KR20080046232A - 피리딘 유도체 및 그의 정신병적 장애의 치료에 있어서의용도 - Google Patents

피리딘 유도체 및 그의 정신병적 장애의 치료에 있어서의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112008025234514-PCT00426
상기 식에서,
X는 질소 원자를 나타내고,
Y는 -C(H2)-, (-C(H2)-)2, -S(O2)- 또는 -C(=O)-를 나타내고,
Z는 -C(H2)-, -S(O2)-, -N(RZ)-, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
A는 수소 또는 CH2OH를 나타내고,
RZ는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -COR7 또는 -SO2R7을 나타내고,
R1은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, =O, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 히드록실 또는 -CH2OH를 나타내고,
m은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R2는 할로겐, =O, C1 - 6알킬 (1개 이상의 히드록실기로 임의로 치환됨), -COOR7, -CONR7R8, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6알킬OC1 - 6알킬을 나타내고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3은 -아릴기, -헤테로아릴기, -헤테로시클릴기, -아릴-아릴기, -아릴-헤테로아릴기, -아릴-헤테로시클릴기, -헤테로아릴-아릴기, -헤테로아릴-헤테로아릴기, -헤테로아릴-헤테로시클릴기, -헤테로시클릴-아릴기, -헤테로시클릴-헤테로아릴기 또는 -헤테로시클릴-헤테로시클릴기를 나타내고, 이들 모두가 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로겐, C1 - 6알킬기 (1개 이상의 히드록실기로 임의로 치환됨), C3 - 8시클로알킬기, C1 - 6알콕시기, 히드록실기, 할로C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알콕시기, 시아노기, -S-C1 - 6알킬기, -SO-C1 - 6알킬기, -SO2-C1-6알킬기, -COR7기, -CONR7R8기, -NR7R8기, -NR7COC1 - 6알킬기, -NR7SO2-C1 - 6알킬기, -C1 - 6알킬-NR7R8기, -OCONR7R8기, -NR7CO2R8기 또는 -SO2NR7R8기로 임의로 치환될 수 있고,
R4 및 R5는 독립적으로 C1 - 6알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 8시클로알킬기를 형성할 수 있고,
R6은 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알콕시를 나타내고,
s는 0 내지 4의 정수를 나타내며,
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 C3 - 8시클로알킬을 나타낸다.
피리딘 유도체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 정신병적 장애

Description

피리딘 유도체 및 그의 정신병적 장애의 치료에 있어서의 용도 {PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF PSYCHOTIC DISORDERS}
본 발명은 약리 활성을 갖는 신규한 질소-함유 비시클릭 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 정신병적 장애, 특히 정신분열증의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
WO 2005/002577 (에프. 호프만-라 로쉐 아게(F. Hoffmann-La Roche AG))은 정신분열증 치료용 이중 NK1/NK3 길항제로 청구되는 일련의 피리딘 유도체를 기재하고 있다.
본 발명은 제1 측면에서 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다:
Figure 112008025234514-PCT00001
상기 식에서,
X는 질소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
Y는 -C(H2)-, (-C(H2)-)2, -S(O2)- 또는 -C(=O)-를 나타내고,
Z는 -C(H2)-, -S(O2)-, -N(RZ)-, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
RZ는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -COR7 또는 -SO2R7을 나타내고,
R1은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, =O, 할로C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알콕시를 나타내고,
m은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R2는 할로겐, =O, C1 - 6알킬 (1개 이상의 히드록실기로 임의로 치환됨), -COOR7, -CONR7R8, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알콕시를 나타내고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3은 -아릴기, -헤테로아릴기, -헤테로시클릴기, -아릴-아릴기, -아릴-헤테로아릴기, -아릴-헤테로시클릴기, -헤테로아릴-아릴기, -헤테로아릴-헤테로아릴기, -헤테로아릴-헤테로시클릴기, -헤테로시클릴-아릴기, -헤테로시클릴-헤테로아릴기 또는 -헤테로시클릴-헤테로시클릴기를 나타내고, 이들 모두가 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로겐, C1 - 6알킬기, C3 - 8시클로알킬기, C1 - 6알콕시기, 히드록실기, 할로C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알콕시기, 시아노기, -S-C1 - 6알킬기, -SO-C1 - 6알킬기, -SO2-C1-6알킬기, -COR7기, -CONR7R8기, -NR7R8기, -NR7COC1 - 6알킬기, -NR7SO2-C1-6알킬기, -C1 - 6알킬-NR7R8기, -OCONR7R8기, -NR7CO2R8기 또는 -SO2NR7R8기로 임의로 치환될 수 있고,
R4 및 R5는 독립적으로 C1 - 6알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 8시클로알킬기를 형성할 수 있고,
