰。NMR光譜係在25至9(TC之溫度範圍 下記錄；當偵測一次以上相符時，報導最大之化學位移。 質譜（MS)係以4 II三個四極距質譜（Micr〇mass UK)取得或 以依ES(+)及ES(-)離子化模式操作之Agilent MSD 1100質 譜取得’或以與HPLC設備Agilent 1100系列連結以依ES(+) U3561.doc -55- 1378101 及ES(-)離子化模式操作之Agilent LC/MSD 1100質譜取得 [LC/MS-ES(+):在 Supelcosil ABZ+ Plus(33x4.6mm，3 μιη) 上進行（移動相：100%[水+0.1%HCO2H]計1分鐘，接著於5 分鐘内自 100%[水+0.1% HC02H]至 5%[水+0.1% HC02H]及 95%[CH3CN]，最後在該等條件下經歷2分鐘）；T=40°C ;流 速=1 ml/min; LC/MS-ES(-):在 Supelcosil ABZ +Plus (33x4.6 mm，3 μιη)上進行（移動相：100%[水+0.05% NH3]計1分鐘， 接著於5分鐘内自100%[水+0.05% NH3]至5%[水+0.05% • NH3]及95%[CH3CN]，最後在該等條件下經歷2分鐘）；T=40 °C ;流速= lml/min]。該質譜中僅報導分子離子團之一峰。 光學旋轉度在20°C以Jasco DIP360儀器測定（1=10 cm， λ=5 89 nm)，除非另有說明。快速石夕膠層析在德國MerckAG Darmstadt提供之梦膠230-400網目上進行或在Varian Mega Be-Si預填充之匣上或在預填充之Biotage矽膠匣上進行。
HPLC(walk-up)係指在Luna C18上進行之HPLC分析（移 動相：於8分鐘自 100%[水+0.05% TFA]至 5%[水+0.05% TFA] A950/〇[CH3CN+TFA0.05%];T=40〇Ch7^1ml/min)» UPLC係指在 UPLC Waters Acquity System上進行之 UPLC 分析。UPLC/MS係指在與MS-偵測器之Waters ZQ (單一四 極距）結合之UPLC Waters Acquity System上進行之UPLC分 析，ms範圍100-1000。UPLC移動相資料： 樣品取樣前之梯度： A=H2O + 0.1% 甲酸 B=MeCN+(K075% 曱酸 113561.doc -56- 1378101 時間（min) 1. 開始 2. 0.10 3. 0.60 4. 1.10 5. 1.45 流速 (mL/min) 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 A% B% 線 曲 ο ο ο ο •·· ο · 7 4 o-c7 993 1 9 始 開 ο 7 9..0 樣品取樣後之梯度（調整至與樣品取樣之裝置前所得相 同之駐留時間） 時間（min) 流速 1.開始 1.000 2. 0.05 1.000 3. 0.57 1.000 4. 1.06 1.000 5. 1.45 1.000 曲線6 =線性梯度 %A 97.0 94.0 30.0 ο •°7 1 9 %B 曲線 3.0 開始 6.0 6 70.0 6 99.0 6 3.0 11
曲線11=在結束時改變 Waters Acquity 2996 PDA 開始之波長（nm) 210.00 結束之波長（nm) 350.00 解析（nm) 2.4 取樣速率（光譜/s) 20.000 過渡器反應 0 暴露時間（ms) 自動 Interpolate 656 是 收取之終止時間（min) 1.50 T.l.c.係指在0.25 mm石夕膠盤（60F-254 Merck)上進行且以 UV光觀看之薄層層析。就使用微過渡裝置進行之相分離而 言：藉Whatman或Alltech之具有聚丙烯玻璃質之相分離 匣。SCX方法：Varian之SCX-匣（負載0.75毫莫耳/克）。 113561.doc •57· 1378101 溶液以無水硫酸鈉脫水。 本文中使用下列簡寫：AcOEt=乙酸乙酯，CH=環己烷， DCM=二氯甲烷 ’ DIPEA=N,N-二異丙基乙胺，DMF=N，N'- 二甲基甲酿胺，Et2〇=二乙醚，EtOH=乙醇，MeOH=甲醇， TEA=二乙胺’ THF=四氫呋喃，TFA=三氟乙酸，CH3CN= 乙猜’ std:飽和。 *指出固定但未知立體化學性，亦即R或S立體化學之立體 中心。 非對映體1或非對映體2意指未測定出其一立體中心之絕 對組態之本發明化合物或其中間物之單一非對映體。 對映體1或對映體2意指未測定出絕對結構之本發明化合 物或其中間物之單·一對映體。 描述例1 1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N_[6n(4j_2_f基苯基）_3_ 吡啶基]環丙烷綾醞胺（D1)
將1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]環丙烷羧酸（4〇〇毫克，丨34 毫莫耳）溶於二氣甲烷（6毫升）中，添加草醯氣（0.24毫升， 2.68毫莫耳）’接著添加二甲基甲醯胺（5微升，催化量）。使 溶液檀拌3 +時。真空濃縮溶液。將粗產物溶於甲笨中，添 加6_氣-4·(4-氟·2·曱基苯基）-3-«比啶胺（380毫克，ι_61毫莫 耳）’接著添加二異丙基乙胺（0_7毫升，4毫莫耳）及二甲胺 113561.doc • 58· 1378101 基。比啶（164毫克，1.34毫莫耳），且使溶液在100°C下授拌隔 夜。將該溶液添加於乙酸乙酯中，以飽和ΝΗβΙ水溶液及鹽 水洗滌且真空濃縮。經層析（矽膠，環己烷/EtOAc 90/1〇_ 80/20)分離出白色固態產物：635毫克，1.23毫莫耳，產率 92%。 MS (ES/+): m/z = 517 [M+H]+ » NMR (CDC13)： δ (ppm): 9.61 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.68 (s, 2H); 7.01 (s, 1H); 6.81-6.68 (m, 3H); 6.43 (s, 1H); 1.88 (s, ® 3H); 1.60 (s, 4H)
Rf: 0.35 (環己烷/EtOAc 80/20) » 描述例2 ί-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜!^_[6_氣_4_(4_氟_2•甲基苯基）_3· 吡啶基]環丙烷羧醢胺（D2)
將1-[3,5-雙（三氟甲基）笨基]_Ν_[6_氣·4_(4氟_2甲基苯 基）-3·吡啶基]環丙烷羧醯胺（D1 ; 31〇毫克，〇 6毫莫耳）溶於 二甲基甲醯胺（6毫升）中。添加甲基碘（516微升，丨2毫莫 耳），接著添加碳酸鉋（393毫克，K2毫莫耳），且使懸浮液 攪拌隔夜。將懸浮液分溶於乙酸乙酯及飽合NH4C1水溶液 中，有機相以鹽水洗滌且真空濃縮。經層析（矽膠，環己烷/ EKMc 90/10_80/20)分離出白色固態產物：3〇〇毫克，〇 56 毫莫耳，產率93%。 113561.doc •59· 1378101 MS (ES/+): m/z = 531 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.34 (s，1H); 7.88 (s，1H); 7·7〇 (s， 2H); 7.40 (s, 1H); 7.06 (dd, 1H), 6.90 (m, 2H)； 2.97 (s, 3H), 2.11 (s,3H), 1.21-1.37 (m, 4H)
Rf: 0.3 (環己烷/EtOAc 80/20)。 描述例3 (2R)-2-({[2-(甲基氧基）-2-氧代乙基】胺基}甲基）略咬 羧酸1,1-二甲基乙酯（D3)
COOMe 將（2R)-2 -曱酿基-1-»比洛咬叛酸ι，ι_二甲基乙醋（1克，go] 毫莫耳）溶於20毫升無水二氯乙烧中。添加甘胺酸甲酯鹽酸 鹽（0.95克’ 7.57毫莫耳），接著於30分鐘後添加三乙醯氧基 蝴氫化納（2.2克，10.38毫莫耳）。使反應在室溫下授拌8小 時。反應混合物以曱醇稀釋，獲得澄清溶液，使之通過SCX 匣。產物以1 Μ曱醇氨溶離。經層析（矽膠，二氯曱烷/甲醇 95/5).分離出無色油狀產物：800毫克，2.94毫莫耳。 MS (ES/+): m/z = 273 [Μ+Η]+。 NMR (CDC13)： δ (ppm): 4.01 (bs, 1H); 3.75 (s，3H); 3.53-3.30 (m, 4H); 2.94-2.53 (m, 3H); 1.92-1.76 (m, 3H); 1.48 (s，9H)。
Rf: 0.40 (環己烷/EtOAc 1/1) 描述例4 113561.doc -60- 1378101 (8aR)-六氫他咯并[i，2-a】《tb 嗪-4(1H)-酮（D4) °τ；? Η 將（2R)-2-({[2·(甲基氧基）-2-氧代乙基]胺基}曱基）-1-^ 咯啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D3 ; 800毫克，2.94毫莫耳）溶於 二氣甲烷（10毫升）中，且以三氟乙酸（2.5毫升）處理2 h。將 反應混合物負載於SCX匣中且以甲醇洗滌出非鹼性化合 • 物。經1 Μ曱醇氨溶離之茚三酮陽性之溶離份在4〇〇c下真空 濃縮30分鐘’分離出淺黃色油狀標題化合物：41〇毫克，2 92 毫莫耳，產率99%。 MS (ES/+): m/z = 141 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 3.69 (q, 1H), 3.62-3.45 (m, 3H), 3.45-3.3 5 (m, 2H), 2.52 (t, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 1H)，1.50-1.37 (m, 1H)。 描述例5 # (9aS)·六氫-1Η·吡咯并[1，2-«1】【1，4]二吖庚因_2(311)-酮（05)
將（2S)-2-e比咯啶基乙酸甲酯鹽酸（丨〇8克，6 〇4毫莫耳）溶 於20毫升無水二氯乙烷中。添加（2_氧代乙基）胺基甲酸丨，^ 二甲基乙酯（1.2克，7.25毫莫耳），接著於3〇分鐘後添加三 乙醯氧基硼氫化鈉（2.68克，12.08毫莫耳）^使反應在室溫 下攪拌3小時。反應混合物以曱醇稀釋，獲得澄清溶液，使 113561.doc -61 - 1378101 之通過SCX匣。產物以1 Μ甲醇氨溶離。減壓移除溶劑留下 淺黃色油狀產物。將粗產物溶於二氯甲烷（2〇毫升）中，且以 三氟乙酸（5毫升）處理lh。將反應混合物充填於scx管柱中 且以甲醇洗蘇出非驗性化合物。使以1 Μ甲醇氨溶離之節二 嗣陽性之溶離份濃縮。將殘留物溶於乙腈（2〇毫升）中且在 6〇°C下攪拌2 h。減壓移除溶劑，產物經層析（矽膠， CHzCVMeOH 95/5，Rf=〇·4)純化並分離出白色固態產物： 315毫克，2.04毫莫耳，產率34%。 鲁 MS (ES/+): 155 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.50 (bs，1H)，3.35-3.21 (m，iH) 3.05-2.95 (m，2H)，2.56-2.43 (m，2H)，2.26-2.11 (m, 2H)， 2.08-1.96 (m，2H), 1.94-1.83 (m，1H)，1.72-1.52 (m，2H)， 1.41-1.29 (m，1H)。 ’
Rf : 2_0 (二氱甲烷/甲醇95/5) 描述例6 (9aS)-八氫-1H-0 比洛并[l，2-d][l，4]二 〇丫庚因（D6)
在〇°C下將硼烷四氫呋喃錯合物溶液〇 μ，17.8毫升）添加 於含（9aS)-六氫-1Η-吡咯并[i，2-d][l，4]二吖庚因_2(3Η)·輞 (D5 ; 160毫克，1·04毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中，且 使混合物在室溫下攪拌30分鐘。在οι下緩慢添加HC1水溶 液（6N，20毫升），且使溶液在60〇c下升溫4小時。減壓移除 113561.doc •62- 溶劑且自SCX匣以1 Μ曱醇氨溶離分離產物（棕色油，120毫 克，產率83°/。）。 MS (ES/+): m/z = 141 [Μ+Η]+ 〇 NMR (DMSO-d6): δ (ppm): 7.55 (bs, 1Η)，3.65-3.09 (m，3Η)， 3.08-2.82 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 1H), 2.08-1.79 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 2H), 1.47-1.27 (m，2H)。 描述例7 六氫e比嗪并[2，l-c] [1，4】噁嗪_9(6H)-酮（D7)
於含N-Boc嗎啉-2-羧酸（991毫克，4.29毫莫耳）之l〇毫升 二乙醚攪拌懸浮液中添加含三甲基矽烷基.重氮甲烷溶液（4 毫升，2 Μ於己烧，8毫莫耳）。添加甲醇後，起始物變成溶 液且發現劇烈的釋出氮氣。i h 3〇分鐘後，TLC分析顯示起 始物完全消失。減壓移除溶劑，留下油狀粗產物（13克）， 三甲基矽烷基甲酯（MS (ES/+):
218 [M+™S+H]+)錢氣中及三乙 三乙酿氧基蝴氫化
該油同時含有預期之甲酯及 m/z—268 [M+Na]+ * 146 [M-I 113561.doc -63, 鈉（1.8克’8.44毫莫耳）存在下’於無水1，2_二氯乙烧（13毫 升）中與N-bo c-2-胺基乙酸（756毫克，4.75毫莫耳）反應16 h。反應以曱醇稀釋且負載於Scx管柱中。以1 醇氨溶 離之溶離份經濃縮。將殘留之粗油狀物（88〇毫克，MS (ES/+): m/z=289 [M+H]+ ’ 361 [M+TMS+H]+)溶於無水二氯 甲烷（12毫升）中且在〇°C下以4毫升TFA處理30分鐘並在室 溫處理3小時。將反應混合物負載於SCX管柱中，且以甲醇 洗滌出非鹼性化合物。使以1 Μ甲醇氨溶離之茚三酮陽性之 溶離份濃縮。使殘留物再溶於甲醇（20毫升）中且在40°C下攪 拌30分鐘。減壓移除溶劑，產物經層析（矽膠，CH2Cl2/MeOH 95/5，Rf=0.25)純化並分離出白色固體：獲得395毫克（2.53 毫莫耳）。 MS (ES/+): 157 [M+H] +，179 [M+Na]+ 0 NMR (CDC13)： δ (ppm) 5.77 (br.s, 1H); 4.32 (dd, 1H); 3.87 (br.d, 1H); 3.70 (t, 1H); 3.63 (td, 1H); 3.53 (t，1H); 3.30-3.22 (m, 2H); 2.98-2.86 (m, 1H); 2.80 (d, 1H); 2.63 (td, 1H); 2.49 (td，1H)。 描述例8 4-(甲基磺醯基）-3-{[(甲基磺醯基）氧基]甲基卜l六氫°比嗪 羧酸1,1-二甲基乙酯（D8)
113561.doc • 64· 1378101 在N2中及0 C下於含4·65克3-(經基曱基）-i-六氫咕。秦叛酸 1，1_ 一曱基乙醋之3〇宅升無水二氯曱炫>溶液中添加4.75毫 升TEA ’接著緩慢添加3.7毫升曱烧項酿氣。在室溫下劇烈 攪拌12 h後，將反應混合物置於二氯曱烷/h2〇中，使相分 離且以二氣甲烷反萃取水相一次。收集之有機相以Na2S〇4 脫水且真空濃縮獲得粗物質，使之在妙膝上以100/0至9〇/1〇 之二氯甲烧/MeOH溶離層析純化’獲得4克標題物質之無色 發泡體。 籲 Rf (DCM/MeOH 9/1) = 0.8 *H NMR (CDC13) δ: 1.48 (s, 9H), 2.96 (bs, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.11 (bs, 1H), 3.2 (td, 1H), 3.71 (d, 1H), 4.02 (bs, 1H), 4.12 (bd, 1H), 4.23 (bm, 1H), 4.3 (bm, 1H), 4.4 (bm，1H)。 描述例9
六氫-5H·異噻唑并[2,3_a】吡嗪羧酸14•二甲基乙酯 二氧化物（D9)
0
Boc、 在乂中及-78C下於含4克4-(甲基續酿基）_3-{[(甲基續酿 基）氧基]甲基}-1_六氫吨嗪缓酸！山二甲基乙醋（D8)之5〇毫 升無水THF溶液_滴加u.8毫升含1咐二丁絲之·。 3〇分鐘後，使混合物緩慢到達室溫。25 h後以2〇毫升水 終止反應’置於1〇〇毫升乙酸乙醋中且使相分離。以乙酸乙 S曰（2x50毫升）反萃取水相。收集之有機相以叫⑽脫水且 113561.doc •65- 1378101 真空濃縮獲得粗物質’使之在矽膠上以7/3至6/4之環己烷/ EtOAc溶離純化，蒸發溶劑後獲得2 438克白色固態純標題 物質"
Rf (Cy/EA 1/1) = 0.45 MS (ES/+): 177 (M-Boc)，221 (M-iBu)，299 (M+Na+)。 !H NMR (CDC13) δ: 1.49 (s} 9H), 2.02 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.67 (bs, 1H), 2.81 (td, 1H), 2.95 (bs, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.27 (td, 1H), 3.41 (d, 1H), 4.17 (b, 1H), 4.32 # (b, 1H) 〇 描述例10 六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡嗓1,1-二氧化物（DIO)
在Nz中及〇°C下於含1.5克六氫-5H-異噻唑并[2,3-a]吡嗪 -5-羧酸1,1-二甲基乙酯ΐ，ι_二氧化物（D9)之20毫升無水二 φ 氯甲烷溶液令滴加5毫升TFA，且使之在〇°C下反應1 h。接 著真空蒸發反應混合物，且粗固態物質以50克SCX匣，以 DCM/MeOH負載，以DCM/MeOH洗滌，再僅以MeOH洗滌 進行純化；產物以1 M NH3/MeOH溶離回收〇蒸發溶劑獲得 0.95克白色固態純標題化合物。 MS (ES/+): 177 [M+H] + *H NMR (CDC13) δ: 1.97 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H)，2.80 (dd，2H)，3.1 (m. 3H)，3.19 (m，2H)，3.41 (m，1H) 0 描述例11 113561.doc -66- 1378101 (2S)-2-{[(|L乙酿基）胺基]甲基卜1〇^嘻咬缓酸•二甲基乙 酯（D11)
將DIPEA(1.34毫升，7.5毫莫耳）添加於含（28)_2_(胺基甲 基）-l-n比咯啶羧酸U·二甲基乙酯（1克，5毫莫耳）之5〇毫升 DCM溶液中；接著緩慢添加氯乙醯氣（〇 418毫升，5 25毫莫 耳）’且使反應混合物攪拌1 h，接著終止反應❶添加DCM， 且以飽和氯化銨溶液洗滌有機相。粗產物經以8/2環己烷/ 乙酸乙酯溶離進行快速層析純化，獲得124克目標物質。 MS (ES/+): 299-301 [M + Na] + NMR (CDC13): δ (ppm) 8.43-8.28 (br.s., 1H), 4.03 (Sj 2H), 3.76-3.65 (m, 1H), 3.31-3.14 (m, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 1.89-1.60 (m，4H)，1.40 (s，（H)。 描述例12 (8aS)-六氫吼略并[l，2-a]>»比唤·3(4Η)__ (D12) Ο 將（2S)-2-{[(氣乙酿基）胺基]甲基卜比洛咬敌酸i i_二 曱基乙酯（〇11，1_24克，4.5毫莫耳）溶於20毫升〇(：河中，且 在室溫下以TFA(5毫升）處理^ 1 h後發現完全轉化成所需物 質，且將反應混合物負載於sex匣上。接著將以2M NHVMeOH溶離後所得之產物溶於乙腈（3〇毫升）中且以碳 113561.doc •67- 1378101 酸鈉（1_43克，10.34毫莫耳）處理。使反應混合物在60°C下加 熱6小時，移除後所得粗產物經以95/5之二氯曱烷/MeOH溶 離進行快速層析純化，獲得310毫克。 MS (ES/+): 141 [M+H]+ NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.80-7.59 (br. s, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.28-3.17 (m，lH)，2.99 (dt，1H)，2.89 (t，1H)，2.69 (d，1H)， 2.30-2.17 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H)S 1.81-1.71 (m，2H)，1.41-1.29 (m，1H)。 β 描述例13 (211)-2-{[(氣乙酿基）按基】甲基卜1_〇比洛咬叛酸1，1_二甲基 乙酯（D13)
將DIPEA(1.34毫升，7.5毫莫耳）添加於含（211)_2-(胺基曱 基）-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯（1克，5毫莫耳）之5〇毫升 DCM溶液中；接著緩慢添加氣乙醯氣（〇 418毫升，5 25毫莫 耳）’且使反應混合物攪拌1 h，接著終止反應《添加DCM 且以飽和氣化錢溶液洗滌有機相。粗產物經以環己烷/乙酸 乙酯8/2溶離進行快速層析純化，獲得丨28克標題物質。 MS (ES/+): 299-301 [M + Na] + NMR (CDClj): δ (ppm) 8.43-8.28 (br.s., 1H), 4.03 (s, 2H), 3.76-3.65 (m, 1H), 3.31-3.14 (m, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 1.89-1.60 (m，4H)，1.40 (s，（H) 〇 113561.doc -68 - 1378101 描述例14 (8811)-六氫咕咯并[1，2-3]听1嗪_3(411)-酮（〇14)
將（2R)-2-{[(氣乙醯基）胺基]曱基}_丨_吡咯啶羧酸丨^二 曱基乙酯（D13 ; I.24克’ 4.5毫莫耳）溶於2〇毫升dcm中且在 室溫下以TFA(5毫升）處理β 1 h後發現完全轉化成所需之物 _ 質且將反應混合物負載於SCX匣中。接著將經2 Μ NHVMeOH溶離後獲得之產物溶於乙腈（3〇毫升）中且以碳 酸鈉（1_43克，10.34毫莫耳）處理。使反應混合物在6〇。〇下加 熱ό小時’移除後所得之粗產物經以二氯甲烧/Me〇H 95/5 溶離進行快速層析純化，獲得25〇毫克所需化合物。 MS (ES/+): 141 [M+H] + s，1H)，3.38 (d，1H)， NMR (CDC13): δ (ppm) 7.80-7.59 (br 3.28-3.17 (m，lH)，2.99 (dt，1H)，2.89 (t, 1H)，2.69 (d，1H)， # 2.30-2.17 (m, ih), 2.06- 1.81-1.71 (m, 2H), 1.41-1 描述例15 6·1.96 (m，1H)，1.92-1.80 (m, 1H)， -129 (m，1H)。 二甲基乙基）酯3-甲基酯ι，ι二氧 化物（D15)
’在〇°C下將55% 3-氯過苯 分二批進行該製備。第一杬中 113561.doc -69- 1378101 甲酸（2.353克，7.50毫莫耳）添加於含3,4硫嗎啉二羧酸 4-(1，1-一甲基乙基）酯 3-甲基酯（w〇 2〇〇1/〇4〇185)(936 毫 克，3.59毫莫耳）之3毫升二a甲炫㈣溶液中且於氣氣中 攪拌。使反應於1 h内到達室溫。添加額外55%3_氯過苯甲 酸（500毫克，1·59毫莫耳）之母液，且使反應攪拌15分鐘。 .反應溶液以飽和碳酸氫鈉及硫代硫酸鈉水溶液洗滌。有機 相以NasSO4脫水且移除溶劑，留下粗產物，1〇1克。第二 批次中，使用相同程序，利用含2·134克55〇/〇3_氯過苯甲酸 (6.80毫莫耳）之5毫升二氯甲烷使714毫克（3 59毫莫耳）之 3,4·硫嗎啉二羧酸4-〇山二甲基乙基）醋3-甲基醋轉化，獲 得1.23克粗產物。合併之粗物質經層析（石夕膝，環己烧/乙酸 乙酯70/30)純化，獲得173克標題化合物。 MS (ES/+): 316 [M+Na]' 194 [M-B〇c+l]+。 丽R (DMS0-d6): δ (ppm) 5.55-5.17 (ms，1H); 4.41-4.21(dt， 1H), 3.73-3.63 (m, 3H); 3.62-3.35 (m, 3H); 3.28-3.10 (td, 1H); 3.10-2.96 (dd, 1H); 1.56-1.24 (m, 9H) ° 描述例16 3-硫嗎啉叛酸甲酯^-二氧化物（D16) ο. .〇
於含3,4-硫嗎啉二羧酸4_(11•二甲基乙基）酯3•曱基酯 1’1-二氧化物（D15 ; i.73克，5.9毫莫耳）之17毫升無水二氯 曱烷溶液中滴加三氟乙酸（4.2毫升），且在(TC下於氮氣中攪 拌。使溶液擾拌3 h，Θ時使之到達室溫。減壓移除溶劑， 113561.doc 1378101 且將殘留物負載於SCX匣中，以甲醇洗滌且以0.5 Μ甲醇氨 溶離。收集鹼性溶離份且移除溶劑，留下1.08克標題產物。 MS (ES/+): 194 [M+Na]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.14-3.92 (br s, 1H); 3.84-3.70 (dd, 1H); 3.65-3.59 (s, 3H); 3.34-3.15 (m, 2H); 3.11-2.99 (m, 1H); 3.11-2.78 (m，2H); 3.05-2.80 (m，1H)。 描述例17 4-[2-({[(l，l-二甲基乙基）氧基】幾基}胺基）乙基】-3-硫嗎啉 _ 叛酸甲酯1,1-二氧化物（D17)
於含3-硫嗎啉羧酸甲酯ι，ι_二氧化物（D16 ;丨〇8克，5.6 毫莫耳）之14毫升無水1，2-二氣乙烷攪拌溶液中添加 N-boc-2-胺基乙醛（1.1克，6.7毫莫耳）及乙酸（0.316毫升，5.6 • 毫莫耳）。3〇分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.78克，8.4 毫莫耳）且使溶液在室溫下搜拌。添加額外份數之N_b〇c_2_ 胺基乙醛及三乙醯氧基硼氫化鈉（1〇克，4.7毫莫耳），且使 反應持續隔夜。減壓移除溶劑，且以SCX管柱，接著經層 析（石夕膠，環己烷：乙酸乙酯70:30至1:1)且再度經SCX使殘留 物純化，獲得295毫克目標化合物。 MS (ES/+): 337 [M+l]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.77-6.55 (m，1H)，4.17-4.08 (m， 1H)，3.69-3.57 (s，3H)，3.48-3.31(m，3H); 3.17-2.89 (m，5H); 113561.doc -71. 1378101 2.80 2.71 (m，1H); 2.70-2.61 (m，ih); 1.44-1.29 (s, 9H)。 描述例18 /、氫吡嗪并[2,1-c】【1，4]噻嗪_9(6H)酮2 2二氧化物（D18) 〇, .〇
於含4-[2·({[(1，1-二甲基乙基）氧基]幾基}胺基）乙基]3_ 硫嗎啉羧酸甲酯1,1-二氧化物（DP ; 295毫克，〇 88毫莫耳） • 之3毫升無水二氯曱烷溶液中添加〗毫升三氟乙酸且使所得 溶液在室溫下及氮氣中攪拌lh3〇分鐘。減壓移除溶劑且將 殘留物負載於SCX管柱中，以甲醇洗滌且以曱醇氨溶離。 產物經層析（矽膠匣，環己烷至乙酸乙酯，接著二氯甲烷至 二氯甲烷：甲醇70:30)進一步純化，獲得165毫克目標化合 物。 MS (ES/+): 205 [M+l]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.14-8.08 (br.s, 1H), 3.36-3.27 • (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H); 3.13-3.04 (m, 3H); 2.99-2.92 (dd, 1H); 2.68-2.61 (m, 1H); 2.59-2.52 (dt, 1H)。 ， 描述例19 八氫”比嗓并[2，1-c】[1，4]噻嗓2,2-二氧化物（D19) 〇. .〇
113561.doc -72- 1378101 於含六氫吡嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪_9(6H)·酮2,2·二氧化物 (D18，165毫克，0.81毫莫耳）之i毫升無水THF懸浮液中連 續添加含1 Μ硼烷THF錯合物之Thf溶液（全部2〇 4毫升， 20.4毫莫耳）且使反應在室溫及5(rc下攪拌，直到起始物消 失為止。將鹽酸（5 Μ，2毫升）添加於溶液中且在5〇〇c下持 續擾拌12h。減壓移除溶劑且將殘留物負載於scx匣中以 甲醇洗務且以0.5 Μ甲醇氨溶離。收集驗性溶離份且移除溶 劑留下172毫克標題產物，部份受到起始物污染。 Φ MS (ES/+): 191 [M+l]+。 NMR (CD30D): δ (ppm) 3.50-2.70 (m, 13H); 2.42-2.33 (dt, 1H)。 ’ 描述例20 (7R，9aR)-7-(羥基甲基）六氫吡嗪并[21c】【14】噁嗪_6 9_二 酮及（7R，9aS)-7-(羥基甲基）六氫咕嗪并【21c】【l4】噁嗪 -6,9·二酮（D20)
將N-Boc嗎啦2-敌酸（Astatech，1.34克，5.80毫莫耳）懸浮 於15毫升無水二氣甲烷中，且以〇·苯并三唑_丨·基 -队队；^’，；^’-四甲基脲鑌四氟硼酸鹽（1^丁1;)(2.4克，7.47毫莫 耳）及二異丙基乙胺（2毫升，11.47毫莫耳）處理。使反應混 合物授拌40分鐘。製備D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（1·8克，u 57 毫莫耳）及二異丙基乙胺（2毫升，11.47毫莫耳）之二氣甲烷 113561.doc -73- 1378101 (毫升）/谷液’且添加於反應混合物中。使反應在室溫下攪 拌隔夜。UPLC-MS分析顯示轉化成產物。反應以二氯甲烷 (40毫升）稀釋且以飽和NaHC〇3(2X4〇毫升）萃取，經脫水 (NaaSO4)且糝除溶劑。粗產物未經進一步純化用於下一步 驟。 使之溶於20毫升二氯曱烷中且以1〇毫升tfa處理。使反 應在室溫下攪拌且以UPLC-MS檢測，經411後顯示起始物質 之峰消失’以新的去保護物種（m/z=233，M+1)代替。經反 應混合物充填於SCX匣中，以MeOH(4管柱體積）洗滌且以 〇.5 Μ曱醇氦溶離。收集鹼性茚三酮陽性溶離份且移除溶 劑。將殘留物溶於10毫升MeOH中且在5(rc下及乂中授拌隔 夜（16 h)。使反應冷卻下來且形成沉澱物，以過滤收集獲得 3 70毫克標題化合物。導向性^18:〇1/2=223(14+1^)。 W-NMR :與結構一致。約60:40比之非立體異購物： !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.17 - 8.26 (s, 0.4 Η) 8.09 - 8.17 (s, 0.6 Η) 5.17 - 5.25 (m, 0.4 Η) 5.09 - 5.17 (m, 0.6 Η) 3.95 - 4.29 (m, 3 Η) 3.60 - 3.91 (m, 3 Η) 3.33 - 3 55 (m，2 Η) 2·61 - 2.90 (m，0.6 Η) 1·〇3 · ι.ΐ5 (t，0.4 η)。 描述例21 (7S，9aR)-八氫吡嗪并[2，l-c】[l，4]噁嗪_7_基甲醇及（7S 9aS)_ 八氫0比嗪并[2，14】[1，4]噁嗪-7-基甲醇（〇21)
11356l.doc • 74- 在室溫下以2〇毫升1 M BHs-THF溶液處理（7R，9aR)-7-(經 基甲基）六氫吼嗪并[2，1-〇][1，4]噁嗪-6,9-二酮及（711，9&8> 7-(羥基甲基）六氫吡嗪并（；2，l-c][l，4]噁嗪-6,9-二酮（D20) (36.5毫克’ 1.82毫莫耳）。使懸浮液回流17 h且以導向性MS 檢測，顯示完全轉化成產物。使之冷卻至〇。〇且緩慢添加2 毫升MeOH，接著添加1毫升濃HC1(至ρΗ<1)。使溶液升溫至 70 C ’擾拌2 h且以導向性MS檢測。使溶液到達室溫，移除 溶劑且將殘留物置於MeOH(添加數滴水）中，充填於SCX匣 上，以MeOH(5管柱體積）洗滌且以2 Μ甲醇氨溶離。收集茚 三酮陽性溶離份且移除溶劑，留下透明油狀標題產物。32〇 毫克。導向性MS : m/z=173(M+l)。 iH-NMR與結構相符，呈現比例約6〇:4〇之非立體異構物混 合物。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 4>5〇 - 4.59 (m, 0.4 Η) 4.38 - 4.48 (m, 0.6 Η) 2.96 - 3.74 (m, 6 Η) 2.57 - 2.78 (m, 2 Η) 2.34 - 2.41 (m，2 Η) 1.86 - 2.28 (m，4 Η) 1.69 (t，1 Η)。 描述例22及描述例23 (7S，9aS)7-({【(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲 基）八氫β比嗓并[2，1-(：]【1，4】嚼嗓（〇22)及 (7S，9aR)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）秒烷基]氧基}甲 基）八氫β比嗓并[2，14][1，4]兔嗓（〇23) 113561.doc ' 75 - 1378101
D22 D23
將（7S’9aR)-A氫0比嗪并[2，1c][14]噁嗪_7基甲醇及 (7S，9aS)_ 八氫0比嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇（D21)(315 毫克’ 1.83毫莫耳）溶於1〇毫升無水二氣甲烷中，且以ε^ν (600微升，4.30毫莫耳）及丁1^]^8(：1(59〇毫克，391毫莫耳） 處理。使反應在室溫下檀拌隔夜（17 h)。以二氯曱烧（3〇毫 升）稀釋且以飽和NaHC〇3(2x20毫升）萃取。TLC分析 (EtOAc:MeOH 95:5)顯示2種主要產物。有機相經脫水且移 除溶劑’留下油狀物，使之經快速層析（石夕膠，Et〇Ac +
RtOAc:MeOH 90:10)純化。分離二產物： (78,9&8)-7-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲 基）八氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪（D22)，253毫克，導向性 N4 S . m / z=2 8 7 ( Μ +1)。 1Η NMR (500 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.72 - 3.79 (m，1 Η) 3.62 - 3.71 (m, 2 Η) 3.37 - 3.56 (m, 2 Η) 2.99 (t, 1 Η) 2.65 -2.78 (m, 1 Η) 2.55 - 2.64 (m, 1 Η) 2.25 - 2.44 (m, 3 Η) 2.02 -2.16 (m, 2 Η) 1.90 - 2.02 (m, 1 Η) 0.75 - 0.90 (s, 9 Η) -0.05 -0.05 (s，6 H)。 以ROESY交叉峰為準確定為順式異構物。 (78,9&11)-7-({[(1，1-二曱基乙基）（二曱基）矽烷基]氧基}甲 基）八氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪（D23)，202毫克。導向性 113561-doc -76- 1378101 MS : m/z=287(M+l)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 3.68 (d, 1 H) 3.56 (d, 1 H) 3.47 (t，1 H) 3.36 - 3.43 (m，2 H) 3.02 (t, 1 H) 2_68 - 2.76 (m, 1 H) 2.62 - 2.68 (m，2 H) 2.50 - 2.56 (m，1 H) 2.22 (t，1 H) 2.11 - 2.18 (m, 1 H) 1.90 - 1.97 (m, 1 H) 1.70 (t, 1 H) 0.84 (s，9 H) 0.02 (s，6 H)。 以ROES Y交又峰為準確定為反式異構物。 描述例24 參 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-[6-[(7S,9aS)-7-({[(i，i-二甲基 乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）六氫"比嗪并[2，l-c】[l，4]嚼 嗪-8(1H)-基】-4_(4-氟-2-甲基苯基）-3-"比啶基】-Ν，2·二甲基 丙醢胺（D24)
方法a): 將（78,9&3)-7-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）八氫。比嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪（D22)(250毫克，0.872毫 莫耳）溶於3.8毫升甲苯中。於該溶液中添加2_[35_雙（三氟 甲基）苯基]-Ν-[6·氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-»比啶基]-N,2-二 甲基丙醯胺[WO 2005/0025 77] (460毫克，〇.863毫莫耳），接 著添加雙-三·第三丁基膦鈀（110毫克，〇215毫莫耳）、十六 113561.doc •77- 1378101 烷基三甲基氯化銨（45微升之25%水溶液）及氫氧化鈉溶液 (85微升之50%水溶液，〇·85毫莫耳卜以3次冷凍_泵浦_解凍 循環使溶液除氣’接著在90°C下檀拌。4h後，UPLC/MS分 析顯示轉化成目標化合物且沒有微量之起始氣8比咬。使反 應到達室溫’以EtOAc(20毫升）稀釋且以飽和NaHCO3(10毫 升）洗蘇。有機相經脫水且蒸發溶劑。以快速層析（環己烧； 環己烷：EtOAc85:15)分離出白色固態產物：390毫克（0_498 毫莫耳’ 570/〇)，不須經進一步特性化用於下一步驟中。 籲方法b): 在室溫下及氮氣中，於含（7S，9aS)_7_({[(11二甲基乙 基）（一甲基）矽烷基]氧基}甲基）八氫D比嘻并[21_c][14]i· (D107’ 5克，17.4 5毫莫耳）之150毫升無水甲苯授拌溶液中 添加含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν_[6_氣_4_(4氟_2甲基 苯基）-3-"比啶基]-乂2-二甲基丙醯胺（7.75克，14 54毫莫耳） 之50毫升無水甲苯溶液，接著添加第三丁氧化鈉（21克， 21.81毫莫耳）及雙（二_第二丁基膦）把（149克，2.908毫莫耳） 之溶液。使所得混合物在回流溫度下加熱4 h。使混合物冷 卻至室溫且以Sterimat過濾》濾液再以乙酸乙酯（2〇〇毫升） 及以碳酸氫鈉（飽和溶液，200毫升）稀釋。使相分離且以乙 酸乙酯（2x150毫升）萃取水層。合併之有機萃取液經脫水 (Na2S〇4)且真空濃縮成殘留物，經以1〇至2〇0/。環己 烷溶離之矽膠層析純化，獲得淺黃色發泡體狀標題化合物 (10.1克）。 UPLC/MS : ♦在 Rt = 1.26分鐘，m/z = 783.35 [M+H] + 113561.doc -78- 1378101 抑!^卜&11^15):1^ = 6.98分鐘（面積％ = 98 22)。 描述例25 2-【3,5-雙（二氟甲基）苯基】_]^_[6-[(78,9311)-7-({【(1，1-二甲基 乙基）（一甲基）矽烷基】氧基}甲基）六氫。比嗪并丨 嗓-8(1 H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_吡啶基】·N，2二甲基 丙醯胺（D25)