R6은 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알콕시를 나타내고,
s는 0 내지 4의 정수를 나타내고,
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 C3 - 8시클로알킬을 나타낸다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112008025234514-PCT00002
상기 식에서,
X는 질소 원자를 나타내고,
Y는 -C(H2)-, (-C(H2)-)2, -S(O2)- 또는 -C(=O)-를 나타내고,
Z는 -C(H2)-, -S(O2)-, -N(RZ)-, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
RZ는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -COR7 또는 -SO2R7을 나타내고,
R1은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, =O, 할로C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알콕시를 나타내고,
m은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R2는 할로겐, =O, C1 - 6알킬 (1개 이상의 히드록실기로 임의로 치환됨), -COOR7, -CONR7R8, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알콕시를 나타내고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3은 -아릴기, -헤테로아릴기, -헤테로시클릴기, -아릴-아릴기, -아릴-헤테로아릴기, -아릴-헤테로시클릴기, -헤테로아릴-아릴기, -헤테로아릴-헤테로아릴기, -헤테로아릴-헤테로시클릴기, -헤테로시클릴-아릴기, -헤테로시클릴-헤테로아릴기 또는 -헤테로시클릴-헤테로시클릴기를 나타내고, 이들 모두가 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로겐, C1 - 6알킬기, C3 - 8시클로알킬기, C1 - 6알콕시기, 히드록실기, 할로C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알콕시기, 시아노기, -S-C1 - 6알킬기, -SO-C1 - 6알킬기, -SO2-C1-6알킬기, -COR7기, -CONR7R8기, -NR7R8기, -NR7COC1 - 6알킬기, -NR7SO2-C1-6알킬기, -C1 - 6알킬-NR7R8기, -OCONR7R8기, -NR7CO2R8기 또는 -SO2NR7R8기로 임의로 치환될 수 있고,
R4 및 R5는 독립적으로 C1 - 6알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 8시클로알킬기를 형성할 수 있고,
R6은 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 또는 할로C1-6알콕시를 나타내고,
s는 0 내지 4의 정수를 나타내고,
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 C3 - 8시클로알킬을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112008025234514-PCT00003
상기 식에서,
X는 질소 원자를 나타내고,
Y는 -C(H2)-, (-C(H2)-)2, -S(O2)- 또는 -C(=O)-를 나타내고,
Z는 -C(H2)-, -S(O2)-, -N(RZ)-, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
A는 수소 또는 -CH2OH를 나타내고,
RZ는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -COR7 또는 -SO2R7을 나타내고,
R1은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, =O, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 히드록실 또는 -CH2OH를 나타내고,
m은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R2는 할로겐, =O, C1 - 6알킬 (1개 이상의 히드록실기로 임의로 치환됨), -COOR7, -CONR7R8, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6알킬OC1 - 6알킬을 나타내고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3은 -아릴기, -헤테로아릴기, -헤테로시클릴기, -아릴-아릴기, -아릴-헤테로아릴기, -아릴-헤테로시클릴기, -헤테로아릴-아릴기, -헤테로아릴-헤테로아릴기, -헤테로아릴-헤테로시클릴기, -헤테로시클릴-아릴기, -헤테로시클릴-헤테로아릴기 또는 -헤테로시클릴-헤테로시클릴기를 나타내고, 이들 모두가 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로겐, C1 - 6알킬기 (1개 이상의 히드록실기로 임의로 치환됨), C3 - 8시클로알킬기, C1 - 6알콕시기, 히드록실기, 할로C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알콕시기, 시아노기, -S-C1 - 6알킬기, -SO-C1 - 6알킬기, -SO2-C1 - 6알킬기, -COR7기, -CONR7R8기, -NR7R8기, -NR7COC1 - 6알킬기, -NR7SO2-C1 - 6알킬기, -C1 - 6알킬-NR7R8기, -OCONR7R8기, -NR7CO2R8기 또는 -SO2NR7R8기로 임의로 치환될 수 있고,
R4 및 R5는 독립적으로 C1-6알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착 된 탄소 원자와 함께 C3 - 8시클로알킬기를 형성할 수 있고,
R6은 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 또는 할로C1-6알콕시를 나타내고,
s는 0 내지 4의 정수를 나타내고,