將QSJaRW-UIXl’k f基乙基）(二曱基）石夕烷基]氧基} 甲基）八氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪（〇23)(140毫克，0.489毫 莫耳）溶於2亳升甲苯中。於該溶液中添加2氣吡啶（236毫 克，0.444毫莫耳）’接著添加雙·三_第三丁基膦鈀（6〇毫克， φ 〇·117毫莫耳）、十六烷基三甲基氯化銨（25微升之25%水溶 液）及氫氧化鈉溶液（45微升之50%水溶液以3次冷凍-泵浦 -解凍循環使溶液除氣，接著在9〇〇c下攪拌。4 ^^灸，經 UPLC/MS分析顯示僅部分轉化成目標化合物。添加更多觸 媒（20毫克，0.39毫莫耳），且使反應在相同溫度下再靜置2 h，但並未發現轉化成產物之變化。溶液以Et〇Ac(2〇毫升） 稀釋且以飽和NaHC〇3(l〇毫升）洗滌。經快速層析（環己烷： 丑丈0八。94:6->50:50)分離出淺黃色油狀產物：87毫克（〇111 毫莫耳，23°/〇)，不須經進一步特性化用於下一步驟中。 113561.doc -79- 1378101 描述例26 (3尺或S)-(H(1R)-l-(羥基甲基基氧基）-2-氧代乙基】 胺基}羰基）·4-硫代嗎啉羧酸ι，ι·二甲基乙酯（非較佳之名 稱）(D26)-非對映趙1
於含N-Boc硫代嗎啉羧酸（0,488克，1.97毫莫耳）及〇_苯并 鲁 二唾-1-基_N，N，N’，N’-四甲基腺鐵四氟硕酸鹽（TBTU)(〇 697 克’ 2.17毫莫耳）之5毫升無水二氣甲烷溶液中添加 DIPEA(0.7毫升，3.95毫莫耳）’且使所得溶液攪拌3〇分鐘。 於含D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（0.47克，3.95毫莫耳）之5毫升無 水二氣甲烧溶液中添加DIPEA(0.7毫升，3.95毫莫耳）且所得 溶液攪拌30分鐘。接著將含絲胺酸游離鹼之溶液添加於此 反應混合物中，且使之在室溫下攪拌隔夜。 將水加於反應混合物中且使二相分離。水層以二氣甲烧 φ (3x)萃取，且使合併之有機相脫水（NadOO且蒸發至乾。該 粗物質（1.66克）未經進一步純化用於下—步驟中。 UPLC-MS: m/z= 349 (M+l) @ t=〇.59分鐘。 描述例27 C7R，9aR或9aS)-7·(經基甲基）六氫吼嗪并[21 c】[i4】嘍嗪 -6,9-二酮（D27)-(D32)之非對映通1
113561.doc -80 1378101 於含（311或8)-({[(111)-1-(羥基甲基）_2-(甲基氧基）_2_氧代 乙基]胺基}幾基）-4-硫代嗎琳叛酸ι，ι_二甲基乙輯（D26)之 20毫升二氯甲烧溶液中添加1〇毫升TFA。使反應混合物在 室溫下攪拌4 h。減壓移除溶劑且將殘留物置MMe〇H中且 充填於SCX匣上。收集以甲醇氨溶離之溶離份，減少體積 且使溶液在50C下檀拌45分鐘。接著以微波[設定參數： T-80 C ’ t=10分鐘（IX) ; T=120°C ’ t=5分鐘（2X)]照射三次。 移除/谷劑且於2天後，呈現出形成白色固態粗產物。以dme 使之沉澱且過濾收集，以EhO洗滌，獲得第i批標題化合物 (120毫克，2步驟之產率=28°/。卜使過濾溶液蒸發至乾，且 以微波（設定參數：T=13(TC，t=30分鐘）照射溶於DME之粗 產物二次。過濾後，分離出棕色固態標題化合物（94毫克， 2步驟之產率=22%)。過濾之溶液以與之前相同之方式處 理，且經四次微波照射[設定參數：T=i3(TC，t=30分鐘（3χ) 及t=90分鐘（IX)]後，分離出棕色固態第3批標題化合物（5〇 毫克’ 2步驟之產率=12°/。）。因為此三批次之純度經nmr分 析極為相同，因此所有均可用於下一步驟中。 UPLC/MS : m/z= 217 (M+l) @ t=0.36分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.03 - 8.27 (m，1 H) 5.04 (t, 1 H) 4.73 (td, 1 H) 3.98 (dd, 1 H) 3.86 - 3.90 (m, 1 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 3.47 - 3.57 (m, 1 H) 2.90 (d, 1 H) 2.80 (d，1 H) 2.73 · 2.81 (m，1 H) 2.45 - 2.64 (m，2 H)。 描述例28 (7R，9aR或9aS)-7-(羥基甲基）六氫吡嗪并嘍嗪 113561.doc •81- 1378101 -6,9-二酮2,2-二氧化物（D28)-(D33)之非立體異構物1
於含（7R，9aR或9aS)-7-(羥基甲基）六氫吼嗪并 嗟嗓-6,9·二酮（D27)(264毫克，l22毫莫耳）之二氯甲烷（5毫 升）懸浮液中添加77%111-€?3八(684毫克，3.05毫莫耳），且 使反應混合物在室溫下檀拌3 h。移除溶劑且使粗產物經層 析（矽穆· ’ CH2C12:2 Μ NH3之MeOH 95:5至8:2)純化，獲得白 色固態標題化合物（200毫克，產率=66%)。 HPLC/MS: m/z= 249 (M+l) @ t=0.21 分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 8.34 - 8.47 (m, 1 H) 5.11 (t, 1 H) 4.80 (dt, 1 H) 4.25 (dd, 1 H) 3.89 - 3.99 (m, l H) 3.72 - 3.84 (m, 1 H) 3.62 (t, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.23 -3.37 (m，2 H) 3.13 (t, 1 H) 3.01 (t，1 H)。 • 描述例29 [(7S，9aR或9aS)-2,2·二氧離子八氫吡嗪并[2，1-<:][1，4】嘍嗓 -7-基]甲醇（D29)-(D34)之非立體異構物1
在室溫下於起始物（7R,9aR或9aS)-7-(羥基曱基）六氫％ 113561.doc -82- 1378101 嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪-6,9-二酮 2,2-二氧化物（D28)(200 毫 克’ 0.806毫莫耳）溶液中添加8_06毫升1 μ BH3-THF溶液。 使懸浮液回流隔夜且以UPLC/MS檢測。 將6 N HC1(約8毫升）添加於反應混合物中，冷卻至， 且使所得溶液回流1 h。粗產物經SCX匣純化，獲得白色固 態標題化合物（182毫克，定量產率）。 HPLC/MS: m/z= 221 (M+l) @ t=0.17分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 4.56 (t, 1 H) 3.18 3.26 (m, 2 H) 2.94 - 3.15 (m, 4 H) 2.72 - 2.80 (m, 3 H) 2.56 - 2.64 (m, 1 H) 2.44 - 2.53 (m，1 H) 2.22 - 2.36 (m，2 H) 1.74 (t，1 H)。 描述例30 (7S，9aR或甲基乙基）（二甲基）發燒基]氧 基}甲基）八氩吼嗪并[2，1-<;】[1，4]噻嗪2,2_二氧化物（1>3〇)_非 對映體1
於含[(7S，9aR或9aS)-2,2-二氧離子八氫吡嗪并[21_司 [1，4]噻嗪-7·基]曱醇（D29)(182毫克，〇.818毫莫耳）之8毫升 無水二氣曱院懸浮液中添加Et3N(340微升，2 45毫莫耳）及 TDBMSC1(246毫克’ L64毫莫耳）。使反應混合物在室^ 攪拌15 h，接著使均勻溶液靜置2天。 咖 113561.doc -83- 添加飽和NaHC〇3且使二相分離。水層以二氯甲烧（3χ)萃 取且合併之有機相以NaJO4脫水且蒸發至乾。粗產物經層 析（矽膠，CH2Cl2:MeOH 1:0至99:1)純化，獲得白色固態標 題化合物（150毫克，產率=55%)。 UPLC/MS : m/z= 335 (M+l) @ t=0.54分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 3.39 - 3.48 (m 1 H) 3.31 - 3.40 (m, 1 H) 3.13 (t, 1 H) 2.91 - 3.09 (m, 3 H) 2.70 -2.85 (m, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.42 - 2.51 (m, 1 H) 2.27 -2.36 (m, 1 H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 1.91 - 2.06 (m, 1 Η) 1 74 (t，1 H) 0.80 (s，9 H) -0.02 (s，6 H)。 描述例31 2-[3,5-雙（二氣甲基）苯基]-N_[6-[(7S，9aR或 9aS)-7-({[(i，i_ 二甲基乙基）（二甲基）矽垸基]氧基}甲基）-2,2 -二 氧離子六 氫嗪并[2，l-c】[l，4]嘆嗓-8飞1H)-基]-4-(4-氣-2-曱基苯 基）-3-吡啶基】-N，2-二甲基丙醯胺（D31)-非對映體1
於含（7S，9aR或9aS)-7-({[(l，l-二曱基乙基）（二甲基）矽烷 基]氧基}曱基）八氫"比嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪2,2-二氧化物 (D30)(147毫克，0.44毫莫耳）及2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]->1-[6-氯-4-(4-氣-2-曱基苯基）_3-^比咬基]-]^，2-二甲基丙 113561.doc •84- 1378101 醯胺[WO 2005/0〇2577](180毫克，0.338毫莫耳）之3毫升無 水甲苯溶液中添加雙-三-第三丁基膦鈀（34.5毫克，0.068亳 莫耳）、十六烷基三甲基氣化銨（21.6微升之25%水溶液）及氫 氧化鈉溶液（40微升之50%水溶液）。以冷凍-泵浦-解凍循環 使反應混合物除氣，接著使之在90«c下攪拌12 b反應期間 添加額外量之鈀觸媒（17+17毫克），於反應混合物中添加 EtOAc及NaHC03，且使二相分離。以EtOAc(3X)萃取水相， 合併之有機相經脫水（NazSO4)且蒸發至乾。粗產物經層析 (石夕膠，環己烷：EtOAc 9:1至75:25)純化，獲得白色固態標 題化合物（172毫克，產率=47%)。 MS: m/z= 831 (M+1)及 416 (M/2 +1) HPLC/MS: m/z= 831 (M+1)及 416 (M/2 +1) @ t=1.22 分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO J6) δ ppm 8.01 (s，1 Η) 7.86 (s，1 H) 7.60 - 7.82 (m，2 H) 7.16 (d，1 H) 6.98 - 7.14 (m，2 H) 6.67 (s, 1 H) 4.36 - 4.54 (m, 1 H) 3.91 - 4.12 (m, 1 H) 3.80 -3.94 (m, 1 H) 3.58 - 3.73 (m, 1 H) 3.08 - 3.47 (m, 5 H) 2.87 -3.00 (m, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 1 H) 2.51 (s, 3 H) 2.42 - 2.67 (m，3 H) 2.19 (s，3 H) 1.49 (s，3 H) 1.34 (s，3 H) 0.78 (s，9 H) 0.00 (s，6 H)。 描述例32 (7R，9aR)-7-(羥基甲基）六氫吡嗪并[2，1-<；】[1，4]噻嗪-6,9-二 酮及（7R，9aS)-7-(羥基甲基）六氫吼嗪并噻嗓 -6,9-二酮（D32) 113561.doc -85- 1378101
於含N-Boc硫嗎啉羧酸（0.803克，2.96毫莫耳）之16毫升無 水一氯曱烧溶液中添加0 -苯并三嗅-1-基-Ν，Ν，Ν',Ν· -四甲基 脲鐺四氟硼酸鹽（TBTU)(l.〇3克，3.22毫莫耳），且使溶液攪 拌45分鐘。製備含D_絲胺酸甲酯鹽酸鹽（〇 911克，5 85毫莫 耳）及Huenig鹼（1.02毫升，5.85毫莫耳）之二氣甲烷溶液，且 添加於反應混合物中。使反應在室溫下攪拌隔夜。upLC_MS 分析顯示轉化成產物。反應以二氯曱烷稀釋且以水萃取， 經脫水（NazSO4)且移除溶劑。粗產物（丨73克）未經進一步純 化用於下一步驟中。 使之溶於60毫升二氯曱烷中且在〇。〇下添加15毫升tfa處 理。使反應在室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑且將殘留物置 於MeOH中，且充填於8〇：又匿上。收集scx之溶離份，移除 • 溶劑且將殘留物溶於甲醇中且在5(TC下攪拌隔夜，接著在 90C下攪拌21h。將反應置於冷凍庫中冷卻下來。以過濾收 集形成之沉澱物且移除溶劑濃縮母液。以1H · N M R分析二溶 離份，其與產物相符為非對映體之混合物。將其合併且未 經進一步純化用於下一步驟中。 描述例33 (7R，9aR)_7-(經基甲基）六氫。比嗪并 酮2,2_二氧化物及（7R，9aS)_7_(經基甲基）六氳〇比嗪= [2，l-c]【l，4】噻嗪-6,9-二酮 2,2-二氧化物（d33) 113561.doc -86 - 1378101
於含（7R，9aR)-7-(羥基甲基）六氫„比嗪并[21cHl，4]噻嗪 -6,9-一酮及（7R，9aS)-7-(羥基甲基）六氫吡嗪并[21c][14] 嗟嗪-6,9-一酿J(D32)(851毫克，3.94毫莫耳）之二氯甲烧（17 毫升）懸浮液中添加770/。！11-€?8八(2.21克，9.84毫莫耳），且 使反應在室溫下靜置2 h。分離形成之沉澱物且以Me〇H洗 滌。濃縮液相。經快速層析（CH2C12">CH2C12:0.5 Μ NH3之
MeOH 85:15)分離出產物，獲得594毫克，2.39毫莫耳。 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.44 (s，1 H) 8.41 (s，1 Η) 5.48 (t, 1 Η) 5.12 (t, 1 Η) 4.80 (dt, 1 Η) 4.70 - 4.76 (m, 2Η) 4.37 (dd, 1H) 4.25 (dd, 1 H) 4.07 - 4.12 (m, 1 H) 3.89 -3.99 (m, 1 H) 3.72 - 3.85 (m, 2 H) 3.62 (t, 1 H) 3.52 - 3.57 (m，1 H) 3.23 - 3.47 (m，4 H) 2.95 - 3.18 (m，6 H)。非對映
體之混合物（比例約55/45) 〇 描述例34 [(7S,9aR)-2,2-二氧離子八氫吡嗪并[2，l-c】[1，4]噻嗪-7_基】 甲醇及[(7S，9aS)-2,2-二氧離子八氫吡嗪并[Μ-e】[1，4】噻嗪 -7-基]甲醇（D34)
113561.doc -87 - 在室溫下於（7R，9aR)-7-(羥基曱基）六氫吡嗪并[21_c] [Μ]噻嗪-6,9-二酮2,2-二氡化物及（7R 9aS)_7·(羥基甲基） 六氫°比嗪并[2，1-(>][1，4]噻嗪-6,9-二酮2,2-二氧化物（〇33) (592毫克，2_39毫莫耳）中添加24毫升1 M BH3-THF溶液。 使懸浮液回流隔夜且以1；?1^€/]\48檢測：在0.17及0_37分鐘時 發現產物峰，二者之m/z=221(M+l)。在(TC下添加MeOH(l〇 毫升）消耗過量之BH3 ’接著添加濃HC1(2毫升）且使溶液加 熱至80°C且攪拌4 h。粗產物經SCX匣純化，留下期望產物。 398毫克，1.81毫莫耳。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 4.50 (t, 1 H) 4.60 (t, 1 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 2.99 - 3.29 (m, 12 H) 2.75 - 2.93 (m, 2 H) 2.56 - 2.72 (m，2 H) 2.25 - 2.38 (m，3 H) 1.76 (t，1 H)。 樣品與非對映體之混合物相符（比例約60/40)。 描述例35及描述例30 (7S，9aS或•二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）八氫吡嗪并[2，i_c】[i，4】噻嗪2,2-二氧化物（D35)-非對 映體2及 (7S，9aR或二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基} 甲基）八氫吡嗪并[2，1-(1][1，4】噻嗪2,2-二氧化物（〇30)-非對 映體1
113561.doc • 88 · 1378101 於含起始物胺基醇（397毫克，1.80毫莫耳）之9毫升無水二 氯曱炫•溶液中添加Et3N(880微升，6_31毫莫耳）及 TDBMSC1(815毫克，54.1毫莫耳）。使反應在室溫下檀拌隔 夜。接者以UPLC/MS檢測：產物在0.56分鐘之峰，m/z==335 (M+1)。使之以一氯甲烧稀釋且以飽和NaHC〇3萃取。有機 相經脫水（NazSO4)且移除溶劑。粗產物經快速層析（秒膠， CH2Cl2 + CH2Cl2:MeOH90/10)純化。分離之二產物： (7S，9aS或R)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）石夕烧基]氧基》 甲基）八氫啦嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪2,2-二氧化物（D35)_非對 映體 2 1H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 3.49 _ 3.59 (m 2 Η) 2.99 - 3.20 (m, 3 Η) 2.79 - 2.92 (m, 3 Η) 2.63 - 2.77 (m, 3 Η) 2.54 - 2.63 (m，2 Η) 2.20 - 2.28 (m，1 Η) 0.78 - 0.87 (m， 9 Η) -0.05 - 0.04 (m, 6 Η) » (7S，9aR或S)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基） 甲基）八氫吡嗪并[2，l_c][l，4]噻嗪2,2_二氧化物（〇3〇)_非對 映體 1 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 3.43 - 3.50 (m， 1 Η) 3.36 - 3.43 (m, 1 Η) 3.11 - 3.23 (m, 1 Η) 2.96 - 3.11 (m, 3 Η) 2.74 - 2.86 (m, 3 Η) 2.59 - 2.69 (m, 1 Η) 2.23 - 2.39 (m, 2 Η) 1.95 - 2.10 (m，1 Η) 1.77 (t，1 Η) 0.80 - 0.89 (m，9 Η) -〇·〇3 - 0.06 (m，6 H)與先前所得非對映體（D30)相符。 描述例36 2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_N-[6-[(7S，9aS或 R)-7-({[(l，l-二 甲基乙基）(二甲基）矽烷基】氧基}甲基）_2,2_二氧離子六氫 吼嗪并[2，1-<:]【1，4】噻嗪-8(111)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3- 113561.doc -89· 1378101 吡啶基]-N，2-二甲基丙醢胺（D36)·非對映體2 〇、、’,〇
於含（7S，9aS或-二甲基乙基）（二甲基）石夕烷基] • 氧基}甲基）八氫吡嗪并[2,卜c][l，4]噻嗪2,2-二氧化物（D35) (111毫克，0.331毫莫耳）之2.2毫升曱苯溶液中添加2_ [3，5_ 雙（二氟曱基）苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3-»比啶 基]-N，2-二甲基丙酿胺[WO 2005/002577](136毫克，0.254 毫莫耳）、雙-三-第三丁基膦鈀（26毫克，0.051毫莫耳）、十 六院基三甲基氣化銨（16微升之25%水溶液）及最後為氫氧 化鈉溶液（31微升之50%水溶液）。以冷凍-泵浦-解凍循環使 溶液除氣’接著使之在9〇。〇下攪拌3.5 h。以UPLC/MS檢測 籲 顯示產物峰在1.22分鐘，m/z=831(M+l)，416(Μ/2+1)。以 EtOAc稀釋溶液，以飽和NaHC〇3洗滌，有機相經脫水 (Na2S04)。產物經快速層析（環己炫：EtOAc 100:0·>40:60) 分離：160毫克（〇.192毫莫耳）’可未經進一步特性化用於下 一步驟中。 描述例37 (3R，9aR)-3-(羥基甲基）四氫-2H- β比漆并[1,2-a] »比嗓 -1，4(3H，6H)-二酮及（3R，9aS>-3-(羥基甲基）四氫-2H-吡嗪并 113561.doc -90· [l，2_a】》rti 嗓·ι，4(3Η，6Η)-二鲷（D37)
於含M-雙{[(U_二甲基已基）氧基]幾基}·2六氫啦嗪羧 酸（10.88克’ 32.93毫莫耳）之100毫升二氯甲烷溶液中添加 〇-苯并三唑-1-基·Ν，Ν，Ν，，Ν,_四甲基脲鑌四氟硼酸鹽 (TBTU)(11.62克’ 36.19毫莫耳）及二異丙基乙胺（8 6毫升， 54.28毫莫耳）。使反應攪拌1 h。同時，製備含D_絲胺酸甲 S旨鹽酸鹽（10.24克’ 65.81毫莫耳）及二異丙基乙胺（11 5〇毫 升65.90毫莫耳）之二氣甲院溶液，最後添加於反應混合物 中。使反應在室溫下攪拌2·5 he經111>1^/河8分析顯示不再 有起始物’且轉化成產物（峰在〇 67分鐘，m/z=432，M+i)。 反應以二氣曱烷稀釋且以飽和NaHC〇3萃取，經脫水 (NazSOO且移除溶劑。粗產物（23 5克）可未經進一步純化用 於下一步驟中。 使之溶於80毫升二氣甲烷中且在〇°c下以2〇毫升TFA處 理。使反應在室溫下攪拌2h，儲存於冷凍庫中隔夜，接著 再度添加10毫升TFA且在室溫下攪拌8 再度儲存於冷凍 庫中’接著添加更多TFA(20毫升），且在室溫下攪拌5 h。 在〇°C下添加30毫升TFA後且在3(rc下加熱3 h，反應經 UPLC/MS顯示不含任何起始物。產物見於〇 2〇分鐘， m/z=232(M+1)。蒸發減少反應體積且使粗產物經SCX純 113561.doc -91 · 1378101 化。使鹼性溶離份在5〇°c下攪拌隔夜。濃縮溶液且以 MeOH(5毫升）及乙醚使固體殘留物分散，留下4 44克產物。 二非對映體之混合物（2:1) !H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 8.02 - 8.07 (s, 0.66 Η) 7.98 - 8.02 (s, 0.33 Η) 5.00 - 5.21 (m, 1 Η) 4.14 - 4.33 (m, 1 Η) 3.67 - 3.89 (m, 3 Η) 3.41 - 3.55 (m, 1 Η) 3.10 - 3.29 (m, 2 Η) 2.76 - 2.94 (m，1 Η) 2.26 · 2·68 (m，3 H)。 描述例38 (3S，9aR)-八氫-2Η_«Λ 嗪并[i，2-a]«比嗓-3-基甲醇及（3S，9aS)-八氫-2H-"比秦并[l，2-a]"比嗓-3-基甲醇（D38)
將（3R，9aR)-3_(羥基甲基）四氫-2H-吼嗪并[1,2-a]"比嗪 -1，4(3Η，6Η)-二酮及（3R，9aS)-3-(羥基甲基）四氫-紐-吡嗪并 _ n，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)_ 二酮（D37)(4.44 克，22.28毫莫耳） 分成二相等部份。各部份均在〇°C下以11 〇毫升1 μ BH3-THF 容液處理’ 使之回流（8〇°C )24 h。反應以導向性UPLC/MS 檢測且發現不完全。將額外50毫升1 M BH3-THF母液添加 於各反應中’且維持在80°C下又16 h。再度以MS檢測且發 現已完全（二者m/z=172，M+1)。使反應瓶冷卻至]^且以 30毫升6 M HC1處理。使所得溶液升溫至80。〇且攪拌3 5 h。 一反應均以導向性MS(二樣品之m/z=172，M+1)。反應混合 物經SCX純化，獲得4.07克產物^ 1HNMR與結構相符，非 H3561.doc -92- 對硬體之混合物。 描述例39 (38,93厌)-3-({【(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基}甲 基）八氫-2Η-«Λ嗪并[l，2-a】吼嗪及pSJaSid-GKi’L二甲 基乙基）（二曱基）矽烷基]氧基}甲基）八氫m-ntt嗪并[12a] °Λ 嗪（D39)
將（3S，9aR)-八氫-2Η- °比嗓并[l，2-a] 0比嗪-3-基甲醇及 (3S，9aS)-八氩-2H_°比嗪并[l,2-a]"比嗪-3-基甲醇（D38)(4.065 克’ 23.75毫莫耳）溶於1〇〇毫升二氯曱烷中且以Et3N(9,32毫 升’71.25毫莫耳）及丁〇3]\480：1(8.4克，59.38毫莫耳）處理。 使反應在室溫下攪拌70 h。以UPLC/MS檢測，顯示轉化成 產物：峰在0.45及0.46分鐘’ m/z=286(M+l)。以二氯曱烷 稀釋’以飽和NaHC03及鹽水萃取，且以Na2S〇4脫水。粗產 物經快速層析（矽膠，CH2Cl2*>CH2Cl2:MeOH 80:20)純化， 獲得4.410克期望之產物。 光譜與產物相符。非對映體之混合物，比例約2:1。 4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 3.67 - 3.81 (m，1 H) 3.35 - 3.48 (m，1 Η) 2.58 - 2.84 (m，5 Η) 2.18 - 2.58 (m, 3 Η) 1.93 - 2.17 (m，2 Η) 1.74 - 1.93 (m，1 Η) 1.63 - 1.74 (m，1 Η) 0.87 (s，3 Η) 0.86 (s，6 Η) 0.04 (2, 2 Η) 0.02 (s，4 H)。 描述例40 113561.doc •93· 1378101 (7S’9aR)-2-乙醯基·7_⑴(1>1-二甲基乙基）（二甲基）珍燒基] 氧基}甲基）八氫如-啦嗓并U，2-一嗪及（7S，9aS)·2己酿 基-[(⑽山二甲基6基）(二甲基）發烷基]氧基}甲基）八氮 -2H-吼嗪并[l，2-a]«it 嗪（D40)
於含（38,9乱11)-3-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）石夕烷基]氧 基}曱基）八氫-2Η-»比嗪并[l，2-a]。比嗪及（3S 卜 一甲基乙基）（二甲基）石夕烧基]氧基}甲基）八氫_2H〇比嗪并 [1’2-a]。比嗪（D39)(4.407克，15.44毫莫耳）之100毫升二氣甲 烷溶液中添加三乙胺（3.23毫升，23.16毫莫耳），且使之達 -50°C。在45分#内滴加含乙酸酐（1 459毫升，15.44毫莫耳）
之16毫升二氣曱烷溶液。使反應在_5〇〇c下再攪拌3〇分鍾， 接著使之回到室溫。反應以UPLC/MS檢測顯示在0.54及〇.57 分鐘時--種非對映體產物，m/z=328(M+l)。反應混合物 以二氯甲烷稀釋’以飽和NaHC03及鹽水萃取，且以Na2S04 脫水。粗產物經快速層析（矽膠，CH2C12今CH2C12:0.5 Μ >1113/]^〇1190:10)純化，或得4.334克。 1Η NMR (400 MHz，DMSO-A)顯示在 0.05 ppm及 0.03 ppm 具有特徵峰之非對映體之混合物。 描述例41及描述例42 N-[6-[(3S，9aR或 S)-8-乙醢基 二甲基乙基）（二甲 113561.doc •94- 1378101 基）梦炫基】氧基}甲基）八氫如1嗓并口，2^^嗅I 基]-4-(412-甲基苯基)-3_Μ基】邻，5雙（三氣甲基戊 基]-Ν, 2-二甲基丙酿胺（D 41)·非對映趙1及 N-[6-[(3S，9aS或R)-8-乙醯基丄（{【（11二甲基乙基μ二甲 基）發烧基]氧基}甲基）八氫_2Η_哺嗪并嘻;2_ 基】·4_(4_氟_2_甲基苯基）_3_。比变基】·2·[35雙（三氣甲基）苯 基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（D42)-非對映體2 Ύ0 、
於含（7S，9aR)-2-乙醯基-7-UKU•二曱基乙基）（二曱基） 矽烷基]氧基}甲基）八氫-2H-吼嗪并[丨，2_a]„比嗪及（7S9aS)_ 2-乙醯基-7-( {[(1，1-二曱基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基）曱 基）八氫-2H-°比嗓并[l，2-a]°比嗪（D4〇)(1.5克，5.72毫莫耳）之 20毫升甲苯溶液中添加2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]·；^_[6_氣 -4·(4-氟-2-甲基苯基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酿胺[w〇 2005/002577](2.034克，3.816毫莫耳）。雙-三_第三丁基鱗 纪（440毫克’ 0.86毫莫耳）、十六院基三甲基氣化錄（73微升 之25°/。水溶液）及最後為氫氧化鈉溶液（456微升之5〇%水溶 液）。以二次冷凍-泵浦-解凍循環將溶液除氣，接著使之在 9〇°C下攪拌4 h。以UPLC/MS檢測顯示期望之產物峰在0.93 U3561.doc •95· 1378101 及1·17分鐘，二者之m/z=824(M+l)。以EtOAc稀釋溶液，以 飽和NaHC03、鹽水洗滌，有機相經脫水（Na2S04)。產物經 快速層析（環己烷：EtOAc 70:30^0:100)分離： (D41)非對映體1，1.1686克，UPLC/MS :峰在1.17分鐘， m/z=824，M+1。 (〇42)非對映體2，1.0916克，1^1^/]\48:峰在0.93分鐘， m/z=824，M+1。 描述例43 : N-(苯基甲基）-D-絲胺酸（D43)
將依據 G.R. Brown，J. Chem· Soc. Perkin Trans 1, 1985 2577所述程序製備標題化合物。將苯甲醛（1〇16毫升，〇1 莫耳）添加於含D_絲胺酸（10.47克，0.1莫耳）之2 N Na〇H溶 液（50毫升）之劇烈攪拌溶液中，在r_t.下攪拌3〇分鐘，接著 在冰-鹽浴中冷卻至約6°C，再於40分鐘内逐次添加硼氫化 • 納（1.06克，27.90毫莫耳）。使反應在rt下檀拌丄小時接 著添加更多苯曱醛（10.16毫升，0.1莫耳）且使之於冰-鹽浴中 冷卻至6-10°C，接著於45分鐘内逐次添加更多硼氫化鈉 (1.06克，27_90毫莫耳）。使反應混合物在尺τ下攪拌2小時， 以Et2〇洗務。確定所有固體物值均溶於溶液中，因此以水 稀釋，接著以EhO χ2洗滌。使用濃]^^溶液將水層酸化至 約pH 6.5。沉澱出固體。經過濾，在4〇。〇真空烘箱中乾燥 夜，獲得白色固體，產率46%。 113561.doc •96· 1378101 1378101 30 (5H, m), 3.98 (2H, q), 3.73- NMR (DMSO-d6) δ 7.44-7 3.61 (1H，m)，3.14 (1H，m)。 描述例44 . (3R)-S-氧代苯基甲基）·3·嗎啉羧酸（D4句
依據 Η.H. Otto, HelVetica Chimica Acta，2〇〇4, 87, 9〇 所述 方法製備標題化合物。在15分鐘内於含N_(苯基甲基）_D絲 胺酸（8.90克， 45.59毫莫耳）之2 n NaOH溶液（50毫升）之冰 冷溶液t滴加氣乙醯氣（4 36毫升，54 71毫莫耳）。使反應 攪拌30分鐘，接著添加3〇% Na〇H溶液（15毫升中含4 5克） 且使之在R.T.下攪拌2.5小時。使之於冰浴中冷卻接著添加 濃HC1至ρΗ<1，沉澱出固體。經過濾，懸浮於異丙醇中且 在回流下加熱10分鐘《經熱過濾蒸發溶劑，獲得淺黃色固 體。以Ε^Ο分散獲得乳白色固態標題化合物，產率29%。 φ MS (API+): m/z 236.1 (MH+: 100%) @駐留時間 i 6分鐘。 描述例45 : (3R)-5-氧代-4-(苯基甲基）_3_嗎啉羧酸乙酯 (D45)
依據 H.H.Otto，Helvetica Chimica Acta，2004，87, 90 所述 之程序製備標題化合物。使用含（3R)-5-氧代-4-(苯基甲 基）-3-嗎琳羧酸（D44 ’ 3.13克’ 13.33毫莫耳）之£〖〇^1(30毫 113561.doc -97· 1378101 升），在冰浴中冷卻接著滴加亞硫醯氯（1.46毫升），再於R.t. 下攪拌6小時。添加更多亞硫醯氣（丨毫升）且在R.T.下攪拌隔 夜。添加更多亞硫醯氣（1毫升）且攪拌4小時，再添加亞硫醯 氯（0.5毫升）且再度攪拌隔夜。添加亞硫醯氣（〇·2毫升）且使 之靜置5小時。蒸發溶劑獲得定量產率之橘色油狀標題化合 物。 MS (API+): m/z 264.1 (MH+; 100%) @駐留時間 2.28分鐘。 [a]D = - 11.4。，其中 1 = 1 cm，c=0.5於DCM。 描述例46 : (3R)-4-(苯基甲基）-3-嗎啉羧酸乙酯（D46)
依據 G.R.Brown，J. Chem. Soc. Perkin Trans 1，1985, 2577 所用程序製備標題化合物，使用於冰浴中冷卻之含（3r)_5_ 氧代-4-(苯基曱基）-3-嗎啉羧酸乙酯（D45，3.64克，13.8毫 莫耳）之無水THF(70毫升），接著緩慢添加硼烷-二甲基硫醚 錯合物（1.84毫升’ 10 M)。使反應混合物升溫至室溫隔夜。 再攪拌六小時，添加更多硼烷-二曱基硫醚錯合物且在R.T. 下攪拌隔週。反應以水逐滴小心終止，直到氣泡消失為止。 蒸發溶劑。將殘留物溶於水中，使用2 N NaOH溶液鹼化至 PH約1〇，接著以Et20萃取。有機層再以2N HC1溶液萃取， 接著使用2 N NaOH溶液使酸層鹼化，再以Et20 x3萃取。合 併之萃取液經脫水（MgS04)、過濾、減壓蒸發獲得無色油狀 標題化合物，產率68%。 •98· 11356l.doc 1378101 MS (API+): m/z 250.1 (MH+: 100%) @駐留時間 i 88分鐘 [a]D = + 103。，其中 1 = 1 cm，c=0.5於DCM。 描述例47 : (3R)-4-(苯基甲基）-3-嗎啉羧酸（D47)
將（3 R)-4-(苯基甲基）-3-嗎*#敌酸乙g旨（D46，2.33克，9 36 毫莫耳）溶於THF/Et0H/H20混合物（1:1:1，45毫升）中，接著 • 以氫氧化鋰單水合物（0.432克，10.29毫莫耳）處理且在5(rc 下加熱隔夜。反應未完成》添加更多氫氧化鋰單水合物 (0.200克，4.76毫莫耳）且又加熱24小時。添加更多氫氧化 链單水合物（0.100克，2.38毫莫耳）且再加熱6小時。添加更 多氫氧化鋰（0.100克，2.38毫莫耳）且再加熱16小時。 冷卻至R.T.。反應使用2 N HC1溶液中和。蒸發溶劑。將 殘留物分溶於DCM及水中。水層以l〇〇/0 MeOH/DCM x5萃 取。合併之萃取液經脫水（MgS04)、過濾且減壓蒸發溶劑， ® 獲得標題化合物之白色發泡體，產率94%。 MS (API+): m/z 222.1 (MH+; 100%) @駐留時間 0.96分鐘 [a]D = + 73°，其中 1 = 1 cm，c=0.5於MeOH。 描述例48 : N-{[(3R)-4-(苯基甲基）-3•嗎啉基]羰基卜D-絲胺 酸甲酯（D48)
113561.doc •99· 1378101 將（311>4-(苯基甲基）-3-嗎啉羧酸（047，1.93克，8.73毫莫 耳）溶於含少許DMF(2毫升）之無水DCM(20毫升）中。於其中 添加丁81'1；(3.62克，11.27毫莫耳），接著添.加〇1?£八(3.02毫 升’ 17.29毫莫耳）且在R.T.下及氮氣中攪拌40分鐘，接著添 加含D-絲胺酸-甲酯鹽酸鹽（2.70克，17.37毫莫耳）及 DIPEA(3.02毫升，17_29毫莫耳）之無水DCM(15毫升）溶液。 使所得溶液境拌45分鐘’接著使之靜置隔夜β以dcm(60毫 升）稀釋，以飽和NaHC〇3溶液（2x60毫升）洗滌。經脫水 (Na2S04)、過濾、減壓蒸發溶劑，獲得橘色油狀物。粗產 物用於下一步驟中。 MS (API+): m/z 323.1 (MH+; 100%) @駐留時間 i 17分鐘 [a]D = + 11.8。，其中 1 = 1 cm，c=0.5於DCM。 描述例49 : (7S，9aS)-八氫哺嗪并【2，1_<：】丨1，4]噁嗪_7_基甲醇 (D49)
113561.doc •100· 1378101 接著冷卻至R.T_。減壓移除溶劑。殘留物以DCM分散，獲 得灰白色固態標題化合物，2步驟之產率為35〇/〇β MS (ELSD+) : 201.1 (ΜΗ+; 1〇〇%) @駐留時間 〇 49分鐘 [a]D = + 37.6。，其中 1 = 1 cm，c=〇 5於Me〇H。 描述例50 : (7S，9aS)·八氫吡嗪并[^^口…噁嗪了基甲醇 (D50)
將（78,9丑8)-八氫吡嗪并[2，1_()][1，4]噁嗪_7_基甲醇（]〇49, 8〇〇毫克，4毫莫耳）懸浮mTHF(2〇毫升）中，接著&1Μ硼烷 THF錯合物溶液（40毫升）處理，且於回流下加熱17小時。冷 部至R.T·，滴加MeOH(8毫升）接著添加濃HC1溶液（3 2毫 升）。使所得混合物在70°C下加熱2小時》冷卻至r t，減壓 蒸發溶劑，將殘留物置於含部分水之Me〇H21〇克scx管柱 上。s柱以MeOH(3x25毫升）洗滌，接著以含NH32Me〇H (4x25毫升）溶離化合物。減壓移除溶劑，獲得定量產率之無 色油狀標題化合物。 MS (ELSD+): m/z l73-1 (MH+; 1〇〇%) @駐留時間 〇 3ι 分鐘。 [a]D - + 3.6。，其中 1 = 1 cm ’ c=〇 5於Me〇II。 描述例•二甲基乙基）(二甲基）矽烷基】 氧基}甲基）八氫啦嗪并[2，l-c】[i，4】噁嗪（DS1) 113561.doc -101 .
使（78,9&8)-八氫吡嗪并[21_(；][1，4]噁嗪_7_基甲醇（1)5〇, 680毫克’ 3_95毫莫耳）幾近溶於無水dC]Vi(12毫升）中，再添 加£1^(1.1〇毫升’7.9〇毫莫耳），接著添加1^〇^[8-氯化物 (894毫克’ 5.93毫莫耳）。使所得反應混合物在尺丁下及氬 氣中攪拌隔週。使之再攪拌2小時。以DCM稀釋，以飽和 NaHC03溶液（2x20毫升）洗滌，經脫水（MgS04)、過濾且蒸 發溶劑。使殘留物在以10% EtOAc/石油醚至EtOAc至10% MeOH/EtOAc溶離之25+M horizon管柱上純化。減壓蒸發溶 劑，獲得淺黃色油狀標題化合物，產率62%。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 3.77-3.63 (3Η, m), 3.50-3.40 (2H, m), 2.98 (1H, t), 2.71 (1H, br m), 2.61 (1H, dd), 2.42-2.28 (4H, m), 2.14- 2.05 (2H, m), 1.96 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.01 (6H, s) [a]D = + 4.4。，其中 1 = 1 cm，c=0.5於DCM。 描述例52: 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-(6’-氣-4-甲基-3,4’· 聯吡啶-3，-基）-N,2-二甲基丙醯胺（D52)
將2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-N-(6-氣-4-碘-3- 〇比啶 113561.doc -102- 1378101 基）-N，2-二甲基丙酿胺（400毫克，〇 726毫莫耳*甲基口比 咬-3··(130毫克，0.944毫莫耳）、碳酸鋼（〇8毫升，2二）、 肆三苯基膦16(7.8毫克，〇.G()726毫莫耳）添加於二倾（4毫 升)中，且在氬氣中攪拌’接著在U(rc之微波中加熱3〇分 鐘，添加更多4-甲基吡啶毫克，〇49毫莫耳）及 肆三苯基膦鈀（7.8毫克，0.00726毫莫耳），且在u(rc下加熱 3〇分鐘，隨後添加更多4·曱基吡啶_3_酸（51毫克，〇37毫 莫耳）、肆三苯基膦鈀（7.8毫克，〇.〇〇726毫莫耳），且在n(rc 之微波條件下加熱30分鐘，隨後添加4_甲基吡啶-3麵酸㈠7 毫克，0.34毫莫耳）、肆三苯基膦鈀（7·8毫克，〇 〇〇726毫莫 耳），且在110°C下加熱30分鐘。將殘留物分溶在Et〇Ac及鹽 水中。水層以EtOAc x3萃取》合併之萃取液經脫水且蒸發 溶劑。使殘留物在以石油醚至1:1 EtOAc:石油醚溶離之 12+M horizon管柱上純化。無法使乾淨溶離份分離。樣品 送至Mass Directed Auto-Prep (MDAP)層析純化，發現不溶 白色固體為期望物質。使該物質與自MDAP分離之產物合 併，獲得白色固態標題化合物，產率83%。 MS ( API + ): m/z 516.1 (MH+; 100%)。 描述例53 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N-{6，-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）發烷基]氧基}甲基）六氫吼嗪 并[2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，，4，-聯吡啶-3，-S}-N，2-二甲基丙醯胺（D53) 113561.doc -!03 · 使2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_n(6，氯_4甲基_34,聯〇比 啶-3 -基）-N，2-二曱基丙醯胺（D52，77毫克，〇15毫莫耳）、 二曱基乙基）（二曱基）石夕烧基]氧基}曱 基）八氫°比嗪并[2，1<][1，4]噁嗪（〇51，51.5毫克，0.18毫莫 耳）、第三丁氧化鈉（18毫克，〇 19毫莫耳）與無水甲苯（1 5 毫升）一起除氣5分鐘，接著添加雙（二亞苄基丙酮）鈀（9毫 克，〇_〇15毫莫耳）及2_二環己基膦基_2，·(Ν，，Ν，二曱基胺基） 聯苯（15毫克’ 〇·038毫莫耳），且使之在微波條件下s13〇〇c 下加熱30分鐘。以Et〇Ac稀釋，以飽和NaHC03 X卜鹽水xl 洗條，經脫水（MgSCU)、過濾且蒸發溶劑。殘留物以戊烷至 EtOAc溶離純化。未分離出乾淨溶離份。合併混合之溶離 份’蒸發溶劑且使殘留物在以Me〇H(2xl 0毫升）洗滌之2克 SCX管柱上再純化，接著以含NH3iMe〇H(3xl〇毫升）溶離 出化合物。減壓蒸發溶劑，獲得膠狀固體（86毫克）。 MS (API+： 766.4 (MH+;l〇〇%) + 652.2 (MH+; -TBDMS ; 20%) 粗產物未經進一步純化使用。 描述例54 : 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基】_N_(6，_氱_6_氟_2•甲基 -3,4’-聯哺啶_3’-基）_n，2-二甲基丙醯胺（D54)
113561.doc -104- 1378101 使含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_n-(6-氣-4-碘-3-n比啶 基）-N，2-二曱基丙醯胺（2〇〇毫克，0.363毫莫耳）、2-氟-6-甲 基哌啶-5_睃（73毫克’ 0.472毫莫耳）、碳酸鈉溶液（0_4毫 升’ 2M)、肆三苯基膦鈀（4毫克，0.00363毫莫耳）之二噁烷 (2毫升）在110C之微波中一起加熱30分鐘。將混合物分溶於 EtOAc及飽和NaHC03溶液中。水層以EtOAc x3萃取。合併 之萃取液經脫水且蒸發。使殘留物在以石油Et2〇至6〇0/〇 EtOAc/石油Et20溶離之12+M horizon管柱中純化。減壓蒸 ® 發溶劑，獲得定量產率之標題化合物。 MS (API + ): m/z 534.2 (MH+; 100%)。 描述例55 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_ν·[6-氱-4-(5·氟-2-甲 基苯基咬基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（D55)
使含2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基氣-4-埃-3-η比咬 基）-Ν，2-二甲基丙醯胺（2〇〇毫克，0.363毫莫耳）、2-甲基-5-氟苯國酸（73毫克，0.472毫莫耳）、碳酸鈉（0,4毫升，2 ]^溶 液）、肆三笨基膦鈀（4毫克，0.003 63毫莫耳）之二。惡烧在 110C之微波中一起加熱30分鐘。將混合物分溶於Et〇Ac& 鹽水中。水層以EtOAc x3萃取》合併之萃取液經脫水且蒸 發。使殘留物在以石油EhO至60% EtOAc/石油Et20溶離之 12+M管柱上純化’獲得標題化合物，產率27%。 MS (API+): m/z 533.1 (MH+; 100%)。 113561.doc •105· 1378101 描述例56 : 2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基】_N_{6_[(7s，9aS)_7_ ({[(1,1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基}甲基）六氫啦嗪 并[2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)_基】·4_(5_氟_2_甲基苯基）3咕啶 基卜N，2-二甲基丙醯胺（D56)
使2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]_Ν·[6 •氯_4_(5氟_2甲基苯 基）-3-°比咬基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（D55，50毫克，0.094毫莫 耳）、（7S，9aS)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基） 甲基）八氫〇比嗓并[2，1-(^[1，4]噁嗪（〇51，34毫克，0.116毫莫 耳）溶於甲笨（1.5毫升）中。添加雙三第三丁基膦鈀（125克， 0.0244毫莫耳），接著添加十六烷基三甲基氯化銨（2〇微升， 25%水溶液），最後添加氫氧化鈉溶液（0.11毫升，50%水溶 液）。使混合物除氣5分鐘，接著在90°C下加熱2小時。使反 應冷卻至R.T.，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03溶液洗滌， 經脫水（MgS〇4)、過渡且蒸發溶劑，獲得黃色黏性固體。粗 產物用於下一步驟中。 MS (API+): 783.4 (MH+; 60%)。 描述例S7 : 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基】_N_[6-氯-4-(2-氣-4-氟 苯基）-3-吡啶基】_n，2-二甲基丙酿胺（D57) 113561.doc -106 - 1378101
使含2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-：^-(6-氯-4-碘-3-〇比咬 基）-N，2-二甲基呙醯胺（200毫克，0.363毫莫耳）、2_氯_4_氟 苯自朋酸（82毫克’ 0.472毫莫耳）、碳酸鈉（〇_4毫升，2M溶液）、 肆三苯基膦鈀（4毫克’ 0.00363毫莫耳）之二噁烷（2毫升）在 φ U0°C之微波中一起加熱30分鐘《將混合物分溶於Et0Ac& 鹽水中。水層以EtOAc x3萃取。合併之萃取液經脫水且蒸 發。使殘留物在以0-50% EtOAc/石油EtzO溶離之25+M管柱 上純化。仍發現雜質。送至純化用之MDAP中，獲得標題化 合物，產率96%。 MS (API+): m/z 553.1 (MH+; 100%)。 描述例58 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N_{4_(2_氮_4_氟苯 基）-6-[(7S，9aS)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧 φ 基}曱基）六氫吡嗪并[2，l-c】[l，4】噁嗪-8(1H)_基】-3-吡啶 基}-]>1,2-二甲基丙醯胺（D58)
使2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_1^_[6_氣_4-(2_氣_4_氟苯 基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酿胺（D57，60毫克，0·11毫莫 耳）、（7S，9aS)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基} H3561.doc -107- 1378101 甲基）八氫0比。秦并[2，l-c][l，4]噁嗪（D51，37毫克，〇_13毫莫 耳）、第三丁氧化鈉（13毫克，0.1375毫莫耳）與甲苯（1.2毫升） 一起除氣10分鐘，添加雙（二亞苄基丙酮）鈀（6毫克，〇 〇11 毫莫耳）及2-二環己基膦基_2，_(NN_二甲基胺基）聯苯（11毫 克’ 0.0275毫莫耳），且使之在i〇(rc之微波條件下加熱3〇 分鐘。添加更多雙（二亞苄基丙酮）鈀（6毫克，〇 〇11毫莫耳） 及2-二環己基膦基·2，_(ν，ν_二曱基胺基）聯苯（u毫克， 0.0275毫莫耳）且在100»c之微波條件下再加熱3〇分鐘。以 EtOAc稀釋’以飽和NaHC03溶液xl、鹽水χΐ洗滌，經脫水 (MgS04)、過濾且減壓蒸發溶劑。殘留物以〇_1〇〇% Et〇Ac/ 戊烧溶離純化。蒸發溶劑獲得棕色膠體狀標題化合物，產 率 25%。 MS (API + ): m/z 803.4 (MH+; 40%)。 描述例59 : 2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基]_n-[6_氣-4-(2-甲醯基 苯基）-3-吡啶基]-N，2-二曱基丙醯胺（D59)
使含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-(6-氣-4-碘-3-。比啶 基）-N，2-二曱基丙酿胺（2 00毫克，0.363毫莫耳）、笨曱搭-2-蝴 酸（71毫克’ 0.472毫莫耳）、碳酸鈉（〇.4毫升，2 Μ溶液）、肆 三苯基膦鈀（4毫克’ 0.00363毫莫耳）之二噁烧（2毫升）在 ll〇°C之微波中一起加熱30分鐘。將混合物分溶於EtOAc及 鹽水中。水層以EtOAc x3萃取。合併之萃取液經脫水且蒸 113561.doc -108- 1378101 發。使殘留物在以〇_50% EtOAc/石油Et20溶離之25+M管柱 上純化’獲得黃色固態標題化合物，產率55〇/〇。 MS (API+): m/z 529.1 (MH+; 100%) » 描述例60 : 2-[3，S-雙（三氟甲基）苯基]-N-M-KTSeaShT-UUM-二甲基乙基 ）（ 二甲基 ） 發烷基】氧基 } 甲基） 六 氫咕嗪 并[2，l-c】【l，4]噁嗪-8(1H)-基】-4-(2-甲醢基苯基）-3-«Λ啶 基}-1^，2-二甲基丙醯胺（1)60)
使2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν·[6·氣_4_(2_甲醯基苯 基）-3-°比咬基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（D59，1〇6毫克，0.201毫 莫耳）、（78,9叫_7-({[(1,1-二甲基乙基）（二甲基）石夕烷基]氧 基}甲基）八氫。比嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪（D51，72毫克，0.251 毫莫耳）溶於甲苯（2毫升）中。添加雙三第三丁基膦鈀（27 • 克’ 〇.052毫莫耳），接著添加十六烷基三曱基氣化銨（3〇微 升’ 25%水溶液），最後添加氫氧化鈉溶液（0.25毫升，50% 水溶液）。使混合物除氣5分鐘，接著在9(rc下加熱2小時d 使反應冷卻至R.T·，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03溶液洗 蘇，絰脫水（MgS〇4)、過滤且蒸發溶劑。殘留物以〇·5〇%
EtOAc/戊烷溶離純化。減壓蒸發溶劑，獲得淺黃色固體， 產率18°/。。 MS (API+): m/z 779.4 (MH+; 100%)。 113561.doc •109· 1378101 描述例 61 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7_ (U(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基〗氧基}甲基）六氫吡嗪 并U，l-c][l，4]噁嗪eQH)-基]-4-[2-(羥基甲基）苯基】-3-«*啶 基卜N，2-二甲基丙醢胺（D61)
使2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-({[(l，l-二 甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）六氫吼嗪并 [2，l_c][l，4]噁嗪-ΒΟΗ)-基]-4-(2-甲醯基苯基）-3- »比啶 基}-N，2-二甲基丙醯胺（D60，27.7毫克，0.0356毫莫耳）懸浮 於無水THF(1.5毫升）中，接著添加硼氫化鈉（3毫克，0.078 毫莫耳），且攪拌1小時。添加更多硼氫化鈉（3毫克，0.078 毫莫耳）且再搜拌1及ι/2小時。以水終止反應，以EtOAc稀 釋。有機層以水洗滌，經脫水（MgS〇4)、過濾且蒸發溶劑， 獲得灰白色固態標題化合物，產率89%。粗產物用於下一 步驟中^ MS (API+): m/z 781.4 (MH+; 100%) » 描述例62 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-(4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6-{【(2S)-2-。比咯啶基甲基]胺基卜3-"比啶基]-N，2-二甲基 丙醯胺（D62) 113561.doc -110-
1378101 使含2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_ν·[6·氯-4-(4-氟-2-甲基 苯基）-3-吡啶基]·Ν,2-二甲基丙醯胺[WO 2005/002577](1.5 克’ 2.81毫莫耳）、（2R)_2_(胺基甲基）_丨·吡咯啶羧酸丨山二 甲基乙酯（N-Boc prolinamine)(1.41克，7.025毫莫耳）及碳酸 鉀（777毫克’ 5.62毫莫耳）之6毫升DMSO懸浮液在150°C(偵 測之溫度為138°C)下加熱18 h。HPLC/MS檢測顯示轉化為 50%，且Boc保護基有部分流失。使反應在微波條件下加熱 至160°C歷時1 h’且加熱至180°C分別為1 h及1.5 h二次循 環。懸浮液以二氣曱烷稀釋且以飽和NaHC03萃取，有機層 經脫水（Na2S〇4)且將溶液充填於SCX匣中，以二氣曱烷（1〇〇 毫升）及甲醇（200毫升，該洗滌可回收未反應之氯吡啶）洗 滌’且以2 M NHVMeOH溶離。因此獲得之粗產物（同時含 經Boc-保護及未經保護之化合物）經快速層析（矽膠，環己 烷：EtOAc 80:20至EtOAc)純化。分離出350毫克經Boc-保 護之胺及410毫克標題化合物。最終之化合物經boc-保護、 快速層析、TFA去保護及SCX分離程序進一步純化。最終產 量：165毫克。 O.A.HPLC，峰@ 5.20分鐘，>99%純度（UV)。 描述例63 : 2,2-吡咯啶二羧酸二乙酯（D63) 11356Ldoc •111- 1378101 Λ°Γ °Ί 在〇°C下及氮氣_，於含乙氧化納（5.14克）之無水乙醇（75 亳升）溶液中缓慢添加含胺基丙二酸二乙酯（鹽酸鹽，8克） 之無水乙醇(75毫升）溶液。添加結束時獲得黃色懸浮液。接 著添加1，3·二漠丙院（7.7毫升），且使所得混合物在回流溫度 下攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫，接著真空移除乙酵， 獲得黃色固體。使之溶於HC1(1 M溶液，2〇毫升）中再以 乙喊（2X5G毫升）洗m目分離，且添純观〇 m溶液） 使水相達pH-9。接著以乙醚（3χ5〇毫升）萃取且以鹽水（2〇 毫升）洗㉟。有機相經脫水且真空濃縮，獲得黃色油狀所需 化合物（2.35克）。 MS (ES/+) m/z=216 [Μ+Η]+。 描述例64 . 1-(溴乙醯基卜2,2_吡咯啶二羧酸二乙酯 〇
在0C下於含2,2-吡咯啶二羧酸二乙酯（D63，9〇〇毫克）之 二氯甲烷（9毫升）溶液中添加碳酸鉀（〇5 M溶液，125毫升） 及溴乙醯溴（0.55毫升）。使所得混合物在下攪拌2小時。 混合物以水稀釋在使之達室溫。添加乙酸乙酯（15毫升）且使 相分離。水相再以乙酸乙酯（2χ1〇毫升）萃取且以鹽水（2〇毫 升）洗滌。有機相經脫水且真空濃縮，獲得橘色油狀所需化 113561.doc -112- 合物（1.06克）。 T.I.c.: CH/AcOEt 1:1，Rf=〇.47 〇 狐C/MS:峰在 Rt = 0.63 分鐘，m/z = 336 338 [M+H]+。 描述例65:1，4-二氧代·2-(苯基甲基）六氫料并叫·啦嗓 -8a(6H)-羧酸乙酯（D65) 达Γ 0 在室溫下於含丨·（溴乙醯基）_2,2_吡咯啶二羧酸二乙醋 (D54 ’ 950毫克）之乙腈（1〇毫升）溶液中添加节基胺（34〇微 升）。使所得混合物在室溫下攪拌35小時，發現形成白色固 體。接著於Gooch漏斗上過濾懸浮液。有機濾液以乙酸乙酯 (15毫升）稀釋且以水（2x10毫升）洗滌。有機相經脫水且真空 濃縮成殘留物’使之經快速層析（環己烷/Et〇Ac 50/50至 35:65)純化，獲得無色油狀所需化合物（2〇〇毫克）。 T.I.c.: CH/AcOEt 7:3, Rf=〇.53。 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.62分鐘，m/z = 317 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-^) d ppm 7.34 (t, 1 H) 7.32 (t, 2 H) 7.23 (dd, 2 H) 4.97 (d, 1 H) 4.25 (d, 1 H) 4.19 -4.25 (m, 2 H) 4.01 (d, 1 H) 3.74 (d, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.55 - 3.63 (m, 1 H) 2.71 - 2.80 (m, 1 H) 2.36 - 2.46 (m, 1 H) 1.93 - 2.11 (m，2 H) 1.21 (t，3 H)。 描述例66 : [2-(苯基甲基）六氫n比咯并[i，2-a】*比嗪-8a(6H)- 113561.doc -113- 1378101 基]甲醇（D66)
在氮氣中及〇eC下於含ι，4-二氧代_2·(苯基甲基）六氫。比咯 并[l，2-a]吡嗪-8a(6H)-羧酸乙醋（D65，45〇毫克）之無水 THF(5毫升）溶液中滴加氫化鐘鋁（丨MkTHF中丨4毫升）。 使所得混合物在（TC下攪拌10分鐘，接著使之達室溫且在該 溫度下攪拌45分鐘》接著使之在回流溫度下加熱3 5小時， 接著使之冷卻至室溫。再將水（54〇微升）、Na〇H(1M溶液， 540微升）及水（1.6毫升）添加於溶液中且發現形成白色沉澱 物》使懸浮液在室溫下攪拌30_40分鐘，接著以〇〇〇讣漏斗 過濾。有機濾液經脫水且真空濃縮成殘留物，使之經快速 層析（DCM/MeOH 100/0至9〇:1〇)純化，獲得橘色油狀所需 化合物（162毫克）。 T.l.c·: DCM/MeOH 9:1，Rf=〇.43 〇 UPLC/MS : ♦在 Rt = 〇·43 分鐘，m/z = 247 [M+H]+。 描述例67 :六氫吡咯并pj-a】吡嗪_8a(6H)_基甲醇（D67)
在室溫下及氮氣中，於含[2-(苯基甲基）六氫。比咯并 [1’2-a]吡嗪-8a(6H)_基]曱醇（D66，18〇毫克）之無水曱醇（5 毫升）溶液中添加甲酸銨（475毫克）及鈀（10%在碳上，13毫 克）。使所得懸浮液在回流溫度下加熱3 5小時，接著使之冷 卻至至溫，且以矽藻土過濾。有機萃取液經脫水且真空濃 U3561.doc -114· 1378101 縮，獲得橘色蠟狀固態所需化合物（120毫克）。 UPLC/MS :學在 Rt = 0.15 分鐘，m/z = 157 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 5.09 (br. s., 1 H) 3.61 (d, 1 H) 3.34 (br. s., 1 H) 2.89 - 3.09 (m, 5 H) 2.76 - 2.89 (m, 2 H) 2.72 (d, 1 H) 1.62 - 1.84 (m, 3 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H) » 描述例68 : (3S)-3-羥基-L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽（D68)
N X〇2Me Η 在〇°C下使氯化氫氣體通入含反式-3_羥基脯胺酸（1.5 克’ 11.4毫莫耳）之20毫升新鮮蒸餾MeOH之懸浮液中30分 鐘。使所得透明溶液攪拌隔夜，接著減壓濃縮，獲得白色 固態標題化合物（1.96克）。產率94 %。 參考文獻：U.S.專利申請號2004 19,063。 描述例69 : (3S)-l-(氣乙醯基）_3_羥基脯胺酸甲酯（D69)
在7-8°C之溫度下於含（3S)-3-羥基-L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽 (068’1_8克，9.9毫莫耳）及玢3]^(3毫升，21.8毫莫耳）之1〇 毫升無水苯溶液中滴加含氯乙醯氣（0.87毫升，10.9毫莫耳） 之5毫升無水苯溶液。在室溫下24小時後，過濾沉澱物且以 AcOEt洗滌。蒸發攄液，且使粗油狀物經快速層析管柱 (Cy/AcOEt 1/4作為溶離液）純化。分離出無色油狀標題化合 物（1.48克）。產率67%。 -Π5- 113561.doc 參考文獻 * Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984, 18, 1445-8; «/. Org. C/zem. 2000，657 〇 描述例70 : (8S)-8-羥基六氫nfc洛并[l，2-a]。比嗓-1，4-二酮 (D70)
使含（3 S )-1-(氣乙醯基）-3-經基-1-脯胺酸甲酯（D69，1.48 克’6·7毫莫耳）之10毫升MeOH及60毫升含飽和NH3之MeOH 溶液之混合物在室溫下攪拌48 h。減壓蒸發溶劑，獲得固 體。分析顯示為標題化合物之成對非對映體。經短層析管 柱（CHzCh/MeOH 8/2作為溶離液）後，分離出發泡狀固態標 題化合物（1克）》產率88%。 參考艾献·· Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984，18, 1445-8 » 描述例71 . (8S)-八氫®Λ略并[1，2-3】《»比唤-8-醇（〇71)
於含LiA1H4(3.3克，88毫莫耳）之6〇毫升無水THF檀拌、 冷卻（〇°C)懸浮液中以小部分加入（88)_8_羥基六氫吡咯并 [l，2-a]e比°秦.1,4-一酮（D70，750毫克，4.4毫莫耳）。接著使混 合物達室溫且攪拌48 h，隨後使之冷卻至❹亡。導入thf(7〇 毫升）’接著在劇烈攪拌下將飽和Na_K_酒石酸鹽溶液（5毫 升）及20% NaOH水溶液（5毫升）連續滴加於瓶中。使懸浮液 113561.doc •116- 1378101 在室溫下授拌30分鐘且經過滤。淺色濾餅以100毫升CHC13 洗滌且真空蒸發合併之濾液及洗滌液，獲得500毫克標題化 合物。由GC-MS分析仍發現2種非對映體產物。產率80〇/〇β 1Η NMR (500 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 4.01 (s, 1 Η) 2.93 (t, 1 Η) 2.87 (d, 1 Η) 2.80 (d, 1 Η) 2.71 (d, 1 Η) 2.49 - 2.61 (m, 2 Η) 1.89 - 2.06 (m, 2 Η) 1.74 - 1.91 (m, 2 Η) 1.48 - 1.56 (m, 1 Η) 1.34 - 1.42 (m，1 Η) 參考文獻：1995，60，3916。 描述例72 :順式-八氫®比洛并[l，2-a】《比嗓-1-基甲醇（D72)
在氮氣中及0°C下於含順式-甲基-3-氧代八氫η比咯并 [l，2-a]吡嗪-1-羧酸酯（依據下列文獻程序製備：
Heterocycles，52(3)，2000)(270毫克）之無水THF(10毫升）溶 液中滴加氫化鋰鋁（1 Μ於THF中，6.8毫升）。使所得混合物 φ 在0°c下攪拌1小時，接著使之達到室溫且在該溫度下攪拌 30分鐘。接著將水（260微升）、NaOH(l Μ溶液，260微升） 及水（780微升）添加於溶液中且發現形成白色沉澱物。懸浮 液以Gooch漏斗過遽》有機濾液經脫水且真空濃縮，獲得所 需化合物（198毫克）之黃色油。 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.15 分鐘 ’ m/z = 157 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) d ppm 3.94 - 4·04 (m，1 Η) 3.75 (dd，1 Η) 3.19 (td，1 Η) 3.07 - 3.15 (m，1 Η) 3.05 (t，1 Η) 113561.doc •117· 1378101 2.96 - 3.04 (m，1 Η) 2.78 - 2.90 (m，2 Η) 2.29 - 2.40 (m，i H) 2.17 (td，1 H) 2.02 - 2.15 (m，1 H) 1.58 - 1.86 (m，4 H)。 描述例73 :順式-1-({[(1，1-二甲基乙基）（二曱基）矽燒基]氧 基}甲基）八氩吼咯并[l，2-a]nb嗪（D73)
在氮氣中及室溫下，於含順式-八氫吡咯并[12_a]吡嗪-^ Φ 基甲醇（D72，198毫克）之無水dcm(10毫升）溶液中添加三 乙胺（350微升）及第三丁基二甲基矽烷基氣（286毫克）。使所 得溶液在室溫下攪拌隔夜再以水（5毫升）稀釋。水相以 DCM(2xlO毫升）萃取。合併之有機萃取液經脫水且真空濃 縮成殘留物’使之經快速層析（DCM/含〇·5 μ NH3之 MeOH，100/0至90/10)，獲得所需化合物之黃色油狀物（195 毫克）。 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.80分鐘，m/z = 271 [M+H]+。 籲 1H NMR (500 MHz, -d) d ppm 3.84 (t, 1 Η) 3.61 (dd, 1 Η) 3.11 - 3.21 (m，1 Η) 2.99 (dd，2 Η) 2.82 - 2.88 (m，1 Η) 2.71 - 2.79 (m，1 Η) 2.41 · 2.50 (m，1 H) 2.19 - 2.35 (m，2 Η) 1-71 - 1.85 (m, 1 Η) 1.94 (br. s., 1 H) 1.53 - 1.73 (m, 3 H) 0.90 (s，9 H) 0.07 (s, 6 H)。 描述例74 : 2-丨3,5_雙（三氟甲基）苯基]_Ν·丨6[1({[(11二甲 基乙基）（二子基）矽烷基]氧基}曱基）六氫》比咯并[l，2-a】nfc嗪 基]_4_(4_象_2_甲基苯基）3吼啶基卜n，2二甲基丙 113561.doc -118- 1378101 酿胺（D74)
在室溫下於含順式-“（{[(U-二甲基乙基）（二甲基）矽烷 基]氧基}曱基）八氫°比咯并[l，2-a]°比嗓（D73，50毫克）之無水 φ 甲苯（0.5毫升）溶液中添加含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2 -甲基苯基）_3_。比咬基]_N,2_二甲基丙 醯胺[WO 2005/002577](75毫克）之無水曱苯（〇.5毫升）溶 液。添加十六烷基三曱基氣化銨（25%水溶液，132微升）、 雙（三-第三-丁基膦）把（19毫克）及NaOH(50%水溶液，245微 升）。以二次冷涞-解床循環將所得混合物除氣，且使之在氮 胤中達至溫。接者使混合物在9 0。〇下加熱5小時》使混合物 冷卻至室溫，以乙酸乙酯（1毫升）稀釋且以飽和NaHc〇3溶液 # (1毫升）洗滌。水相以乙酸乙酯（3x2.5毫升）萃取。合併之有 機萃取液經脫水且真空濃縮成殘留物，使之經快速層析（環 己烷/EtOAc 1:1)純化，獲得所需化合物）1〇 5毫克）之黃色油 狀物。 T.l.c.:環己院/EtOAc 1:1，Rf=〇.49。 UPLC/MS : ♦在Rt = 0.87分鐘，m/z = 767 [M+H]+。 描述例75 : 1-[2-({[(1，1-二曱基乙基）氧基】羰基）胺基）乙 基]-L-脯胺酸甲酯（D75) 113561.doc •119· 1378101
>° 在室溫下於含L-脯胺酸甲酯（892毫克’ 6 93毫莫耳）之二 氯甲烷（20毫升）溶液中添加（2_氧代乙基）胺基甲酸-二甲 基乙酯（1克，6.3毫莫耳），且使反應混合物攪拌3〇分鐘。添 加二乙醯氧基硼氫化鈉（2.34克，12.6毫莫耳），且使反應混 合物攪拌3 h。經SCX純化後分離出標題化合物（丨克）。 1H NMR (400 MHz，氯仿-£/)3卩卩1115.11-5.49(111，111)3.59- 3.88 (m, 4 Η) 3.05 - 3.41 (m, 4 Η) 2.71 - 2.90 (m, 1 Η) 2.54 - 2.73 (m, 1 Η) 2.34 - 2.51 (m, 1 Η) 2.03 - 2.30 (m, 1 Η) 1.27 -2.04 (m，11 Η)。 描述例76 : (8aS)·六氫吡咯并[i，2-a]吡嗪-1(2Η)-酮（D76)
在室溫下於含1-[2-({[(1，1·二甲基乙基）氧基]羰基}胺基） 乙基]-L-脯胺酸曱酯（D75，1克）之二氯曱烷（20毫升）溶液中 添加TFA(5毫升）’且使反應混合物攪拌1 h。混合物以MeOH 稀釋且使之經SCX匣過濾。浴溫維持在40°C下使經甲醇氨 溶離之溶離份真空蒸發。粗產物經層析（矽膠匣， CH2Cl2:MeOH95:5)純化，獲得標題化合物（420毫克）。 113561.doc -120 - 1378101 1H NMR (400 MHz,氣仿δ ppm 5.86 - 6.3 8 (m，1 Η) 3.47 -3.70 (m, 1 H) 3.24 - 3.47 (m, 2 H) 2.87 - 3.13 (m, 3 H) 2.65 -2.87 (m，1 H) 2.14 - 2.37 (m，1 H) 1.69 - 2.10 (m，3 H)。 描述例77 : 4-[2-({[(l，l-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）乙 基】-1，3-六氫吡嗪二羧酸i-qj-二甲基乙基）酯3_乙基酯 (D77)
Boc
OEt c 於含1，3-六氫吡嗪二羧酸ι_(ι，ι·二曱基乙基）酯3_乙基酯 [ΕΡ1486498, 2004] (2_023 克，8·28 毫莫耳）之 1〇 毫升二氣乙 烧溶液中添加含N-boc-2-胺基乙醛（1.87克，12.42毫莫耳） 之20毫升二氣乙烷溶液。使溶液在室溫下及氮氣中攪拌3〇 分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（3_32克，16.56毫莫 耳），且使反應維持在室溫下隔夜。產物在SCX匣上分離。 • 2.492 克。 LC/MS ： ^ > m/z= 402 (M+1) 〇 描述例78:六氫比嗓并[i，2-a]"比嗓-i(6H)-剩 Η
0 於維持在(TC之含二甲基乙基）氧基]幾基}胺 基）乙基]-1，3-六氫吡嗪二羧酸丨-仏卜二甲基乙基）3乙酯 (D77 ’ 2.492克，6.21毫莫耳）之二氣甲烷（3〇毫升）溶液中滴 I13561.doc •121 · 加TFA( 10毫升）。使溶液維持在〇。〇下2 h，接著在室溫下維 持ό 去保護之產物經SCX分離且使所得溶液在5〇eC下蒸 發引發環化。目標產物經逆相層析（Oasis HLB 6 g X 4管 柱，以水溶離），獲得372毫克標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-if6) δ ppm 7.65 (br. s.} 1 H) 3.20 -3.30 (m, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 2.84 (d, 1 H) 2.72 - 2.80 (m, 2 H) 2.68 (dt, 1 H) 2.49 - 2.52 (m, 1 H) 2.40 - 2.46 (m, 1 H) 2.35 (dt，1 H) 2.12 (dt，1 H) » 描述例79 :八氫唤并[l，2-a】。比嗓（D79)
於維持在0 C之含六氫-2H-e比嗪[1，2-a] °比。秦-1 (6H)- _ (D78，339毫克，2· 184毫莫耳）之3.5毫升THF懸浮液中滴加 21.84毫升1\4棚烧-1[1^溶液。使反應在氣氣中及75。〇下維 持3 h ’接著在〇°C下緩慢添加MeOH終止反應。在室溫下3〇 分鐘後，添加5毫升之以10毫升MeOH稀釋之37% HC1水溶 液’且使所得溶液加熱至50°C歷時2.5 h。移除溶劑且使殘 留物經SCX純化，留下251毫克標題化合物。 MS (direct): m/z= 142 (M+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 2.44 - 2.77 (m 8 H) 2.17 (t, 2 H) 1.97 (dt, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 1 H) 〇 描述例80 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-[4-(4-氣-2-曱基苯 基）-6-(八氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基广3_吡啶基】_义2_二 113561.doc -122· 1378101 甲基丙醯胺（D80)
於含八氫-2H-吡嗪并[i，2_a]吡嗪（D79，IN毫克，U95 毫莫耳）之6毫升DMSO溶液中添加2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 鲁 基]-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-»比咬基]-N，2-二曱基丙 醯胺[WO 2005/002577](372毫克，0.698毫莫耳）及碳酸鉀 (289毫克，2.09毫莫耳），且使反應在130。〇下加熱22 11。產 物經SCX分離且所得粗產物（451毫克）未經進一步純化用於 下一反應中。 MS(direct): m/z= 638 (M+1)。 描述例81: (3R，8aS)_3-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基I 氧基}甲基）八氫吼咯并【1,2-a】咐i嗪（D81)
OTBDMS 於含（3R，8aS)·八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-3-基甲醇 (Tetrahedron Asymmetry，1996, 7(7)，1999-2005)(220毫克， 1.41毫莫耳）之8毫升二氯甲烷溶液中添加三乙胺（262微 升’ 2.82毫莫耳）及含第三丁基甲基矽烷基氣（17〇毫克，17 毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液，且使溶液在室溫下攪拌3 113561.doc • 123· 1378101 添加額外之第三丁基二甲基矽烷基氯（113毫克，丨〗毫莫 耳）且使溶液在室溫下靜置隔夜。再度添加更多三乙胺（261 微升2.82毫莫耳）及第三丁基甲基矽烷基氣（71毫克，069 毫莫耳）’且使反應在室溫下靜置511。反應以二氯甲烷稀釋 且以飽和NaHC〇3及鹽水萃取。產物經快速層析（二氯甲烷 至二氯甲烷：含〇·5 Μ NH3之Me〇H 9:1)分離，獲得259毫克 標題化合物。 1H NMR (500 MHz，氯仿·β) § ppm 3 89 (t，j H) 3 6〇 (dd，j Η) 3.01 - 3.10 (m, 3 Η) 2.95 (dt, 1 Η) 2.79 (dd, 1 Η) 2.75 (dd, 1 Η) 2.49 (dd，1 Η) 2.23 - 2.40 (m，2 Η) 1.66 - 1.89 (m，3 Η) 1.43 - 1.57 (m，1 H) ο.% (s，9 H) 〇 〇8 (s，6 H)·。 LC/MS (在5小時反應時檢查）：峰@0.49分鐘，m/z= 271 (M+1) 〇 描述例82 ·· (3S，8aS)-3-({[(l，i_二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】 氧基}甲基）八氫略并[l，2-a】e比嗓（D82)
OTBDMS 於含（3S，8aS)-八氫〇比咯并[y-a] 0比嗪_3基甲醇 (Tetrahedron Asymmetry，1996，7(7)，1999-2005)(531.5 毫 克，3.39毫莫耳）之20毫升二氯曱烷溶液中添加三乙胺 (1.423毫升，10.17毫莫耳）及第三丁基甲基矽烷基氣（1〇26 克’ 6.78毫莫耳）》使溶液在室溫下攪拌2天。反應以二氣甲 烷稀釋且以飽和NaHC〇3及鹽水萃取β產物經快速層析（二 113561.doc •124· 1378101 氯甲烧至一氣甲炫·· MeOH 99:1至90:10)分離，獲得157毫 克標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿δ ppm 3.60 - 3.70 (m, 1 H) 3.47 -3.59 (m, 1 H) 2.90 - 3.28 (m, 3 H) 2.50 - 2.73 (m, 1 H) 2.09 -2.30 (m，1 H) 1.79 - 2.09 (m，2 H) 1.37 - 1.80 (m，5 H) 0.87 -〇_97 (s，9 H) 0.03 - 0.13 (s，6 H) » 描述例83及84 : (3S，9aS或9aR)-3-(羥基甲基）四氫·2Η_吡嗪 并[l，2-a]啦嗪-1，4(3Η，6Η)-二酮（D83·非對映體 1}及（3S，9aR 或9aS)-3-(經基甲基）四氫_2H啦嗪并[12 a】哺嗓 -1，4(3H，6H)-二酮（D84-非對映體 2)
於含N，N'-二-boc-六氫吡嗪-2-羧酸（2克）之60毫升二氣甲 烷溶液中添加HOBt(817毫克）及EDC(1.74*)。使反應攪拌 φ 30分鐘。同時，製備含L-絲胺酸曱酯鹽酸鹽（1.413克，1!毫 莫耳）及二異丙基乙胺（162毫升）之2〇毫升二氯甲烷溶液， 且最後添加於反應混合物中。使反應在室溫下攪拌隔夜。 UPLC-MS分析顯示期望之產物（峰在〇67分鐘，m/z=432 (M+1)，376(M-t_Bu)，32〇(胸〇叫）。反應以二氯甲院稀 釋且以飽和NaHC〇3萃取，經脫水（Na2S〇4)且移除溶劑。粗 產物（2.75克）未經進一步純化用於下一步驟中。 使之溶於30毫升二氣曱烷中，且以在下添加1〇毫升 TFA進行處理。使反應在冑溫下擾拌。h。以肌⑽⑽ 11 則。。 -125- 測顯示在0.20分鐘有預期之去保護產物，m/z=232(M+1)。 粗產物經SCX純化。使主要溶離份在5(rc下攪拌且蒸發。 將因此獲知之固體懸浮於5毫升中且經過遽獲得白 色固態標題化合物（D83 -非對映體1)，333毫克。 D83 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 7.99 (s, ! H) 5.07 (t, 1 H) 4.15 (dd, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 3 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.20 (dd, 1 H) 2.82 (dd, 1 H) 2.45 - 2.52 (m, 1 H) 2.31 - 2.42 (m，2 H) UPLC/MS :峰@ 〇_16分鐘，m/z= 2〇〇 (M+1)。 濃縮該溶液獲得標題化合物混合物之第二固體（976毫克）： (D83-非對映體1及D84-非對映體2之混合物）。 D83+D84 ： 1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 7.93 - 8.08 (m，1 H) 5.06 - 5.19 (m, 1 H) 4.14 - 4.33 (m, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 3 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.11- 3.23 (m, 1 H) 2.75 - 2.90 (m, 1 H) 2·45 - 2.52 (m，1 H) 2.31 - 2.42 (m，2 H)。 UPLC/MS :華@ 0.16分鐘，m/z= 200 (M+l)。 描述例85 : (3R，9aS或9aR)·八氫·2Η-吡嗪并[l，2-a]吡嗪_3_ 基甲醇（D85-非對映體l)
於含（3S，9aS或9aR)-3-(羥基甲基）四氫·2Η-吡嗪并[12_a] 11356I.doc -126- 1378101 °比嗪-1，4(3H,6H)-二酮（D83，217毫克）之瓶中添加1 μ BHkTHF溶液（10.9毫升），且使反應回流（80°C)隔夜》使反 應瓶冷卻至〇。〇且以20毫升MeOH及濃HC1(2.5毫升）處理。使 所得溶液加熱至60°C4 h。反應以導向性MS (m/z = 172 (M+l)，184 (M+BH3))檢測》反應混合物經SCX純化，獲得 174毫克標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-<i6) δ ppm 4.39 - 4.63 (m，1 H) 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 2.56 - 2.79 (m, 6 H) 2.14 - 2.31 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m，1 H) 1.72 - 1.85 (m，1 H) 1.66 (t，1 H)。 描述例86 : (3R,9aS或9aR)-3-{[(l，l-二甲基乙基）（二甲基） 梦燒基]曱基}八氫- 2H-"比嗓并[l，2-a]«rti嗓（D86-非對映趙i)
將（3R,9aS或9aR) -八氮秦并[i，2-a]0比嗓-3-基甲醇 • (D85，173毫克）溶於6毫升二氣曱烷中，且以Et3N(42〇微升） 及TDBMSC1(3 05毫克）處理。使反應在室溫下搜拌^天。添 加更多TDBMSC1(144毫克，n毫莫耳），且再度使反應攪拌 隔夜。以UPLC/MS檢測顯示轉化成產物：峰在〇 47分鐘， m/z=286(M+l)。粗產物經快速層析（矽膠，CH2Ci2至 CH2C12 . (0.5 Μ NH3之MeOH) 90:10)純化，獲得218毫克期 望產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-<i6) δ ppm 3.34 - 3.53 (m, 2 H) •127- 113561.doc 1378101 2.92 · 3.12 (m，2 Η) 2.60 - 2.92 (m，6 Η) 2·26 - 2.39 (m，i H) 2.11 - 2.27 (m, 1 Η) 1.98 - 2.11 (m, l H) l.7〇 - !.83 j R) 123 (t，l Η) 0·80 - 0.92 (m，9 H) -0.02 _ 〇.〇9 (m，6 H)’。 描述例87 : (7R，9aR或9aS)-2-乙醯基^川以·二甲基乙 基）（二甲基）矽烷基】甲基}八氫·2Η_吡嗪并u，2_a]吡嗪（D87· 非對映體1)
V
於含（3R，9aS或9aR)-3-{[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）石夕燒 基]甲基}八氫-2H-°比嗪并[l，2-a]吼嗪（D86，217毫克）之9套 升二氣曱烷溶液中添加三乙胺（212微升），且使之到連 -l〇°C。滴加含乙醯氯（54微升）之2毫升二氯甲烷溶液。15 分鐘後’添加MeOH終止反應。粗產物經快速層析（矽膠， φ CH2C12至CH2C12 : (0.5 Μ NH3 之 MeOH)95:5)純化。將因此 獲得之樣品溶於CH/l2中且以飽和NaHC〇3萃取。有機相緩 脫水且移除溶劑，獲得標題化合物（128毫克）。 LC/MS: m/z=328 (M+1) 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 4.25 (dd，1 Η) 3 62 (dd, 1 Η) 3.36 - 3.46 (m, 2 Η) 2.83 (dd, 1 Η) 2.62 - 2.76 (m 4 H) 2.55 - 2.62 (m，1 H) 2.26 - 2.33 (m，1 H) 1.96 (s，3 只) 1.85 - 1.92 (m，1 H) 1.80 (t，1 H) 1.67 (t，1 H) 0.84 (s，9 H) 0.01 (s，6 H) » 113561.doc •128· 1378101 描述例88 : N-【6-((3R，9aR或9aS)-8_乙醢基^川以·二甲基 乙基）（二甲基）矽烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并u，2_a】吡嗪·2_ 基）-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-«Λ啶基卜2-【3,5-雙（三氟甲基）苯 基】- Ν，2-—甲基丙酿胺（D88 -非對映通1)
V
於含（7R，9aR或9aS)-2,乙醯基-7-{[(1，1_二甲基乙美）（一 曱基）矽烷基]甲基}八氫-2H-吡嗪并[i，2_a]吡嗪（D87，125 毫克，5.72毫莫耳）之1.5毫升甲苯溶液中添加2 [3,5雙（三氟 甲基）苯基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）·3_β比啶基]_'2_二 甲基丙醯胺[W0 2005/002577](156毫克，η毫莫耳）、雙_三_ 第三丁基膦鈀（30毫克，η毫莫耳）、十六烷基三甲基氯化銨 • (19微升之25%水溶液）及最後為氬氧化鈉溶液（35微升之 50%水溶液）。以冷凍_泵浦-解凍循環使溶液除氣，接著使 之在90 C下攪拌3.75 h»以UPLC/MS檢測顯示期望產物峰在 0.94 分鐘（m/z=824(M+1)，412(M/2)/2)。以 Et〇Ac 稀釋溶液， 以飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。產物經快速層析（環己烷： EtOAc 50:50今〇:1〇0)分離，獲得149毫克可直接用於下一步 驟之標題化合物。 描述例89 : (3R)-八氫-2H-吡嗪并吡嗪_3_基甲醇 (D89) H3561.doc -129·
在氮氣中於含（3S，9aS或9aR)-3-(羥基甲基）四氫-2H-。比嗪 并[1，2-a]°比嗪-^々ΟΗ,όΗ)-二酮及（3S，9aR或 9aS)-3-(羥基甲 基）四氫-2H_吡嗪并U，2-a]吡嗪-l，4(3H，6H)-二酮（D83，非對 映體1加D84，非對映體2，976毫克，4 9毫莫耳）之瓶中添 加1 M BHs-THF溶液（49毫升），且使反應回流（80«c)隔夜。 使反應瓶冷卻至〇。〇，且以25毫升MeOH處理。添加HC1且使 所得溶液加熱至60eC歷時5 h。反應以導向性MS檢測 (m/z=184(M+BH3))。反應混合物經SCX純化，獲得528毫克 產物。 描述例90 : (3R)-3-({[(l，l-二曱基乙基κ二甲基）矽烷基】氧 基}甲基）八氩-2Η-"Λ嗪并[l，2-a]咬嗪（D90)
OTBDMS 將起始物（3R)-八氫-2H-吡嗪并[i，2-a]吡嗪-3-基曱醇 (D89，528毫克’ 3.08毫莫耳）溶於20毫升二氣甲烷中，且以 £131^(1.29毫升，9.25毫莫耳）及丁0：81^(：1(929.5 毫克，6.17 毫莫耳）處理。使反應在室溫下攪拌隔夜，接著再攪拌24 h。 以UPLC/MS檢測顯示轉化成產物：峰在0.47分鐘，m/z = 286 (M+1)，172 (M-TBDMS + 1)。粗產物經快速層析（矽膠， (：112(：12:(0.5 1^>^3之]^〇11)98:2至85:15)純化。將使含產 113561.doc -130· 物之溶離份蒸發獲得之殘留物溶於二氯甲烷：Me〇H 90:10 中’且過濾掉不溶物質。使溶液蒸發獲得638毫克目標產物。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 4.02 - 4.15 (m，1 H) 3.82 -3.95 (m, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.30 - 3.49 (m, 3 H) 3.03 '3.19 (m, 1 H) 2.91 - 3.03 (m, 1 H) 2.66 - 2.89 (m, 6 H) 1.50 (t，1 H) 0.85 - 0.96 (m，9 H) 0.05 - 0.16 (m，6 H)。 描述例91 : (7R，9aS或9aR)-2-乙醯基-7404-二甲基乙 基）（一甲基）矽烷基】甲基}八氫_2H-吡嗪并[i，2-a】吡嗪（D91-非對映體2) Ύ0
於含（3R)-3-({[(l，l-二甲基乙基）（二曱基）矽烷基]氧基} 甲基）八氫-2H-"比嗪并[i，2-ap比嗪（D90，635毫克，2.224毫 莫耳）之15毫升二氣甲烷溶液中添加三乙胺（62〇微升，445 毫莫耳）’且使之達-1(TC。滴加含乙醯氣（79微升，丨u毫 莫耳’ 0.5 eq.)之0.5毫升二氯甲烷溶液。使反應達_45它且 添加以0.5毫升二氣甲烷稀釋之额外〇 25 eq (39 5微升）乙醯 氣。使溫度下降至-50。(：，且再度添加以〇.5毫升二氯甲烷稀 釋之0.25 eq.(39.5微升）乙醯氣。粗產物經快速層析（矽膠， CH2C12至 CH2C12 : (0.5 Μ NH3之MeOH)95:5)純化》因此獲 得乾淨標題化合物樣品：121毫克。 MS (direct): m/z=328 (M+l) H3561.doc -!31 - 1378101 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 4.25 (d, 1 H) 3 77 (t 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 2 H) 3.11 (t, 1 H) 2.63 - 2.78 (m 2 H) 2 53 -2.61 (m，2 H) 2.34 - 2.46 (m，2 H) 2.11 (dd，1 h) 1.95 - 2 03 (m, 1 H) 1.96 (s, 3 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 9 H) 0.04 (s，6 H) 〇 • 基]-N，2-二甲基丙醯胺（D92-非對映體2) 描述例 92: N-[6-((3R，9aS或 9aR)-8_ 乙醯基-3·{【(11二甲基 乙基）（二甲基）矽烷基】甲基}八氫-2Η-吡嗪并【12_a】吡嗪_2_ 基）-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-咐> 啶基]_2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 Ύ0