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 C3 - 8시클로알킬을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 기 또는 기의 일부로서의 용어 'C1 - 6알킬'은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 'C1 - 6알콕시'는 -0-C1 - 6알킬기를 지칭하고, 이때의 C1 - 6알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 이러한 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 'C3 - 8시클로알킬'은 3개 내지 8개 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '할로C1 - 6알킬'은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 C1 - 6알킬기를 지칭하고, 이때의 C1 - 6알킬은 본원에서 정의한 바와 같다. 이러한 기의 예로는 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '할로C1 - 6알콕시'는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 C1 - 6알콕시기를 지칭하고, 이때의 C1 - 6알콕시기는 본원에서 정의한 바와 같다. 이러한 기의 예로는 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '아릴'은 1개 이상의 고리가 방향족인 C6 -12 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프탈레닐 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '헤테로아릴'은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 모노시클릭 방향족 또는 융합된 8원 내지 10원의 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 이러한 모노시클릭 방향족 고리의 예로는 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 트리아지닐, 테트라지닐 등이 있다. 이러한 융합된 방향족 고리의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 푸리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등이 있다.
용어 '헤테로시클릴'은 포화될 수도 있고 부분적으로 불포화될 수도 있으며 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 모노시클릭 고리 또는 융합된 8원 내지 12원의 비시클릭 고리를 지칭한다. 이러한 모노시클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 히단토이닐, 발레롤락트아밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 옥사티올라닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 디아제파닐, 아제파닐 등이 있다. 이러한 비시클릭 고리의 예로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조피라닐, 퀴누클리디닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등이 있다.
한 실시양태에서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 C(H2)-를 나타내는 경우, 예를 들어 화학식 I에서 피리디닐 고리에 부착된 비시클릭 잔기는 헥사히드로피롤로피라지닐 (예를 들어 헥사히드로 피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이다.
별법의 실시양태에서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 산소 원자를 나타내는 경우, 예를 들어 화학식 I에서 피리디닐 고리에 부착된 비시클릭 잔기는 헥사히드로피라지노-옥사지닐 (예를 들어 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)이다.
추가의 별법의 실시양태에서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -S(O2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 경우, 예를 들어 화학식 I에서 피리디닐 고리에 부착된 비시클릭 잔기는 디옥시도헥사히드로이소티아졸로피라지닐 (예를 들어 1,1-디옥시도헥사히드로-5H-이소티아졸로[2,3-a]피라진-5-일)이다.
추가의 별법의 실시양태에서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(=O)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 경우, 예를 들어 화학식 I에서 피리디닐 고리에 부착된 비시클릭 잔기는 옥소헥사히드로피롤로피라지닐 (예를 들어 6-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이다.
추가의 별법의 실시양태에서, p가 1을 나타내고 q가 2를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 경우, 예를 들어 화학식 I에서 피리디닐 고리에 부착된 비시클릭 잔기는 옥타히드로피롤로디아제피닐 (예를 들어 옥타히드로-3H-피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀-3-일)이다.
추가의 별법의 실시양태에서, p가 2를 나타내고 q가 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 경우, 예를 들어 화학식 I에서 피리디닐 고리에 부착된 비시클릭 잔기는 옥사헥사히드로피롤로디아제피닐 (예를 들어 옥소헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-2(3H)-일)이다.
추가의 별법의 실시양태에서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 -S(O2)-를 나타내는 경우, 예를 들어 화학식 I에서 피리디닐 고리에 부착된 비시클릭 잔기는 디옥시도헥사히드로피라지노티아지닐 (예를 들어 2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일)이다.
추가의 실시양태에서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 -N(RZ)-를 나타내는 경우, 예를 들어 화학식 I에서 피리디닐 고리에 부착된 비시클릭 잔기는 옥타히드로피라지노피라지닐 (예를 들어 옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)이다.
추가의 실시양태에서, p가 0을 나타내고 q가 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 경우, 예를 들어 화학식 I에서 피리디닐 고리에 부착된 비시클릭 잔기는 옥소테트라히드로피롤로이미다졸릴 (예를 들어 옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)이다.
한 실시양태에서, m은 0을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, m은 1을 나타낸다.