於含（7R，9aS或9aR)-2-乙醯基_7-{[(1，1-二曱基乙基）（二 參 曱基）石夕烧基]曱基}八氫-2H-。比嗓并[l，2-a]»tb "秦（D91，117毫 克，0.357毫莫耳）之1.5毫升甲苯溶液中添加2_ [3，5_雙（三氟 曱基）苯基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-曱基苯基）-3-啦啶基]-Ν，2-二 曱基丙醯胺[WO 2005/002577](146.5毫克，0.275毫莫耳）、 雙-三-第三丁基膦鈀（28毫克，〇·〇55毫莫耳）、十六烷基三 甲基氣化銨（18微升之25%水溶液）及最後為氫氧化鈉溶液 (33微升之50%水溶液）》以冷凍·泵浦_解凍循環使溶液除 氣’接著使之在90°C下攪拌3 h。以UPLC/MS檢測顯示期望 113561.doc •132· 1378101 產物峰在 1.21 分鐘（m/z=824(M+l)，4l2(M/2)/2)。以以〇心 稀釋溶液’以飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。經快速層析（秒膠， 環己烷：EtOAc 50:50 + 0:100)分離標題化合物，獲得_毫 克，其可直接用於下一步驟中。 描述例93 : (3R)-3-甲基四氫_2H_吡嗪并⑴2々】吡嘻 -1，4(3H，6H)-二酮（D93)
於含1^-1)〇(：-嗎啉-3-叛酸（2克’9.3 79毫莫耳）之6〇毫升二氣 甲烷溶液中添加TBTU(3.313克，1〇.32毫莫耳）及二異丙其 乙胺（1.96毫升，11.25毫莫耳）。使反應攪拌3〇分鐘。同時， 製備含D-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（1.93克，18.76毫莫耳）及二異 丙基乙胺（3.27毫升，18.76毫莫耳）之20毫升二氯甲烧溶 液，最後添加於反應混合物中《使反應在室溫下擾掉2 h。 φ UPLC/MS分析顯示期望之產物（峰在〇·60分鐘，m/z = 317 (M+1)、261 (M- ί-Bu+l)、217 (Μ-Boc+l))。反應以二氣甲 烷稀釋且以飽和NaHC〇3萃取，經脫水（Na2S〇4)且移除溶 劑。粗產物（5.56克）未經進一步純化用於下一步驟中。使之 溶於50毫升二氯甲烷中，且在〇。〇下添加5〇毫升TFA處理。 使反應在室溫下授拌30分鐘。以UPLC/MS檢測顯示期望之 去保護產物。粗產物經SCX純化。濃縮含產物之溶離份且 使所得溶液在50°C下攪拌9 h，且於80°C再擾拌19 h » UPLC/MS分析顯示形成環化之產物：峰在〇 34分鐘，m/z = 113561.doc -133 - 1378101 185 (M+l)«溶液經SCX匣操作且因此獲得標題化合物， 1.095克。 1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 8.36 (br. s., 1 H) 3.80 - 4.22 (m, 5 H) 3.33 - 3.41 (m, 2 H) 2.68 - 2.84 (m, 1 H) 1.25 -1.37 (m，3 H)。 描述例94及95 : (7R，9aR或9aS)-7_甲基八氫吡嗪并 [Hc】[l，4】噁嗪（D94-非對映體1)及（7R，9aS或9aR)-7-甲基 八氫吼嗪并[2.1-c][l，4】噁嗪（D9S-非對映體2)
於含（3R)-曱基四氫-2H-®比嗪并[l，2-a]"比嗪-1，4(3H，6H)-二酮（非對映體之混合物）(D93，923毫克，5.01毫莫耳）之瓶 中添加1 M BH^THF溶液（50毫升），且使之加熱至9〇〇c歷時 14h。於該懸浮液中添加30毫升6M HC1且使之加熱至90。匚 _ 歷時2h。MS分析：m/z= 157(M+1之目標產物）。反應混合 物眾SCX純化，接著經快速層析（石夕膠，二氣甲烧：（Njj3之 MeOH) = 95:5至80:20)。分離出二種標題化合物。 非對映體1(D94)(102毫克）： 1H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) 8 ppm 3.65 - 3.73 (m, 1 Η) 3.53 - 3.60 (m, 1 Η) 3.43 - 3.52 (m, 1 Η) 3.02 (t, 1 Η) 2.68 -2·81 (m, 1 Η) 2.52 - 2.68 (m, 3 Η) 2.25 (t, 1 Η) 2.07 - 2.19 (m，1 Η) 1.88 - 2.00 (m，1 Η) 1.68 (t，1 Η) 0.91 (d，3 Η) 〇 非對映體2(D95)(29毫克）： 113561.doc •134· 1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.63 - 3.72 (m，1 Η) 3.46 - 3.56 (m, 2 H) 3.09 (t, 1 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 2.31 - 2.47 (m, 3 H) 2.17 - 2.24 (m, 1 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 1.87 - 2.04 (m，1 H) 1.21 - 1.28 (m，1 H) 1.17 (d，3 H)。 描述例96 : 2-【3,5-雙（三氣甲基）苯基】·Ν-{4-(4-氟-2 -甲基苯 基）-6-【(7R)-7-(羥基甲基）八氫·2Η-«Λ嗪并[i，2-a]吼嗓_2_ 基]-3-nfc啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（D96)
於含（3R)-八氫-2H-。比嗓并[l，2-a]。比嗓-3-基甲醇（D89，未 知比例之非對映體混合物，83.5毫克，0.496毫莫耳）之1.6 毫升DMSO溶液中添加K2C03(78毫克）及2-[3,5-雙（三氟甲 基）本基]-N-[6-氣-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_〇比咬基]_n，2-二甲 基丙醯胺[WO 2005/002577](100毫克）β使反應在15〇。(：下靜 置23 h。以UPLC/MS檢測顯示期望產物之峰在〇 71分鐘， (m/z = 668 (M+1) ’ 334 (M+2)/2)。溶液以二氯甲烷稀釋， 以水萃取且脫水（NazS〇4)。所得標題化合物（113 5毫克）未 經進一步純化用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8 〇2 (br s，i H) 7 88
113561.doc -135 - 1378101 (m，1 Η) 3.58 - 3.70 (m，1 Η) 3.49 3.59 (m，1 Η) 3.20 - 3.36 (m, 2 Η) 2.79 - 2.93 (m, 2 Η) 2.63 - 2.79 (m, 4 Η) 2.02 - 2.35 (m，6 Ή) l83 - 2.02 (m，1 Η) 1.13 - 1.58 (m，6 H)。 未測定非對映體之比例。 描述例97 :己酸{(3R)-2-乙醯基_8-[5-[{2-【3,5-雙（三氟甲基） 苯基】·2-甲基丙醢基丨（甲基）胺基】·4(4•氟_2甲基苯基）_2_ 0比啶基】八氫-2Η-"比嗪并【1，2_幻啦嗪_3-基}甲基酯（D97)
於含2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-Ν-{4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6-[(7R)-7-(羥基甲基）八氫-2Η-η比嗪并[l，2-a]吡嗪-2- 基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（D96，56毫克，0.0838毫
莫耳）之10毫升二氣甲烷溶液中添加Et3N(3 5微升）及含乙醯 氯（15微升）之二氣曱烷（〇.3毫升）溶液。使反應在室溫下攪 拌3 h。以UPLC/MS檢測顯示期望產物之峰在〇 89分鐘。（爪/ =752 (M+1)，376 (M+2)/2)。溶液以二氣甲燒稀刀釋里，二 萃取且經脫水（NajSO4)。粗產物經快-思 沢迷層析（環己
EtOAc)純化，獲得28.5毫克標題化合物。 ^ 1H NMR (400 MHz，氣仿δ ppm 8 〇〇 ih Γ. s·，1 Η) 7.78 (br. s., 1 Η) 7.65 (br. s., 2 H) 6.80 - 7.〇〇 / 7 、m，3H)6.4l-6.52 113561.doc • 136. 1378101 (m, 1 Η) 4.42 - 4.70 (m, 2 Η) 4.17 - 4.40 (m, 2 Η) 3.95 - 4.17 (m, 2 Η) 3.53 - 3.65 (m, 1 Η) 2.98 - 3.26 (m, 2 Η) 2.74 - 2.93 (m, 3 Η) 2.49 - 2.74 (m, 3 Η) 2.21 - 2.47 (m, 5 Η) 2.02 - 2.21 (m, 9 Η) 1.46 - 1.55 (m, 3 Η) UPLC/MS :峰@ 0.89分鐘，m/z = 752 (M+l)，376 (M+2)/2。 未測定非對映體之比例。 描述例98 : (3R)-3_甲基四氫-2H-吡嗪并[l，2-a]吡嗓 -l，4(3H,6H)c，（D98)
ch3 於含Ν，Ν·-二boc-六氫吡嗪-2-羧酸（2克，6.06毫莫耳）之50 毫升二氣曱烷溶液中添加TBTU(2.138克，6.66毫莫耳）及二 異丙基乙胺（1.3毫升，7.26毫莫耳）。使反應攪拌45分鐘。 同時，攪拌含D-丙胺酸曱酯鹽酸鹽（1.249克，12.11毫莫耳） 及二異丙基乙胺（3.27毫升，18.76毫莫耳）之20毫升二氯甲 烧及5毫升DMF懸浮液，最後添加於反應混合物中。使反應 在室溫下攪拌隔夜^ UPLC-MS分析顯示期望之產物（峰在 〇·72分鐘，m/z = 416 (Μ+1)，36〇 (Μ _ 卜Bu+1))。反應以二 氯甲烷稀釋且以飽和NaHCCb萃取，經脫水（Na2S04)且移除 溶劑。粗產物（4.242克）未經進一步純化用於下一步驟中。 使之溶於50毫升二氯甲烷中，且在〇。〇下滴加TFA(5〇毫 升）處理。使反應在室溫下攪拌2 h。以uplc/MS檢測。使 反應混合物蒸發且粗產物經scx純化。收集含產物之溶離 113561.doc •137· 1378101 份’使其體積減少且使所得溶液在6〇°c下授拌隔夜。 UPLC/MS分析顯示形成環化之產物：峰在〇 17分鐘，m/z= 184(M+1)。移除溶劑且以甲醇處理殘留物。以過濾收集白 色沉澱物’獲得353毫克標題化合物（自溶液形成額外156毫 克之沉澱物）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.24 (br. s.，0·5 H) 7.96 (br. s., 0.5H) 3.79 - 4.29 (m, 2 H) 3.10 - 3.31 (m, 1 H) 2.73 - 3.11 (m，2 H) 2.52 - 2.73 (m，2 H) 1.30 (d，1·5 H) 1.21 鲁（d， 1·5 H)。 描述例99 : (3R)-3-甲基八氫-2H-吡嗪并丨以-幻吡嗪（D99)
於含（3R)-3-甲基四氫-2H-0比0秦并[l，2-a]B比嗓-l，4(3H，6H)-一 _(D98’ 353毫克’ 1.927毫莫耳）之觀中添加1 μ BH3-THF 鲁 溶液（2〇毫升）’且使之加熱回流20 h° MS分析：m/z=l 56(M+1 之目標產物）。在0°C下於反應中添加10毫升6M HC1且使之 加熱至90°C歷時20 h。反應混合物經SCX純化，獲得243毫 克目標化合物。 1H NMR (400 MHz，DMSO-A)與目標化合物之非對映體混 合物相符。 描述例100及101 : (7R，9aR或9aS)-2-乙醯基_7_甲基八氮 -2H-吡嗪并[i，2-a]吼嗪（D100，非對映體1)及（7心938或 9aR)-2-乙醢基-7-甲基八氫-2H-吡嗪并【na】吡嗓（m〇1， ! 13561.doc -138- 1378101 非對映體2) Ύ°
ch3 於含（3R)-3- T基八氫_2H-n比嗪并[l，2-a]D比嗪（D99，243毫 克’ 1.232毫莫耳）之DMF(35毫升）溶液中添加三乙胺（260微 升’ 1.848毫莫耳）。使溶液冷卻至_6〇〇c，且滴加含乙酸酐 • (95微升，Ο·9%毫莫耳）之DmF(3毫升）溶液。使溶液緩慢達 到-60°C。UPLC/MS分析：峰在〇·ΐ8及0.24分鐘，二者 m/z=198(M+1之目標產物）。反應混合物經SCX純化，接著 經快速層析（矽膠，二氣甲烷至二氣甲烷：Me〇H 85/15)純 化。因此獲得二種不同樣品： 非對映體1(D101)(i〇i.5毫克）： 1H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 4.26 (dd，i H) 4 16 (dd, 1 H) 2.52 - 2.82 (m, 5 H) 2.26 - 2.33 (m, 1 H) 2.16 (t, 1 • H) (s5 3 H) 1.83 - 1.90 (m, 1 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 0.90 (d，3 H)。 非對映體1及2(Dl〇〇加D101)(75毫克）： NMR樣品由比例約3:ι之二成份混合物組成。主要成分等於 非對映體1。少量者顯然與非對映體2相符。 描述例102 : Ν-(苯基甲基）_D_絲胺酸甲酯（D1〇2) 113561.doc -!39- 1378101
依據文獻（ref.JOC，1990, 111_122)自（〇)_絲胺酸甲 酯鹽酸鹽（98%，購自Aldrich)起始製備標題化合物。 將（D)-絲胺酸甲g旨鹽酸鹽〇〇克，〇 〇65莫耳）懸浮於5〇毫 升無水曱醇中，且於氮氣中冷卻至〇〇◦。滴加三乙胺（9毫 φ 升’ 〇.065莫耳），接著添加苯甲醛（6.6毫升，0.065莫耳）β 接著使反應混合物升溫且於室溫下攪拌2 以小部份逐份 添加硼氫化鈉（4.85克，0.13莫耳）歷時2 h。使所得混合物在 室溫下攪拌隔夜。接著在〇〇c下將混合物緩慢添加於5〇毫升 HC1(20%溶液）中’且以乙醚（5〇毫升）洗滌所得溶液。接著 添加固體碳睃鉀且以二乙醚（3x5〇毫升）萃取。合併之有機萃 取液經脫水（NazS〇4)且真空濃縮’獲得無色油狀標題化合 物（10.95克）。 鲁 m/z = 210 [M+H]+。 描述例1〇3 : (3R)-3_{[【(1R)小（羥基甲基）_2·(曱基氧基） 氧代乙基】（笨基甲基）胺基]羰基}_4_嗎啉羧酸•二甲基乙 酯（非較佳之名稱）(D103)
113561.doc -140- 1378101 在室溫及氮氣中於含（r)-4-Boc-嗎啉-3-羧酸（30克，0.13 莫耳’購自成贾卩1^1*1111^1))之5 00毫升無水00^中逐次添加 N-(3-二甲胺基丙基）_ν，·乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（37·4克， 0.195莫耳）及1_羥基苯并三唑水合物（193克，〇 143莫耳）。 添加完成後’懸浮液變成為幾乎透明溶液。使混合物在室 溫下攪拌45分鐘，接著以小份逐次添加Ν-(苯基甲基）-D-絲 胺酸甲酯（D102 ’ 28.6克，0.137莫耳）及N，N-二異丙基乙胺 (45.3毫升’ 〇·26莫耳）。使混合物在室溫下攪拌26小時，接 者添加氣化銨（飽和溶液，250毫升）及DCM( 150毫升）。使相 分離且以DCM(3xl50毫升）及EtAc(lx200毫升）萃取水層。合 併之有機萃取液以鹽水（2x5 00毫升）洗蘇，經脫水 (NazSCU)、真空濃縮且使殘留物經以〇至3〇0/〇 Et〇Ac/環己烷 溶離之矽膠層析純化，獲得黃色油狀標題化合物（38.7克）。 UPLC/MS :峰在 Rt = 〇·62分鐘，m/z = 423.1 [M+H]+。 描述例104 : (7R，9aR)-7-(羥基曱基）_8-(苯基甲基）六氫吡嗪 并[2，1-<:]【1，4】噁嗪-6,9-二酮（〇104)
在室溫下於含（3R)-3-{[[(lR)-l·(羥基甲基）_2_(曱基氧 基）-2·氧代乙基](苯基曱基）胺基]羰基}·4·嗎啉羧酸丨，卜二 甲基乙酯（D1 03，3 8.7克，0.92莫耳）之4〇〇毫升DCM攪拌溶 液中緩慢添加二氟乙酸（68.3毫升，〇·92莫耳）。使所得橘色 113561.doc • 141 · 溶液在室溫下攪拌隔夜。接著以冰浴冷卻且添加碳酸氫鈉 (飽和溶液，250毫升且為固體）使pH=7-8。使相分離且以 DCM(3x300毫升）萃取水層。合併之有機萃取液經脫水 (Na2S04)、真空濃縮，獲得殘留物’使之溶於27〇毫升甲醇 中，且加熱至56-5 8°C歷時2小時。接著使混合物冷卻至室 溫’且真空移除溶劑，獲得固體殘留物，且以1〇〇毫升環己 烧/EtOAc 8/2之混合物處理。所得懸浮液在室溫檀拌3〇_4〇 分鐘’接著過濾且收集固體，獲得白色固態標題化合物（18.7 克）。 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.49 分鐘，m/z = 291.09 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 7.26 - 7.37 (m，5 Η) 5.41 (t, 1 H) 5.09 (d, 1 H) 4.31 (dd, 1 H) 4.23 (dd, 1 H) 4.01 -4.07 (m, 2 H) 3.69 - 3.84 (m, 4 H) 3.59 (t, 1 H) 3.33 (td, 1 H) 2.85 (td, 1 H) 〇 描述例105 . (7S，9aS)-8-(苯基甲基）八氫吼嗅并【2，i_c】【i，4】 噁嗪-7-基】甲醇（D105)
在氮氣中及0°C下於含（7R，9aR)-7-(羥基曱基）·8·(苯基甲 基）六氫吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-6,9-二酮（Dl〇4，187克， 0.064莫耳）之190毫升無水THF攪拌溶液中添加硼烷（thf錯 合物溶液’ 1 Μ於THF中，385毫升，0.386莫耳）歷時45分鐘， 113561.doc •142· 1378101 添加完成後，混合物變成無色溶 溫，再加熱至7(TC歷時28小時。 L，再以冰浴冷卻至o°c。接著緩 且使内溫维持在l〇°C以下。添水 液。接著使混合物升溫至室溫， 接著使混合物冷卻至室溫， 慢添加甲醇（47毫升，1.15莫耳）及^ 6 M(32毫升，〇 128 莫耳）’小心監控氣體釋出。接著使所得混合物升溫至室溫 且攪拌隔夜。接著使混合物加熱至55〇c歷時8小時，再冷卻 至室溫。過濾白色沉澱物且真空濃縮濾液，獲得殘留物， 使之溶於50毫升水及100毫升DCMfe收集先前濾除之白色 >儿澱物，溶於70毫升水中且添加於先前混合物中。使相分 離且以DCM(3xl50毫升）萃取水層。接著添加25〇毫升3 n NaOH使水層pH為7 ’且再度以DCM(3xl〇〇毫升）及乙酸乙酯 (3x200毫升）萃取。合併之有機萃取液經脫水（Na2S〇4)且真 空濃縮’獲得淺黃色發泡體標題化合物（16.9克 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.40分鐘，m/z = 263.13 [M+H]+。 描述例106 : (7S，9aS)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）梦烷 基】氧基}甲基）-8-(苯基甲基）八氫。比嗓并【24_c】[14】噁嗪 (D106)
方法a): 在室溫下於含（78,9&8)-8-(苯基甲基）八氫11比嗪并[2,1_(1] [1,4]噁嗪-7-基]曱醇（D105 ’ 15.3克，〇·〇5 8莫耳）之153毫升 113561.doc •143· 1378101 DCM攪拌溶液中添加咪唑（4.76克，0.070莫耳）及第三丁基 -一甲基碎烧基氣（8.35克，0.055莫耳）。使所得混合物在室 溫下攪拌1小時。接著第二次添加咪唑（〇_476克，5.8毫莫耳） 及第三丁基二曱基矽烷基氯（8.35克，0.055莫耳），且使混 合物攪拌隔夜。接著第三次添加咪唑（0.476克，0.006莫耳） 及第三丁基二曱基矽烷基氯（5.27克，0.035莫耳），且使混 合物再攪拌4小時。添加DCM(153毫升）接著第四次添加咪 唑（2.4克，0.035莫耳）及第三丁基二甲基矽烷基氯（5.27克， ® 〇.035莫耳）。使混合物授拌隔夜。接著加水（150毫升）及碳 酸氫納（飽和溶液，150毫升），且使相分離。水層以DCM( 150 毫升）萃取，合併之有機萃取液經脫水（Na2S04)且真空濃縮 成殘留物’經以5至10% EtOAc/環己烷溶離進行矽膠層析純 化，獲得油狀標題化合物（22.2克）。 1H NMR (500 MHz, DMS0-^6) δ ppm 7.32 - 7.36 (m, 4 H) 7.24 - 7.29 (m，1 H) 4.00 (t，1 H) 3.90 (dd，1 H) 3.88 (d，1 H) 籲 3.77 (dd, 1 H) 3.70 (d, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 3.07 (t, 1 H) 2.75 - 2.83 (m, 2 H) 2.25 - 2.37 (m, 4 H) 2.12 - 2.23 (m，2 H) 0.90 (s，9 H) 0.08 (s，3 H) 0.06 (s，3 H) HPLC (walk-up): Rt = 4.826 分鐘（面積 0/〇 = 98.69)。 方法b): 在室溫下於含（7S，9aS)-8-(苯基甲基）八氫D比嗪并[21_c] [1，4]噁嗪-7-基]曱醇（D105，29.8克，0.114莫耳）之447毫升 DCM攪拌溶液中添加咪唑（9.27克，0.136莫耳）及第三丁基 二甲基矽烷基氣（42.7克，0.284莫耳）。使所得混合物在室 113561.doc • 144· 1378101 溫下攪拌隔夜。接著添加水（300毫升）、碳酸氫鈉（飽和溶 液，300毫升）及DCM(150毫升），且使相分離。水層以 DCM(300毫升）萃取’合併之有機萃取液經脫水（Na2S〇4)且 真空濃縮成殘留物’經以5至1 〇% EtOAc/環己烧溶離進行石夕 夥層析純化’獲得淡黃色油狀標題化合物（5〇 95克）。 HPLC (walk-up): Rt = 4,865 分鐘（面積％ = 99.55)。 描述例107 : (7S，9aS)-7-({[(i，i_二甲基乙基）（二甲基）發燒 基】氧基}甲基）八氫0比嗓并[2，l-c][l，4】嗔嗪（D107)
在室溫下及氮氣中’於含（7S，9aS)-7-({[(l，l-二甲基乙 基）（二甲基）矽烧基]氧基}甲基）-8-(苯基甲基）八氫π比嗪并 [2，l-c][l，4]噁嗪（D106 ’ 22.2克，〇_〇59莫耳）之 660毫升甲醇 鲁 擾拌溶液中添加把/碳（1〇 wt%’渥潤，6.28克，0.006莫耳） 及甲酸氨（37.2克，〇·59莫耳）。使所得混合物在8〇。〇下攪拌 1-1.5小時。接著使所得混合物冷卻至室溫且以矽藻土過 濾。真空濃縮濾液’獲得淺黃色油狀標題化合物（〗6克）。 UPLC/MS :無UV可見峰。質譜m/z = 287.18 [M+HJ +
CASS ID 8341，NMR及 LC/MS 1H NMR (500 MHz, DMSO-^6) δ ppm 3.74 (t, 1 Η) 3.62 - 3.70 (m，2 Η) 3.48 (dd，1 Η) 3_39 - 3.46 (m，1 Η) 2.98 (t，1 Η) 113561.doc •145· 2-67 - 2.73 (m, 1 Η) 2.60 (dd, 1 Η) 2.40 (dd, 1 H) 2.26 - 2.37 (ms 2 H) 2.23 (br. s., 1 H) 2.12 (dd, 1 H) 2.04 - 2.10 (m, 1 H) 1.90 - 2.00 (m，i h) 0.81 (s，9 H) ·0.00 (s，6 H) 依據對稱相對立體化學性之ROSEY交又峰圖案。 描述例108:(2R)-2-[(U(苯基甲基）氧基]羰基}胺基）甲基】 咯啶缓酸1,1-二甲基乙酯（D108)
於含（R)-2-(胺基曱基）_l_N-Boc-0比咯啶（1.6克，8毫莫耳） 之25毫升二氯曱烷溶液中添加DIpEA(2 〇9毫升，12毫莫 耳），且在0°C下添加氣曱酸苄酯（1.36毫升，9 6毫莫耳）。使 反應混合物升溫至室溫，接著使之在該溫度下攪拌3 h。 將鹽水添加於反應混合物中，水層以二氣甲院萃取合 併之有機相經脫水且蒸發至乾。粗產物經層析（矽膠匣，環 己烷：EtOAc 9:1)純化，獲得標題化合物（2.07克，產率=77%)。 MS: m/z= 357 (M+Na)及 235 (M-BOC+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 6.98 - 7.49 (m, 6 Η) 4.88 - 5.15 (m, 2 Η) 3.58 - 3.83 (m, 1 Η) 3.05 - 3.32 (m, 3 Η) 2·75 - 3.04 (m，1 Η) 1·52 - 1.98 (m，4 Η) 1·20 _ 1.49 (m，9 Η” ’ 描述例109 : [(2R)-2-吡咯啶基甲基】胺基甲酸苯基甲酯（D1〇9) 113561.doc -146-
於冷部至0 C之含（2R)_2_[({[(笨基曱基）氧基]獄基}胺基） 甲基]1比嘻咬羧酸二曱基乙醋⑼⑽，2 07克，61毫 莫耳)之16毫升一氯曱烷溶液中添加4毫升tfa。使反應混合 物升溫至室溫，接著使之在該溫度下搅㈣分鐘。經似
純化後獲得標題化合物（1.06克，產率=88%)。 1H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇〇 δ ppm 7 〇〇 _ 7加㈤，5 H) 4.90 - 5.20 (m, 2 Η) 3.12 - 3.24 (m, 1 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 2-84 - 2.97 (ms 2 H) 2.61 - 2.82 (m, 2 H) 1.44 - 1.83 (m, 3 H) 1-14 - 1.40 (m, 1 H) 〇 描述例UG : {(2R)I_苯基甲基）氧基]擬基}胺基）甲 基】-1-吡洛啶基}丙二酸二乙酯（D11〇)
基甲酸苯基f醋（D109，1.26克，5.38毫莫耳）及〖2(：〇3(1.48 克，10.76毫莫耳）之乙腈（2〇毫升）混合物中滴加溴丙二酸二 乙酯（1.08毫升，6·46毫莫耳接著使反應混合物升溫至室 溫，且使之在該溫度下攪拌2.5 h。再添加溴丙二酸二乙酯 (1.08毫升，K6毫莫耳），且使反應混合物再攪拌一小時。 移除溶劑，加水且以Et0Ac萃取》粗產物經層析（矽膠匣， 在2-3分鐘内於冷卻至〇〇c之含[(2R)_2吡咯啶基甲基]胺 113561.doc •147- 1378101 環己燒：EtOAc 95:5)純化，獲得標題化合物（丨〇7克）。 MS: m/z= 393 (M+1)及 415 (M+Na) UPLC/MS : m/z= 393 (M+l) @ t=0.79分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 7·25 - 7.45 (m，5 Η) 7.08 - 7.23 (m，1 H) 4.91 - 5.06 (m，2 H) 4.40- 4.50 (m，1 H) 3.93 - 4.23 (m, 4 H) 2.94 - 3.14 (m, 3 H) 2.70 - 2.90 (m, 2 H) 1.45 - 1.89 (m，4 H) 1.07 - 1.28 (m，6 H)。 描述例111 . (8aR)-3-氧代八氫洛并[i，2-a】°lt嗓-4-叛酸乙 ® _(D111)
使含{(2R)-2-[({[(苯基曱基）氧基]羰基}胺基）甲基]]吨. 咯啶基}丙二酸二乙酯（D110，1.07克，2.72毫莫耳）之 EtOH(約20毫升）溶液經除氣，添加（1〇%)pd/c(58〇毫克）且使 反應混合物在H2氣體中攪拌2.5 過濾觸媒且抽真空減少 • 過濾溶液體積。使溶液升溫至50。(：，且使之在該溫度下攪 拌6 h及在室溫下攪拌12 h ^蒸發溶劑至乾，獲得標題化合 物（617毫克）之非對映體混合物（比例約7〇:3〇) ^該粗產物未 經進一步純化用於下一步驟中。 MS: m/z= 213 (M+l) 1H NMR (400 MHz，DMS0-A) δ ppm 7.93 - 8.12 (m，1 η) 4.03 - 4.27 (m, 3 H) 3.15 - 3.30 (m, 1 H) 2.91 - 3.07 (m, 1 H) 2.77 - 2.93 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 113561.doc •148· 1378101 1378101 1.28 (m, 3 1·63 - 1.94 (m, 3 Η) 1.26 - 1.50 (m，i η) ! 〇4 Η) » 二非對映體間之比例係以特，叫積分比為準測定如 N-H内醯胺訊號發現在7.93〜8.12範圍。 描述例U2: (8aR)·八氫吼洛并基甲醇（d叫 〇·,
於含（8aR)-3-氧代八氫D比咯并[丨，2_a]呢嗪_4_羧酸乙酯 (Dm，207毫克，〇·976毫莫耳）之THF(〇 5毫升）溶液中添加 含2 M L1BH4之THF(1.46毫升）且使反應混合物攪拌17 h。使 反應混合物冷卻至室溫，添加9.7毫升之i μ BH3-THF，且 使混合物回流2 h。 使反應混合物冷卻至0°C，且添加4毫升MeOH。接著在〇 C下添加1.5毫升濃HC1且使反應混合物回流1 h。蒸發溶劑 至乾且粗產物經SCX匣純化且接著經層析（梦膠，ch2ci2. 含2 Μ NH3之MeOH 9:1至8:2)純化，獲得標題化合物（73毫 克）之非對映體混合物。 MS: m/z= 157 (M+l) 1H NMR (300 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 4.2 · 4.4 (m，1 Η) 3.44 -3.63 (m，1 H) 3.04 - 3_22 (m，2 H) 2.54 - 2.97 (m，4 H) 2.05 -2.31 (m，1 H) 1.84 - 2.03 (m，1 H) 1.40 - 1.85 (m，3 H) 0.99 -1.32 (m，1 H)。 描述例113 : (2S)-2-【（{[(苯基甲基）氧基】羰基}胺基）甲基] °比咯啶羧酸1,1-二曱基乙酯（D113) •149- H3561.doc i 1378101
於含（8)-2-(胺基甲基）-1-：^-：8〇〇-吡咯啶（1.65克，8.25毫莫 耳）之25毫升二氣曱烷溶液中添加DIPEA(2.15毫升，12.3毫 莫耳）且在0°C下添加氯曱酸苄酯（1.41毫升，9.9毫莫耳）。使 反應混合物升溫至室溫’接著使之在該溫度下攪拌3h。將 鹽水添加於反應混合物中，水層以二氣甲烧萃取，合併之 有機相經脫水且蒸發至乾。粗產物經層析（矽膠匣，環己 烷：EtOAc 9:1)純化’獲得標題化合物（2 23克，產率=8〇%)。 MS: m/z= 235 (M-BOC+1) UPLC/MS : m/z= 235 (M-BOC+1); 335 (M+l) @ t=0.8分鐘 1H NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ ppm 6.98 - 7.49 (m, 6 H) 4.88 - 5.15 (m, 2 H) 3.58 - 3.83 (m, 1 H) 3.05 - 3.32 (m, 3 H) 2.75 - 3.04 (m, 1 H) 1.52 · 1.98 (m，4 H) 1.20 1.49 (m，9 H)。 描述例114 : [(2S)-2-吡咯啶基甲基】胺基甲酸苯基甲酯 (D114) 〇 於冷部至0°c之含（2S)-2-[({[(苯基甲基）氧基]羰基}胺基） 甲基]-ι-。比咯啶羧酸u•二曱基乙酯（Dll3 , 2 23克，6 67毫 莫耳）之16毫升二氯甲烧溶液中添加4毫升tfa。使反應混合 113561.doc •150- 1378101 物升溫至室溫，接著使之在該溫度下攪拌30分鐘。經SCX 純化後分離出無色油狀標題化合物（1.36克）。 MS: m/z= 235 (M-BOC+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.04 - 7.47 (m, 6 H) 4.82 - 5.16 (m, 2 H) 3.11 - 3.46 (m, 1 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 2.84 - 2.97 (m, 2 H) 2.61 - 2.82 (m, 2 H) 1.40 - 1.83 (m, 3 H) 1.10 - 1.37 (m，1 Η) o 描述例115 : {(2S)-2-[({[(苯基甲基）氧基]羰基}胺基）甲 ® 基】-1-吡咯啶基}丙二酸二乙酯（D115)
在2-3分鐘内於冷卻至〇°C之含[(2S)-2-"比洛咬基甲基]胺 基甲酸本基甲g旨（D114’ 1.36克’ 5.81毫莫耳）及|^2(^〇3(16 克’ 11.62毫莫耳）之乙腈（20毫升）混合物中滴加溴丙二酸二 • 乙酯（1.37毫升，6.97毫莫耳）。接著使反應混合物升溫至室 溫’且使之攪拌4 h。減少溶劑體積，添加鹽水且以二氯甲 烧萃取。合併之有機相經脫水且蒸發至乾。粗產物經層析 (石夕膠匡’環己烧：EtOAc 95:5至7:3)純化，獲得無色油狀 標題化合物（1.40克，產率=61%)。 1H NMR (400 MHz, DMS0-c/6) δ ppm 7.23 - 7 4«, c / 、m，5 H) 7-09 - 7.21 (m，1 H) 4.87 - 5.08 (m，2 H) 4.40- 4.50 (m i H) 3.98 - 4.23 (m，4 H) 2.93 - 3.16 (m，3 H) 2.62 - 2.91 (m 2 h) 113561.doc •151- 1378101 1.43 - 1.92 (m, 4 Η) 1.00 - 1.30 (m，6 Η)。 描述例116 : (8aS)-3-氧代八氫吡咯并[l，2-a]吡嗓_4•叛酸乙 酯（D116)
使含{(2S)-2-[({[(苯基曱基）氧基]羰基}胺基）甲基卜丨咐 咯啶基}丙二酸二乙酯（D115，1.40克，3.67毫莫耳）之 φ EtOH(約20毫升）溶液經除氣，添加（10%)Pd/C(778毫克， 0.734毫莫耳），且使反應混合物在％氣體中攪拌2 5 h。過 濾觸媒且抽真空減少過濾溶液體積。使溶液升溫至5〇ec , 且使之在該溫度下攪拌7 h及。蒸發溶劑至乾，獲得黃色油 狀標題化合物（793毫克）之非對映體混合物。該粗產物未經 進一步純化用於下一步驟中。 MS: m/z= 213 (Μ +1) 1Η NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 7.90 - 8.11 (m, ! H) • 4.02 - 4.43 (m, 3 H) 3.15 - 3.30 (m, 1 H) 2.79 - 3.07 (m, 2 H) 2.36 - 2.56 (m，1 h) 2.0 - 2.2 (m，1 H) 1.63 · 2.18 (m，3 H) 1.26 - 1.51 (m, 1 H) 1.13 - 1.27 (m, 3 H) 〇 描述例117 : (8aS)_八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-4-基甲醇（D117)
於含（8aS)-3-氧代八氫e比咯并[丨，2斗比嗪_4·缓酸乙醋 (D116，403毫克，！ 88毫莫耳）之ΤΗρ(約3毫升）溶液中添: 113561.doc •152- 1378101 含2ML1BH4之THF(1.41毫升），且使反應混合物回流隔夜。 使反應混合物冷卻至室溫，添加188毫升_THF， 且使混合物回流2 h。 使反應混合物冷卻至〇°C，且添加8毫升MeOH。接著添加 3毫升濃HC1，且使反應混合物回流2he蒸發溶劑至乾且粗 產物經SCX純化，獲得無色油狀標題化合物（22〇毫克）。其 為非對映體之混合物。 MS: m/z= 157 (Μ +1) 1Η NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 4.29 - 4.47 (m, 1 H) 3.46 - 3.64 (m，1 H) 3.10 - 3.45 (m，2 H) 2.82 - 2.96 (m，1 H) 2.50 - 2.81 (m, 3 H) 1.44 - 2.38 (m, 5 H) 1.01 - 1.31 (m, 1 H)。 描述例118 : 3-({【（lS)-l_(羥基甲基）_2-(曱基氧基）-2-氧代乙 基]胺基}幾基）-4-硫代嗎琳叛酸ι，ι_二甲基乙酯（D118)
在Ns中及室溫下於含义8〇(：硫代嗎啉羧酸（1 %克，5 51 毫莫耳）之二氯曱烷（13 ·6毫升）溶液中添加TBTU( 1.95克， 6.06毫莫耳）及〇1?£入（1.92毫升，11.〇2毫莫耳），且使溶液 授拌30分鐘。於含L-絲胺酸曱酯鹽酸鹽（171克，n.〇2毫莫 耳）之二氣曱烷（13.6毫升）懸浮液中添加〇ΙΡΕΑ( 1.92毫升， 11.02毫莫耳），且使所得溶液攪拌3〇分鐘。接著將含絲胺酸 113561.doc •153· 1378101 游離驗之溶液添加於反應混合物中，且使之擾拌16匕。於 反應混合物尹加水且以二氯甲烷（x3)萃取水層，合併之有機 相經脫水（NazSO4)且蒸發至乾》粗標題化合物（3 87克）不須 經純化用於下一步驟中。 UPLC/MS ： m/z= 371 (M+Na); 349 (M+l)； 293 (M-/Bu); 249 (M-BOC+1) @ t=0.59分鐘》 描述例119 · (7S)-7-(羥基甲基）六氫吼嗪并【21_c】[14】噻嗪 -6,9-二酮（D119)
在1^2中及室溫下於含粗製3-({[(18)-1_(經基甲基）_2_(甲 基氧基）-2-氧代乙基]胺基}羰基）_4_硫代嗎啉羧酸丨，丨_二甲 基乙酯（D 118’3.87克）之44毫升二氯甲烷溶液中添加22毫升 TFA。使反應混合物在室溫下攪拌3 h。減壓移除溶劑且使 殘留物在SCX匣上純化。使以2 Μ甲醇氨溶離之溶離份蒸發 至乾’且將殘留物溶於MeOH中，且回流20 h。 使反應混合物蒸發至乾’且使所需產物經scx純化，以 MeOH溶離。分離出標題化合物（I」克，2步驟之產率=92%) 之非對映體之混合物（比例約50/50)。 UPLC/MS :第一峰m/z= 217 (M+l) @ t=0.35 分鐘；第二峰 m/z= 217 (M+l) @ t=0.36分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-g?6) δ ppm 8.07 - 8.31 (m, 1 H) 4.62 - 4.82 (m, 1 H) 3.95 - 4.18 (m, 1 H) 3.69 - 3.95 (m, 2 H) 113561.doc -154· 1378101
2.52 - 2.68 (m, 1 Η) 〇 二種非對映體間之比係以特性峰積分比為準測定，如 N-H内酿胺訊號發現在8.07〜8.30範圍。 描述例120 . (7S)-7-(羥基甲基）六氫吼嗪并[2，l c】【i 4】噻嗪 -6,9-二酮2,2·二氧化物（D120) 〇、' ,Ρ
在室溫下於含（7S)-7-(羥基曱基）六氫。比嗪并[2，1c][14]
升）懸浮液中添加77% m-CPBA(2.85克，12.73毫莫耳）且使 反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓移除溶劑且使粗產物經 層析（矽膠，CH2C12 :含2 Μ NH3之MeOH 98:2至8:2)純化， 獲得白色固態標題化合物（9〇〇毫克，產率=71%)之非對映體 # 之混合物（比例約60/40)。 MS: m/z= 249 (M+1)及 271 (M+Na) 1H NMR (500 MHz’ DMSO-A) δ ppm 8.29 - 8.54 (m，1 η) 5.02 - 5.59 (m, 1 H) 4.59 - 4.89 (m, 1 H) 4.16 - 4.47 (m, 1 H) 3.86 - 3.99 (m, 1 H) 3.69 - 3.86 (m, 1 H) 3.50 - 3.68 (m, 1 H) 3.21 - 3.48 (m，3 H) 2.91 - 3.20 (m，2 H)。 二種非對映體間之比係以特性峰之積分比為準測定如 O-H内醯胺訊號發現在5.02-5.59範圍》 113561.doc •155· 1378101 描述例121:[(7R)-2,2-二氧離子八氫吡嗪并咳唤 -7-基】甲醇（D121)
在A中及室溫下於含（7S)-7-(羥基甲基）六氫。比嗓并 [2，l-c] [1，4]嗟°秦-6,9-二酮2,2-二氧化物（〇120，900毫克，
• 3.63毫莫耳）之THF(10毫升）懸浮液中添加36 3毫升！ M BH3-THF溶液。使反應混合物回流16 h。 於反應混合物中添加6NHC1(20毫升），冷卻至〇 ，且使 所得混合物回流2 h。接著使反應混合物蒸發至乾，且使粗 產物經SCX純化，獲得白色發泡體標題化合物（753毫克，產 率=94%)。 MS: m/z= 221 (M+1)及 243 (M+Na) 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 4.40 - 4.63 (m, 1 H) ® 3.33 - 3.48 (m, 1 H) 2.95 - 3.27 (m, 4 H) 2.72 - 2.95 (m, 3 H) 2.53 - 2.72 (m, 2 H) 2.20 - 2.41 (m, 2 H) 1.98 - 2.18 (m, 1 H) 1.65 - 1.85 (m，1 H)。 描述例 122 及 123: (7R，9aR 或 9aS)-7-({【（l，l-二甲基乙基）（二 甲基）矽烷基]氧基}甲基）八氫哺嗪并[2，1-<；】【1，4】噻嗪2,2-二 氧化物（描述例122-非對映體1)及 (7R，9aS或9aR)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧 基}甲基）八氫吡嗪并[2，1-(；】[1，4】噻嗪2,2-二氧化物（描述例 113561.doc •156· 1378101 123-非對映體2) 〇 〇
在室溫下於含[(7R)_2,2_二氧離子四氫吡嗪并[2, 噻嗪-7-基]甲醇（D121，753毫克，3.42毫莫耳）之二氯甲烷（3〇 毫升）懸浮液中添加Et3N(1.9毫升，13.68毫莫耳）及TDBMSC1 ^ (1.5克，10·3毫莫耳）。使反應混合物在室溫下檀拌16h。 添加飽和NaHC〇3且以二氣甲烷（x3)萃取水相，合併之有 機相經脫水且蒸發至乾》粗產物經層析（矽膠， CH2Cl2:Me〇H 1:0至97:3)純化’獲得標題化合物： D122-對映體1(566毫克，無色油）： MS: m/z= 335 (M+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO-c?6) δ ρρπι 3.47 - 3.66 (m，2 Η) 2.99 - 3.27 (m, 3 H) 2.80 - 2.95 (m, 3 H) 2.67 - 2.80 (m, 3 H) φ 2-56 - 2.66 (m, 2 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 0.55 - 1.11 (s, 9 H) -0.23 - 0.26 (s, 6 H)。 D123-非對映體2(382毫克，白色固趙）： MS: m/z= 335 (M+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO-c?6) δ ppm 3.39 - 3·48 (m，1 Η) 3.31 - 3.40 (m, 1 H) 3.13 (t, 1 H) 2.91 - 3.09 (m, 3 H) 2.70 - 2.85 (m, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.42 - 2.51 (m, 1 H) 2.19 - 2.36 (m, 2 H) 1.91 - 2.06 (m, 1 H) 1.74 (t, 1 H) 0.80 (s, 9 H) 113561.doc -157· -0.02 (s，6 Η)。 描述例124 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N_[6_[(7R，9aI^ 9aS)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基1氧基}曱 基）-2,2-二氧離子六氫吡嗪并噻嗪·8(1E[)_ 基]-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3·咕咬基]-N，2-二甲基丙醯胺 (D124-對映體1)
於含（7R，9aR或9aS)-7-({[(i，i_二甲基乙基二甲基）矽烷 基]氧基}曱基）八氫吨嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪2,2-二氧化物 (D122，120毫克，0.36毫莫耳）之2.2毫升曱笨溶液中添加 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-N-[6-氣-4-(4-氟-2·甲基苯基）_3_ 吡啶基]-N，2-二曱基丙醯胺[WO 2005/002577](147毫克， 0.28毫莫耳）、雙-三-第三丁基膦鈀（29毫克）、十六烷基三曱 基氯化紅（17.8微升之25%水溶液）_及氫氧化納溶液（36微升 之50%水溶液）。以冷凍-泵浦-解凍循環使反應混合物除 氣，接著在90°C下攪拌4 h。 將EtOAc及飽和NaHC〇3水溶液添加於反應混合物中，且 以EtOAc(x3)萃取水相。合併之有機相經脫水解蒸發至乾。 粗產物經層析（矽膠，環己烷：EtOAc 7:3至0:1)純化，獲得 白色固態標題化合物（201毫克）。 / 113561.doc • 158- HPLC/MS: m/z= 831 (M+l) @ t=4.56分鐘 MS: m/z= 831 (M+l) 1H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.02 (s，1 H) 7.86 (s，1 H) 7.63 - 7.81 (m, 2 H) 6.95 - 7.21 (m, 3 H) 6.64 (s, 1 H) 4.29 - 4.66 (m, 1 H) 3.99 - 4.24 (m, 1 H) 3.78 - 3.95 (m, 1 H) 3.59 - 3.81 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 3 H) 2.91 - 3.16 (m, 3 H) 2.63 - 2.87 (m, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 2.37 - 2.60 (m, 2 H) 2.08 - 2.33 (m, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 1.37 (s, 6 H) 0.77 (s, 9 H) 0.01 (s, 6 H)。 描述例125 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[6-[(7R，9aS或 9aR)-7-({[(l,l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基}甲基）-2,2-二氧離子六 氩0比嗪并[2,l-c】[l，4]噻嗪-8(1H)-基]-4_(4-氟-2-甲基苯 基）-3-«比啶基]-N，2-二曱基丙醯胺（D125-對映體2)
於含（7R，9aS或9aR)-7-({[(i，i·二曱基乙基二甲基）矽烷 基]氧基}曱基）八氫°比嗪并[2，1-4[1，4]噻嗪2,2-二氧化物 (D123 ’ 120毫克，0.36毫莫耳）之2.2毫升甲苯溶液中添加 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]·Ν_[6_氯·4_(4·氟_2_甲基苯基）_3_ 。比咬基]-Ν，2-二曱基丙醯胺[w〇 2005/002577](147毫克， 113561.doc -159· 1378101 0_28毫莫耳）、雙-三-第三丁基膦鈀（29毫克）、十六烷基三甲 基氯化銨（18微升之25%水溶液）及氫氧化鈉溶液（36微升之 50%水溶液）。以冷凍-泵浦-解凍循環使反應混合物除氣， 且使之在90°C下攪拌5 h。接著添加額外之雙_三_第三丁基 膦鈀（29毫克）’且使反應混合物在9(TC下再攪拌一小時且使 之冷凍隔夜。 將EtOAc及飽和NaHC〇3水溶液添加於反應混合物中，且 以EtOAc(x3)萃取水相。合併之有機相經脫水解蒸發至乾。 • 粗產物經層析（矽膠，環己烷·· EtOAc 7:3至0:1)純化，獲得 白色固態標題化合物（127.4毫克，產率= 55%)。 MS: m/z= 831 (M+l) 1H NMR (500 MHz, DMSOO δ ppm 8.01 (s，1 Η) 7.86 (s，1 H) 7.60 - 7.82 (m，2 H) 7.16 (d，1 H) 6.98 - 7.14 (m，2 H) 6.67 (s, 1 H) 4.36 - 4.54 (m, 1 H) 3.91 - 4.12 (m, 1 H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 3.58 - 3.73 (m, 1 H) 3.08 - 3.47 (m, 5 H) 2 87 - 3.00 (m, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 1 H) 2.42 - 2.67 (m, 6 H) 2.13 - φ 2.25 (m, 5 H) 1.26 - 1.54 (m, 4 H) 0.78 (s, 9 H) 0.00 (s, 6 H)° 描述例126 : (78,938)-7-({【（1，1-二甲基乙基）（二曱基）發烧 基]氧基}甲基）-8-(苯基甲基）八氫《比嗓并[2, 4】嚼嗓 (D126)
在N2中及室溫下 113561.doc •160· 基）（二曱基）珍烧基]氧基}甲基）八氫》比嗅并[2，i_c][i，4]π惡嘻 (D22 , 200毫克’ 0.7毫莫耳）之二氯乙烷（3毫升）溶液中添加
PhCHO(0.142毫升，14毫莫耳）及AcOH(79微升，1.4毫莫耳） 且使反應混合物檀拌30分鐘。添加三乙酿氧基爛氫化納 (295毫克’ 1_4毫莫耳），且使反應混合物擾拌3 5h。 將NaHC〇3水溶液添加於反應混合物中且使二相分離。水 相以二氯甲院（3 X)萃取且合併之有機相經脫水且蒸發至 乾。粗產物經SCX及層析（梦膠’ CH2C12:含2 Μ NH3之MeOH 1:0至95:5)純化’獲得276毫克無色油狀標題化合物（276毫 克，產率=定量）。 UPLC/MS : m/z= 377 (M+l) @ t=0_69分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 7.27 - 7.32 (m，4 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 3.94 (t, 1 H) 3.83 (d, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 1 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.65 (d, 1 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 3.02 (t, 1 H) 2.74 (dd, 2 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.18 - 2.32 (m, 3 H) 2.08 - 2.18 (m, 2 H) 0.84 (s, 9 H) 0.02 (s, 3 H) 〇.〇〇 (s, 3 H) 〇 描述例127 : [(7S，9aS)-8-(苯基甲基）八氫》比嗓并噁嗪_7_基】 甲醇（D127)
於冷卻至0°C之含（7S，9aS)-7-({[(U_二甲基乙基）（二甲 113561.doc -161 - 1378101 基）梦炫•基]氧基}甲基）-8-(苯基曱基）八氫β比嗪并[2,i_c] [1，4]噁嗪（D126，276毫克，0.73毫莫耳）之MeOH(24毫升） 溶液中滴加12 N HC1(1.4毫升）。使反應混合物在室溫下搜 拌2 h’接著將其置於冷凍庫中12 h。使反應混合物升溫至 室溫，添加額外之HC1(0.7毫升）且使反應混合物再搜拌2 h。使混合物在以甲醇洗滌接著以2 Μ甲醇氨洗滌之SCXS 上過濾。合併以氨溶離之溶離份且蒸發至乾，獲得無色油 狀標題化合物（150毫克，產率=78%)。 UPLC/MS : m/z= 263 (M+l) @ t=0.41 分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO-^) δ ppm 7.26 - 7.33 (m, 4 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 4.42 (br. s., 1 H) 3.81 (d, 1 H) 3.74 -3.83 (m, 2 H) 3.60 - 3.72 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.02 (t, 1 H) 2.78 (d, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.53 (dd, 1 H) 2.18 -2.29 (m，3 H) 2,08 - 2.17 (m，2 H)。 描述例128 : (7S，9aS)-7-(氟甲基）_8_(苯基曱基）八氫0比嗪并 噁嗪（D128)
於冷卻至-78°C之含[(7S，9aS)-8-(苯基甲基）八氫吡嗪并 [2，l-c][l，4]。惡嗪-7-基]甲醇（D127，125毫克，0.477 毫莫耳） 之二氯甲烧（5毫升）溶液中滴加daST(0.187毫升，1.431毫莫 113561.doc -162· 1378101 耳）且使反應混合物攪拌16 h，使溫度上升至室溫。 於反應混合物中加水且使二相分離。水相以二氣甲烷 (3Χ)萃取且合併之有機相經脫水且蒸發至乾。粗產物經層 析（矽膠，C^Cl^MeOH 1:0至96:4)純化，獲得標題化合物 (106毫克）。 MS: m/z= 265 (M+l) UPLC/MS : m/z= 265 (M+l) @ t=0.47分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO-«?6) δ ppm 7.26 - 7.34 (m, 4 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 4.82 - 4.99 (m, 1 H) 4.59 - 4.76 (m, 1 H) 3.85 (d，1 H) 3.70 (dd，1 H) 3.63 (d，1 H) 3.50 (dd，1 H) 3.43 3.51 (m，1 H) 3.02 - 3.09 (m，1 H) 3.03 (t，1 H) 2.68 (d, 1 H) 2.54 (d, 1 H) 2.29 - 2.36 (m, 2 H) 2.24 (t, 1 H) 2.08 - 2.16 (m，2 H)。 描述例129 : (7S，9aS)-7·(氟甲基）八氫吡嗪并 嗪（D129)
於含（7S，9aS)-7-(氟甲基）-8·(苯基甲基）八氫吼。秦并 [2，1<][1，4]噁嗪（0128,30毫克，0.11毫莫耳）之八()〇11(3〇毫 升）溶液中添加鈀黑（12毫克，0.11毫莫耳）且使反應混合物 在&氣體（5 atm.)中攪拌1.5 h »反應混合物經以甲醇洗務接 著以2 Μ曱醇氨洗滌之SCX匣過濾。合併以氨溶離之溶離份 113561.doc •163· 1378101 且蒸發至乾。粗產物經層析（矽膠，CH2Cl2:MeOH 1:0至8:2) 純化’獲得標題化合物（14.9毫克，產率=78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.55 - 4.65 (m，1 Η) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 3.65 (dd, 1 H) 3.38 - 3.53 (m, 2 H) 2.99 (t, 1 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 2.58 (dd, 1 H) 2.42 - 2.45 x H) 2.37 (dd, 1 H) 2.28 - 2.37 (m, 1 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m，1 H) 1.92 - 2.00 (m，1 H) 全部ROESY交叉峰圖案均依據對稱相對立體化學性。
描述例13〇 : (7S)-*7-(經基甲基）六氫哺唤并[2，l-c】[l，4]嚼噪 -6,9-二酮（D130)
將N-Boc-嗎啉羧酸（1.038克，449毫莫耳）懸浮於無水二 氣曱烧（20毫升）中。於其中添加edC( 1.3克，6.78毫莫耳） 及11〇丑1(607毫克，4.49毫莫耳）且在尺.1\下攪拌30分鐘，此 時發現起始物完全溶解。添加含L_絲胺酸甲酯鹽酸鹽（丨^ 〇 克，17.07毫莫耳）及1)11^八（1_23毫升，7〇7毫莫耳）之無水 二氣甲烷（10毫升）溶液。使所得混合物攪拌隔夜。以二氣甲 烷（50毫升）稀釋，以飽和NaHC〇3溶液（2χ5〇毫升）及鹽水（5〇 毫升）洗滌。經脫水（NkSOj且減壓移除溶劑，獲得於下一 步驟中使用之粗產物。 使之溶於20毫升二氯甲烷中，且以1〇毫升TFA處理。4卜 後終止反應。使混合物通過scx管柱。主要成分以i m甲醇 氨溶離。移除溶劑僅留下殘留物，使之再溶於Me〇H中且加 113561.doc -164- 1378101 熱移除溶劑。經過渡收集形成之相當於標題化合物之白色 固態沉澱物，7 0:3 0非對映體過量。 MS (direct): m/z= 201 (M+l)
1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.15 (br s (t, 1 H) 4.22 (dd, 1 H) 4.08 - 4.13 (m, 1 H) 4 〇〇 1 H) 5.16 (dd, 1 H) 3.84 - 3.88 3.77 - 3.83 (m, 1 H) 3.71 . 3.8〇 (m, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.41 (t, 1 H) 3.30 (t, (非對映體之混合物，比例約7〇:3q e 描述例131 : (7R)-八氫吼嗪并 (D131) H) 2.77 (td, 1 H) 嗪-7-基甲醇
將（7S)-7-(經基甲基）六氫。比嗪并[2 l c][14]嗯嗪_6 9·二 酮（D130’ 151毫克，0.75毫莫耳）懸浮於j M硼烷THF錯合物 溶液（7.5毫升）中且在回流下加熱24小時。以Ms檢測僅顯示 在m/z=173(M+l)處之產物。使反應冷卻至〇β(：，滴加Me〇H(5 毫升）’接著滴加濃HC1溶液（1毫升）^使所得混合物在“^ 下加熱4 移除溶劑且將殘留物充填於scx管柱中，以 MeOH洗滌，接著以1 Μ Μ%之Me〇H溶離化合物。減壓蒸 發溶劑，獲得無色油狀標題化合物（125毫克）。 1H NMR (500 MHz, DMSO〇 δ ppm 4.43 (t，1 H) 3.68 (dd， 1 H) 3.62 (t, 1 H) 3.40 - 3.58 (m> 4 H) 3.02 (t, 1 H) 2.66 -2.74 (m, 1 H) 2.62 (d, 1 H) 2.42 - 2.51 (m, 1 H) 2.31 - 2.39 113561.doc •165· 1378101 (m, 1 Η) 2.15 (dd, 1 Η) 2.09 (td, 1 Η) 1.92 - 2.03 (m, 1 Η) ° 描述例132 : (7R，9aR)-7-(U(l，i-二甲基乙基）（二甲基）矽烷 基]氧基}甲基）八氫吼嗪并[2，1_(；][1，4]噁嗪（1>132)
將口…-八氫地嗪并^^以叼噁嗪-了-基甲醇⑴^卜们 • 毫克’0.54毫莫耳，自Dnn之製備例秒烧化之失敗嘗試回收 之樣品）溶於無水二氣甲烷（2毫升）中且以Et3N(0.15毫升， 1.08毫莫耳）及TBDMS-C1(122毫克，0.81毫莫耳）處理。使 所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。以導向性]^8檢測顯示 無起始物，且代之為在m/z=287(M+l之產物）處之期望峰。 以二氣曱烷（20毫升）稀释且以飽和NaHCCh溶液（2x20毫升） 洗滌，經脫水（NaaSO4)且移除溶劑。殘留物經快速層析（矽 膠，二氯甲烷至二氯曱烷：MeOH 90:10)純化，獲得透明油 ^ 狀產物。 MS (direct): m/z= 287 (M+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) d ppm 7.48 (br. s.，1 Η) 7·07 (br· s·，1 Η) 3.82 (dd，1 Η) 3.75 (dd，1 Η) 3.69 (dd，1 H) 3.55 (dd, 1 H) 3.42 - 3.49 (m, 1 H) 3.03 (t, 1 H) 2.86 - 2.93 (m, i H) 2.68 (dd, 1 H) 2.50 - 2.54 (m, 1 H) 2.33 - 2.46 (m, 2 H) 2.21 (dd, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 0.86 (s, 9 H) 0.04 (s, 6 H) -質子化形式。 113561.doc -166- 1378101 實例1 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】·ν·[6·(1，1-二氧離子六氫-5H-異 嗔嗤并[2,3-a]吡嗪·5·基）_4·(4-氟-2-甲基苯基）吡啶-3-基】-Ν，2-一甲基丙酿胺（Ε1)
鲁於8毫升密封小瓶中注入1〇〇毫克（0.187毫莫耳）2_[3,5_雙 (三氟曱基）苯基]-Ν-[6-氯-4-(4·氟-2-曱基苯基）-3-吼啶 基]-N，2-二曱基丙醯胺（w〇 2005/002577)，98毫克（0_561 毫 莫耳）六氫-：211-異噻唑并[2,3-a]吡嗪1，1-二氧化物（D10)、52
毫克（0.374毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於〇8毫升dmSO 中。使反應混合物在1801下加熱36-48 h，接著添加於飽和 ΝΗβΙ溶液中’且以二氯甲院反萃取，粗物質在以自環己烧/ 乙酸乙酯9:1至環己烧/乙酸乙酯1:1梯度溶離之spE匣（石夕 ® 膠）上純化，獲得44毫克（0.〇65毫莫耳）淺黃色固態標題化合 物。 MS (ES/+): 673 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.01 (Sj 1H); 7.78 (s, 1H); 7.65 (s, 2H); 7.08-6.85 (m, 3H); 6.53 (s, 1H); 4.81-4.53 (m} 1H); 4.35-4.09 (m, 1H); 3.53-3.50 (m, 1H); 3.38-3.25 (m, 1H); 3.16-3.09 (m, 1H); 2.96 (t, 1H); 2.83 (t, 1H); 2.70-1.98 (m, 10H); 1.79-1.47 (m, 3H); 1.46-1.33 (s, 3H)。 113561.doc •167· 1378101 實例2 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_]^-{4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-【（8aS)-6·氧代六氫洛并[1，2_3]〇^嗓_2(1H)_基]_3_咕啶 基}-义2-二甲基丙醢胺（E2)
F 於8毫升密封小瓶中注入1〇〇毫克（0.187毫莫耳）2-[3，5-雙 (三氟甲基）苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-曱基苯基）_3_ °比啶 基]-N，2-二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)，78.6 毫克（0.561 毫莫耳）（8aS)-六氫》比咯并[l，2-a] 比嗪-6(2H)-酮（WO 2003/066635)，52毫克（0.374毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶 於0.8毫升DMSO中。使反應混合物在180°C下加熱36-48 h， 接著添加於飽和NH4C1溶液中，且以二氣甲烷反萃取，粗物 質在以自環巳烷/乙酸乙酯9:1至乙酸乙酯100%梯度溶離之 SPE匣（矽膠）上純化，獲得52毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.01 (s，1H); 7.78 (s，1H); 7.65 (s， 2H); 7.05-6.87 (m, 3H); 6.52 (s, 1H); 4.67-4.52 (m, 1H); 4.32-4.19 (m, 1H); 4.14-4.10 (d, 1H); 3.77-3.64 (m, 1H); 3.02-2.84 (m, 2H); 2.61 (t, 1H); 2.48-2.44 (dd, 2H); 2.41-2.33 (s, 3H); 2.30-2.22 (m, 1H); 2.13 (s, 3H); 1.79-1.65 (m，1H); 1.53 (s，3H); 1.38 (s，3H)。 113561.doc -168· 實例3 2_ί3,5_雙（三氣甲基）笨基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-(6-氧 代六氮并[1，2-a】吡嗪·2(1Η)·基）-3-啦啶基]-N，2-二甲 基丙酿胺（E3)
於8毫升密封小瓶中注入100毫克（0.1 87毫莫耳）2-[3,5-雙 (二氣甲基）苯基]_Ν_[6_氯_4 (4·氟_2_甲基苯基吡啶 基]-Ν，2·二甲基丙醯胺（w〇 2〇〇5/〇〇2577)，78 6毫克（〇 561 毫莫耳）六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(2H)_酮（w〇 2〇〇3/〇66635)， 52毫克（0.374毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於〇8毫升 DMSO中。使反應混合物在丨8〇它下加熱36 48 h，接著添加 於飽和ΝΗπΐ溶液中，且以二氣曱烷反萃取，粗物質在以自 環己烧/乙酸乙醋9:1至乙酸乙醋100%梯度溶離之spE匿（石夕 膠）上純化’獲得71毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.01 (s，iH); 7 78 (s，1H); 7 65 ο 2H); 7.05-6.87 (m, 3H); 6.52 (s, 1H)； 4.67-4.52 (m3 1H)· 4.32-4.19 (m, 1H); 4.14-4.10 (d, 1H); 3 ^ (m| ^
(m，1H); 1_53 (s，3H); 1·38 (s, 3H) 〇 113561.doc -169- 1378101 實例4 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N，2-二甲基-N]4-(2-甲基苯 基）-6-[(8aS)-6-氧代六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪·2(1Η)_基】-3-吡 啶基}丙醯胺（Ε4)
φ 於8毫升密封小瓶中注入100毫克（0_ 161毫莫耳）2-[3,5-雙 (三敦甲基）笨基]-Ν-[6 -氯-4-(2-甲基苯基）-3_〇比咬基]_ν，2_ 二曱基丙醯胺（WO 2005/002577)，67毫克（0.483毫莫耳） (8aS)-六氧吡洛并[l，2-a]吡嗪-6(2H)-酮（WO 2003/066635)， 44.5毫克（0.322毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於〇.8毫升 DMSO中。使反應混合物在180°C下加熱36-48 h，接著添加 於飽和NHUC1溶液中且以DCM反萃取，粗物質在以自環己 烷/乙酸乙酯9:1至乙酸乙酯100%梯度溶離之SPE匣（砂膠） • 上純化，且獲得56毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 619 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.07-8.00 (m, 1H); 7.81-7.77 (m 1H); 7.73-7.63 (m, 2H); 7.37-7.21 (m, 4H); 6.61-6.56 (m 1H); 4.68-4.54 (m，1H); 4.33-4.19 (m，1H); 4.18-4.08 (d 1H); 3.78-3.67 (m, 1H); 3.04-2.85 (m, 2H); 2.69-2.54 (t 1H); 2.53-2.42 (dd, 1H); 2.42-2.33 (m, 3H); 2.33-2.23 (m 1H); 2.21-2.10 (m, 3H); 1.78.-1.66 (m, 1H); 1.57-1.48 (m 113561.doc -17〇- 3H); 1.42-1.32 (m, 3H) 〇 實例5 2 [3,S-雙（二氟甲基）苯基]·ν，2二甲基丨4 (2甲基苯 基）氧代六氫哺洛并吸嗓_2㈣基卜3_咕咬基] 丙醯胺（E5)
於8毫升密封小瓶中注入100毫克（〇 161毫莫耳）2[35雙 (三氟甲基）苯基]-N_[6-氯-4-(2-甲基苯基）-3-¾啶基]-Ν，2· 二f基丙醯胺（WO 2005/002577)，67毫克（0.483毫莫耳）六 氫0比嘻并[l，2-a]吡嗪-6(2H)-酮（WO 2003/066635)，44.5毫克 (0.322毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於〇·8毫升Dms〇中。 使反應混合物在180 °C下加熱36-48 h，接著添加於飽和 ΝΗαΐ溶液中且以DCM反萃取，粗物質在以自環己烷/乙酸 乙酯9:1至乙酸乙酯1〇〇%梯度溶離之spe匣（矽膠）上純化， 獲得45毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 619 [M+H]+ NMR (DMSO-d6)·· δ (ppm) 8.07-8.00 (m，1H); 7.81-7.77 (m， 1H); 7.73-7.63 (m, 2H); 7.37-7.21 (m, 4H); 6.61-6.56 (m, 1H); 4.68-4.54 (m，1H); 4.33-4.19 (m，1H); 4.18-4.08 (d， 1H); 3.78-3.67 (m, 1H); 3.04-2.85 (m, 2H); 2.69-2.54 (t, 1H); 2.53-2.42 9dd, 1H); 2.42-2.33 (m, 3H); 2.33-2.23 (m, 1H); 2.21-2.10 (m, 3H); 1.78.-1.66 (m, 1H); 1.57-1.48 (m, 113561.doc -171 - 1378101 3H); 1.42-1.32 (m，3H)。 實例6 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_心【6_(1，1_二氧離子六氮_5]0_異 噻唑并[2,3-a]吡嗪_5_基）_4_(2_甲基苯基）3 〇Λ啶基】_恥2_二 甲基丙醢胺（Ε6)
自1〇〇毫克（0.161毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν_[6_ 氯-4·(2-曱基苯基）_3-。比啶基]-Ν，2·二甲基丙醯胺（w〇 2005/002577)，85毫克（0.483毫莫耳）六氫_2Η·異噻唑并 [2,3-a]"比嗓1，1-二氧化物（D10)、44.5毫克（0.322毫莫耳）碳 酸鉀起始製備標題化合物。將試劑溶於0.8毫升DMSO中， 使反應混合物在180°C下加熱36-48 h，接著添加於飽和 NH/l溶液中且以DCM反萃取；粗物質在以自環己烧/乙酸 乙酯9:1至環己烷/乙酸乙酯1:1梯度溶離之SPE匣（矽膠）上 純化，獲得80毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 655 [M+H] + NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 8.08-8.00 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H); 7.71-7.64 (m, 2H); 7.37-7.22 (m, 4H); 6.62-6.57 (m, 1H); 4.80-4.60 (m, 1H); 4.36-4.12 (m, 1H); 3.58- 3.46 (m, 1H); 3.39-3.27 (m, 1H); 3.25-3.16 (m, 1H); 3.17-3.08 (t, 1H); 3.05-2.91 (t, 1H); 2.90-2.78 (t, 1H); 2.54-2.44 (m, 3H); 2.44-2.31 (m, 2H); 2.20-2.12 (m, 3H); 2.31-2.01 (m, 1H); 113561.doc •172· 1378101 1.58-1.50 (m，3H); 1.44-1.31 (m，3H)。 實例7 l-[3,5-雙（三l甲基）苯基]善{4•⑷氟-2甲基苯基）^ [(8叫冬氧代六氫吡咯并[1，叫他嗪_2(1H)_基】_3_吨咬 基}-…甲基環丙烷羧醯胺（E7)
▼ F 自100毫克（0.188毫莫耳^[3,5^ (三氟甲基）苯基]_Ν_[6_ 氯-4-(4-氟-2-曱基苯基）_3_吡啶基]環丙烷羧醯胺（D2)、 毫克（0_554毫莫耳）（8aS)-八氫"比洛并[1，2-&]。比》秦、52 2毫克 (0.377毫莫耳）碳酸鉀起始製備標題化合物；將試劑溶於ο』 毫升DMSO中。使反應混合物在150 °C下加熱隔夜，接著添 加於飽和NlCl溶液中且以二氣甲烷反萃取；粗物質在以自 環己燒/乙酸乙自旨1:1至乙酸乙自旨100%梯度溶離之SPE臣（梦 • 膠）上純化，獲得72毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 621 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.93-7.89 (s, 1H)； 7.86-7.82 (s, 1H); 7.67-7.62 (s, 2H); 7.06-7.01 (d, 1H); 6.89-6.77 (m, 2H)； 6.57-6.52 (m, 1H); 4.38-4.34 (d, 1H); 4.21-4.17 (d, 1H)； 3.10-2.87 (m，2H); 2.88-2.84 (s，3H); 2.62-2.50 (m，1H); 2.26-2.06 (m, 2H); 2.17-2.10 (s, 3H); 2.06-1.94 (s, 1H)； 1,90-1.61 (m，3H); 1.46-1.10 (m, 6H)。 H3561.doc • 173- 1378101 實例8 l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-{4-(4-氟_2-甲基苯基）-6-[(8aR)-六氫》比咯并[i，2_a]桃嗪-2(1H)-基】-3-哺啶基}-N-甲 基環丙烷羧醢胺（E8)
F • 自1〇〇毫克（〇·188毫莫耳雙（三氟甲基）苯基]_ν·[6- 氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_βΛ啶基]環丙烷羧醯胺（D2)、7〇 毫克（0.554毫莫耳）（8aR)_八氫0比咯并[12a]吼嗪、52 2毫克 (0.377毫莫耳）碳酸鉀起始製備標題化合物；將試劑溶於〇 8 毫升DMSO中。使反應混合物在15〇<t下加熱隔夜接著添 加於飽和溶液中且以DCM反萃取；粗物質在以自環 己烷/乙酸乙酯1:1至乙酸乙酯100%梯度溶離之spE匣（矽 膠）上純化，獲得70毫克淺黃色固態標題化合物。 ® MS (ES/+): 621 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.93-7.89 (s, 1H); 7.86-7.82 (s, 1H); 7.67-7.62 (s，2H); 7.06-7.01 (d，1H); 6.89-6.77 (m，2H); 6.57-6.52 (m，1H); 4.38-4.34 (d，1H); 4.21-4.17 (d，1H); 3.10-2.87 (m, 2H); 2.88-2.84 (s, 3H); 2.62-2.50 (m, 1H); 2.26-2.06 (m, 2H); 2.17-2.10 (s, 3H); 2.06-1.94 (s, 1H); 1,90-1.61 (m，3H); 1.46-1.10 (m，6H)。 實例9 113561.doc 174, 1378101 l-[3,5-雙（二氟甲基）苯基】-N-{4-(4-氟甲基苯基）_6-[(8aS)-6-氧代六氫咯并[i，2-a]吡嗪 _2(ih)_ 基]啶 基}-…甲基環丙燒缓酿胺（Ε9)
自50毫克（0.094毫莫耳μ-ρ，％雙（三氟曱基）苯基]_ν·[6- # 氯-4-(4-氟-2_甲基苯基）-3-吡啶基]環丙烷羧醯胺（〇2)、39 毫克（0.278毫莫耳）（8aS)-六氫》比咯并[l，2-a]〇比嗪-6(2H)-酮 (WO 2003/06663 5)、26.2毫克（〇.189毫莫耳）碳酸鉀起始製備 標題化合物；將試劑溶於0.4毫升DMSO t。使反應混合物 在150 °C下加熱隔夜且接著添加於飽和NH4C1溶液中且以 DCM反萃取；粗物質在以自環己烷/乙酸乙酯1:1至乙酸乙 酯100%梯度溶離之SPE匣（石夕膠）上純化，獲得26毫克淺黃色 固態標題化合物。 • MS (ES/+): 635 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.03-7.99 (m, 1H); 7.99-7.95 (m, 1H); 7.74-7.69 (m, 2H); 7.20-7.10 (m, 1H); 7.06-6.93 (m, 1H); 6.92-6.83 (m, 1H); 6.81-6.74 (m, 1H); 4.55-4.47 (d, 1H); 4.44-4.37 (d, 1H); 3.88-3.78 (d, 1H); 3.60-3.50 (d, 1H); 2.84-2.66 (m, 4H); 2.59-2.38 (m, 2H); 2.32-2.18 (m, 2H); 2.15-2.09 (m, 3H); 2.17-2.06 (m, 1H); 1.64-1.53 (m, 1H); 1.32-1.19 (m，2H); 1.15-1.02 (m，1H); 0.96-0.78 (1，H)。 113561.doc -175- 實例10 l-[3,5-雙（二氟甲基）苯基】_n_{4 (4氟_2曱基苯基）_6_ [(8aR)-6-氧代六氫吡咯并[ny吡嗪_2(1H)基】3吡咬 基}-]\-甲基環丙炫羧醢胺（E1〇)
自50毫克（0.094毫莫耳）l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_ν·[6_ 氯-4-(4-氟-2·甲基苯基）_3_η比啶基]環丙烷羧醯胺（D2)、39 毫克（0.278毫莫耳）（8aR)-六氫。比洛并[l，2-a]D比嗪-6(2H)-酿| (WO 2003/066635)、26.2毫克（0.1 89毫莫耳）碳酸鉀起始製備 標題化合物；將試劑溶於0.4毫升DMSO中。使反應混合物 在150°C下加熱隔夜且接著添加於飽和NH4C1溶液中，且以 DCM反萃取.；粗物質在以自環己烷/乙酸乙酯ι:ι至乙酸乙 酯100%梯度溶離之SPE匣（矽膠）上純化，獲得12毫克淺黃色 固態標題化合物。 MS (ES/+): 635 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.03-7.99 (m, 1H); 7.99-7.95 (m, 1H); 7.74-7.69 (m, 2H); 7.20-7.10 (m, 1H); 7.06-6.93 (m, 1H); 6.92-6.83 (m, 1H); 6.81-6.74 (m, 1H); 4.55-4.47 (d, 1H); 4.44-4.37 (d, 1H); 3.88-3.78 (d, 1H); 3.60-3.50 (d, 1H); 2.84-2.66 (m, 4H); 2.59-2.38 (m, 2H)； 2.32-2.18 (m, 2H); 2.15-2.09 (m, 3H); 2.17-2.06 (m, 1H)； 1.64-1.53 (m, 1H); 113561.doc -176- 1378101 1.32-1.19 (m’ 2H); 1.15-1.02 (m，1H); 0.96-0.78 (1，Η)。 實例11 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基】_n_{4 (4氟_2甲基苯基）_6_ [(8aS)_3_氧代六氫啦咯并丨1，2-3】0*嗪-2(1H)_基】_3-呢啶 基}-N，2-二甲基丙醢胺（E11)
F 自100毫克（0.187毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]·ν_[6_ 氯-4-(4-氟-2-甲基笨基）·3_〇比啶基]_ν，2_二甲基丙醯胺（w〇 2005/002577)、79毫克（0.563毫莫耳）（8aS)-六氫吼咯并 [l，2-a]°tb 唤-3(4H)-酮（D12)、72 毫克換化銅（0.378 毫莫耳）、 40微升（0.375毫莫耳）N，N_二曱基甲烷二胺、U24毫克 (0.375毫莫耳）碳酸铯起始製備標題化合物；將試劑溶於4 毫升二噁烧中且在80°C下加熱4 h，接著在120Χ：下加熱隔 仪。使粗物質在以自環己院/乙酸乙g旨9:1至乙酸乙醋1〇〇% 梯度溶離之SPE匣（矽膠）上純化，獲得54毫克淺黃色固態標 題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.39-8.23 (br· s，1H)，8.09-7.97 (s, 1H), 7·87·7·64 (m, 3H), 7.21 (d，1H)，7·17-7·06 (m，2H) 4.62-4.15 (m, 2H), 4.09-3.65 (m, 2H), 3.19-3.00 (πι, 1H) 2.87-2.53 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 6H) 113561.doc -177- 2.00-1.88 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H)} 1.75-1.59 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.46-1.23 (m, 6H) 〇 實例12 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜Ν_{4·(4-氟_2曱基苯基卜6_ [(SaR)-3-氧代六氫吡咯并[Ha]吡嗪_2(1H)基】·3-吡啶 基卜N，2-二曱基丙醯胺（E12)
自1〇〇毫克（0.187毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_ν-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-»比啶基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（w〇 2005/002577)、79毫克（0·563毫莫耳）（8aR)-六氫吡咯并 [l，2-a]°比嘻-3(4H)-酮（D14)、72毫克磁化銅（0.378毫莫耳）、 40微升（0.375毫莫耳）N，N-二甲基甲烷二胺、112.4毫克 (0.375毫莫耳）碳酸絶起始製備標題化合物；將試劑溶於4 毫升二噁烷中，且在80°C下加熱4 h，接著在120。(：下加熱 隔夜。使粗物質在以自環己烷/乙酸乙酯9:1至乙酸乙酯 100%梯度溶離之SPE匣（矽膠）上純化，獲得60毫克淺黃色固 態標題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.39-8.23 (br. s，1H)，8.09-7.97 (s, 1H), 7.87-7.64 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 4.62-4.15 (m, 2H), 4.09-3.65 (m, 2H), 3.19-3.00 (m, 1H), 113561.doc •178- 1378101 2.87-2.53 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 1H)} 2.20-2.04 (m, 6H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, lH), 1.75-1.59 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H)，1.46-1.23 (m, 6H) 〇 實例13 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-{4-(4-氟_2_甲基苯基）·6_ [(8aR)-4-氧代六氫β比洛并[l，2-a] 嗓·2(1Η)_基】_3_咕咬 基}-]^，2-二甲基丙醯胺（Ε13)
F 自250毫克（0_47毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-Ν_[6_ 氯-4-(4-氟-2-曱基苯基）-3-°比咬基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（w〇 2005/0〇2577)、164.4毫克（1.17毫莫耳）（8aR)-六氫吡咯并 [l，2-ap比嗪-4(1H)-酮（D4)、130毫克碳酸鉀（0.94毫莫耳）起 始製備標題化合物；將試劑溶於1.5毫升DMSO中。使反應 • 混合物在150°C下加熱隔夜且接著添加於飽和NH4C1溶液中 且以DCM反萃取；使粗物質在以自環己烷/乙酸乙酯9:1至 乙酸乙酯100%梯度溶離之SPE匣（矽膠）上純化，獲得115毫 克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.05-7.98 (s, 1H); 7.95-7.89 (s, 1H); 7.80-7.69 (br.s，2H); 7.74-7.64 (br.s，1H); 7.19-7.11 (d， 1H); 6.71-6.65 (s, 1H); 4.77-4.64 (d, 1H); 4.45-4.32 (d, 1H); 113561.doc •179- 1378101 3.72-3.59 (m, 1H); 3.52-3.41 (dd, 1H); 3.39-3.31 (m, 1H); 2.83-2.73 (t, 1H); 2.60-2.50 (m, 1H); 2.31-2.17 (s, 3H); 2.21-2.15 (m, 1H); 2.15-2.05 (s, 3H); 1.97-1.88 (m, 1H); 1.82-1.71 (m, 1H); 1.71-1.58 (m, iH)； 1.55-1.42 (s, 3H); 1.41-1.27 (s, 3H)。 實例14 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基】_n_《4_(4氟_2·甲基苯基）_6· [(8aR)_4_氧代六氫吡咯并【^幻吡嗪_2(1Η卜基】吡啶 基}-义2-二甲基丙醯胺（Ε14)
自135毫克（0.253毫莫耳）2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基]_Ν_[6_ 氯-4-(4-氟-2-曱基苯基»比啶基]_Ν，2_二甲基丙醯胺（w〇 2005/002577)、7〇 毫克（0·5毫莫耳）（8aS)-六氫 ^比咯并[i2a] 口比嗪-4(1Η)-酮（EP 300189)、7〇毫克（〇5毫莫耳）碳酸卸起始 製備標題化合物；將試劑溶於0.8毫升DMSO中。使反應混 合物在150°c下加熱隔夜，接著添加於飽和NH4C1溶液中且 以DCM反萃取；使粗物質在以自環己烷/乙酸乙酯9:1至乙 酸乙醋梯度溶離之SPE臣（矽膠）上純化，獲得24毫克淺 黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMS〇'd6): δ (PPm) 8.05-7.98 (s，IH); 7.95-7.89 (s， H3561.doc 1378101 1H); 7.80-7.69 (br.s, 2H); 7.74-7.64 (br.s, 1H); 7.19-7.11 (d, 1H); 6.71-6.65 (s, 1H); 4.77-4.64 (d, 1H); 4.45-4.32 (d, 1H); 3.72-3.59 (m, 1H); 3.52-3.41 (dd, 1H); 3.39-3.31 (m, 1H); 2.83-2.73 (t, 1H); 2.60-2.50 (m, 1H); 2.31-2.17 (s, 3H); 2.21-2.15 (m, 1H)； 2.15-2.05 (s, 3H); 1.97-1.88 (m, 1H); 1.82-1.71 (m, 1H); 1.71-1.58 (m, 1H); 1.55-1.42 (s, 3H); 1.41-1.27 (s，3H) 〇 實例15 • 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基）_6_ [(9aS)-八氫-3H-吡咯并[l，2-d][l，4]二吖庚因-3-基]-3-吡啶 基}-]>1，2-二曱基丙醯胺（E15)
F 於8毫升密封小瓶中注入60毫克（0.112毫莫耳）2-[3,5-雙 籲（二敦甲基）苯基]-N-[6_氯-4_(4_氟_2_甲基苯基）_3_ η比咬 基]-Ν，2-二甲基丙醢胺（WO 2005/002577)，47毫克（0.335 毫 莫耳）（9aS)_八氫-1Η-0比洛并[l，2-d][l，4]二 〇丫庚因（D6)，31 毫克石厌酸_(0.224毫莫耳）；將該等試劑溶於〇·5毫升dmSO 中。使反應屍合物在150C下加熱隔夜且接著添加於飽和 NH4C1溶液中並以DCM反萃取，粗物質在以自環己烷/乙酸 乙酯1:1至乙酸乙酯1 〇〇%梯度溶離之Spe匣（矽膠）上純化， 獲得3 2毫克淺黃色固態標題化合物。 113561.doc -181 - 1378101 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): 8.02 (s，1H)，7 93_7 82 (br s，1H)， 7.79-7.70 (br.s，2H)，7.73-7.64 (br.s，1H)，7.15 (t，1H)， 7.13-7.03 (br. s，1H)，6.66-6.52(br. s，1H)，4.28-3.98 (br. s， 1H0, 3.80-3.51 (br. s, 4H), 3.51-3.39 (br. s, 1H), 3.26-3.03 (br. s，1H)，2.60-2.45 (br. s，1H)，2 22 (s，3H)，2 12 (s，3H)， 2.07-1.77 (br. s, 3H), 1.48 (Sj 3H)j 1.55-1.24 (m, 2H), 1.33 (s，3H), 1.26-1.14 (m，1H)。 鲁實例16 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜n [4 (4氟_2甲基苯基）6 (9氧 代六氫°比嗓并[2，1-(^】[1，4]噁嗪_8(111)-基）-3-吼啶基】_1^，2_ 二甲基丙醯胺（E16)
F 於8毫升密封小瓶中注入15〇毫克（〇 281毫莫耳）2[35雙 (三氟甲基）苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3· 0比啶 基]-Ν，2·二甲基丙醯胺（w〇 2005/002577)，120 毫克（0.768 毫莫耳）六氫°比嗪并[2，1-(；][1，4]噁嗪-9(611)-酮（〇7)、60微升 (0.563毫莫耳）Ν，Ν’-二甲基乙二胺、110毫克（〇 578毫莫耳） 碘化銅、183毫克（0.562毫莫耳）碳酸鉋，將該等試劑溶於4 5 毫升二°惡烧_。使反應混合物在15〇°C下授拌隔夜。粗產物 經層析（矽膠，環己烷/Et0Ac 90/10-30/70)純化，獲得白色 固態k τίΕ化合物.73毫克’ 0.111毫莫耳，產率4〇%。 H3561.doc -182- 1378101
Rf: 0.55 (EtOAc) MS (ES/+): 653 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.34-8.26 (s，lm 0 8.06-7 1H); 7.81-7.69 (br.s，2H); 7.72-7.65 (br.s，1¾). 7 2 1H); 7.15-7.08 (s，1H); 4.13-4.05 (dd，1H); 4 2H); 3.80-3.72 (dd，1H); 3.54-3.46 (dd，1H); 3 4〇 1H); 3.14-3.06 (dd，1H); 3.02-2.95 (dd，1H); 2 8 1H); 2.72-2.61 (m, 2H); 2.36-2.28 (t, 1H)； 2 39 2 3H); 2.19-2.04 (br.s, 3H)； 1.61-1.44 (br.s> 〇3-3 ·" (s5 15 (d, *·82 (br.s. 3.31 (m， 80 (dd. •2.22 (br.! (br.s,3H)實例17 3H); u5]. 30 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N_[4_(4•氟_2_甲基苯 代六氫吡嗪并【2，l-c】[l,4】噁嗪·sgh)-基）-3_吡）心(9-氣 二甲基丙醢胺（E17) E16之對映趙1 咳1基卜Ν，2·
使2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜ν_[4_(4氣 基）-6-(9-氧代六氫〇比嗪并[2，i_c][i，4]噁嗪-曱基笨 啶基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε16 ; 42毫克）進行对基）·3·。比 、旱*丨生分離， 以分離其對映體。使用下列條件分離出未知但為單_ ’ 體 化學性之對映體，標記為1(20毫克，100% e.e·)。 製備條件： 113561.doc -183- 1378101 供給量 42 mg 對掌性管括 CHIRALCEL 〇D, (25 X 2) cm 移動相 正己烧/2-丙醇94/6〇/〇 v/v 流速 18 ml/min UV在 225 nm 操作時間 17 min MS (ES/+)： 653 [M+H] +
丽R (DMSO-d6): δ (ppm) 8.34-8.26 (s，1H); 8.06-7.99 (s 1H), 7.81-7.69 (br.s, 2H); 7.72-7.65 (br.s, 1H); 7.21-7.15 (d 1H), 7.15-7.08 (s, 1H); 4.13-4.05 (dd, 1H); 4.03-3..82 (br.s 2H); 3.80-3.72 (dd, 1H); 3.54-3.46 (dd, 1H); 3.40-3.31 (m 1H); 3.14-3.06 (dd, 1H); 3.02-2.95 (dd, 1H); 2.86-2.80 (dd 1H), 2.72-2.61 (m, 2H); 2.36-2.28 (t, 1H); 2.39-2.22 (br.s 3H); 2.19-2.04 (br.s, 3H)； (br.s，3H)。 1.61-1.44 (br.s，3H); 1.45-1.30 實例18
2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N 代六氣β比嗓并[2，1-(：】[1，4】嚼 二甲基丙醯胺（E18)EU之對_ -[4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-(9-氧 嗪-8(1H)-基）-3-»比啶基卜n,2-映體2
使用與E17相同之條件Μ標題化合物 100% e.e.。 獲得17毫克 MS (ES/+): 653 [M+H] 113561.doc '184. 1378101 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.34-8.26 (s, 1H); 8.06-7.99 (s, 1H); 7.81-7.69 (br.s, 2H); 7.72-7.65 (br.s, 1H); 7.21-7.15 (d, 1H); 7.15-7.08 (s, 1H)； 4.13-4.05 (dd, 1H); 4.03-3..82 (br.s, 2H); 3.80-3.72 (dd, 1H)； 3.54-3.46 (dd, 1H); 3.40-3.31 (m, 1H); 3.14-3.06 (dd, 1H)； 3.02-2.95 (dd, 1H); 2.86-2.80 (dd, 1H); 2.72-2.61 (m, 2H)； 2.36-2.28 (t, 1H); 2.39-2.22 (br.s, 3H); 2.19-2.04 (br.s, 3H); 1.61-1.44 (br.s, 3H); 1.45-1.30 (br.s，3H)。 •實例19 2-[3,5-雙（三氟甲基）笨基】_N_[4_(4_氟_2·甲基苯基）·6_(六氫 吼嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪·基）-3-吼啶基】-Ν，2-二甲基 丙醢胺（Ε19)
於8毫升密封小瓶中注入124毫克（0.233毫莫耳）2-[3,5-雙 (二氟甲基）苯基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-曱基苯基）_3-吼啶 基]-N，2-二曱基丙醯胺（w〇 2〇〇5/〇〇2577)，83毫克（〇 584毫 莫耳）八氫他嗪并噁嗪（Ep 472826)、9〇毫克 (〇.701毫莫耳）碳酸鉀’將該等試劑溶於0.5毫升DMSO中。 粗產物經快速層析（矽膠，環己烷/EtOAc 90/10-30/70)純 化’獲知·白色固態標題化合物：85毫克（0.133毫莫耳）。
Rf： 0.4 (EtOAc) 113561.doc •185· 1378101 MS (ES/+): 639 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.05-7.98 (s, 1H); 7.91-7.85 (s, 1H); 7.79-7.68 (m, 2H); 7.73-7.65 (br.s, 1H); 7.18-7.12 (d, 1H); 7.13-7.06 (br.s,lH); 6.73-6.64 (s, 1H); 4.29-4.18 (d, 1H); 4.13-4.03 (d, 1H); 3.78-3.68 (t, 2H); 3.56-3.48 (t, 1H); 3.18-3.09 (t, 1H); 2.92-2.80 (t, 1H); 2.82-2.74 (d, 1H); 2.70-2.62 (d, 1H); 2.44-2.34 (t, 1H); 2.21-2.15 (s, 3H); 2.28-2.06 (m, 3H); 2.14-2.07 (s, 3H); 1.55-1.41 (s, 3H);
1.40-1.28 (s, 3H)。 實例20 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[4_(4-氟-2-甲基苯基）-6-(六氫 "比嗪并[2，l-c】[l，4】噁嗪-8(1H)-基）-3-"比啶基】-N，2-二甲基 丙醯胺（E20) E19之對映體1 [[a]d=1.8, c=1.0, MeOH]
使實例19(15毫克）進行對掌性分離以單離出其對映體。 使用下列條件分離出未知但為單一立體化學性之對映體標 示 1(5 毫克，97.2% e.e.)。 製備條件： 113561.doc -186- 1378101 MS (ES/+): 639 [M+H] +
NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 8.05-7.98 (s, 1H); 7.91-7.85 (s5 1H); 7.79-7.68 (m, 2H); 7.73-7.65 (br.s, 1H); 7.18-7.12 (d, 1H); 7.13-7.06 (br.s,lH); 6.73-6.64 (s, 1H); 4.29-4.18 (d, 1H); 4.13-4.03 (d, 1H); 3.78-3.68 (t, 2H); 3.56-3.48 (t, 1H); 3.18-3.09 (t, 1H); 2.92-2.80 (t, 1H); 2.82-2.74 (d, 1H); 2.70-2.62 (d, 1H); 2.44-2.34 (t, 1H); 2.21-2.15 (s, 3H); 2.28-2.06 (m, 3H); 2.14-2.07 (s, 3H); 1.55-1.41 (s, 3H); 1.40-1.28 (s，3H)。 實例21
供給量 15 mg 對掌性管柱 CHIRALCEL OD, (25 x 2) cm 移動相 正己烷/2-丙醇94/6% v/v 流速 18 ml/min 偵測 UV在 225 nm 操作時間 17 min 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-(六氫 吡嗪并[2,1-cHM]噁嗪-8(1H)_基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基 丙醯胺（E21) E19之對映體2 ， [[α]ϋ =-!·〇]
使用與Ε20相同之條件分離標題化合物，獲得5毫克， 99.8% e.e 〇 113561.doc -187- 1378101 MS (ES/+): 639 [M+H] + NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 8.05-7.98 (s, 1H); 7.91-7.85 (s, 1H); 7.79-7.68 (m, 2H); 7.73-7.65 (br.s, 1H); 7.18-7.12 (d, 1H); 7.13-7.06 (br.s,lH); 6.73-6.64 (s, 1H); 4.29-4.18 (d, 1H); 4.13-4.03 (d, 1H); 3.78-3.68 (t, 2H); 3.56-3.48 (t, 1H); 3.18-3.09 (t, 1H); 2.92-2.80 (t, 1H); 2.82-2.74 (d, 1H); 2.70-2.62 (ds 1H); 2.44-2.34 (t, 1H); 2.21-2.15 (s, 3H); 2.28-2.06 (m, 3H); 2.14-2.07 (s, 3H); 1.55-1.41 (s, 3H); 1.40-1.28 (s，3H)。 實例22 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-[6-(l，l-二氧離子六氫-5H-異 噻唑并[2,3-a】吡嗪-5-基）-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吡啶 基]-N，2-二甲基丙醯胺（E22) E1之對映體1
製備條件： 供給量37毫克 對掌性管柱 CHIRALPAK AD-H，（25 X 2) cm 移動相 正己烷/乙醇+ 〇.1%異丙基胺25/75% v/v 流速 15 ml/min 偵測 UV在225 nm 分離：4毫克；對映體1之純度成為100% MS (ES/+): 673 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.01 (s，1H); 7.78 (s，iH); 7 65 (s 113561.doc • 188 - 1378101 2H); 7.08-6.85 (m, 3H); 6.53 (s, 1H)； 4.81-4.53 (m, 1H); 4.35-4.09 (m, 1H); 3.53-3.50 (m, 1H)； 3.38-3.25 (m, 1H); 3.16-3.09 (m, 1H); 2.96 (t, 1H); 2.83 (t, 1H); 2.70-1.98 (m, 10H); 1.79-1.47 (m, 3H); 1.46-1.33 (s，3H) 0 實例23 2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基]-N-【6-(l，i_二氧離子六氫_5H-異 噻唑并[2,3-a] °比嗪-5-基）-4-(4-氟·2-甲基苯基）吡啶·3· 基】-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε23) El之對映趙2
製備條件： CHIRALPAK AD-H, (25 x 2) cm 正己烷/乙醇+ 0.1%異丙基胺25/75% v/v 15 ml/min UV在 225 nm
對掌性管柱 移動相 流速 偵測 分離：6毫克 ;對映體2之純度以UV偵測為98.8% MS (ES/+): 673 [M+H] + NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 8.01 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.65 (s, 2H); 7.08-6.85 (m, 3H); 6.53 (s, 1H); 4.81-4.53 (m, 1H); 4.35-4.09 (m, 1H); 3.53-3.50 (m, 1H); 3.38-3.25 (m, 1H); 3.16-3.09 (m, 1H); 2.96 (t, 1H); 2.83 (t, 1H); 2.70-1.98 (m, 10H); 1.79-1.47 (m, 3H); 1.46-1.33 (s, 3H)。 實例24 113561.doc -189- 1378101 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-[(8aS)-六氫咯并【l，2-a】°* 嗪-2(1H)-基】-3-«Λ 啶基}-N，2-二曱基丙醯胺（E24)
於10毫升微波管中注入80毫克（0.150毫莫耳）2-[3,5-雙 (三氟甲基）苯基]-N-[6-氣-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3- °比咬 基]-N，2-二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)，47.4毫克（0.375 毫莫耳）（8aS)-八氫。比咯并[l，2-a]"比嗪，62.2毫克（0_450毫莫 耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於0.6毫升DMSO中。使反應混合 物在微波烘箱（180°C，300 W)下加熱1 h且接著使粗產物經 Wtaers(System Fraction Lynx TM)之質譜導向之製備性儀器 (Mass Directed Preparative Instrument)，在 X Terra Prep MS C18 (30 x 150 mm; 10 μιη)(移動相：自 99% [水+0.1% φ HC02H]及 1% [CH3CN +0.1% HC02H]至 100% [ch3cn + 0.1% HC02H]歷時 8 分鐘及 30，'； 100% [CH3CN +0.1% HC02H]歷時6分鐘；自 100% [CH3CN +0.1% HC02H]至 99% [水+0.1% HC02H]及 1% [CH3CN +0.1% HC02H]歷時 30"; 99% [水+0.1% HC02H]及 1% [CH3CN +0.1% HC02H]歷時 12") ; T=室溫；流速=40 ml/min ; UV偵測：210-400 nm ; MS偵側模式：ES (+)/ES (-)，質量範圍：100-900]，獲得45 毫克淺黃色固態目標化合物。 113561.doc 190· 1378101 RF = 0.2 (乙酸乙酯） MS (ES/+): 623 [M+H] + NMR (CDC13): δ (ppm) 8.00 (s’ 1H)，7.78 (s，1H)，7.71-7.60 (br. s，2H)，7.27-7.22 (br. s，1H)，7.05-6.85 (br. s，2H)， 6.52-6.45 (s, 1H), 4.63-3.98 (m, 2H), 3.74-2.94 (m, 4H), 2.42-2.29 (s, 3H), 2.67-1.86 (m, 3H), 2.17-2.07 (s, 3H), 1.56-1.48 (s，3H), 1.81-1.12 (m, 4H), 1.41-1.33 (s，3H)。 實例25 • 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-{4-(4-氟_2-曱基苯基）_6· [(8aR)-六氫吡咯并[l，2-a】吡嗪-2(1Η)-基】_3·吡啶基卜ν，2- 二曱基丙醢胺（EM)