한 실시양태에서, m이 1을 나타내는 경우, R1은 =O, 히드록실, -CH2OH를 나타낸다.
한 실시양태에서, n은 0 또는 1을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, n이 1을 나타내는 경우, R2는 =O 또는 C1 - 6알킬 (1개 이상의 히드록실기로 임의로 치환됨, 예를 들어 -CH2-OH 또는 CH3)을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, n이 1을 나타내는 경우, R2는 C1 - 6알킬OC1 - 6알킬 (예를 들어 -CH2OCH3) 또는 할로C1 - 6알킬 (예를 들어 -CH2F)을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, n이 1을 나타내는 경우, R2는 히드록실기로 치환된 C1- 6알킬 (예를 들어 -CH2-OH)을 나타낸다.
한 실시양태에서, A는 수소를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, A는 -CH2OH를 나타낸다.
한 실시양태에서, p 및 q는 둘다 1을 나타내거나, 또는 p 또는 q 중 하나는 1을 나타내고 p 또는 q 중 나머지 하나는 2를 나타낸다. 추가의 실시양태에서, p와 q는 둘다 1을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, q가 1을 나타내는 경우, p는 0을 나타낸다.
한 실시양태에서, R7은 C1 - 6알킬 (예를 들어 메틸)을 나타낸다.
한 실시양태에서, Z가 -N(RZ)-를 나타내는 경우, RZ는 수소, C1 - 6알킬, -COR7 또는 -SO2R7을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, RZ는 -COR7을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, RZ는 C1 - 6알킬 또는 -SO2R7을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, RZ가 -COR7을 나타내는 경우, R7은 C1 - 6알킬 (예를 들어 메틸)을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, RZ가 -SO2R7을 나타내는 경우, R7은 C1 - 6알킬 (예를 들어 메틸)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R3은 할로겐 (예를 들어 2-염소) 또는 C1 - 6알킬 (예를 들어 2-메틸)기로 일치환된 -아릴 (예를 들어 페닐) 또는 할로겐 (예를 들어 4-불소) 및 C1-6알킬 (예를 들어 2-메틸)기로 이치환된 -아릴 (예를 들어 페닐)을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, R3은 할로겐 (예를 들어 4-불소) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어 2-메틸)기로 이치환된 -아릴 (예를 들어 페닐) (예를 들어 4-플루오로-2-메틸페 닐)을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, R3은 1개 이상의 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어 -CH2OH)로 일치환된 -아릴 (예를 들어 페닐) 또는 할로겐으로 이치환된 -아릴 (예를 들어 페닐) (예를 들어 2-클로로-4-플루오로페닐) 또는 할로겐 (예를 들어 5-불소) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어 2-메틸)기로 이치환된 -아릴 (예를 들어 페닐) (예를 들어 5-플루오로-2-메틸페닐)을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, R3은 C1 - 6알킬로 일치환된 -헤테로아릴 (예를 들어 피리디닐) (예를 들어 6-메틸피리딘-3-일) 또는 할로겐 (예를 들어 4-불소) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어 2-메틸)기로 이치환된 -헤테로아릴 (예를 들어 피리디닐) (예를 들어 4-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)을 나타낸다.
한 실시양태에서, R4와 R5는 둘다 C1 - 6알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 8시클로알킬 (예를 들어 시클로프로필)기를 형성한다. 추가의 실시양태에서, R4와 R5는 둘다 C1 - 6알킬 (예를 들어 메틸)을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8시클로 알킬 (예를 들어 시클로프로필)기를 형성한다.
한 실시양태에서, s는 2를 나타내고 R6기는 둘다 할로C1 - 6알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸기, 예를 들어 3,5-비스(트리플루오로메틸))이다.
한 실시양태에서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 산소 원자를 나타내는 경우, n은 1을 나타내고 R2는 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 R3은 할로겐 및 C1 - 6알킬기로 이치환된 -아릴을 나타내고 R4와 R5는 둘다 C1 - 6알킬을 나타내며 s는 2를 나타내고 이때의 R6기는 둘다 할로C1 - 6알킬이다.
한 실시양태에서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 -S(O2)-를 나타내는 경우, n은 1을 나타내고 R2는 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 R3은 할로겐 및 C1 - 6알킬기로 이치환된 -아릴을 나타내고 R4와 R5는 둘다 C1 - 6알킬을 나타내며 s는 2를 나타내고 이때의 R6기는 둘다 할로C1 - 6알킬이다.