自100毫克（0.187毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]·ν_[6_ ® 氯-4_(4-氟_2_曱基苯基比咬基]-Ν，2·二甲基丙酿胺（w〇 2005/002577)、70毫克（0.554毫莫耳）（8aR)_八氫吡咯并 [l，2-a]·比嗪、52.2毫克碳酸鉀（0.377毫莫耳）起始製備標題化 合物；將試劑溶於0_6毫升DMSO中且使反應混合物在150 °C下加熱隔夜。經快速層析後獲得52毫克所需化合物。 MS (ES/+): 623 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.60 (br. s, 2H), 7.27-7.22 (br. s, 1H), 7.05-6.85 (br. s, 113561.doc •191- 1378101 2H)，6.52-6.45 (s，1H)，4.63-3.98 (m，2H)，3.74-2.94 (m， 4H)，2.42-2.29 (s，3H)，2.67-1.86 (m，3H)，2.17-2,07 (s, 3H)， 1.56-1.48 (s，3H)，1.81-1.12 (m，4H)，1.41-1.33 (s，3H)。 實例26 2-P,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-{4-(4-氟-2·甲基苯基）_6_ [(8aR)-六氫吼咯并[l，2-a】《Λ嗪-2(1H)-基】-3_ «Λ啶基卜n，2_ 二甲基丙醢胺鹽酸鹽（E26)
F 將2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2·甲基苯 基）-6-[(8aR)-六氫吼咯并比嗪-2(1H)-基]·3-η^ 咬 基}-Ν，2-二甲基丙醢胺（Ε25，39毫克，0.063毫莫耳）溶於 DCM中，且使溫度降至〇。(：。緩慢添加75微升（0.075毫莫 耳）HC1(1 Μ於Et2〇之溶液），隨後使反應混合物在該溫度下 ® 攪拌30分鐘。接著，移除溶劑且將所得固體分散於戊烷中。 獲得4 1毫克淺黃色固態所需化合物。 MS (ES/+): 623 [M+H] + NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 10.63 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81-7.65 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6_90- 6.84 (s, 1H)，4.88-4.66 (m，1H)，4.12-1.08 (m，24H)。 實例27 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_Ν_{4·(4_氟-2-甲基苯基）-6- 113561.doc •192· 1378101 [(8aR)-6-氧代六氫吡咯并[l，2-a】吡嗪-2(1H)-基】-3-吡咬 基卜N，2_二甲基丙醯胺（E27)
F 於8毫升密封小瓶中注入100毫克（0.187毫莫耳）2 [3 5雙 (二乱曱基）苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-曱基苯基）·3_ η比咬 # 基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)、78.6 毫克（0.561 毫莫耳）（8aS)-六氫°比咯并[l，2-a]。比嗪-6(2Η)-酮（WO 2003/06663 5)、52毫克（0.374毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶 於0.8毫升DMSO中。使反應混合物在18〇。〇下加熱36-48 h 且接著添加於飽和NH4C1溶液中，且以DCM反萃取，粗物 質在以自環己烷/乙酸乙酯9:1至乙酸乙酯1〇〇%梯度溶離之 SPE匣（矽膠）上純化’獲得23毫克所需化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + ® NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.01 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.65 (s, 2H); 7.05-6.87 (m, 3H); 6.52 (s, 1H); 4.67-4.52 (m, 1H); 4.32-4.19 (m, 1H); 4.14-4.10 (d, 1H); 3.77-3.64 (m, 1H); 3.02-2.84 (m, 2H); 2.61 (t, 1H); 2.48-2.44 (dd, 2H); 2.41-2.33 (s, 3H); 2.30-2.22 (m, 1H); 2.13 (s, 3H)； 1.79-1.65 (m，1H); 1.53 (s，3H); 1·38 (s，3H)。 實例28 2-[3,5-雙（三氟甲基）-苯基]-N-{4-(2-氣苯基）-6-[(8aS)六氫 113561.doc -193· 1378101 咯并[l,2-a]nb嗪-2(1H)-基】啶基}-N，2-二甲基丙酿 胺（E28)
於含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν-[6·氯-4·(2-氯苯基）_3_ 吡啶基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（WO 2005/002577，〇.U毫莫耳） 之無水DMSO(l毫升）溶液中添加S-八氫》比洛并[i，2_a]n比噪 • (〇·22毫莫耳）及碳酸鉀（〇·22毫莫耳），且使所得混合物在15〇 °C下搖晃12小時。冷卻後添加二氯曱烷（2毫升）且接著添加 結合之異氰酸酯聚合物（2.0毫莫耳）且使所得混合物在室溫 下搖晃隔夜。接著過濾樹脂且減壓濃縮滤液。使用質量導 向之HPLC進行純化。 製備性層析條件 管柱： X Terra MS C 1 8 5 μιη，100 X 19 mm 移動相· A: NH4HCO3溶液，10 mM，pHl0; B: CH3CN _ 梯度： 30% (B)歷時1分鐘，自30% (B)至95% (B)歷時9 分鐘，95% (B)歷時3分鐘 流速： 20 ml/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍：100-900 amu 離子化：ES + 分析層析條件 管柱： X Terra MS C18 5 μηι，50 X 4.6 mm H356I.doc • 194· 1378101 移動相：A: NH4HC〇3溶液，10 mM，pH 10; B: CH3CN 梯度： 30% (B)歷時1分鐘，自30% (B)至95% (B)歷時9 分鐘，95% (B)歷時3分鐘 流速： 1 ml/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍：100-900 amu 離子化：ES + 獲得44.6毫克所需化合物。 NMR (CDC13): δ (ppm) 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.54 (2, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.90-2.83 (t, 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (t, 1H), 2.04 (q, 1H)，1.97-1.61 (m, 4H), 1.45-1.19 (m，7H)。 實例29 2-[3,5-雙（三氟甲基）-苯基]_1^_{4-(2-氮苯基）-6-[(8311)六氫 e比咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基】-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙醯 胺（E29)
於含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]·Ν_[6•氯_4·(2·氣苯基）3_ 。比啶基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（w〇 2005/002577，0_11毫莫耳） 之無水DMSO(l毫升）溶液中添加r_八氫„比洛并[i，2_a]n比嗪 (0.22毫莫耳）及碳酸鉀（0 22毫莫耳）且使所得混合物在15〇 113561.doc -195- 1378101 °C下搖晃12小時。冷卻後添加二氯甲烷（2毫升），接著添加 結合之異氰酸酯聚合物（2.0毫莫耳）且使所得混合物在室溫 下搖晃隔夜。接著過濾樹脂且減壓濃縮濾液。使用質量導 向之HPLC進行純化。 製備性層析條件 管柱： X Terra MS C 1 8 5 μιη, 100 X 19 mm 移動相： A: NH4HC03溶液，10 mM，pH 10; B: CH3CN 梯度： 30% (B)歷時1分鐘，自30% (B)至95% (B)歷時9
分鐘，95% (B)歷時3分鐘 流速： 20 ml/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍：100-900 amu 離子化：ES + 分析層析條件 管柱： X Terra MS C 1 8 5 μιη, 50 X 4.6 mm
移動相： A: NH4HC03溶液，10 mM，pH 10; B: CH3CN 梯度： 30% (B)歷時1分鐘，自30% (B)至95% (B)歷時9 分鐘，95% (B)歷時3分鐘 流速： 1 ml/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍：100-900 amu 離子化：ES + 獲得26.3毫克所需化合物。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, H3561.doc -196- 2H)，7.54 (2, 2H)，7 49 7 39 ㈨ 2H)，7 27 (d 1H), 4 39 (d 1 a )’ 6.72 (s， .(，）’（22 (d，1H)，3.05-2.98 (m，2H) 2Qn 0 (t, 1H) 2 51 7 h 2 9〇-2.83 ),.57-2.46 (mj 1H)j 2 42 (Sj 3H)j 2 i2 U，1H)，1.97].61( 、，1H)，2.04 、m，4H)，1.45-1.19 (m，7H)。 實例30 2 [3’5-雙（三氟甲基）笨基】_N_【4-㈠氣_2甲基苯 吼嘻并[2，l_e][l，4]M_8(1H)·基）咬基卜n 2 一（’、氣 丙醯胺鹽酸鹽（E30)對映體χ ，·一甲基
對映體1 將2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]屮_[4_(4_氟_2甲基笨旯）6 (六氫吡嗪并[2，l-c][i，4]噁嗪·8(1Η)-基）-3-吡啶基] 甲基丙醯胺（E20，42毫克，66微莫耳）懸浮於i毫升無水_ 乙縫中且在〇C下以79微升1 M HC1之二乙謎處理30分鐘。 以氮氣流移除溶劑且將產物分散於無水戊烧中，經過滤後 獲得白色固態鹽酸鹽（44毫克，定量 MS (ES/+): 639 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.99 (br· s，1H)，8.04 (s，1H)， 7.95 (s, 1H), 7.85-7.60 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.16-6.92 (m, 2H), 6.92-6.80 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.81 (t, 1H), 3.59 (t, iH), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.29-3.12 (m, 3H), 3.05-2.79 (m, 1H)> 2.60-2.52 (m, 1H), 113561.doc -197- 1378101 2.33-2.20 (br. s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.16-2.05 (br. s, 3H)，1.56-1.09 (m，6H)。 實例31 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-(六氫 吡嗪并[2，1-〇][1，4]噁嗪-8(111)-基）-3-吡啶基}-乂2-二甲基 丙醯胺鹽酸鹽（E31)對映體2
將2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-N-[4-(4-氟-2-曱基苯 基）-6-(六氫吼嗪并[2，l-c][l,4]噁嗪-8(1H)-基）-3-。比啶 基]-N，2-二甲基丙醯胺（E21，39毫克，61微莫耳）懸浮於1毫 升無水二乙醚中且在〇°C下以73微升1 M HC1之二乙醚處理 30分鐘。以氮氣流移除溶劑，且將產物分散於無水戊烷中， 經過濾後獲得白色固態鹽酸鹽，41毫克。 MS (ES/+): 639 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.99 (br. s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85-7.60 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.16-6.92 (m, 2H), 6.92-6.80 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.81 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.29-3.12 (m, 3H), 3.05-2.79 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.33-2.20 (br. s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.16-2.05 (br. s, 3H), 1.56-1.09 (m，6H)。 113561.doc -198- 1378101 實例32 2-【3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基）·6_ [(3R，8aR)-3-(羥基甲基）六氫嘻并[l，2-a]啦嗓·2(1Η)_ 基]-3-吡啶基}-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε32)
φ 自323毫克（〇.6〇8毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν·[6- 氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-β比咳基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（w〇 2005/002577)、1.216 毫克（0.160 毫莫耳）(3R，9aR)-八氫-2H-口比咬并[l，2-a]°比0秦-3-基曱醇（Tetrahedron Asymmetry，1996, 7(7)，1999-2005)、35毫克雙（二亞苄基丙酮）把（〇 〇61毫莫 耳）、57毫克2-二環己基膦基_2·-(Ν，Ν-二甲基胺基）聯苯 (0.145毫莫耳）、297毫克（0.912毫莫耳）碳酸鉋起始製備標題 化合物，將該等試劑溶於10毫升甲苯中且密封小瓶中於14〇 ® °c下攪拌添加更多二環己基膦基_2，_(ΝΝ·二甲基胺基） 聯苯（57毫克’ 0.145毫莫耳）及雙（二亞苄基丙酮）鈀（35毫 克，0.061毫莫耳）’且使反應在14(rc下又維持41^將粗物 質置SCXE上’中和之溶離份以甲醇洗滌，以2 μ氨/甲醇 溶離主要物質且收集。移除溶劑且使殘留物經以乙酸乙 酯，接著自二氣甲烷至二氣甲烷：曱醇95:5之梯度溶離進 行層析（矽膠）純化》最乾淨之溶離份在Νη2矽膠匣上以環己 烷至環己烷：乙酸乙酯70:30梯度層析進一步純化，獲得29 113561.doc -199- 1378101 毫克黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 653 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.89-7.86 (s, 1H); 7.80-7.76 (s, 1H); 7.70-7.66 (s, 2H); 7.12-7.03 (m, 2H); 7.00-6.92 (m, 1H); 6.50-6.47 (s,lH); 4.06-3.97 (m, 1H); 3.66-3.54 (m, 3H); 3.49-3.39 (m, 1H); 3,27-3.12 (m, 1H); 3.11-3.00 (m, 1H). 2.89-2.77 (m, 2H); 2.44-2.38 (s, 3H); 2.17-2.07 (s, 3H)； 2.07-1.41 (m，5H); 1.38-1.31 (s，3H); 1.26-1.20 (s, 3H)。 鲁實例33 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν·[6_(2,2_二氧離子六氫吡嗪并 [2，l-c] [1，4]噻嗪 _8(1Η)-基）-4-(4-氟-2-曱基苯基）·3_ 0比啶 基】-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε33)
於8毫升密封小瓶中注入18〇毫克（〇 31毫莫耳）2_[3 5•雙 (三氟甲基）苯基]_Ν_[6_氣_4_(4_氟-2_甲基苯基〇比啶 基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（W〇 2〇〇5/〇〇2577)、168 毫克62 毫 莫耳）八氮吼嗪并[2，1-(1][1，4]噻嗪2,2-二氧化物（1)19)、128 毫克（0.701毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於丨毫升dms〇 中，且在150 C下檀拌18 h。反應混合物以水及乙酸乙酯稀 釋’且以乙酸乙醋萃取水相。合併之有機溶離份經脫水且 113561.doc -200- 1378101 減壓移除溶劑。粗產物經快速層析（矽膠，環己烧/Et0Ac 50/50至EtOAc)純化，獲得白色固態標題化合物’ 1〇5毫克。 MS (ES/+): [M+Na] + NMR (DMS0-d6): δ (ppm) 8.07-7.99 (s，1H)，7.97-7.86 (s， 1H), 7.82-7.62 (m, 2H), 7.22-7.12 (d, 1H), 7.15-6.98 (m, 2H)，6.79-6.69 (s，1H)，4.32-4.13 (m, 2H), 3.31-3.07 (m， 5H), 3.04-2.84 (m, 3H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 3H)，2.36-2.18 (m，1H)，2.29-2.05 (m，3H); 1 6(M 27 • 6H)〇 ， 實例34 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基）_6_ [(7S，9aS)-7-(羥基甲基）六氫吼嗪并[2，1_<;】[1，4】噁嗪_8(111)_ 基】_3·吡啶基}-N，2-二甲基丙醢胺（E34)
將 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-({[(l，i_二 曱基乙基）（一甲基）碎炫基]氧基}曱基）六氫η比嗪并 [2，1-〇][1，4]噁嗪-8(1：»)-基]-4-(4-氟_2-甲基苯基）-3-"比啶 基}-Ν，2-二甲基丙醯胺基（D24)(390毫克，0.498毫莫耳）溶於 17毫升甲醇中.。在〇°C下於該溶液中添加濃HC1(0.9毫升）， 且在室溫下持續攪拌3 h(完全轉化）^將反應混合物加於 113561.doc -201 - SCX匣上且以MeOH洗蘇。產物以〇_5 Μ甲醇氨溶離。蒸發 含產物之溶離份，留下白色固態目標化合物：31〇毫克， 0.464毫莫耳，93%。 UPLC/MS : m/z= 669 (Μ+1)。 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.07-7.97 (s，1H)，7.88-7.81 (s，1H)，7.79-7.69 (br. s，2H)，7.19-7.11 (d，1H)，7.14-7.06 (br. s，2H) 6.64-6.56 (s，1H)，4.75-4.65 (m，1H)，4.31-4.13 (br. S, 1H), 4.15-4.01 (br. s, 1H), 3.80-3.68 (m, 3H), 3.58-3.49 (t, 1H); 3.43-3.34 (m, 1H); 3.18-3.09 (t, 1H); 3.04-2.98 (d, 1H); 2.68-2.58 (d, 1H); 2.51-2.45 (s, 3H); 2.20-2.13 (s, 3H); 2.29-2.00 (m, 4H); 1.54-1.39 (s, 3H); 1.39-1.28 (s, 3H) » 實例35 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N_{4_(4-氟甲基苯基）_6_ [(7S，9aS)-7-(羥基甲基）六氫吡嗪并[2，1_(；】[1，4】噁嗪_8(111)· 基]·3-»Λ啶基}-N，2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽（E35)
於含2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_Ν_{4_(4·氟·2_甲基苯 基）-6-[(7S，9aS)-7·(羥基甲基）六氫吡嗪并[21_c][14]，i -8(1H)-基]比啶基卜N，2_二曱基丙醯胺（E34)(3〇〇毫克， H3561.doc •202· 1378101 毫莫耳）之2毫升二乙謎溶液中添加〇6毫升在^ μ ^ 合液形成白色沉澱物。以氮氣流移除溶劑及過 里之HC1 ’且將殘留物分散於1毫升1:1戊燒：Et2◦中。以過 濾收集白色固冑，且經高度真空，獲得標題化合物㈣毫 克，0.397毫莫耳，產率88%。 1H NMR _ MHz，s ppm 1〇 24 扣 s，ι h) 8 〇3 (br. s., 1 Η) 7.90 (br. s., 1 Η) 7.55 - 7.82 (m, 2 Η) 6.89 - 7.24 (m, 3 Η) 6.77 (br. s., 1 H) 4.65 (br. s., 1 H) 4.45 (br. s., 1 H) 3.92 - 4.15 (m, 2 H) 3.76 - 3.90 (m, 2 H) 3.34 - 3.55 (m, 2 H) 3.09 - 3.36 (m, 2 H) 2.84 - 3.04 (m, 1 H) 2.49 - 2.62 (m, 2 H) 2.01 - 2.30 (m，6 H) 1.10 - 1.58 (m，8 H)。 使用polAAR 3000偏光計所得之an (c = 0.5於MeOH)= -39.6 ’ λ=5 89.4 nm，試料盒體積=1.3毫升，路徑長度，I=1 dm (該值係以不同樣品測定，分光學上係與上述相同且依 類似方式製備）。 實例36
2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基）·6_ [(7S,9aR)-7-(幾基甲基）六氫 β比嗓并[2，l-c][l，4]兔嗓-8(1H)· 基】-3-吡啶基}-N,2-二甲基丙醯胺（E36) η
113561.doc -203 - 1378101 二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）六氫吡嗪并 [2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]_4-(4-氟·2_ 甲基苯基）_3_ 吡啶 基}-^2-二f基丙醯胺基（D25)(87毫克，〇毫莫耳）溶於4 毫升甲醇中。在oc下於該溶液中添加濃HC1(0 2毫升）且在 至溫下持續攪拌1 h(完全轉化）。將反應混合物加於scx匣 上且以MeOH洗滌。產物以0.5 Μ甲醇氨溶離。蒸發uv_活性 之主要溶離份，留下白色固態目標化合物：69毫克，〇 1〇3 毫莫耳，93%。 MS: m/z= 669 (M+1)。 H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.07-7.97 (m，1H)，7.95-7.89 (br· s，1H)，7.81-7.67 (br. s，2H)，7 20-7.10 (d，1H)， 7.16-7.04 (br· s，2H)，6.75-6.65 (br. s，1H)，4 87_4 78 (br s， 1H)，3.96-3.79 (br_ s，1H)，3.66-3.47 (m，4H)，3 42-3.34 (m， 1H), 3.32-3.23 (m, 1H); 3.17-3.07 (dd} 1H). 2.71-2.63 (dd, 1H); 2.61-2.39 (m，2H); 2.50-2.44 (s，3H); 2 39] 99 (m， 3H); 2.16-2.02 (br. s，3H); 1.58-1.42 (s，3H); 14〇127 (s， 3H)。 實例37 2-P，5-雙（三氟甲基）苯基卜氟-2-甲基苯基）_6· 【C7S，9aR或9aS)-7_(羥基甲基）-2,2-二氧離子六氫β比嗓并 [2，l-c][l，4]噻嗪-8(1Η)-基]-3-0比啶基卜Ν2·二甲基丙醯胺 (Ε37)非對映體1 113561.doc -204· 1378101 〇、、',〇
在〇°C下於含2-[3,5-雙（三敦甲基）苯基]·Ν·[6_[(7Μ3Κ或 9aS)-7-({[(l，l· 一甲基乙基）（二甲基）石夕烷基]氧基）甲 基）-2,2-二氡離子六氫„比嗪并[21_c][1，4]噻嗪·8(ιη)_ •基Μ_(4_氣_2_甲基苯基比啶基]_Ν，2-二甲基丙醯胺 (D31)(170毫克’ 〇·2毫莫耳）之8毫升甲醇溶液中滴加ΐ2 Ν HC1(0.4毫升）。使反應混合物在室溫下攪拌丨5 h，接著使 之經scxs純化，獲得白色固態標題化合物（12〇毫克，產率 81%)。 HPLC :峰@1=5.54分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.01 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.63 - 7.81 (m，2 H) 7.16 (d，1 H) 7.03 · 7.17 (m, 2 H) 鲁 6.67 (s，1 H) 4.71 (t，1 H) 4.19 - 4.36 (m，1 H) 4.02 - 4.19 (m， 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 1 H) 3.36 - 3.53 (m, 1 H) 3.24 - 3.36 (m, 2 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 3.10 (d, 1 H) 2.86 - 3.01 (m, 1 H) 2.72 - 2.84 (m, 1 H) 2.65 (d, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.42 - 2.56 (m，2 H) 2.20 (s，3 H) 1.49 (s，3 H) 1.34 (s，3 Η) o 實例38 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν-{4-(4·氟-2-甲基苯基）_6_ [(7S，9aS或9aR)-7-(羥基甲基）-2,2-二氧離子六氫吡嗓并 U3561.doc -205- [2，l-C][l，4】噻嗪-8(lH)_基]_3-BΛ啶基}·N，2_二甲基丙醢胺 (E38)非對映體2
將2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν_[6_[(78 9β或R) 7_ ({[(1,1-二曱基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_22二氧 離子六氫吡嗪并[2，l-c][i，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基 苯基）-3-°比啶基]-N，2-二甲基丙醯胺（D36)(158毫克，0.190 毫莫耳）溶於10毫升甲醇中。在〇。〇下於該溶液中滴加濃 HC1(0.4毫升），且在室溫下攪拌15 h(經UPLC/MS追蹤為完 全轉化，峰在 〇·87 分鐘，m/z=717(M+l)，359(Μ/2+1)。反 應混合物經SCX匣純化’留下固態目標化合物：1〇7毫克， 0.149毫莫耳，78%。 MS: m/z= 669 (M+1)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 7.97 - 8.07 (m, 1 Η) 7.81 - 7.93 (m, 1 Η) 7.62 - 7.81 (m, 2 Η) 6.90 - 7.24 (m, 3 Η) 6.57 - 6.71 (m, 1 Η) 4.65 - 4.76 (m, 1 Η) 4.09 - 4.38 (m, 1 Η) 3.65 - 3.79 (m, 1 Η) 3.30 - 3.49 (m, 2 Η) 3.05 - 3.28 (m, 5 Η) 3.00 (t, 1 Η) 2.65 - 2.79 (m, 1 Η) 2.37 - 2.50 (m, 1 Η) 2.01 - 2.33 (m, 7 Η) 1.10 - 1.55 (m, 6 Η) 〇 實例39 113561.doc -206- 1378101 N-[6-[(3S，9aR或S)-8-乙醯基-3-(羥基甲基）八氫_2H_吡嗪并 [l，2-a]°lt 嗓-2-基]-4-(4-氣 _2_ 曱基苯基咬基]_2_【3,5_ 雙（三氟甲基）苯基]-N，2-二甲基丙醯胺（E39)-對映體1
將 N-[6-[(3S，9aR 或 S)-8-乙醯基-3-({[(l，l-二甲基乙 基）（二曱基）石夕烧基]氧基}曱基）八氫-2H-°比。秦并[i，2-a]»比嗪 -2 -基]-4-(4-亂-2-甲基苯基）-3 -。比咬基]-2-[3,5 -雙（三氟曱 基）苯基]-Ν，2·二曱基丙醯胺（D41)(1.168克，1.42毫莫耳）溶 於40毫升曱醇中。在〇。〇下於該溶液中添加濃HC1(2.5毫 升），且在室溫下攪拌1 h。經UPLC/MS分析顯示完全轉化 成期望之產物（峰在〇_75分鐘，m/z=710(M+l)，355.7 (M/2+1)。反應混合物經SCX E純化，接著經快速層析 ((：112(：12">(：1120：12:]^〇1192.5:7.5)純化，獲得固態標題化合 物：483毫克，-毫莫耳，78%。 Ύ0 1H NMR (500 MHz, OUSO-d6) δ ppm 7.97 - 8.06 (m, 1 H) 7.80 - 7.89 (m, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 2 H) 6.90 - 7.24 (m, 3 H) 6.54 - 6.76 (m, 1 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 4.04 - 4.43 (m, 2 H) 3.67 - 3.91 (m, 2 H) 3.3 2 - 3.47 (m, 1 H) 3.13 - 3.23 (m, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 2.68 - 2.87 (m, 2 H) 2.55 - 2.69 (m, 2 H) 1.78 - 2.40 (m，12 H) 1.11 - 1.58 (m，6 H)。 U3561.doc -207- 1378101 實例40 N-[6-[(3S，9aS或R)-8-乙醯基-3-(羥基甲基）八氫-2H-nt嗪并 [l，2-a]吡嗪-2-基】-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吡啶基]-2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N，2-二甲基丙醯胺（E40)-對映體2 Ύ°
CF, 如上述對N_[6-[(3S，9aR或S)-8-乙醯基-3-({[(1，1-二曱基 乙基）（二曱基）矽烷基]氧基}曱基）八氫-2H-"比嗪并[l，2-a]吡 嗪-2-基]·4-(4-氟-2」曱基苯基）-3-»比啶基]-2-[3,5-雙（三氟甲 基）苯基]-N，2·二甲基丙醯胺（D41)般處理N-[6-[(3S，9aS或 R)-8-乙醢基-3-({[(l，l-二曱基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）八氫-2H-0比嗓并[l，2-a]e比嗓-2-基]-4·(4-氟-2-甲基苯 基）-3-吼啶基]-2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν，2•二甲基丙醯 胺（DU)。經UPLC/MS分析顯示完全轉化成期望之產物（峰 在 0.71 分鐘 ’ m/z=710(M+1)，355.7(Μ/2+1)。產物以相同方 式純化，產量700毫克》 1Η NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 7.97 _ 8 〇6 (m 1 7.86 - 7.94 (m, 1 Η) 7.61 - 7.82 (m, 2 Η) 6.92 - 7.21 (m, 3 Η) 6.64 - 6.79 (m, 1 Η) 4.75 - 4.84 (m, 1 Η) 4.05 . 4.17 (m, 1 Η) 3.90 - 4.05 (m, 1 Η) 3.45 - 3.69 (m, 4 Η) 3.33 - 3.45 (m, 1 Η) 113561.doc -208· 1378101 3.18 - 3.30 (m, 1 Η) 3.05 - 3.18 (m, 2 Η) 2.69 - 2.83 (m, 1 Η) 2.51 - 2.64 (m} 2 Η) 2.32 - 2.45 (m, 2 Η) 2.05 . 2.29 (m, 5 Η) 1.93 - 2.01 (m, 3 Η) 1.09 - 1.56 (m，6 H)。 實例41 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N_{6，_[(7S 9aS) 7 (羥基 甲基）六氫吼嗪并[2,1-44,4]噁嗪-8(1Η)·基]_4·甲基_34，· 聯吼啶-3，-基}-义2-二甲基丙醯胺（£41)
將2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基? 二曱基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）六氫IJ比嗪并 [2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)·基]-4-曱基 _3，，4，·聯吼啶·3,· 基}-N，2-二f基丙醯胺（D53，86毫克）溶於無水MeOH(4毫 升）中’於冰/鹽浴中冷卻至約〇。(： ’接著添加濃HC1溶液。 • 使混合物在約〇°C下攪拌45分鐘，接著使之升溫至室溫，且 再攪拌2 h。至於5克SCX管柱上，以MeOH x3洗滌，接著以 含NH3之MeOH溶離化合物。蒸發溶劑。使殘留物在5克以 戊烧至EtOAc至10% MeOH/EtOAc溶離之sek pak管柱上純 化。真空蒸發溶劑至乾，獲得標題化合物之無色膠體。 NMR (DMSO- d6) δ 8.44 (1H，d)，8.21 (1H，s)，8.04 (1H，s)， 7.89 (1H，s)，7.73 (2H，s)，7.33 (1H，d)，6. 70 (1H，s)，4.71 (1H, br t), 4.23 (1H, br s), 4.10 (1 h, br s), 3.76 (3H,m), 3.55 (1H, t), 3.41 (2H, m), 3.16 (1H, t), 3.02 (1H, d), 2.66 (1H, 113561.doc •209- m), 2.33- 2.05 (7H, m), 1.47- 1.17 ( 6H, br m) MS (API+): m/z 652.1 (MH+; 20%)。 實例42: 2-【3，S-雙（三氟甲基）苯基】-N-{6，-[(7S，9aS)-7-(羥基 甲基）六氫他嗪并[2，l-c】【l，4】噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3,4，-聯吼啶-3，-基}-^2-二甲基丙醢胺鹽酸鹽（E42)
將2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]·ν·{6，-[(78,9&8)-7-(羥基甲 基）六氫°比嗪并[2，1-〇][1，4]噁嗪-8(111)-基]-4-曱基-3,4，-聯 °比咬-3’-基}-'2-二曱基丙醯胺（Ε41，33_8毫克）溶於最小量 之DCM中，添加含1 MHC1之Et20溶液，添加Et20，分散直 到沉澱出為止製備標題化合物。移除母液。添加更多Et2〇 再度分散。吹乾溶劑獲得白色固體。 MS (API + ): m/z = 652 3 (mh+; 20%)。 實例 43 : 2-[3，S-雙（三氟甲基）苯基】-ν·{6-氟-6，-[(7S,9aS)-7-(經基甲基）六氫吡嗪并[21_<;】丨1，4]噁嗪_8(111)-基]_2-甲基 -3,4’·聯吼咬_3’-基卜N，2-二甲基丙醢胺（E43)
將2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基氟_2_曱基_3,4，_ 113561.doc -210- 1378101 聯吡啶-3'-基）-N，2-二甲基丙醯胺（D54，53 5毫克，〇」毫莫 耳）、（78,935)-7-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）八氫"比嗪并[2，l-c][i，4]噁嗪（D51，37毫克，〇 13毫莫 耳）溶於甲笨（1_5毫升）中》添加雙三第三丁基膦鈀（13毫 克，0.026毫莫耳）’接著添加十六烷基三甲基氯化銨（1〇微 升，25%水溶液），最後添加氫氧化鈉溶液（〇 13毫升，5〇% 水溶液）。使混合物除氣5分鐘，接著在9〇〇c下加熱4 5 h。 冷卻至至皿，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC〇3溶液洗滌，經 脫水（MgS〇4)、過濾、蒸發溶劑，使殘留物經scx管柱純化， 以MeOH洗滌接著以ΝΑ之MeOH溶離。蒸發溶劑。使殘留 物經以戊烷至EtOAc至10% ]^011/玢〇心溶離之管柱層析 純化❶減壓蒸發溶劑，獲得無色固態標題化合物（ιι毫克卜 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98 (1H) s), 7.79 (1Η, s), 7.73-7.70 (1H, br m), 7.64 (1H, s), 6.82 (1H, s)5 6.43 (1H, s)[ 4.55 (lH,d), 4.02 (2H, s), 3.90 (1H, d), 3.81 (2H, t), 3.67 (1H, m), 3.33 (1H, t), 3.12- 3.06 2.77 (1H, d), 2.54 - 2.30 (10H, m), 1.49 (3H,s), 1.35 (3H,s) MS (API+): m/z 670.3 (MH+; 100%)。
實例 44:2-[3,5·雙（三故甲基）苯基】_N_{6_氟_6,_[(7s，9aS)_7-(經基甲基）六氮啦嗓并[2，1-c】[1，4】嚼嗪-8(lH)_基】_2·甲基 -3,4’_聯啦咬_3’-基}-]\，2-二甲基丙酿胺鹽酸鹽（Ε44) 113561.doc -211 · 1378101 如實例41所述般’自2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]-N-{6-氟 -6，-[(7S，9aS)-7-(羥基甲基）六氫。比嗪并[2，l-c][l，4]噁. -8(1H)-基]-2-曱基-3,4，-聯吼啶-3，-基}_N，2_二曱基丙醯胺 (E43，11.3毫克）起始製備HC1鹽，獲得灰白色固體。 MS (API+): m/z 670.3 (MH+; 100%)。 實例45 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν·{4·(5-氟-2·甲基笨 基）-6-[(7S，9aS)-7-(羥基甲基）六氫。比嗪并[2,1-<:】【1，4]噁嚷 -8(1H)-基]-3-吡啶基卜N，2-二甲基丙酿胺（E45)
將 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-({[(l，l·二 甲基乙基）（二曱基）石夕烧基]氧基}甲基）六氫〇比嗓并[2, l-c] [1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(5-氟-2-曱基苯基）-3-«比啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（D5 6, 110毫克）溶於無水MeOH(2毫升）中，於 • 冰浴中冷卻，接著添加濃HC1溶液（約0.2毫升），且在室溫下 攪拌2小時。直接倒入5克SCX管柱中。以MeOH(2xlO毫升） 洗滌’接著以NH3之MeOH(4xlO毫升）溶離化合物。蒸發溶 劑。使殘留物在以戊烷至EtOAc至10% MeOH/EtOAc溶離之 5克sek-pak管柱上純化。蒸發溶劑獲得白色固態標題化合 物。 NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.98 (1Η, br s), 7.77 (1H, s), 7.67 (2H, s), 7.21 (1H, br s), 7.00 (2H, m), 6.44 (1H, s), 4.57 (1H, 113561.doc -212« 1378101 br s)，4.20- 4.08 (1H，br m)，4·02 (2H，s)，3.89 (1H，dd)，3.8l (2H，d)，3.70 (1H，m)，3.33 (1H，t)，3.11- 3.05 (2H，m)，2.76 (1H, d), 3.63 (1H, d), 2.42- 2.30 (4H, m), 2.29- 2.05 (4H, m) 1.51- 1.32 ( 6H, m) MS (API+): m/z 669.3 ( MH+; 100%)。 實例46 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(5-氟-2-甲基笨 基）-6-[(7S，9aS)-7-(羥基甲基）六氫"比嗪并[2，l-c][l，4]鬼嗓 -8(1H)-基】-3-吼啶基}-N，2-二甲基丙酼胺鹽酸鹽（E46)
依據實例41所述之方法，自2-[3,5-雙（三氟曱基）苯 基]-N-4-{4-(5 -敗-2 -甲基苯基）-6-[(7S，9aS)-7-(經基甲基）六 氫0比嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-«»比啶基}-N，2-二甲 基丙醯胺（E45, 11.5毫克）起始製備HC1鹽，獲得淺黃色固體。 籲 MS (API+): m/z 669.3 (MH+; 100%)。 實例47 : 2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν_{4_(2·氣·4氟苯 基）-6-[(7S，9aS)-7-(羥基曱基）六氫吼嗪并丨2，1<;】丨1，4]噁嗪 -8(111)-基】-3-0比咬基}-；^2-二甲基丙醯胺（£47)
將2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]->1-{4-(2-氣-4-氟苯基）_6 113561.doc •213· [GSJaShT-GlXld-二曱基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲 基）六氫吼嗪并[2，l_c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-咕啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（D58,22毫克，0.027毫莫耳）溶於無水MeOH(2 毫升）中，於冰浴中冷卻至約〇。〇，接著緩慢添加濃11(：1溶液 (約〇· 1毫升）。使反應混合物在約〇°c下搜拌1小時，接著升 溫且在室溫下授拌2小時。直接置於2克SCX管柱上，以
MeOH(2x5毫升）洗滌’接著以含NH3之MeOH(4x5毫升）溶離 化合物。減壓蒸發溶劑’獲得灰白色固態標題化合物（丨〇毫 克）。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (lH,s), 7.89 (1H} s), 7.71 (2H, s), 7.55 (1H, d), 7.34 (2H, m), 6.65 (lH,s), 4.71 (lH,t), 4.22 (1H, br m), 4.07 (1H, br m), 3.76 (2H,m), 3.55 (1H, t), 3.15 (lH,t), 3.03 (1H, m), 2.68- 2.60 (2H,m), 2.50- 2.40 (3¾ m), 2.18- 2.05 (3H, m), 1.45 (3H,s), 1.31 (3H,s) MS (API+): m/z 689.3 (MH+; 100%)。 實例48 : 2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基】·〜{4_(2_氣_4_氟笨 基）-6-[(7S，9aS)-7·(羥基甲基）六氫η比嗪并【^^以’^噁嗪 -8(1Η)-基】-3-0比咬基}-Ν，2_二甲基丙酿胺鹽酸鹽（Ε48)
F 依據實例41所述之方法，自2-[3,5-雙（三氟甲基）笨 基]-Ν-{4-(2-氯氟笨基）-6-[(7S，9aS)-7·(羥基甲基）六氫吡 113561.doc -214· 1378101 嗪并[2,l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吼啶基}-N，2-二甲基丙 醯胺（E47，10毫克）起始製備HC1鹽，獲得淺黃色固體。 MS (API+): m/z 689.2 (MH+; 1〇〇%)。 實例49 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-{6-[(7S，9aS)-7-(羥基 甲基）六氫嗪并[2，1-〇】[1，4]噁嗪-8(111)-基]-4-[2-(羥基甲 基）苯基]_3_咕啶基}-N，2_二甲基丙醢胺（E49)
將 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-({[(l，l-二 甲基乙基）（二曱基）矽烷基]氧基}甲基）六氫比嗪并 [2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羥基曱基）苯基]-3-。比啶 基}-N，2-二甲基丙醯胺（D6卜24.6毫克，0.0315毫莫耳）懸浮 於無水MeOH(l毫升）後’添加濃HC1溶液（5滴）。接著使反應 混合物在室溫下攪拌3小時。直接倒在5克SCX管柱上，以 MeOH(2xlO毫升）洗滌後，以NH3之MeOH(4xlO毫升）溶離化 合物。蒸發溶劑。使殘留物在以〇-1 〇〇% EtOAc/戊烷，接著 0-10% MeOH/EtOAc溶離之5克sek pak管柱上純化。蒸發溶 劑獲得無色膠體狀標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (1Η, d), 7.78 (1H, s) , 7.66. 7.59 (3H，m)，7.43 (1H，t)，7.28 (1H，m)，7.00- 6·96 (1H，m) 6.46 (1H，d)，4.67 (1H，m)，4.53 (lH，d)，4.42- 4.34 (1H，m) 4.05 - 3.98 (2H, m), 3.90- 3.67 ( 6H,m), 3.35- 3.30 (lH,m) 3.09- 3.00 (2H，m)，2.72 (3H，d)厂2.63 (lH，dd)，2.45- 2.30 113561.doc -215- 1378101 (3H，m)，1.30 ( 6H，s) MS (API + ): m/z 667. 3(MH+; i〇〇〇/〇)。 實例50 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N_{6_[(7S，9aS)_7_(羥基 甲基）六氫咕嗪并[2，1-<：]【1,4】噁嗪_8(111)-基]-4-【2-(羥基甲 基）苯基]-3-此啶基卜N，2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽（E5〇)
依據實例41所述之方法，自2-[3,5-雙（三氟曱基）苯 基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-(羥基曱基）六氫 〇比嗪并[2，1-0][1，4]噁 嗪-8(1Η)-基]-4-[2-(羥基甲基）苯基]_3_«比啶基}_Ν,2-二曱基 丙醯胺（Ε49，10.2毫克）起始製備HC1鹽，獲得黃色固體。 MS ( ΑΡΙ+): 667.3 (ΜΗ+; 100%) 〇 實例 51 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[6-[(9aR 或 9aS)-2,2-二氧離子六氩吡嗪并[2，14】[1，4】噻嗪-8(111)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-«比啶基]-N，2-二甲基丙醯胺（E51-對映鱧1)
使N-[6-(8-乙醯基八氫-2H-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-2-基）-4-(4-氟-2-曱基苯基）_3·。比啶基]-2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 113561.doc -216- 1378101 基]-N，2-二甲基丙醯胺（E33 ’ 101毫克）進行對掌性分離，分 離其對映體。使用以下所述之製備條件分離未知但為單— 立體化學性之對映體，標示為1(獲得12毫克標題化合物， >99°/〇6.6.，分析之駐留時間10.23分鐘）。 半製備性SFC(Gilson)條件： 使用量 101 mg 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H, (25 x 2) cm 移動相 正己烷/2-丙醇94/6% v/v 流速 18 ml/min 摘測 UV在 225 nm 分析之SFC(Berger)條件： 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H, (25 x 0.46) cm 移動相 正己烷/乙醇70/30% v/v 流速 0.8 ml/min 偵測 UV在 225 nm
1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.02 (br. s., 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 7.61 - 7.84 (m, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 6.90 - 7.14 (m, 2 H) 6.72 (br. s.} 1 H) 4.12 - 4.31 (m, 2 H) 3.08 - 3.32 (m, 5 H) 2.85 - 3.03 (m, 3 H) 2.52 - 2.73 (m, 2 H) 2.01 - 2.32 (m, 7 H) 1.13 - 1.59 (m，6 H) MS (direct): 687 (M+l)。 實例52 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N_[6_[(9as或9aR)-2,2-二氧離子六氩吡嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪·8(1Η)-基】-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-”比啶基】-N,2-二甲基丙醯胺（E52-對映體2) 113561.doc -217- 1378101 9w〇
如對2 [3,5·雙（二氟曱基）苯基]-N-[6-[(9aR或 9aS)-2,2·二 氧離子八氫哺嗓并^山化⑼嗟噪邻叫基卜‘⑷氣冬甲 基苯基）·3·吡啶基]·N，2•二甲基丙醯胺（E5i)所述般，對 • 2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基]·Ν-[6-(2,2·二氧離子六氫D比嗓并 [W-cHM]隹嗓-8(1H)_基）_4·(4_氟_2甲基苯基）3·吼咬 基]·Ν，2·二甲基丙醯胺（Ε33)進行對掌性分離獲得標示為 對映體2之第二種化合物之標題化合物（獲得7〇毫克， >95.5%e.e，分析駐留時間，14 56分鐘）。 1H NMR (500 MHZ，DMS0〇 s ppm 8 〇2 加 s，丨 7別 (br. s., 1 H) 7.61 - 7.84 (m, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 6.9〇 . ? H 2 H) 6.72 (br. s., 1 H) 4.12 - 4.31 (m, 2 H) 3.〇8 . 3 32 (nlj 5 • H) 2.85 - 3.03 (m, 3 H) 2.52 - 2.73 (m, 2 H) 2.〇1 . 2 32 (m ? H) 1.13 - 1.59 (m, 6 H) ’ MS (direct): 687 (M+l)。 實例53 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_n_{4、 基）-6-[(7aS)-3-氧代四氫-in-吡咯并 基]-3-nb啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E53) 113561.doc -218· 1378101
將2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_N-(4-(4-氟-2-曱基苯 基）_6-{[(2S)-2-0比1咬基曱基]胺基}_3_〇比咬基]-N，2-二甲基 丙醯胺（D62，38毫克’ 0.064毫莫耳）溶於1毫升無水二氣甲 烷中’且以三乙胺（20微升，0.143毫莫耳）處理。使溶液達〇 • °C ’且添加三碳醯氯（10毫克，0.034毫莫耳）。使反應在0 °C下攪拌1 5分鐘，接著使之達室溫。24 h後，反應以二氯 甲烷（10毫升）稀釋且以鹽水萃取。收集有機物且移除溶劑。 產物經快速層析（矽膠’環己烷：EtOAc 80:20至EtOAc)分 離。因此獲得8毫克目標化合物。 HPLC/MS: m/z= 623 (M+1) 1H NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ ppm 8.03 (s，1 Η) 8.00 (s，1 Η) 7.89 (s, 1 Η) 7.66 - 7.72 (m, 2 Η) 7.04 - 7.13 (m, 2 Η) • 6.94 - 7.04 (m, 1 Η) 4.10 (t，1 Η) 3.94 (dd，1 Η) 3.74 - 3.84 (m, 1 Η) 3.47 - 3.59 (m, 1 Η) 2.90 - 3.08 (m, 1 Η) 2.43 (s, 3 Η) 2.09 (s, 3 Η) 1.97 - 2.10 (m，1 Η) 1.74 - 1.98 (m，2 Η) 1.47 - 1.73 (m，1 Η) 1.36 (s，6 Η)。 實例54 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]·Ν_{4·(4·氟_2_甲基苯 基）-6-[(9aS)-l-氧代六氫_1]0[_吡咯并[l，2-a][l，4]二吖庚因 -2(3H)-基】-3-°比啶基卜N,2_二甲基丙醢胺（E54) 113561.doc -219· 1378101
使含（9aS)-八氫·1H_吡咯并[12 a][14]二吖庚因-^鲷 (Polish Journal 〇f Chemistry, 59(10-12), 1243-6; 1985)(31 毫 克’ 〇.201毫莫耳）、2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[6-氯-4-(4_ 氣-2-甲基笨基）-3_。比啶基]_N 2_二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](53 毫克，0.0996 毫莫耳）、Ν,Ν，-二甲基乙二胺 (22微升’ 0.207毫莫耳）、碘化銅⑴(38毫克，0.200毫莫耳） 及碳酸铯（65毫克，0.199毫莫耳）之3毫升二噁烷溶液在密封 小瓶中加熱至100°C隔夜。再持續加熱2天。以1〇毫升EtOAc 稀釋且以水萃取。有機相經脫水（Na2S〇4)且移除溶劑。產 物經快速層析（矽膠，環己烷：EtOAc 90:10至30:70)分離。 因此獲得14毫克目標化合物。
HPLC/MS: m/z= 651 (M+1)，藉UV測定純度>99%。 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.34 (s，1 H) 8.10 (s，1 Η) 7.84 (br. s.，2 Η) 7.77 (br. s.，1 Η) 7.57 (s，1 Η) 7.25 (d，1 H) 7.19 (br. s., 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 3.96 (t, 1 H) 3.72 (dd, 1 H) 3.25 (dd, 1 H) 3.02 - 3.09 (m, 1 H) 2.53 - 2.67 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 1.60 (s, 3 H) 1.44 (s, 3 H) 1.26 -1.38 (m，1 H) 1.11 - 1.22 (m，1 H) 0.89 - 1.07 (m，1 H)。 113561.doc -220- 1378101 -Ν44·(4-氟-2_甲基苯 【·3】吨嗪_2(111)_基】-3_ 實例SS : 2-[3，S-雙（主氟甲基）苯基卜 基）-6-[8a-(經基甲基）六氫吼洛并u,2 咬基}-N，2-二甲基丙醯胺（E55)
克）之甲基亞硬溶液中添加2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基]·ν [6· 氣-4-(4-氟_2_甲基苯基）_3_D比啶基]_Ν，2_二甲基丙醯胺[w〇 2005/0025 77] (60毫克）及碳酸鉀（63毫克卜使所得混合物在 1 5〇 C下加熱24小時。使混合物冷卻至室溫且添加額外之 D67(17毫克）及碳酸鉀（15毫克）。使所得混合物在15〇它下再 加熱8 h且使之冷卻至室溫，且以水（2毫升）稀釋。水相以乙 酸乙醋（3x2.5毫升）萃取。合併之有機萃取液經脫水且真空 • 濃縮成殘留物，使之經快速層析純化二次（第一次純化：
EtOAc/環己院 80/20至 100:0，接著 DCM/MeOH 95:5。第二 次純化DCM/MeOH 98:2)，獲得所需化合物（7.7毫克）之黃色 發泡體。 T.l_c·: DCM/MeOH 9:1，Rf=0.29。 UPLC/MS :犖在 Rt = 0.673分鐘，m/z = 653 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 7.94 (s, 1 Η) 7.82 (br. s.，1 Η) 7.73 (s，2 Η) 7.07 - 7.20 (m，2 Η) 6_96 - 7.07 (m，1 113561.doc -221 - 1378101 Η) 6·46 (s，1 Η) 3.90 (d，1 Η) 3.37 - 3.60 (m，3 Η) 3.11、3 (m, 4 Η) 2.80 - 2.95 (m，2 Η) 2.47 (s，3 Η) 2.18 (s, 3 Η) ι 6ι -1.82 (m, 2 Η) 1.40 (s，6 Η) 1.32 - 1.54 (m，2 Η)。 實例S6 : 2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基】_Ν_{4_(4·氟·2·甲基笨 基）-6-[(8S)-8-羥基六氫吼咯并[u-a]咄嗪_2(1Η)_基卜3 啶基}-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε56)
於含（8S)-八氫吡咯并[i，2_a]吡嗪醇（dh，u毫克）之甲 基亞礙（1.2毫升）溶液中添加2-[3,5-雙（三氟曱基）笨 基]-N-[6 -氣-4-(4 -氟-2 -甲基苯基）-3-0比咬基]-N，2-二甲基兩 醯胺[WO 2005/002577](60毫克）及碳酸鉀（63毫克）。使所得 混合物在1 50°C下加熱24小時。使混合物冷卻至室溫，且以 ® 水（2毫升）豨釋’水相以乙酸乙酯（3x2.5毫升）萃取。合併之 有機萃取液經脫水且真空濃縮成殘留物，使之經快速層析 二次（DCM/MeOH，自1〇〇:〇至95:5)純化，獲得所需化合物 (18.8毫克）之黃色發泡體。 T.l.c.: DCM/MeOH 9:1，Rf=〇.48。 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.71分鐘，m/z = 639 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ ppm 7.95 (s，1 Η) 7.86 (br. s.，1 Η) 7.74 (s，2 Η) 7.07 - 7.20 (m，2 Η) 6.98 - 7.08 (m，1 113561.doc -222- 1378101 Η) 6.59 (s, 1 Η) 4.12 - 4.35 (m, 3 Η) 2.82 - 2.99 (m, 3 Η) 2-48 (s, 3 Η) 2.43 - 2.66 (m, 2 Η) 2.24 - 2.39 (m, 1 Η) 2.18 (s, 3 Η) 2.06 - 2.24 (m, 1 Η) 1.91 - 2.03 (m, 1 Η) 1.77 - 1.89 (m，1 Η) 1.51 - ι·7〇 (m，1 η) 1.41 (s, 6 Η)。 實例57 :順式-2·[3,5·雙（三氟甲基）苯基】-Ν-{4-(4-氟-2-甲基 苯基(羥基甲基）六氫啦咯并[Ha] %嗪·2(ιη)_ 基]-3-吼啶基}·ν，2-二甲基丙醯胺⑺57)
在(TC下於含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν_[6 [1_({[(ΐ ι· 二甲基乙基)(二甲基）石夕院基]氧基}甲基）六氣料并[Ha] 吡嗪-2( 1H).基]邻.氣_2.甲基苯基）3“比咬基]¥二甲 基丙醯胺（D74，10.5毫克）之無水甲醇（1毫升）溶液中添加一 •滴激HC1。使所得混合物在0°C下授拌1.5 h且接著使之達室 並在該/皿度下攪拌2 h 〇接著將溶液直接倒人scx臣（以
MeOH及氨’於甲醇之〇 5聰液溶離），獲得黃色油狀所需 化合物（4.5毫克）。 m/z = 653 [M+H]+。 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.73 分鐘 下列實例係經與下列類似之製備例製備： £58 使3 2 [3,5雙（_氟甲基）苯基]_n_[6氯氣·2甲基 113561.doc •223 - 1378101 苯基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](100 毫克）、（8aS)-六氫啦咯并[l，2-ap比嗪-1(2H)-酮（D76，79毫 克，3 eq)、Cul(72毫克，2 eq)、Ν，Ν·-二甲基乙二胺（40 微升， 2 eq)及CsC03(122.4毫克’ 2 eq)之二噁烷（3毫升）懸浮液在 密封管中，於80°C下加熱4 h，且在120°C下加熱隔夜。將 反應混合物置於二氯甲烷中且以NH4C1水溶液洗滌》使有機 相蒸發至乾，且使粗產物經層析（矽膠匣，環己烷：Et〇 Ac 1:1 至0:1)純化，獲得標題化合物（39毫克）。 經製備後，依據下列實驗程序製備HC10。 E61 於冷卻至〇°C之含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]·Ν·{4·(4氟 -2-曱基苯基氧代六氫响咯并[12 a] η比嗪 2(111)-基]-3-°比咬基}_1^，2-二甲基丙醢胺（£6〇，47毫克， 0.074毫莫耳）之二氯甲烷（ι·9毫升）溶液中滴加i Ν只〇之 Et2〇(88微升）且使反應混合物在〇χ：下攪拌3〇分鐘。蒸發溶 劑且以戊烷分散，獲得標題化合物（5〇毫克卜 實例 η° 結構 ~^·—----- 将徵 單體 單體製 Ε58 F ------ 描述例~~~~ (8aS)-六氫η比略 并[l，2_a]n比噪 -1(2H)-S^(D76) ------ 113561.doc -224 · 1378101 E59 fXf F Ογ° 與前者相同 E60 fXf F k/N\ 敘述於文獻 中：喹啉酮化合 物0 Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1985)，12 pp_ CODEN: JKXXAF JP 60166681 A2 19850829 Showa. CAN 104:109495 AN 1986:109495 CAPLUS E61 HCI F 1H NMR (500 Hz, DMSO-為）δ ppm 11.17 (br_ s.，1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.69 - 7.81 (m, 2 H) 7.22 (d, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 3.09-4.75 (m, 7 H) 2.45 - 2.56 (m, 3 H) 2.13 (s，3 H) 1.76 - 2.45 (m, 4 H) 1.11 - 1.71 (m, 6 H) 與前者相同 113561.doc -225 · 1378101 E62 fXf F k/N\ 與前者相同 E63 F ^ΛΗ V- 0 描述例12 (8aS)-六氫。比洛 并[l，2-a]。比嗪 -3(4H> 酮(D12) E64 4f F V- 0 描述例14 (8aR)-六氫°比嘻 并[l，2-a]°比噪 -3(4H)-酮(D14) E65 F 幻、 ο 描述例5 (9aS)-六氫-1H-。比咯并[l，2-d] [1，4]二吖庚因 -2(3H)-酮(D5) E66 F 0 描述例5 (9aS)-六氫-1H-°比咯并[l，2-d] [1，4]二吖庚因 -2(3H)-酮(D5) 實例67 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6-(9-氧代八氫-2H-吡嗪并[l，2_a]吡嗪_2_基）-3-吡啶 基}-队2-二甲基丙醢胺（£67)
113561.doc •226 於含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-曱基 苯基）-3-»比啶基卜N，2_二甲基丙醯胺2005/002577)(50 毫克，〇_〇92毫莫耳）之0.5毫升]〇]^8〇溶液中添加六氫_2H_ 吡嗪并[l，2-a]吡嗪_i(6H)-酮（D78，33毫克，0.213毫莫耳） 及碳酸卸（39毫克，〇·28毫莫耳）且使反應在i5〇°C下靜置24 h。以二氯曱烷稀釋終止反應且以鹽水萃取。有機相經脫水 (NajO4)且移除溶劑。產物經快速層析：梦黟，環己烧： EtOAC 50:5〇至Et0Ac純化β獲得37毫克標題化合物。 MS (direct): 652 (M+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.01 (s，1 η) 7.92 (s，1
2.40 (dt, 1 Η) 2.01 - 2.31 (m> 8 H) l.H 1.59 (m，6 H)。 實例68: 2-[3,5_雙（三故甲基）苯基】_N_{4(4氟·2·甲基苯 基）-6-[(9aR或9aS)-9-氧代八氫_2H_efc嗪并[m】吡嗪_2 基）-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E68對映體〇
使2-[3,5-雙（三I甲基）苯基卜义……^曱基苯 U3561.doc •227· 基）-6-(9-氧代八氫-2H-。比嗪并[i，2-a]吡嗪-2·基）_3 π比啶 基]-N，2-二甲基丙醯胺（E67，30毫克）經對掌性分離，八離 出對映體。使用下列條件分離出未知但為單一立體化學性 之對映體’標示為1(獲得8.3毫克，75% e.e.，分拚夕私& 77竹疋駐留時 間15.5分鐘） 製備條件： 供給量 30 mg ~ ~ ~~—| 一對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H, (25 χ 2Λ)~^^ 移動相 正己烷/2-丙醇87/13% v/v ' 流速 22 ml/min -— Ρ 1 82 bar --- Τ 36 C -—--- 偵測 UV在 220 nm ~~~— 分析之SFC(Berger)條件： 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H, (25 χ 0.4^Τ^Ί 移動相 正己烷/2·丙醇85/15% v/v 流速 1.5 ml/min --- P 180 bar ------ T 35 C --_____._____ 偵測 UV在 220 nm 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 8.03 (s，1 H) 7 92 ( \ Η) 7·82 (d, 1 H) 7.50 - 7.78 (m，2 H) 6.90 · 7.21 (m 3 H) 6.66 (br. s.，1 H) 4.48 - 4.78 (m，1 H) 4.05 _ 4 / Z1 (m, 1 jj) 3.21 - 3.46 (m，1 H) 3.04 - 3.11 (m，i h) 2.79 _ 2.96 (m 3 2.55 - 2.67 (m，2 H) 2.38 (dd，1 H) 1.98 · 2.31 7 u、 、山，/ H) 1.07 -1.64 (m，6 H)。 實例69 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N_{4_(4氟·2甲基苯 基）-6-[(9aS或9aR)-9_氧代八氫·2Η_吡嗪并[l 2 a】吡嗪j U3561.doc •228- 1378101 基】-3-吼啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E69-對映體2)
如對2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-曱基苯 φ 基）-6-[(9aR或9aS)-9-氧代八氫-2H-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N,2-二曱基丙醯胺（E68-對映體1)所述般，自 2-[3,5-雙（三氟f基）苯基]-N-[4-(4-氟-2-曱基笨基）-6-(9-氧 代八氯-2 Η -。比°秦并[1，2 - a]0比0秦-2 -基）-3 -0比咬基} - N，2 -二曱 基丙醢胺（E67)之對掌性分離，製備標題化合物之對映體標 示2(獲得3.8毫克，>95.5% e_e，分析之駐留時間17.7分鐘）。 實例70 : N-[6-(8-乙醢基八氫-2H-吡嗪并[l，2-a】吡嗪-2-基）-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-。比啶基]·2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 • 基]-Ν，2-二曱基丙醯胺（Ε70) Ύ0
在〇°C下於含粗製2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-Ν-[4-(4-氟 113561.doc -229- 1378101 基]-N，2-二 1似之程序製備，89 夜中添加三乙胺（197 1.0毫莫耳）^使反應 以飽和NaHC03溶液 -2·甲基苯基）·6_(八氫_2H•吡嗪并[l 2 a]吡嘻 基]-N，2-二甲基丙醯胺（以與D8〇所述類似之 毫克，0.i4毫莫耳）之5毫升二氯甲烷溶液中添 微升’ 1.41毫莫耳）及乙醯氣（75微升，i 〇毫] 在室溫下靜置2 h。以二氯曱烷稀釋，以韵 萃取，有機相經脫水（NhSO4)且移除溶劑。產物經快速層 析（石夕膠’環己烷：EtOAc 50:50至EtOAc)純化。獲得60毫 克β
Η) 7.61 - 7.83 (m, 2 Η) 7.14 (d, 1 Η) 6.92 - 7.21 (m, 2 Η) 6.65 - 6.80 (m, 1 Η) 4.05 - 4.53 (m, 3 Η) 3.81 (dd, 1 Η) 2.72 -2.97 (m, 4 Η) 2.59 - 2.70 (m, 2 Η) 2.50 (s, 3 Η) 1.99 (s, 3 Η) 1.78 - 2.37 (m, 6 Η) 1.01 - 1.56 (m, 6 Η) MS (direct): m/z= 680 (Μ+1)，340 (2Μ+2)/2。 實例71: N-【6-[(9aR或9aS)-8-乙醯基八氫比嗪并[l，2-a] 吼嗪-2-基]-4·(4-氟-2·甲基苯基）-3-»比啶基】-2-【3,5-雙（三氟 •甲基）苯基]-N，2-二甲基丙醯胺（E*71-對映體1) Ύ0
使N-[6_(8-乙醯基八氫-2H-吡嗪并[l，2_a]吡嗪-2- 11356l.doc •230- 基）4-(4-說-2-甲基苯基）_3-σ比咬基]-2-[3,5-雙（三氟甲其）笨 基]-N，2-一甲基丙酿胺（E70，44.5毫克）經對掌性分離，分離 出其對映體。使用下列條件分離未知但為單一立體化學性 之對映體，標示為1(獲得12.8毫克，>99.5e.e.，分析之駐留 時間13.1分鐘）。 製備條件： 供給量 44.5 mg 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H，（25—χ 2·ΐΓ^Γ· 移動相 正己烷/2-丙醇85/15% ν/ν 流速 22 ml/min Ρ 182 bar~~~ Τ 36 C -~— 偵測 UV在 220 nm 分析之SFC(Berger)條件： 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H, (25 x 0.46) cm 移動相 正己烷/2-丙醇85/15% ν/ν ，流速 1.5 ml/min P 180 bar -- T 35 C ~ -- 偵測 UV在 220 mn 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 5 ppm 8.02 (s, 1 H) 7.89 (s，1 Η) 7.61 - 7.83 (m，2 Η) 7.14 (d，1 jj) 6.92 - 7.21 (m，2 Η) 6.65 - 6.80 (m，1 H) 4.05 - 4.53 (m，3 h) 3.81 (dd，1 H) 2.72 -2.97 (m, 4 H) 2.59 - 2.70 (m, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 1.78 - 2.37 (m，6 H) 1.01 - 1.56 (m，6 H) 實例72 : N-[6-[(9aS或9aR)-8-己醜基八氫_2H-0比嗓并[i，2_a] 0比噪-2-基】-4_(4-氟-2-甲基苯基）_3_吼咬基】_2_[3,5_雙（三氟 曱基）苯基】-Ν，2-二甲基丙醯胺（E72-對映體2) 113561.doc -231 - 1378101 Ύ°
CF, 如對N-[6-[(9aR或9aS)-8-乙醯基八氫-2Η-吡嗪并[l 2_a] 。比嗪_2-基]-4-(4-氟_2·甲基苯基）_3_吡啶基]·2-[3,5-雙（三氣 甲基）苯基]·Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε71-對映體1)所述般，自 Ν-[6-(8-乙醯基八氫-2Η-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-2-基^ ’叫-(4-氣 -2-曱基笨基）-3-咐啶基]-2-[3,5-雙（三氟甲基）笨基]Ν ^ 曱基丙醯胺（Ε70)之對掌性分離，製備標題化合物’〜 <標示A 對映體2。獲得11.6毫克，>95.5% e.e.，分析之駐铉n± ’ 谭時間17.<5 分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO-^6) δ ppm 8.02 (s, 1 H) 7 g9 H) 7.61 - 7.83 (m, 2 H) 7.14 (d, 1 H) 6.92 - 7 2i ,1 (m. (s，12H) 6.65 - 6.80 (m, 1 H) 4.05 - 4.53 (m, 3 H) 3.81 (dd , 5 1 2.72 -2.97 (m，4 H) 2.59 - 2.70 (m，2 H) 2.50 (s，3 H) j % H) 1.78 - 2.37 (m，6 H) 1.01 - 1.56 (m，6 H)。 (s，3 實例73 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-{4-(4-|^2 基）-6-[8-(甲基磺醯基）八氫-2H-哺嗪并[12^卜 基】-3-β比啶基}·Ν，2·二甲基丙醯胺（E73)
甲基笨 嗪I 113561.doc -232- 1378101
於3 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]_Ν_[4_(4·氟·2·曱基苯 基）_6-(八氫-2Η-吡嗪并[l，2-a]吡嗪_2_基）_3_吡啶基]_队2·二 籲甲基丙醯胺（D80, 100毫克，0.16毫莫耳)之5毫升二氣甲烧 溶液中添加三乙胺（44微升，0.32毫莫耳，2 eq ),且在〇»c 下添加甲烷磺醯氯（18微升，0.24毫莫耳，1.5 eq.)。使反應 在室溫下靜置隔夜。添加額外3 eq.之甲跋場酿氣。接著以 二氣曱烷稀釋，以飽和NaHC03萃取，有機萃取液經脫水 (Na2S04)且移除溶劑。產物經快速層析（矽膠，EtOAc)純 化。獲得60毫克標題化合物。 MS (direct): m/z= 716 (M+1) 〇 • lU NMR (500 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 8.02 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.63 - 7.81 (m, 2 H) 6.92 - 7.22 (m, 3 H) 6.77 (s, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 1 H) 4.13 - 4.31 (m, 1 H) 3.51 (d, 1 H) 3.45 (d，1 H) 2.88 (s，3 H) 2.81 - 2.92 (m，2 H) 2.50 (s，3 h) 2.40 -2.62 (m，3 H) 2_18 (s，3 H) 2.05 - 2.28 (m，4 H) 1.49 (s，3 H) 1.35 (s，3 H)。 實例74 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-{4-(4-氟甲基苯 基）-6-[(9aR或9aS)-8_(甲基磺醯基）八氫-2H-nt嗪并[12_a】 113561.doc •233 · 1378101 吼嗓-2-基卜3_啦啶基卜N，2二甲基丙醯胺（E74對映殖〇 0=S=o
I Μ
使Ν·[6·(8-乙醯基八氫-2Η-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-2- 基）-4-(4-氟-2-曱基笨基）_3_n比啶基]_2_[3,5_雙（三氟甲基）苯 基]-N，2-二曱基丙醯胺（E73，55·5毫克）經對掌性分離，分離 其對映體。使用下列條件分離出未知但為單一立體化學性 之對映體’標示為U獲得11_5毫克，>99.5%e.e.，分析駐留 時間8.16分鐘）。 製備條件： 供給量 55.5 mg 對掌性管柱 Chiralpak AD-H，（25 X 2.1) cm 移動相 ------ 正己烷/乙醇60/40% v/v 流速 13 ml/min 分析條件： 對掌性管柱 Chiralpak AD-H, (25 x 0.46) cm 移動相 正己烧/乙醇60/40% v/v +1%異丙 基胺. 流速 0.8 ml/min ~Wm UV 200-400 nm ' lU NMR (500 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 8.02 (s, 1 H) 7.9〇 (s γ H) 7-.59 - 7.82 (m, 2 Η) 6.87 - 7.20 (m, 3 Η) 6.68 - 6.84 (m, 1 113561.doc -234· 1378101 Η) 4.28 - 4.40 (m，1 Η) 4.17 - 4.27 (m，1 Η) 3.52 (d，1 Η) 3.46 (d, 1 Η) 2.90 (s, 3 Η) 2.80 - 2.93 (m, 4 Η) 2.44 - 2.57 (m，5 Η) 2.01 - 2.27 (m，6 Η) 1.24 - 1_60 (m，6 Η)。 實例75 : 2-【3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν_{4_(4_氟·2·甲基苯 基）-6-[(9aS或9hR)-8-(甲基磺醯基）八氫·211_咕嗪并[u-a] β比嗪_2_基]-3-咐·啶基卜N，2-二甲基丙醯胺（E75_對映體2) o=s=o
M
如對2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_义{4_(4·氟_2_甲基苯 基）-6-[(9aR或9aS)-8-(曱基磺醯基）八氫_2H_0比嗪并[l 2 a] 吡嗪-2-基]-3-吡啶基卜N，2-二甲基丙醯胺（Ε74·對映體丨）所 φ 述般，自2_[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-Ν-{4-(4-氟-2-甲基笨 基）-6-[8-(曱基磺醯基）八氫_2Η-β比嗪并[i，2-a]n比嗪_2·基；|_3_ °比咬基}-Ν，2·二甲基丙醯胺（E73)進行對掌性分離，製備標 題化合物之標記為對映體2。獲得12 6毫克，>95 5% e e， 分析駐留時間14.36分鐘。 1H NMR (500 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 8.02 (s, 1 H) 7.90 (s> i H) 7.59 - 7.82 (m，2 H) 6.87 - 7.20 (m，3 H) 6.68 - 6.84 (m, i H) 4.28 - 4.40 (m, 1 H) 4.17 - 4.27 (m, 1 H) 3.52 (d, 1 H) 3.46 (d, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 2.80 - 2.93 (m, 4 H) 2.44 - 2.57 113561.doc •235 · ^5H)2.01.2.27(m,6H)l.24-l.6〇(m6H)〇 = 76:2·[3,5_雙（三氣甲基）苯基叫Mm-甲基苯 = 甲基人氫韻·対并u，2_a】μ _2基）_3哺咬 暴卜Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε76)
於含2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_Ν_[4_(4•氟_2·甲基苯 基）_6-(八氫-2Η-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-2-基）_3-吡啶基]_Ν，2·二 曱基丙醯胺（D80, 100毫克，0.16毫莫耳）之5毫升乙腈溶液 中添加37% f醛水溶液（24微升，0.32毫莫耳卜使溶液在室 溫下攪拌30分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（5〇毫克， 0.24毫莫耳）且使反應在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且將殘 留物溶於二氣曱烷中，且以水及鹽水萃取。產物經快速層 析（矽膠’二氯甲烷至二氯曱烷：MeOH 95:5)純化。獲得5& 毫克標題化合物。 MS (direct): m/z= 652 (M+1)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-fi?6) δ ppm 7.96 - 8·08 (m，1 η) 7.81 - 7.93 (m, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 2 H) 7.15 (d, 1 H) 6.88 7.12 (m，2 H) 6.60 · 6.79 (m，1 H) 4.24 (d，1 H) 4.12 (d’ 1 h) 2.74 - 2.92 (m, 2 H) 2.61 - 2.73 (m, 2 H) 2.41 - 2.57 (m, 4 H) 113561.doc -236- 1378101 1.92 _ 2.31 (m，11 Η) 1.68 (t，1 Η) 1.10 - 1.56 (m，6 H)。 實例77 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟_2-甲基苯 基）-6-[(9aS或9aR)-8-曱基八氫-2H-吡嗪并[12_叫吨嗓 基]比啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E77·對映體〇 Μ
使Ν-[6-(8-乙醯基八氫-2Η- °比嗪并[Ha] D比嘻-2_ 基）-4-(4 -氣-2-甲基苯基）-3-咬基]-2-[3,5-雙（三氧甲美）苯 基]-N，2-二甲基丙醯胺（E76，50毫克）經對掌性分離，分離 出對映體。使用下列條件分離未知但為單一立體化學性之 對映體，標示為1(獲得13毫克’ 70% e_e_，分析駐留時間1〇 7 分鐘）。 籲 半製備性SFC(Gilsin)條件： 供給量 50 mg 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H, (25 x 2.1) cm 移動相 正己烧/(乙醇+U.1%異丙基胺）95/5% v/v 流速 Τ» — 22 ml/min P 182 bar 1 [36 C -------- 價測 UV在 220 nm 113561.doc -237 - 分析之SFC(Berger)條件： 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H, (25 χ 0.46Τ~^ΓΊ 移動相 正己烧/2-丙醇85/15% ν/ν " 流速 1.5 ml/min - P 180 bar -- T 35 C ~~—- 偵測 UV在 220 nm ^ 1378101 NMR (500 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 7.96 - 8.07 i jj) 7.84 - 7.91 (m，1 H) 7.61 - 7.81 (m，2 H) 7.16 (d，1 h) 6 99 7.13 〇, 2 H) 6.65 - 6.73 (m，1 H) 4.24 (d，1 H) 4.13 (d i 2.73 - 2.94 (m，2 H) 2.62 - 2.75 (m，2 H) 2.37 2.58 (m，4 H) 1.95 - 2.33 (m，11 H) 1.69 (t，1 Η) 1·25 - 1.56 (m，6 H)。 實例78 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_Ν_μ_(4·氟I甲基苯 基）-6-[(9aR或9aS)-8-甲基八氫-2H-哺嗪并[i，2-a】吨唤2 基]-3-»比啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E78-對映體2)
如對2-[3,5·雙（三氟曱基）苯基]-N-{4-(4-氟-2_曱基苯 基）-6-[(9aS或9aR)-8-甲基八氫-2H-吡嗪并吡嗓·2_ 基]-3-。比啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E77-對映體〇所述般，自 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]_n-[4-(4-氟-2 -甲基苯基）_6_(8_曱 基八氫-2H-°tb嗪并[l，2-a]°比嗪-2-基）-3-11比啶基]_N，2_二曱基 113561.doc -238- 丙醯胺（E76)之對掌性分離，製備標題化合物之標記對映體 2。獲得12毫克，>95.5% e.e.，分析駐留時間13 9分鐘。 1H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 7.96 - 8.07 (m ι Η) 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 7.61 - 7.81 (m, 2 H) 7.16 (d, l H) 6.99 -7.13 (m, 2 H) 6.65 - 6.73 (m, 1 H) 4.24 (d, l H) 4.13 (dj j H) 2.73 - 2.94 (m, 2 H) 2.62 - 2.75 (m, 2 H) 2.37 - 2.58 (m, 4 H) 1.95 - 2.33 (m，11 H) 1.69 (t，1 H) 1.25 - 1.56 (m，6 H)。 實例79 : 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-N-{4-(4-氟_2-甲基苯 基）-6-[(3R，8aR)-3-(羥基甲基）六氫咯并[na】啦嗓 -2(1H)-基]-3-«·比啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E79)
將（3R，8aR)-八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-3-基甲醇（190毫克， 1.22 毫莫耳，Tetrahedron Asymmetry，1996，7(7)，1999-2005) 溶於10毫升曱苯中，接著添加2-[3,5-雙（三氟曱基）苯 基]-N-[6 -氯- 4-(4 -敗-2 -甲基苯基）-3-0比咬基]-N，2-二甲基丙 醯胺[W0 2005/002577](323 毫克，0.607 毫莫耳）、2-二環己 基膦基-2·-(Ν，Ν-二甲基胺基）聯苯（配位體）(57毫克，0.144 毫莫耳）、Pd(dbaM35毫克’ 〇.〇61毫莫耳），且最後添加碳 酸鉋（297毫克，0.912毫莫耳卜使混合物在13(rc下攪拌。 3.5h後，添加更多配位體（55毫克，0139毫莫耳）及？4(仙&)2 H3561.doc •239· (35毫克’ 0.061毫莫耳），且使反應靜置隔夜。使之冷卻至 室溫，以10毫升MeOH稀釋，加於1〇克SCX管柱上，以MeOH 洗滌且以1 Μ甲醇氨溶離。使SCX管柱所得之樣品經快速層 析進一步純化：第一根管柱：矽膠，環己烷：EtOAc 50:50 至0:100;第2根管柱：>^2-改質之矽膠，環己烷：£1〇八(；100:0 至0:100。分離出29毫克目標物質。 〇.八.11?1^(：，峰@5.20分鐘，>99°/。純度（1；¥)。 LC/MS (第一個管柱後檢測）：m/z= 653 〇 1H NMR (500 MHz, DMSO〇 δ ppm 8.02 (s，1 H) 7.85 (s，1 Η) 7.74 (br. s., 2 Η) 7.15 (d, 1 Η) 7.05 - 7.13 (m, 2 Η) 6.53 (s，1 Η) 3.94 - 4.02 (m，2 Η) 3.58 - 3.67 (m，1 Η) 3.53 - 3.59 (m, 1 Η) 3.08 - 3.18 (m, 1 Η) 2.82 - 2.89 (m, 1 Η) 2.72 - 2.80 (m, 1 Η) 2.50 - 2.56 (m, 1 Η) 2.24 (s, 3 Η) 2.15 - 2.19 (m, 1 Η) 2.10 (s, 3 Η) 1.89 (s, 3 Η) 1.73 - 1.83 (m, 1 Η) 1.47 (s, 3 Η) 1.40 - 1.70 (m，3 η) 1.34 (s，3 H)。 實例80 : 2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν-{4-(4-氟-2·甲基苯 基M-[(3R，8aR)-3-(羥基甲基）六氫。比咯并[l，2-a]哺嗓 -2(1H)-基卜3_吡啶基卜N，2-二曱基丙醯胺鹽酸鹽（E80)
將起始之游離鹼（E79，25毫克，0.038毫莫耳）溶於〇3毫 113561.doc -240· 1378101 升二氯曱烷中，且在〇°C下及氮氣中添加1M HC1之Et20(57 微升，0.057毫莫耳）。使溶液在〇°C下攪拌15分鐘，且於氮 氣流中移除溶劑。將固體分散於Et20及戊烷中，留下灰白 色固態產物（25毫克）。 O.A.HPLC，峰 @ 5.20分鐘，>99%純度（UV)。 1H NMR (500 MHz, DMSO〇 δ ppm 10.14 (br· s·，1 H) 8.03 (s，1 Η) 7.92 (s，1 Η) 7.75 (br. s.，2 Η) 7.17 (d，1 Η) 7.10 (br. s·，2 H) 6.67 (s，1 H) 5.17 (br. s.，1 H) 4.24 - 4.36 (m，1 H) 3.48 - 4.04 (m, 6 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 2.54 - 2.59 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.10 (s, 1 H) 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 1.70 - 1.89 (m，3 H) 1.48 (s，3 H) 1.34 (s，3 H)。 實例81 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6-[(3S，8aR)-3-(羥基甲基）六氫》比咯并[l，2-a】嗪 -2(1H)-基卜3-。比啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E81)
將（3S，8aR)-八氫吡咯并[l，2-a] «比嗪-3-基甲醇（Tetrahedron Asymmetry，1996, 7(7)，1999-2005，230毫克，1.47毫莫耳） 及2-[3.，5-雙（三氟曱基）苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-曱基苯 基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙醯胺[WO 2005/002577](570毫 克，1.07毫莫耳）溶於12毫升甲苯中，添加2-二環己基膦基 113561.doc •241· 1378101
_2'_(Ν，Ν·二甲基胺基）聯苯（配位體）(78毫克，0.20毫莫耳）、 Pd(dba)2(45毫克，0.08毫莫耳），且最後添加碳酸铯（697毫 克’ 2.14毫莫耳）„將反應槽密封且使氮氣通入溶液中15分 鐘°使混合物在14〇乞下加熱15 h。混合物以100毫升EtOAc 稀釋且以水荜取。水相以二氯曱烷再度萃取。合併之有機 相經脫水且移除溶劑。產物經快速層析純化：梦膠，環己 燒：EtOAc 50:50至〇:1〇〇。以HPLC(製備性條件：管柱Gemini C18 5 μιη，1〇〇 X 19 mm;移動相：A: NH4HC03溶液，1〇 mM， pH 10 ; B : CH3CN，梯度：50%(B)歷時 1分鐘，自 5〇%(b) 偫65%(B)於12分鐘，95%(B)歷時6分鐘；流速：17 ml/min ; UV波長範圍：210-350 nm;質量範圍：i00_9〇〇amu;離子 化：ES + )進一步純化。分離31毫克之標題化合物。 0.八.1^1^，峰@5.17分鐘，>99%純度（1；卩） LC/MS: m/z= 653 (HPLC分離之分析數據） 1H NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 7.90 - 8.02 (m 1 H)
7.82 (s, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 2 H) 7.07 - 7.23 (m, 2 H) 7.03 (td, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 4.42 (dd, 1 H) 4.20 - 4.34 { H) 3.75 (t，1 H) 3.49 (dd，1 H) 3.31 (d，1 H) 2.97 _ 3.17 (m，i H) 2.70 (t，1 H) 2.47 (s，3 H) 2.17 (s，3 H) 2.12 - 2.21 (m，1 H) 1.95 - 2.14 (m，1 Η) 1·86 - 2.07 (m，1 H) 1.61 _ L99 (m，4 H) 1.4 1 (s，6 H)。 實例82 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν_μ_(4·氟2甲基苯 基）-6-[(3S,8aR)-3-(羥基甲基）六氫吨咯并咕嗓 -2(1H)-基】-3-°比咬基}-N，2_二甲基丙酿按里酸鹽（Eg2) 113561.doc -242- 1378101
如上述對2_[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_Ν-{4·(4-氟-2-f恭 苯基）-6-[(3R，8aR)-3-(羥基甲基）六氫。比咯并[u-a]冰嗪 -2(1H)-基]-3-0比咬基}-N，2-二曱基丙酿胺鹽酸鹽（Ego)戶斤述 # 之程序般，將2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基 苯基）-6-[(3S，8aR)-3-(經基甲基）六氫》比嘻并[i，2-a]β比唤 -2(111)-基]-3-吡啶基}-队2-二甲基丙醯胺（丑81，25毫克， 0.038毫莫耳）轉化成其鹽酸鹽。獲得26毫克標題化合物。 0.八卫？!^，峰@5.13分鐘，98.6°/。純度（1；¥)。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 10.31 (br. s., 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 1 H) 7.63 - 7.87 (m, 2 H) 6.97 7.31 (m, 3 H) 6.74 (s, 1 H) 4.48 - 4.95 (m, 2 H) 4.02 - 4.32 (m, 1 # H) 2.92 - 4.01 (m, 4 H) 2.27 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 1.38 (s, 6 H) 0.66- 2.76 (m，7 H)。 實例83 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-{4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6-[(3R，8aS)-3-(羥基甲基）六氫啦咯并[l，2-a]吼嗪 -2(1H)-基】-3-"比咬基}-N，2-二甲基丙醯胺（E83) 113561.doc -243 - 1378101
於含（3R，8aS)-3-({[(l，l-二甲基乙基）（二曱基）矽烷基]氧 基}甲基）八氬吡咯并[l，2-a]吡嗪（D81，200毫克，0.739毫莫 耳）之3毫升甲苯溶液中，添加2-[3,5-雙（三氟曱基）苯 _ 基]·Ν_[6-氯-4-(4-氟-2-曱基苯基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙 醯胺[WO 2005/002577](304毫克，0.569毫莫耳）、（t-Bu3P)2Pd (58毫克’ 0.Π4毫莫耳）、十四烷基三曱基氯化銨之25%水 溶液（35微升）及最後添加50% NaOH水溶液（68微升）《反應 經二次冷凍-泵浦-解凍循環，接著加熱至9〇°C隔夜。溶液以 EtOAc稀釋’以飽和NaHC03及鹽水洗滌。樣品經快速層析 (矽膠，環己烷：EtOAc 95:5至60:40)純化。分離出230毫克 0-TBDMS保護之中間物（uplc/MS :峰@ 0.89分鐘， _ m/z=767(M+l)，384 (M+2)/2)。 將中間物溶於10毫升MeOH中，且添加0.5毫升濃HC1。使 反應在室溫下靜置1 h。以SCX匣分離產物。分離出133毫克 標題化合物。 1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ ppm 7.90 - 8.02 (m，1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 2 H) 7.07 - 7.23 (m, 2 H) 7.03 (td，1 H) 6.58 (s，1 H) 4.42 (dd，1 H) 4.20 - 4.34 (m，1 H) 3.75 (t, 1 H) 3.49 (dds 1 H) 3.31 (d, 1 H) 2.97 - 3.17 (m, 1 H) I13561.doc • 244· 2.70 (t, 1 Η) 2.47 (s, 3 Η) 2.17 (s, 3 Η) 2.12 - 2.21 (m, 1 Η) 1.95 - 2.14 (m, 1 Η) 1.86 - 2.07 (m, 1 Η) 1.61 - 1.99 (m, 4 Η) 1.41 (s, 6 H)。 UPLC/MS :岭@ 0.71 分鐘，m/z= 653 (Μ+1)。 實例84 : 2-【3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν-μ-(4-氟-2-甲基苯 基）-6-[(3S，8aS)-3-(羥基甲基）六氫咐咯并[i，2-a] %嗪 -2(1H)-基]-3-«Λ啶基卜n，2-二甲基丙醯胺（E84)
於含（38,8汪8)-3-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧 基}甲基）八氫0比咯并[l，2-a]"比嗪（D82，157毫克，0.58毫莫 耳）之2.5毫升甲苯溶液中添加2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-N-[6-氣-4-(4-氟-2-曱基苯基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙 醯胺[WO 2005/002577](238毫克 ’ 0.45 毫莫耳）、（t-Bu3P)2Pd (46毫克，0_09毫莫耳）、十四烷基三甲基氣化銨之25%水溶 液（26微升）及最後添加50% NaOH水溶液（54微升）》反應經 冷凍-泵浦-解凍循環，接著加熱至90°C歷時7 h。反應經 UPLC/MS檢測顯示期望之產物峰在0.84分鐘， m/z=767(M+l)及 384((M+2)/2)。溶液以 EtOAc 稀釋，以飽和 NaHC〇3及鹽水洗條。樣品經快速層析（梦膠，環己烧：EtOAc 90:10至0:100)純化。分離出251毫克〇-丁801^18保護之中間 113561.doc • 245- 將中間物溶於11毫升MeOH中，且添加0.55毫升濃HC1。 使反應在室溫下靜置1 h。以sex匣分離產物。分離出14〇 毫克標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-^6) δ ppm 8.02 (s, 1 H) 7 86 (s 1 H) 7.75 (br. s., 2 H) 7.15 (d, 1 H) 7.10 (br. s., 2 H) 6.52 (s, 1 H) 4.83 (br. s., 1 H) 3.94 - 4.03 (m, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 1 H) 3.50 - 3.58 (m, 2 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.81 - 2.89 (m, 1 H) 2.73 - 2.81 (m, 1 H) 2.51 - 2.59 (m, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 1.84 - 1.94 (m，1 H) 1.73 - 1.82 (m，1 H) 1.55 - 1.68 (m，1 H) 1.46 (s, 3 H) 1.36 - 1.47 (m, 1 H) 1.33 (s, 3 H) 〇.八.1^1^:峰@5.20分鐘，98.9%純度（1；¥)。. 實例85 : 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基】-N-【6-(六氫啦嗪并 [2，1-〇】[1，4]噁嗪_8(111)-基）-4-(2-甲基苯基）-3-吼啶基]-]^，2- 二甲基丙酿胺（E85)
使含2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-N-[6-氣-4-(2-甲基苯 基）-3-吡啶基]_n，2-二曱基丙醯胺[WO 2002/16324Α1](200 毫克，0.388毫莫耳）、八氫吼嗪并[2，l-c][l,4]噁嗪 113561.doc -246- 1378101 (EP472826，111毫克，0.776毫莫耳）及碳酸鉀（161毫克， 1.165毫莫耳）之1毫升DMSO溶液加熱至15〇。〇歷時47 h。以 二氣甲烷終止反應且以鹽水萃取。有機相經脫水（Na2S〇4) 且移除溶劑。產物經快速層析：矽膠，二氣甲烷至二氣甲 烷：MeOH95:5純化《獲得92毫克標題化合物。 抑1^(：/1^8:峰@2.11分鐘，621(14+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 7.97 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.69 (br. s·，2 H) 7.23 (s，2 H) 7.15 (br. s” 1 H) 7.02 (br. s.，1 H) 6.65 (s，1 H) 4.20 (d，1 H) 4.04 (d，1 H) 3.70 (t，2 H) 3.48 (t, 1 H) 3.09 (t, 1 H) 2.83 (t, 1 H) 2.74 (d, 1 H) 2.62 (d, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.36 (t, 1 H) 2.09 - 2.24 (m, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 1.39 (s，3 H) 1.25 (s，3 H) 〇 實例86 . 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N[6[(9aR或9aS)·六氫 吼嗪并[2，l-c]【1,4]噁嗪-8(1 Η)-基）_心(2-甲基苯基）-3-咐•啶 基]-N，2-二甲基丙酿胺（E86-對映趙1)