한 실시양태에서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 (- C(H2)-)2를 나타내고 Z가 -N(RZ)-를 나타내는 경우, n은 1을 나타내고 R2는 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 R3은 할로겐 및 C1 - 6알킬기로 이치환된 -아릴을 나타내고 R4와 R5는 둘다 C1 - 6알킬을 나타내며 s는 2를 나타내고 이때의 R6기는 둘다 할로C1 - 6알킬이다.
추가의 실시양태에서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 n과 m이 둘다 0을 나타내고 A가 수소를 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 -N(RZ)-를 나타내고 R3이 할로겐 및 C1 - 6알킬기로 치환된 -아릴을 나타내는 경우, R4와 R5는 둘다 C1 - 6알킬을 나타내고 s는 2를 나타내고 이때의 R6기는 둘다 할로C1-6알킬이며 RZ는 -COR7을 나타내고 이때의 R7은 C1 - 6알킬이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기에 나타낸 바와 같은 실시예 E1 내지 실시예 E33의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기에 나타낸 바와 같은 실시예 E34 내지 실시예 E40의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기에 나타낸 바와 같은 실시예 E41 내지 실시예 E104의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드,
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aR)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드,
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S)-7-(히드록시메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드, 및
N-[6-[(3S)-8-아세틸-3-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aR)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 N-[6-[(9aS 또는 9aR)-8-아세틸옥타히드로- 2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (거울상이성질체 2) 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 여기서의 "거울상이성질체 2"는 하기하는 실시예 72에 따라 제조한 미확인 절대 입체화학을 갖는 단일 거울상이성질체를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 산, 예를 들어 통상의 제약상 허용가능한 산, 예를 들어 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 황산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물은 본 발명의 한 측면을 구성한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 무기 또는 유기의 산 또는 염기로부터 제조된 본 발명에 따른 화합물의 임의의 염, 4급 암모늄 염 및 내부 형성된 염을 지칭한다. 생리적으로 허용가능한 염은 이들의 모 화합물에 비해 수용해도가 더 높기 때문에 의료용으로 특히 적합하다. 이러한 염은 명백하게 생리적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물에 적합한 생리적으로 허용가능한 염은, 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산으로 형성된 산 부가 염, 및 유기산, 예를 들어 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캄파황산, 이소티온산, 점액산, 젠티스산, 이소니코틴산, 사카르산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐 산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산으로 형성된 산 부가 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 유기 염기, 예를 들어 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인으로 형성된 염기 부가 염, 및 내부 형성된 염을 포함한다. 생리적으로 허용가능하지 않은 음이온 또는 양이온을 갖는 염은 생리적으로 허용가능한 염 제조에 유용하고/하거나 비-치료 상황, 예를 들어 시험관내 상황에 사용하기에 유용한 중간체로서 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실만을 제외하고는 화학식 I 및 하기에서 언급하는 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I 등이 있다.
전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범위에 속한다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C가 혼입 된 본 발명의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C의 동위원소가 제조 용이성 및 검출력 면에서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (Positron Emission Tomography, 양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography, 단일 광자 방출 전산화 단층촬영)에 특히 유용하며, 모두가 뇌 영상화에 유용하다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉 2H로 치환하는 것은 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 등과 같은 더 우수한 대사 안정성으로 인한 특정한 치료상의 이점을 제공할 수 있어서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 하기 화합물은 하기 반응식 및/또는 하기 실시예에 개시된 절차에서 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 바꿔서 수행하여 일반적으로 제조될 수 있다.
특정 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 이들 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체를 포함한다는 것을 이해할 것이다. *는 정해져 있지만 미확인된 입체화학, 즉 R 또는 S 입체화학의 입체중심을 가리킨다. 부분입체이성질체 1 또는 부분입체이성질체 2는 한 입체중심에서의 절대 배위가 결정되지 않은 단일 거울상이성질체로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체를 의미한다. 거울상이성질체 1 또는 거울 상이성질체 2는 절대 배위가 결정되지 않은 단일 거울상이성질체로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체를 의미한다. 호변이성질체 역시 본 발명의 한 측면을 구성한다.