氫°比嗪并 使2-[3,5·雙（二氟甲基）苯基]_ν·[6(六 [2’1-。][1’4]。惡嗪-8(叫基）_4-(2_甲基苯基）3_。比啶基]队2_ 二甲基丙醯胺（E85 ’ 87毫克）進行對掌性分離，分離出對映
113561.doc -247- 1378101 體’標不為U獲得41毫克，>99.5% e.e.，分析反應時間5.84 分鐘）。 製備條件： 供 87 mg 4々名· * *** ~~~— 1 CHIRALCEL OD-H, (25 x 2.1) cm 移動相 正己烷/2-丙醇94/6% v/v 流速 18 ml/min 摘測 UV在 225 nm 分析條件： 對掌性管桎 CHIRALCEL OD-H, (25 x 0.46) cm 移動相 正己烷/2-丙醇85/15% v/v 流速 ------------ 1.0 ml/min Ρ 180 bar Τ 35 C 偵測 UV在 225 nm 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.02 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 2 H) 6.98 - 7.33 (m, 4 H) 6.64 - 6.74 (m, 1 H) 4.24 (d，1 H) 4.09 (d，1 H) 3.74 (t，2 H) 3.53 (t，1 H) 3.13 (t, 1 H) 2.86 (t, 1 H) 2.78 (d, 1 H) 2.66 (d, 1 H) 2.51 (s, 3 H) 2.40 (t，1 H) 2.00 - 2.30 (m，6 H) 1.11 - 1.48 (m，6 H)。 η
實例87 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N_[6_【(9ag^9aR)_六氫 嗪并[2，l-c】[1，4】噁嗪_8(111)_基）·4·(2_甲基苯基）·3_咕啶 基】-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε87_對映體2) 113561.doc • 248 - 1378101 如對2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_N-[6-[(9aR或9aS)-六氫0比 嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-曱基苯基）-3-吡啶 基]-N，2-二甲基丙醯胺（E86-對映體1)所述般，自2·[3,5-雙 (三氟甲基）苯基]-Ν-[6-(六氫°比嗪并[2，l-c][i，4]i<#-8(lH)-基）-4-(2-甲基苯基）-3-°比啶基]-Ν,2-二甲基丙醯胺（Ε85)進 行對掌性分離’製備標題化合物之標記為對映體2。獲得35 毫克標題化合物，>99.5% e.e. ’分析駐留時間8.80分鐘。 1H NMR (500 MHz, DMSO-^6) δ ppm 8.02 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 2 H) 6.98 - 7.33 (m, 4 H) 6.64 - 6.74 (m, 1 H) 4.24 (d, 1 H) 4.09 (d, 1 H) 3.74 (t, 2 H) 3.53 (t, 1 H) 3.13 (t，1 H) 2.86 (t，1 H) 2.78 (d，1 H) 2.66 (d，1 H) 2.51 (s，3 h) 2.40 (t，1 H) 2.00 - 2.30 (m，6 H) 1.11 · 1.48 (m，6 H)。 實例88 : N-[6-[(3R，9aR或9aS)-8-乙醯基-3-(羥基甲基）八氫 -2H-吡嗪并[l，2-a】吡嗪-2-基】-4-(4-氟-2-曱基苯基）_3_吡啶 基]-2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N，2-二甲基丙醯胺（E88-非 對映體1) Ύ0
將 N-[6-((3R，9aR 或 9aS)-8-乙醯基-3-{[(i，i-二甲基乙 基）（二甲基）矽烷基]甲基}八氫-2H-"比嗪并[na]。比。秦_2 113561.doc •249- 基）-4-(4-氟-2-甲基笨基）_3•。比啶基]_2·[3,5_雙（三氟甲基）苯 基]-Ν，2-二曱基丙醯胺（D88，ι48毫克）溶於6毫升CH2C12 中。在0°C下於該溶液中添加濃HCi(0.3毫升），且在室溫下 擾拌30分鐘。經UPLC/MS分析顯示完全轉化成期望之產物 (峰在 0.70 分鐘，m/z=71〇(M+l)，355.7((M+2)/2))。反應混 合物經SCX匣純化，獲得固態標題化合物：106毫克。 1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 7.88 (s，1 H) 7.82 (s，1 Η) 7.68 (s, 2 Η) 7.03 - 7.13 (m, 2 Η) 6.92 - 7.01 (m, 1 Η) 6-63 (s, 1 Η) 4.40 - 4.47 (m, 1 Η) 3.92 - 4.01 (m, 1 Η) 3.54 -3-65 (m, 2 Η) 3.51 (dd, 1 Η) 3.41 (dd, 1 Η) 3.11 (dd, 1 Η) 2.72 - 2.81 (m，1 Η) 2.47 (s，3 Η) 2.34 _ 2·53 (m，7 Η) 2.11 (s，3 Η) 1.94 (s，3 Η) 1.35 (s，6 Η) » 實例89 : N_[6-[(3R，9aS或9aR)_8·乙醯基-3-(羥基甲基）八氫 -2Η-吡嗪并[12-a]吡嗪_2_基】_4_(4_氟_2_甲基苯基）_3_β比啶 基]·2-【3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε89-非 對映體2) Ύ0
於含 N-[6-((3R，9aS 或 9aR)-8-乙醯基-3-{[(ΐ，ι_ 二曱基乙 基）（一甲基）碎烧基]曱基}八氫-2H- 0比嗓并[1，2-a]。比°秦-2- 113561.doc •250- 基）-4-(4 -氟-2-甲基本基）-3-°比咬基]-2-[3,5-雙（三氣甲基）苯 基]-N，2-二甲基丙酿胺（D92，199毫克，0.242毫莫耳）之8毫 升MeOH溶液中滴加〇.4毫升濃HC1。使反應在室溫下攪拌3 h。經UPLC/MS分析顯示完全轉化成期望之產物（峰在〇 75 分鐘，m/z=710(M+l)， 355·7((Μ+2)/2)。反應混合物經sex 匣純化，獲得固體，使之經快速層析（矽膠，二氯甲烷至二 氯曱烷：（0.5 MNH3之MeOH)95:5)純化。獲得121 6毫克標 題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-^) δ ppm 8.02 (S} 1 H) 7.85 (s 1 H) 7.74 (br. s.，2 H) 7.15 (d，1 H) 7.10 (br. s.，2 H) 6.61 (br s.，1 H) 4.67 - 4.73 (m，1 H) 4.33 (t, 1 H) 4.22 (br. s.，2 H) 3.71 - 3.87 (m, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 2.98 - 3.11 (m, 1 H) 2.70 - 2.85 (m, 2 H) 2.53 - 2.69 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.11 (br. s.，3 H) 2.04 - 2.24 (m，2 H) 1.99 (s，3 H) 1.84 - 1.96 (m 1 H) 1_48 (s，3 H) 1.33 (s，3 H)。 實例90 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_心{4_(4_氟_2·甲基笨 基）-6-[(7R，9aR或9aS)-7-甲基六氫吡嗪并[2，l-c][l，4]兔嗅 -8(111)-基】-3-»11咬基}-队2-二甲基丙酿胺（£90-對映趙1)
於含（7R，9aR或9aS)-7-曱基八氫吼嗪并[2.i_c][i，4]。惡。秦 113561.doc -251 - 1378101 (D94，50毫克，0.32毫莫耳）之21毫升甲苯溶液中添加 2[3,5-雙（二氟甲基）苯基]_；^_[6_氯_4_(4-氟-2_甲基苯基）_3_ "比啶基]-N，2-二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](131毫克， 0.246毫莫耳）、雙_三_第三丁基膦鈀（25毫克，〇 〇492毫莫 耳）、十六烷基三甲基氯化銨（16微升之25%水溶液）及最後 添加氫氧化納溶液（29.5微升之50%水溶液）。溶液經三次冷 冻-泵浦-解;東循環除氣’接著在9〇°c下搜拌2 h。經UPLC/MS 檢測顯示期望產物之峰在0.75分鐘（m/z=653(M+l)， 327((M+2)/2)。溶液以EtOAc稀釋’以飽和NaHC〇3萃取且 經脫水（NazSO4) »產物經快速層析（環己烷：Et〇Ac 7〇:3〇 至〇:1〇〇，接著至EtOAc:MeOH95:5)分離，獲得74毫克標題 化合物。 HPLC :峰@ 5·30分鐘，98%純度（UV)。 1Η NMR (500 MHz，DMS0-c/6) δ Ppm 8·03 (s，i H) 8 〇1 (s，j Η) 7·74 (br. s·，2 H) 7.15 (d，1 H) 7.10 (br. s·，2 H) 6.77 (s 1 H) 3.72 (br. S” 1 H) 3.65 (d，1 H) 3.55 · 3.62 (m，1 H) 3.53 (t, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.20 (t, 1 H) 2.94 - 3.01 (m 1 H) 2.77 - 2.91 (m, 1 H) 2.64 (d, 1 H) 2.59 (br. s., 3 H) 2 40 - 2.46 (m，1 H) 2.30 - 2.38 (m, 1 H) 2.09 (s，3 h) 2 03 - 2 13 (m，1 H) 1.33 (s，3 H) 1_13 (br· s.，6 H) 〇 實例91 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜心{4_(4_氣_2_甲基苯 基）-6-[(7R，9aS或9aR)-7-甲基六氫吡嗪并[2 l_c】[14】嚼嗓 -8(111)-基]-3-0比咬基}*^，2-二甲基丙酿胺（£91_對映趙2) 113561.doc -252-
於含（7R,9aS或9aR)-7-甲基八氫吡嗪并[2.1-c][l,4]噁嗪 (D95 ’ 28毫克，0_ 18毫莫耳）之1.2毫升甲苯溶液中添加 2-[3,5_雙（三氟曱基）苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙醯胺[W0 2005/002577](73.5毫克， 0.138毫莫耳）、雙-三-第三丁基膦鈀（14毫克，0.028毫莫 耳）、十六烷基三曱基氣化銨（9微升之25%水溶液）及最後添 加氫氧化鈉溶液（16.5微升之50%水溶液）。溶液經三次冷凍 -泵浦-解凍循環除氣，接著在90°C下攪拌2 h。經UPLC/MS 檢測顯示期望產物之峰在0.78分鐘（m/z=653(M+l)， 327((M+2)/2)。溶液以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03萃取且 經脫水（Na2S04)。產物經快速層析（環己烷：EtOAc 100:0 至0:100)分離，獲得49.6毫克標題化合物》 1^1^:峰@5.35分鐘，98%純度（1；¥)。 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.02 (s，1 H) 7.87 (s，1 Η) 7.74 (br. s.，2 Η) 7.14 (d，1 Η) 7.10 (br. s.，2 Η) 6.60 (br. s., 1 H) 4.49 (br. s., 1 H) 3.89 - 4.01 (m, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 2 H) 3.55 (t, 1 H) 3.17 (t, 1 H) 2.59 - 2.69 (m, 2 H) 2.54 (br. s., 3 H) 2.25 - 2.38 (m, 1 H) 2.23 (br. s., 3 H) 2.00 - 2.19 (m, 3 H) 1_34 (br. s.，3 H) 1.16 (br. s.，3 H) 1.14 (d，3 H)。 113561.doc •253 · 實例92: N-[6-[(7R)-8-乙醯基_7_(經基甲基）八氫_211-吼嗪并 [l，2-a] «Λ 嗪-2-基）-4-(4-氟-2-曱基苯基）-3-吡啶基】-2·[3,5- 雙（三氟甲基）苯基】-Ν,2-二甲基丙醯胺（Ε92)
於含乙酸{(3R)-2-乙醯基-8_[5_[{2_[3,5_雙（三氟甲基）苯 基]_2·甲基丙醯基}(甲基）胺基]_4_(4_氟_2·甲基苯基）2吡 咬基]八虱-2H-"比嗪并[i，2_a]〇比嗓_3-基}曱酯（D97 , 27毫 克，0.0472毫莫耳）之2毫升THF及0.5毫升水之溶液中添加j M NaOH(l毫升）且使所得溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。經 UPLC/MS檢測顯不期望產物之峰在0.76分鐘。（m/z=710 (M+l) ’ 355(M+2)/2)。經SCX分離出目標化合物，獲得21 毫克標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.01 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.63 - 7.79 (m, 2 H) 6.99 - 7.18 (m, 3 H) 6.76 (s, 1 H) 4.84 (t, 1 H) 4.13 - 4.42 (m, 3 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 3.63 -3.77 (m, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 1 H) 2.72 - 2.95 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 1.90 - 2.67 (m, 6 H) 1.33 (s，6 H) 非對映體1及2之比未經測定。 113561.doc •254-
實例93 : N-[6-[(3R，9aR或9aS)-8-乙醢基-3_甲基八氣_2H 吼嗓并[l，2-a]吼嗪_2_基】_4_(4-氟_2_甲基苯基）3•吡咬 基]·2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N，2_二甲基丙醯胺（E93•非 對映體1) Ύ°
於含（7R，9aR或9aS)_2-乙醯基-7-曱基八氫-2H-吡嗪并 [l，2-a]吡嗪（D100，50毫克，0.253毫莫耳）之ΐ·ι毫升甲笨溶 液中添加2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[6-氣-4-(4-氟-2-甲 基苯基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙醯胺[WO 2005/002577] (112.6毫克，0.211毫莫耳）、雙-三-第三丁基膦鈀（27毫克， 0_0 53毫莫耳）、十六烷基三曱基氣化銨（14微升之25%水溶 液）及最後添加氫氧化鈉溶液（25微升之50%水溶液）。溶液 經三次冷凍-泵浦-解凍循環除氣，接著在901下攪拌2.5 h。經HPLC/MS檢測顯示期望產物之峰在2.07分鐘（m/z=694 (M+1) »溶液以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03萃取且經脫水 (Na2S〇4)。產物經快速層析（EtOAc 至 EtOAc:MeOH 90:10) 分離，獲得138毫克標題化合物。 〇.入.11?1^(：:峰@5.20分鐘，97%純度（1；¥)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.03 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 113561.doc •255 · Η) 7.75 (br. s., 2 Η) 7.16 (d, 1 Η) 7.10 (br. s., 2 H) 6.76 (s, 1 H) 4.16 (d, 1 H) 3.82 - 3.95 (m, 1 H) 3.61 (t, 1 H) 3.48 (br. s·, 1 H) 3.14 3.26 (m, 1 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 2.64 - 2.82 (m, 1 H) 2.50 (br. s., 3 H) 2.43 - 2.61 (m, 1 H) 2.16 - 2.40 (m5 2 H) 2.05 - 2.18 (m, 4 H) 1.97 (s, 3 H) 1.48 (br. s., 3 H) 1.34 (br· s.，3 H) 1.15 (d，3 H卜 實例 94 : N-[6-[(3R，9aS 或 9aR)-8-乙醯基-3-甲基八氣_211_ β比嗪并[l,2-a】吼嗪_2·基】-4-(4·氟_2_甲基苯基）_3_吨咬 基】-2-[3,5-雙（二氣甲基）苯基】-N，2-二甲基丙酿胺（別4_非 對映體2) Υ0
於含（7R，9aR或9aS)-2-乙醯基-7-甲基八氫_2H-»比噪并 [l，2-a]吡嗪及（7R，9aS或9aR)-2-乙醯基-7-甲基八氫·2Η·0比 °秦并[l，2-a]°tb嗪（D100加D101，75毫克，0.38毫莫耳）之丄i 毫升甲苯溶液中’添加2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_；^-[6_氣 -4-(4-氟-2·甲基苯基）·3- 〇比咬基]-Ν，2·二甲基丙醢胺[w〇 2005/002577](169毫克，0.317毫莫耳）、雙-三·第三丁基膦 鈀（40.5毫克，0.079毫莫耳）、十六烷基三甲基氣化銨（2〇微 升之25%水溶液）及最後添加氫氧化鈉溶液（38微升之50% 113561.doc -256- 1378101 水溶液）。溶液經三次冷凍-泵浦_解凍循環除氣，在9〇t下 攪拌6.5 h。經HPLC/MS檢測顯示期望產物之峰在丨98及 2.28分鐘。（m/z=694(M+l)。溶液以EtOAc稀釋，以飽和 NaHC03萃取且經脫水（Na2S04)。產物經快速層析（二氯甲烧 至二氯甲烷：MeOH 90:10)分離，獲得32.4毫克標題化合物》 〇.八.1^1^:峰@5.25分鐘，95%純度（1；¥)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-^6) PPm 8.02 (s, 1 Η) 7.88 (s, 1 Η) 7.74 (br. s.，2 Η) 7.15 (d，1 Η) 7.10 (br. s.，2 Η) 6.61 (br. s., 1 H) 4.52 (br. s., 1 H) 4.34 (t, 1 H) 4.08 (br. s., 1 H) 3.81 (dd, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 1 H) 2.85 (t, 1 H) 2.59 - 2.78 (m, 3 H) 2.50 (br. s., 3 H) 2.10 - 2.38 (m, 2 H) 2.10 (br. s., 3 H) 1.99 (s, 3 H) 1.77 - 1.96 (m, 1 H) 1.48 (br. s., 3 H) 1.33 (br. s·，3 H) 1.16 (d，3 H)。 實例95及96 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基 苯基）-6-[(4S或4R，8aR)-4-(羥基甲基）六氫"比咯并[1，2_»】°比 嗪·2(1Η)-基】-3-"比啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E95-對映體1) 及2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν-{4-(4-氟-2-甲基苯基）_6_ [(4R或4S，8aR)_4-(羥基甲基）六氫咐•咯并[l，2-a]咕嗪 -2(1H)-基】-3-吼啶基}-N，2-二甲基丙醢胺（E96-對映體2)
U3561.doc -257- 1378101 於含（8aR)-八氫0比洛并[1，2-a]〇比。秦-4-基甲醇（d 112，73毫 克’ 0.468毫莫耳）及2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_ν·[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-°比啶基]-Ν，2-二甲基丙醯胺[WO 2005/002577](124 毫克 ’ 0.234 毫莫耳）之 dMSO(0.75 毫升） 溶液中添加K2C〇3(96毫克’ 0.702毫莫耳），且使反應混合物 在 120/150°C 下攪拌 36 h。 經SCX及經層析（矽膠，CH2Cl2:MeOH 98:2)純化後分離出 二種非對映體。 E95-非對映體1(40毫克） MS: m/z= 653 (M+1)及 327 (m/2+i) HPLC :峰@ t=5.22分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s，1 Η) 7.88 (s，1 Η) 7.73 (br. s.，2 Η) 7.14 (d，1 Η) 7.10 (br. s·，2 Η) 6.63 (br. s., 1 H) 4.62 (s, 1 H) 4.32 - 4.44 (m, 2 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3_30 - 3.36 (m，2 H) 3.11 - 3.20 (m，i h) 2.48 (s，3 H) 2.41 - 2.58 (m, 2 H) 2.24 (br. s., i H) 2.15 (s, 3 H) 2.10 (br. s·，1 H) 1.73 - 1.83 (m，1 H) 1.60 _ i 7〇 (m，4 h) 1.33 (s，3 H) 1.10 - 1.54 (m，2 H)。 E96-非對映體2(33毫克） MS: m/z= 653 (M+1)及 327 (m/2+i) HPLC :峰@ t=5.152分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 8 〇2 (s，i H) 7·84 (s，i H) 7.73 (br. s.，2 H) 7.14 (d，1 H) 7.10 (br. s” 2 H) 6.51 (s，1 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 3.88 - 3.98 (m, 1 H) 3.48 - 3.61 (m, 3 113561.doc •258· 1378101 Η) 3.33 - 3.37 (m, 1 Η) 3.06 - 3.18 (m, 1 Η) 2.81 - 2.94 (m, 3 Η) 2.68 - 2.76 (m, 1 Η) 2.49 (s, 3 Η) 2.11 (s, 3 Η) 1.79 - 1.90 (m，1 Η) 1·70 - 1.79 (m，1 Η) 1.56 - 1.69 (m, 1 Η) 1.33 (s，6 Η) 1.23 - 1.41 (m, 1 Η)。 實例97及98 : 2-[3，S-雙（三氟曱基）苯基】-Ν-{4-(4υ•甲基 苯基）-6-[(48或411，838)-4-(經基甲基）六氫0*略并[1，2-3】《* 嗓-2(1H)-基】-3-°*咬基}-N，2-二甲基丙醢胺（E97-對映體1) 及2-丨3,5-雙（三氟甲基）苯基]_n_{4-(4-氟-2-甲基苯基）_6_ [(4R或4S，8aS)-4-(經基甲基）六氫。比洛并[l，2-a]nt嗪_2(1H)_ 基】-3-吡啶基卜N，2-二曱基丙醯胺（E98-對映體2)
於含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[6-氣-4-(4-氟-2-甲基 苯基）-3-。比啶基]_n，2-二甲基丙醢胺[WO 2005/002577](375 毫克’ 0.705毫莫耳）及〖2(：03(389毫克）中添加含（8aS)-八氫 0比咯并[l，2-a]吡嗪-4-基曱醇（D117，220毫克，1.41毫莫耳） 之DMSO(2.3毫升）溶液’且使反應混合物在i5〇°c下攪拌30 h 〇 經SCX接著經層析（矽膠匣，cH2Cl2:MeOH 98:2)純化後分 離出二種非對映體。 E97-非對映髏i(ls〇毫克）： 113561.doc -259- 1378101 MS: m/z= 653 (Μ+l)及 327 (m/2+1) HPLC :峰@ t=5.18分鐘 M 你尸〇.70分鐘 UPLC/MS : m/z= 653 (M+l)及 327 (M/2+1)够 (i H) 7-88 (s, 1 1H NMR (500 MHz, OMSO-d6) δ ppm 8.〇2 (s> 2 H) 6.63 (br. H) 7.73 (br. s.，2 H) 7.14 (d，1 H) 7.10 (br. s.，z xj、3 57 - 3.66 (m, s·，1 H) 4.62 (s，1 H) 4.32 4.44 (m，2 H) i 2.43 (s, 3 H) H) 3.30 - 3.36 (m, 2 H) 3.11 - 3.20 (m, 1 n) t ,3H)2.i〇(br. 2-41 - 2.58 (m，2 H) 2.24 (br. s.，1 H) 2.15 (s，） 7
Λ Η) l·33 (S, 3 s” 1 H) 1.73 - 1.83 (m，1 H) 1.60 - 1.70 (m，4 H) 1.10 - 1.54 (m, 2 H) E98-非對映體2(75毫克）： MS: m/z= 653 (M+l)及 327 (m/2+1)
HPLC :峰@ t=5.15 分鐘 UPLC/MS : m/z= 653 (M+l)及 327 (M/2屮 1) @ 1H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.02 (s， H) 7.73 (br. s.，2 H) 7.14 (d，1 H) 7.10 (br. s.’ H) 4.48 - 4.57 (m，1 H) 3.88 - 3.98 (m，1 H) 3.48 - 2 94 (i11» 3 H) 3.33 - 3.37 (m, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 2 'H) I.”- 19 t5=〇.72 分鐘 1 H) 7-84 (s, 1 2 H) .61 (队 H) 2.68 - 2.76 (m，1 Η) 2·49 (s，3 Η) 2·11 (s’ (m，1 H) 1.70 - 1.79 (m，1 H) 1.56 · 1.69 (m，1 H) H) 1.23 - 1.41 (m，1 H)。 實例99 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N-{4-(4 基）-6-[(7R，9aR或 9aS)-7-(羥基甲基）-2,2- .33 (s: 氟}甲基苯 乳離子六氣地 嗪并[2,l-c】[l，4】噻嗪-8(1H)-基】_3_咕啶基卜N，2 甲基丙 113561.doc •260· 1378101 酿胺（E99-非對映體1)
V
於冷卻至0 °C之含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基] ν [6_ • [(7R’9aR或ΜΜ-ΉΚ1，1-二甲基乙基）（二曱基）矽烷基]氧 基}甲基）-2,2-二氧離子六氫吡嗪并 基]-4-(4-氟-2-曱基苯基）_3-吡啶基]·ν，2-二甲基丙醢胺 (D124，201毫克，0.24毫莫耳）之甲醇（8毫升）溶液中滴加12 N HC1(0.47毫升）。使反應混合物在室溫下攪拌1 h，接著使 之經SCX匣純化。合併以2 Μ甲醇氨溶離之溶離份且蒸發至 乾，獲得白色固態標題化合物（155毫克’產率=90%)。 HPLC :峰@ t=5.65 分鐘 籲 HPLC/MS: m/z= 717 (M+l) @ t=2.88分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 7.95 - 8.1〇 (m，1 η) 7.80 - 7.93 (m, 1 H) 7.59 - 7.81 (m, 2 H) 6.86 - 7.24 (m, 3 H) 6.49 - 6.76 (m, 1 H) 4.63 - 4.79 (m, 1 H) 3.94 - 4.42 (m, 2 H) 3.55 - 3.84 (m，1 H) 2.86 - 3.52 (m，7 H) 1.00 - 2.83 (m，16 H)。 實例100 : 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基】-Ν·{4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6-[(7R,9aS或9aR)_7_(羥基甲基）_2,2_二氧離子六氫〇比 H3561.doc -261 - 1378101 嗪并[2，i-c】[i，4】噻嗪_8(1Η)·基卜3_啦啶基} n，2二甲基丙 酿胺（E100-非對映體2)
V
# 於冷卻至〇°C之含2·[3,5-雙（三氟甲基>苯基]-N-[M(7R，9aS 或9aR)-7-({[(i，i·二甲基乙基）（二甲基）碎烷基]氧基）甲 基）-2,2·二氧離子六氫D比嗪并噻嗪_8(iH)_ 基]-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_吡啶基]_队2_二甲基丙醯胺 (D125, 127.4毫克，0.153毫莫耳）之曱醇（5毫升）溶液中，滴 加12 N HC1(0.3毫升）。使反應混合物在室溫下攪拌2 h，接 著使之經SCX匣純化。合併以2 Μ甲醇氨溶離之溶離份且蒸 發至乾’獲得白色固態標題化合物（1〇4毫克，產率=95 %)。 • HPLC :峰@ t=5.54分鐘 HPLC/MS: m/z= 717 (M+l) @ t=2.91 分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 8.01 (s，1 H) 7 85 (s 1 Η) 7.63 - 7.81 (m，2 Η) 7.16 (d，1 Η) 7.03 - 7·17 (m，2 Η) 6.67 (s, 1 Η) 4.71 (t, 1 Η) 4.19 - 4.36 (m, 1 Η) 4.02 - 4.19 (m, 1 Η) 3.65 - 3.80 (m, 1 Η) 3.36 - 3.53 (m, 1 Η) 3.15 - 3.36 (m, 4 Η) 3_10 (d，1 Η) 2.86 - 3.01 (m，1 Η) 2_72 - 2·84 (m，1 Η) 2.65 (d，1 Η) 1.10 - 2.56 (m，14 Η)。 113561.doc -262- 實例101 : 2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν-{4·(4-氟-2-甲基苯 基）-6-【(7R，9aR或9aS)-7-[(甲基氧基）甲基]-2,2-二氧離子六 氫吼嗪并[2，l-c】[l，4]噻嗪-8(1H)-基】-3·吡啶基}·Ν，2-二甲 基丙醯胺（Ε101-非對映體1) 0 o 、v'
在A中及室溫下，於含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基；|_ν]4_ (4-氟-2-甲基苯基）-6-[(7R，9aR 或 9aS)-7-(經基甲基）_2,2-二 氧離子六氩吡嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪-8(1Η)-基]-3-吡咬 基}-Ν，2-二甲基丙酿胺（Ε99，15毫克，0.021毫莫耳）之THF(1 毫升）溶液中添加60% NaH(l毫克，0.023毫莫耳）且使反應 混合物擾拌30分鐘。接著添加Mel(2微升，〇〇21毫莫耳）， 且使反應混合物擾掉6 h。反應.期間逐次添加其他量之
NaH(2毫克’ 0.046毫莫耳）及Mel(4微升，0.042毫莫耳）。 於反應混合物中加水，且以EtOAc(3X)萃取水相。合併之 ★機相經脫水且蒸發至乾。粗產物經層析（妙穋，第1次 CH2Cl2:MeOH 1:0至 8:2，第 2次 CH2Cl2:MeOH 1:0至 9:1)純 化，獲得標題化合物（12.4毫克，產率=81°/〇)。 MS: m/z= 731 (M+l)； 753 (M+Na); 366 (M/2+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 8.01 (s，1 H) 7..87 (s，1 113561.doc -263 - 1378101 Η) 7.63 - 7.81 (m, 2 Η) 7.15 (d, 1 Η) 7.02 - 7.19 (m, 2 Η) 6.66 (s, 1 Η) 4.44 - 4.77 (m, 1 Η) 3.99 - 4.27 (m, 1 Η) 3.67 (t, 1 Η) 3.37 - 3.50 (m, 1 Η) 3.23 (s, 3 Η) 2.91 - 3.39 (m, 7 Η) 2.68 - 2.85 (m, 1 Η) 2.51 (s, 3 Η) 2.40 - 2.66 (m, 1 Η) 2.11 -2.29 (m，1 Η) 2.11 (s, 3 Η) 1.49 (s，3 Η) 1_34 (s，3 Η) 〇 實例102 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N-6-【(7S，9aS)-7-(氟甲 基）六氫吼嗪并[2，1-<：】[1，4】噻嗪-8(111)-基]-4-(4-氟-2-甲基 苯基）-3-吼啶基】-N，2-二甲基丙醯胺（E102)
在N2中及室溫下’於含（7S，9aS)_7·(氟甲基）八氫吡嗪并 [2，1<][1，4]噁嗪（〇129，14.9毫克，0.086毫莫耳）之甲苯（1 _ 毫升）溶液中添加2-氯吡啶（3 5毫克，0.66毫莫耳），接著添 加十六烧基氣化錄（4微升之25%水落液）、雙-三-第三丁基膦 鈀（7毫克）及氫氧化鈉溶液（8微升之5〇%水溶液）。反應混合 物經冷凍-泵浦-解凍循環除氣，接著使之在9〇<>c下攪拌i h。將EtOAc及NaHC〇3添加於反應混合物中，使二相分離且 以EtOAc(3X)萃取水相，合併之有機相經脫水（Na2S〇〇且蒸 發至乾。粗產物經層析（矽膠，環己烷：Et〇Ac 7:3至〇:1)純 化，獲得標題化合物之棕色發泡體（3〇毫克，產率=68%)。 UPLC/MS · m/z= 671 (M+l) @ t=0.93分鐘 113561.doc -264- 1378101 1H NMR (500 MHz, DMSO-Α) δ ppm 8.01 (s，1 Η) 7.88 (s，1 H) 7.60 - 7.80 (m, 2 H) 6.99 - 7.23 (m，3 H) 6.69 (s，1 h) 4.66 - 4.89 (m，1 H) 4.56 - 4.73 (m，1 H) 3.96 - 4.09 (m，1 H) 3.67 - 3.79 (m，2 H) 3.54 (t，1 H) 3.14 (t，1 H) 2.89 (d，1 h) 2.49 - 2.69 (m，1 H) 2.50 (s，3 H) 2.04 - 2.38 (m，2 H) 2.09 (s，3 H) 1.53 - 1.74 (m，1 H) 1.34 (s，6 H) 1.11 - 1.46 (m，i H) 1.03 - 1.43 (m，1 H)。 實例103 HC1 : N-[6-[(9aR或9aS)-8-乙醢基八氫-2H-吡嗓并 [1,2-a]0比嗓-2-基]-4-(4-氟·2-甲基苯基）-3-0¾ 咬基]·2_[3，ι 雙（三氟甲基）苯基】_Ν，2_二甲基丙醯胺鹽酸鹽（El03_非對映 體2) Μ
Υ0 在〇°C下於含Ν·[6·(8-乙醯基八氫-2Η-吡嗪并[l，2-a]吡嗪 -2-基）-4-(4-氟_2-曱基笨基）_3·«•比啶基]_2-[3,5-雙（三氟甲 基）苯基]-N，2-二甲基丙醯胺（E72，19毫克，來自具有與報 導相當之分析特徵之不同製備例之樣品）之二乙醚溶液中 添加33.5微升1 MHC1之二乙醚溶液。使溶液攪拌1〇分鐘且 在氮氣流中移除溶劑。將殘留物分散於二乙醚及戊烷中， 且經過濾收集。獲得2〇毫克目標化合物。 113561.doc -265- 1378101 1H NMR (500 MHz, DMSO-A) 5 ppm 10.27 _ 10.61 (m，1 Η) 8.04 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.62 - 7.81 (m, 2 H) 7.17 (d, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 4.44 - 4.76 (m, 3 H) 3.97 . 4.26 (m, 1 H) 2.73 - 3.91 (m, 7 H) 2.48 (s, 3 H) 2.09 - 2.54 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 1.38 (s 3 H)。 實例104:2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_]^_{4_(4_氟_2甲基苯 基）-6-[(7R，9aR)-7-(羥基甲基）六氫。比嗪并[21 c】[14】噁嗪 -8(1H)-基]-3-0比咬基}-N，2-二甲基丙酿胺（Ei〇4)
在室溫下攪拌將（7尺，9&11)-7-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲 • 基）矽烷基]氧基}甲基）八氩"比嗪并[2，1-(1][1，4]噁嗪（0132, 85毫克，0.297毫莫耳）溶於1毫升曱苯中。添加額外J毫升之 甲苯使溶解完全。添加2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν·[6·氯 -4·(4-氟-2-甲基苯基）-3-«•比啶基]-ν，2-二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](143毫克，0.268毫莫耳）之樣品，接著添加含 2-雙環己基膦基-2，-(Ν，Ν-二甲基胺基）聯苯（配位體）（13毫 克’ 0.033毫莫耳）及pd(dba)2(8毫克’ 0.014毫莫耳）之1毫升 甲苯溶液。添加第三丁氧化鉀（39毫克，〇.406毫莫耳），且 將反應槽密封’抽真空且回充氬氣。使混合物在14〇〇c下微 113561.doc -266 · 1378101 波輻射反應15分鐘，接著再反應3〇分鐘〃混合物以30毫升 EtOAc稀釋且以飽和NaHC〇3萃取，經脫水（Na2s〇4)且移除 溶劑。產物經快速層析：矽膠，環己烷：EtOAc 100:0至80:20 純化。獲得部分純化之樣品：UPLC/MS分析（純度：以UV 追縱為24%，以MS追蹤為5 8%)，直接用於去保護步驟中。 UPLC/MS :峰@ 1.21分鐘，m/z= 783 (M+1)，392 (M+2/2)。 將此中間物（55毫克）溶於2毫升曱醇中，且添加0.1毫升濃 HC1。使溶液在室溫下攪拌1 h。充填於SCX匣中，以MeOH 洗滌且以1 Μ氨/MeOH溶離^ UPLC/MS分析顯示期望產物峰 在0.75分鐘（m/z=669，M+1 ; 335(M+2)/2)。經快速層析（石夕 膠’環己烧：EtOAc 50:50至〇:1〇〇)進一步純化。獲得12毫克。 1H NMR (500 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 8.02 (s, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.74 (br. s., 2 H) 7.15 (d, 1 H) 7.10 (br. s., 2 H) 6.60 (s, 1 H) 4.65 - 4.75 (m，1 H) 4.22 (br. s” 1 H) 4.08 (br. s.，1 H) 3.68 - 3.80 (m, 3 H) 3.53 (t, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.14 (t, 1 H) 3.01 (d，1 H) 2.63 (d，1 H) 2.48 (s，3 H) 2.17 (s，3 H) 2.00 - 2.29 (m，4 H) 1.46 (s，3 H) 1.34 (s，3 H)。 生物數據 本發明化合物可依據下列分析，針對體外生物活性進行 試驗》 NK結合親和力之測量 本發明化合物的NK結合親和性係使用下列閃爍鄰近分 析（SPA)測定（參見 Η. M· Sarau et al，J. Pharmacol
Experimental Therapeutics 1997, 281(3)，1303-13 11; Η. Μ 113561.doc -267- 1378101
Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381; G. A. M. Giardina et al J. Med. Chem 1999, 42, 1053-1065)。125I-物質 P、125I-NKA及125I-[MePhe7]-NKB 分別使用於NK1、NK2及NK3受體之結合SPA。聚苯乙烯 Leadseeker WGA-SPA珠粒（Amersham Biosciences)與自表 現NK1、NK2或NK3之CHO細胞株所製備之胞漿膜以珠粒/ 膜比例為 20:l(w/w)於緩衝液（75 mM Tris pH 7.8、75 mM NaCn、4 mM MnCl2、1 mM EDTA、0_05% Chaps、1 mM PMSF) 中混合。混合物置於冰上20分鐘使形成膜/珠粒複合物後， 添加BSA至終濃度1%。在冰上又培育20分鐘後，該珠粒/ 膜複合物洗滌2次且懸浮於分析緩衝液中。接著於該珠粒/ 膜複合物中添加125I-標記之配位體。接著10微升所得混合 物與100 nL之預分散於100% DMSO中之化合物分一起分配 於低體積Greiner 3 84-孔盤之各孔中。接著密封該等盤且在 1100 rpm脈衝旋轉。在室溫搖晃下培育2-3小時後，該等盤 在1100 rpm旋轉2分鐘且於Viewlux顯像機（PerkinElmer)中 以618 nm濾波器測量5分鐘。藉由訊號減小測量放射活性配 位體結合至其個別受體之抑制作用。使用個別實驗中測定 之各放射活性配位體之Kd計算pKi。 NK功能性親和性之測量： 於（FLIPR):表現NK受體之Bacman中之辦固定化分析 本發明化合物進一步使用測定其抑制由NK受體與其個 別配位體之相互作用所誘發之細胞内鈣釋出的效果之 FLIPR技術於功能性分析中特徵化。以表現NK1、NK2及 113561.doc -268- 1378101 NK3受體之重組體BacMan病毒暫時轉染之人類U20S細胞 使用於此研究中（參見 J· P. Condreay et al，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(1): 127-132)。簡言之，自組織培養瓶收 取U20S，再懸浮至細胞密度200-300 K/ml且與攜帶有NKR 基因之重組體BacMan病毒以病毒/細胞比例1%(ν/ν)混合。 接著以10 K-15 K細胞/孔接種於384-孔Greiner bio-one盤於 培養物培養基（含10% FBS之DMEM)中，在C02於37°C培育 隔夜。吸除培養基後，18-24小時後細胞於30微升/孔缓衝液 (含20mM Hepes之漢克（Hank's)氏平衡鹽）中以胞漿鈣指示 劑 #5 3染料（Molecular Devices Co.)負載且在C〇2及37°C 培 育60分鐘。接著於該細胞中添加10微升/孔含不同濃度化合 物之分析緩衝液（含20 mM Hepes之漢克（Hank’s)氏平衡鹽） 在37°C培育30分鐘。最後，於細胞中添加10微升/孔之NKR 配位體於含0.1% BSA之分析緩衝液且在FLIPR系統上讀取 螢光訊號。分別使用物質P、NKA及NKB肽作為NK1、NK2 及NK3受體。藉11-點3X·稀釋抑制曲線測定各化合物之IC5〇 值。藉Cheng-Prusoff方程式使用在個別實驗中測定之配位 體之EC50自pIC5 0計算各拮抗劑之效力（fpKi)。 NK3功能性親和性之測量 於（FLIPR):穩定表現NK受體之鈣固定化分析 於人類胚胎腎（HEK 293)細胞中穩定表現之人類選殖之 神經激肽3(NK3)維持在補充有5%胎牛血清白蛋白、1% L-麩醯胺酸及400-500微克慶大黴素之最小必須培養基 (MEM, 31095-029» Invitrogen Life Technologies, Paisley, 113561.doc -269- 1378101 UK)中且使用 Accutase (PAA Labs，Austria)。細胞維持在 37 °C、5% C02/02之濕化培養機中。使用螢光成像盤讀取機 (FLIPR)(Molecular Devices, Sunnyvale CA，USA)藉類似於 Jerman et al，（2001)所述之方法測定細胞内Ca2+變化。將穩 定表現人類NK3受體之HEK 293細胞以每孔25,000細胞之 密度接種黑色壁、透明底聚-d-離胺酸塗佈之96孔盤（Costar， UK)中培育隔夜。細胞以加弼試劑（Calcium Plus Reagent) (Molecular Devices)於含丙續舒（probenecid)(2.5 mM)之 Tyrodes 緩衝液（NaCl，145 mM; KC1，2.5 mM; HEPES，10 mM; Glucose，10 mM; MgCh，1.2 mM; CaCl2，1.5 mM)中培 育（37°C歷時60分鐘），培育前（在37°C 30分鐘）添加緩衝液或 拮抗劑（50微升）^該等盤置於FLIPR上且添加50微升 ΝΚΒ(10 ρΜ-1 μΜ)，追蹤螢光變化。在第一次5秒内發生螢 光峰變化且以減去基準線值報導。使用4-參數對數方程式 (GraphPad Prism，GraphPad Software Inc·)分析濃度-反應曲 線，獲得pEC5G值（-l〇gEC5Q)。藉Schild分析獲得pA2值。數 據為三次分別實驗之平均±s.e.平均。 [3H]肌醇磷酸酯累積分析 使用Brandish et al·, (2003)之方法測量[3H]肌醇麟酸酯累 積。簡言之，將人類骨肉瘤細胞（U-20S細胞）於含10%胎牛 血清之杜貝克氏改良鷹氏培養基（Dulbecco's Modified
Eagle's Medium)(DMEM)培養。將細胞維持在 5% C02/〇2及 37 °C之濕化培育箱中。所有細胞培養物試劑均獲自 Invitrogen，Paisley, UK。U-20S細胞生長至融合，收取並以 113561.doc -270- 1378101 每毫升250000個細胞的密度懸浮於生長培養基中。接著以 50個菌斑形成單位之濃度添加人類NK3 Bacmam病毒。於黑 壁透明底之96孔盤（Corning Costar，UK)中每孔接種25000 個細胞並培育隔夜。 吸除培養基後，細胞以2x200微升不含肌醇（IF)之分析培 養基、3%胎牛金清白蛋白、2 μΜ L-麵醯胺酸洗蘇。該等細 胞以不含肌醇之DMEM於每孔（Amersham U.K)[3H]-myo-肌 醇1 pCi存在下培育16小時。
接著吸除生長培養基且該細胞以2x200微升IF DMEM中 洗滌。該細胞在含或不含試驗化合物之下預培育（3 0分鐘， 37°C)後，在LiCl(5 mM)存在下添加各種濃度之NKB (0.1 nM-10 mM)。以激動劑培育30分鐘後，該分析藉吸除分析 培養基且於細胞中添加200微升0.1 Μ曱酸而測定。培育1小 時，20微升份數與80微升矽酸釔珠粒混合成固體白色 Pico-plates(PerkinElmer)。溫和授動諸盤1小時後，使珠粒 混合物沉降2小時。於TopCount(PerkinElmer)上計數諸盤。 數據以最大NKB反應提出。使用4-參數對數方程式 (GraphPad Prism, GraphPad Software Inc.)分析濃度-反應曲 線。藉Schild分析獲得pA2值。數據為三次分別實驗之平均土 s.e.平均0 結果 實例E1至E33之化合物於NK1結合親和性分析中測試且 展現結合親和性>8.0 pKj。 實例E34至E40及E72之化合物於NK1結合親和性分析中 113561.doc -271 - 1378101 展現結合親和性>8.5 pKi。 實例E4 1至E71及E73-E104之化合物於NK1結合親和性分 析中展現結合親和性>8.0 pKi。 實例E1至E33之化合物亦於NK3結合親和性分析中測試 且展現結合親和性>5.5pKj。 實例E34至E40及E72之化合物於NK3結合親和性分析中 展現結合親和性28.0 pKi。 實例E41至E71及E73-E104之化合物於NK3結合親和性分 ® 析中展現結合親和性>5.0 pKi。
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1378101： ,:、Γ 修正本第〇95丨32989號專利申請案 —J中文申請專利範圍替換本(101年8月） 、申請專利範圍： 一種化合物，其係2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_N_{4-(4-氟 -2-曱基苯基）-6-[(7S，9aS)-7-(羥基甲基）六氫！1比嗪并 [2，1-〇][1，4]。惡。秦-8(111)-基]-3-°比咬基}_]^，2-二曱基丙酿胺
或其醫藥可接受性鹽。 2. 一種化合物，其係2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν{4_(4氣 -2-甲基苯基）-6-[(7S，9aS)-7-(羥基曱基）六氫吡嗪并 [2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}_N 2_二曱基醯胺
3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥可接受性鹽，其係用於 治療。 4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥可接受性鹽，其係於 U356i-i0i0808.doc 治療精神疾病β 鹽，其中該精神疾 5. 如請求項4之化合物或其醫藥可接受性 病係精神分裂症。 鹽，其係用於 鹽’其係用於 6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥可接受性 治療憂營症。 7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥可接受性 治療燥鬱症。 性鹽’其係用於 8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥可接受 治療酒精相關疾病。 9.如請求項8化合物或其醫藥可接受性睡 饮又丨i盟，該酒精相關疾病 係酒精倚賴性。 10. —種如請求項丨或2定義之化合物或其醫藥可接受性鹽之 用途’係用於製造供治療精神疾病之醫藥。 11. 如請求項10之化合物或其醫藥可接受性鹽之用途其中 該精神疾病係精神分裂症。 12. —種如請求項1或2定義之化合物或其醫藥可接受性鹽之 用途’係用於製造供治療憂鬱症之醫藥。 13· —種如請求項1或2定義之化合物或其醫藥可接受性鹽之 用途，係用於製造供治療燥鬱症之醫藥。 14. 一種如凊求項1或2疋義之化合物或其醫藥可接受性鹽之 用途’係用於製造供治療酒精相關疾病之醫藥。 15. 如請求項14之化合物或其醫藥可接受性鹽之用途，其中 該酒精相關疾病係酒精倚賴性。 16. —種醫藥組合物，其包括如請求項丨或2定義之化合物或 113561·丨〇丨0808.doc 1378101 其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載劑。 17. -種用於治療精神疾病之醫藥組合物，i 或2定義之化合物$ 如咱求項夏 物-戈其醫樂可接跫性鹽及 載劑。 w带j接文性 18.如請求項17之醫藥組合物，《中該精神 症。 疾病係精神分 裂 19. -種用於治療憂#症之醫藥組合物，其包括如請求 Μ義之化合物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接載 齊J。 欺* 20. -種用於治療燥鬱症之醫藥組合物，其包括如請求们或 2定義之化合物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載 劑。 21_ -種用於治療酒精相關疾病之醫藥組合物，其包括如請 求項1或2定義之化合物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接 受性載劑。 22.如請求項21之醫藥組合物，其中該酒精相關疾病係酒精 倚賴性》 113561-1010808.doc
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