또한, 본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 임의로 보호된 그의 유도체와 반응시키는 단계, 및
이후에는 임의로
(b) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호하는 단계, 및
(c) 화학식 I의 다른 화합물로 상호전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008025234514-PCT00004
Figure 112008025234514-PCT00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, s, m, n, p, q, X, Y, Z 및 A는 상기 정의한 바와 같으며,
L1은 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어 염소)를 나타낸다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(=O)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 경우, 단계 (a)는 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예를 들어 DMSO의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 150 내지 180℃에서 수행될 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 경우, 단계 (a)는 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예를 들어 DMSO의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 180℃에서 극초단파 조사(照射)를 통해 수행될 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어 -CH2-OH)을 나타내는 경우, 단계 (a)는 적합한 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 DMSO, 적합한 촉매, 예를 들어 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0.05 당량), 적합한 리간드, 예를 들어 디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (0.125 당량)의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 120℃에서 극초단파 조사를 통해 수행될 수도 있고, 또는 별법으로는 단계 (a)가 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예를 들어 DMSO의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 110℃ 내지 160℃에서 수행될 수도 있다.
별법으로, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어 -CH2-OH)을 나타내는 경우, 단계 (a)는 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 R2의 히드록실기가 O-TBDMS 유도체로 보호된 유도체에 대하여 적합한 촉매, 예를 들어 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐, 적합한 염기, 예를 들어 수성 수산화나트륨 및 적합한 상 이동 촉매, 예를 들어 수성 세틸트리메틸암모늄 클로라이드의 존재하에 예를 들어 80℃ 내지 95℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 단계 후에는 THF와 같은 적합한 용매 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중 염산을 이용하여 상기 TBDMS 보호기를 제거할 수 있다.
별법으로, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -(C(H2)-)2를 나타내며 Z가 산소 원자, -S(O2)- 또는 -N(RZ)를 나타내고 n이 1을 나타내며 R2가 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어 -CH2-OH)을 나타내는 경우, 단계 (a)는 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 R2의 히드록실기가 O-TBDMS 유도체로 보호된 유도체에 대하여 적합한 촉매, 예를 들어 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐, 적합한 염기, 예를 들어 수성 수산화나트륨 및 적합한 상 이동 촉매, 예를 들어 수성 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드의 존재하에 예를 들어 80℃ 내지 95℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 단계 후에는 THF와 같은 적합한 용매 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중 염산을 이용하여 상기 TBDMS 보호기를 제거할 수 있다.
별법으로, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -(C(H2)-)2를 나타내며 Z가 산소 원자 또는 -N(RZ)를 나타내고 n이 1을 나타내며 R2가 C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬을 나타내는 경우, 단계 (a)는 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 적합한 촉매, 예를 들어 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐, 적합한 염기, 예를 들어 수성 수산화나트륨 및 적합한 상 이동 촉매, 예를 들어 수성 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드의 존재하에 예를 들어 80℃ 내지 95℃의 온도에서 수행될 수 있다.
별법으로, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -(C(H2)-)2를 나타내며 Z가 -N(RZ)를 나타내고 n이 0을 나타내고 m이 1을 나타내며 R1이 -CH2-OH를 나타내는 경우, 단계 (a)는 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 및 적합한 용 매, 예를 들어 DMSO의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 15O℃에서 수행될 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 산소 원자를 나타내거나, 또는 p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -S(O2)-를 나타내고 Z가 -C(H2)-를 나타내거나, 또는 p가 1을 나타내고 q가 2를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내고 Z가 -C(H2)-를 나타내거나, 또는 p가 2를 나타내고 q가 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내고 Z가 -C(H2)-를 나타내며 n이 1을 나타내고 R2가 =O를 나타내는 경우, 단계 (a)는 전형적으로 적합한 용매, 예를 들어 DMSO 중 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 적합한 반응 촉진제, 예를 들어 요오드화구리의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 15O℃에서 극초단파 조사를 통해 수행될 수 있다.
p가 1을 나타내고 q가 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내고 Z가 -C(H2)-를 나타내고 n이 1을 나타내며 R2가 =O를 나타내는 경우, 단계 (a)는 전형적으로 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 중 N,N'-디메틸에틸렌디아민, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 반응 촉진제, 예를 들어 요오드화구리의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 80℃ 내지 120℃에서 수행될 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나 타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 NH를 나타내는 경우, 단계 (a)는 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예를 들어 DMSO의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 13O℃에서 수행될 수 있다.
단계 (b)에서, 보호기의 예 및 이들의 제거 수단은 문헌 [T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)]에서 찾을 수 있다. 적합한 아민 보호기로는 술포닐 (예를 들어 토실), 아실 (예를 들어 아세틸, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어 벤질) 등이 있고, 이것들은 적절하다면 가수분해 (예를 들어 산, 예컨대 디옥산 중 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용함)로 제거할 수도 있고 또는 환원적으로 (예를 들어 벤질기의 가수소분해 또는 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐기의 환원적 제거, 아세트산 중 아연 사용) 제거할 수도 있다. 다른 적합한 아민 보호기는 염기 촉매된 가수분해로 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 (-COCF3), 또는 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용한 산 촉매된 가수분해로 제거할 수 있는 고체 상 수지 결합된 벤질기, 예를 들어 메리필드(Merrifield) 수지 결합된 2,6-디메톡시벤질기 (엘만(Ellman) 링커)를 포함한다.
단계 (c)는 통상의 상호전환 절차, 예를 들어 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 친핵성 또는 친전자성 방향족 치환, 에스테르 가수분해, 아미드 결합 형성 또는 전이 금속 매개된 커플링 반응을 이용하여 수행될 수 있다. 상호전환 절차로 유용한 전이 금속 매개된 커플링 반응의 예는 다음과 같다: 유기 친전자체 사이의 팔라듐 촉매된 커플링 반응, 예를 들어 아릴 할라이드와 유기금속 시약, 예를 들어 보론산 사이의 팔라듐 촉매된 커플링 반응 (스즈끼 교차-커플링 반응); 유기 친전자체, 예를 들어 아릴 할라이드와 친핵체, 예를 들어 아민 및 아미드 사이의 팔라듐 촉매된 아미노화 및 아미드화 반응; 유기 친전자체 (예를 들어 아릴 할라이드)와 친핵체, 예를 들어 아미드 사이의 구리 촉매된 아미드화 반응; 및 페놀과 보론산 사이의 구리 매개된 커플링 반응.
예를 들어, p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 N(RZ)를 나타내며 RZ가 COR7을 나타내는 화학식 I의 화합물은, p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 NH를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적절한 산 염화물을 사용한 아실화를 통해 제조할 수 있다. 유사하게, p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 N(RZ)를 나타내며 RZ가 SO2R7을 나타내는 화학식 I의 화합물은, p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 NH를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적절한 염화술포닐을 사용한 술포닐화를 통해 제조할 수 있다. p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 N(RZ)를 나타내며 RZ가 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은, p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 NH를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 적절한 알데히드를 사용한 환원적 알킬화를 수행한 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨으로 처리하여 제조할 수 있다. p와 q가 둘다 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 C1 - 6알킬OC1-6알킬을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 -S(O)2-를 나타내는 화학식 I의 화합물은, p와 q가 둘다 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 1개의 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 -S(O)2-를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 적합한 용매, 예를 들어 THF 중 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 적합한 알킬 할라이드를 사용한 알킬화를 수행하여 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 WO 2005/002577에 제공된 방법에 따라 제조할 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나 타내고 Y가 -S(O2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00006
여기서,
P1은 적합한 보호기, 예를 들어 Boc을 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 및 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 염화메탄술포닐과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 화학식 V의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재하에 sec-부틸리튬과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (iii)은 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P1이 Boc을 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 VI의 화합물을 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 혼합물과 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 =O를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00007
여기서, P2는 적합한 보호기, 예를 들어 t-부톡시를 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 트리아세톡시수소화붕소나트륨 및 적합한 산, 예를 들어 염산의 존재하에서 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P2가 t-부톡시를 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 VIII의 화합물을 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 혼합물과 반응시킨 후에 SCX (Strong Cationic Exchange, 강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하고 염기성 메탄올성 분획물을 적합한 온도, 예를 들어 40℃에서 가열하는 것을 포함할 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 =O를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수도 있다:
Figure 112008025234514-PCT00008
여기서, P2는 적합한 보호기, 예를 들어 t-부톡시를 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 디클로로메탄 중 적합한 염기, 예를 들어 N,N-디이소 프로필에틸아민의 존재하에 염화클로로아세틸과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P2가 t-부톡시를 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 X의 화합물을 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 혼합물과 반응시킨 후에 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하고 생성된 중간체를 아세토니트릴 중 염기, 예를 들어 탄산나트륨과 적합한 온도, 예를 들어 60℃에서 가열하는 것을 포함할 수 있다.
p가 1을 나타내고 q가 2를 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 =O를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내고 Z가 -C(H2)-를 나타내거나, 또는 p가 1을 나타내고 q가 2를 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내고 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00009
여기서, P3은 적합한 보호기, 예를 들어 Boc을 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄 중 트리아세톡시수소화붕소나트륨의 존재하에 1,1-디메틸에틸 (2-옥소에틸)카르바메이트와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P3이 Boc을 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 XII의 화합물을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 반응시킨 후에 생성물을 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하는 것을 포함할 수 있다.
단계 (iii)은 전형적으로 앞서 탈보호된 중간체를 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 적합한 온도, 예를 들어 60℃에서 가열하는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액을 사용한 후에 수성 산, 예를 들어 염산으로 처리하고 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하는 것을 포함한다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 =O를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 산소 원자를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00010
여기서, P4 및 P5는 적합한 보호기, 예를 들어 Boc을 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 화학식 XV의 화합물을 트리메틸실릴 디아조메탄 용액과 실온에서 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P4가 Boc을 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 XVIa의 화합물 및 화학식 XVIb의 화합물을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
단계 (iii)은 전형적으로 화학식 XVIIa의 화합물 및 화학식 XVIIb의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄 중 트리아세톡시수소화붕소나트륨의 존재하에 N-boc-2-아미노아세트알데히드와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P5가 Boc을 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 XVIIIa의 화합물 및 화학식 XVIIIb의 화합물을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 반응시킨 후에 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하는 것을 포함할 수 있다.
단계 (v)는 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 40℃에서 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중 화학식 XIXa의 화합물 및 화학식 XIXb의 화합물을 가열하는 것을 포함한다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 -S(O2)-를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00011
여기서, P6 및 P7은 적합한 보호기, 예를 들어 Boc을 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 화학식 XX의 화합물을 디클로로메탄 중 MCPBA (3-클로로퍼벤조산)과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P6이 Boc을 나 타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 XXI의 화합물을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
단계 (iii)은 전형적으로 화학식 XXII의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄 중 트리아세톡시수소화붕소나트륨의 존재하에 N-boc-2-아미노아세트알데히드와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P7이 Boc을 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 XXIII의 화합물을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 반응시킨 후에 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하는 것을 포함할 수 있다.
단계 (v)는 전형적으로 화학식 XXIV의 화합물을 적합한 온도, 예를 들어 50℃에서 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액과 반응시킨 후에 수성 산, 예를 들어 염산으로 처리하고 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하는 것을 포함한다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 n이 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내고 m이 2를 나타내며 R1기가 둘다 불소를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00012
여기서, P8은 적합한 보호기, 예를 들어 t-부톡시카르보닐을 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서 적합한 염기, 예를 들어 리튬 비스(디메틸에틸실릴)아미드와 반응시킨 후에 적합한 불화제, 예를 들어 N-플루오로벤젠술폰이미드와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P8이 t-부톡시 카르보닐을 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 XXVI의 화합물을 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 혼합물과 반응시킨 후에 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하는 것을 포함할 수 있다.
단계 (iii)은 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 50℃에서 화학식 XXVII의 화합물을 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액과 반응시킨 후에 수성 산, 예를 들어 염산으로 처리하고 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하는 것을 포함할 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y와 Z가 둘다 -C(H2)-를 나타내고 n이 1을 나타내며 R2가 할로C1 - 6알킬 (예를 들어 플루오로에틸)을 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00013
여기서, P9는 적합한 보호기, 예를 들어 벤질을 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 불화제, 예를 들어 DAST ((디에틸아미노)황 트리플루오라이드)와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P9가 벤질을 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 XXIX의 화합물을 적합한 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소와 반응시킨 후에 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하는 것을 포함할 수 있다.
p가 0을 나타내고 q가 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 =O를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내며 Y와 Z가 둘다 -C(H2)-를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00014
여기서,
L1, R3, R4, R5, R6 및 s는 상기 정의한 바와 같고,
P10은 적합한 이탈기, 예를 들어 Boc을 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 적합한 용매, 예를 들어 DMSO 중 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 180℃에서 극초단파 조사하에 1,1-디메틸에틸 2-(아미노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P10이 Boc을 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 -의 화합물을 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 혼합물과 반응시킨 후에 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하는 것을 포함할 수 있다.
단계 (iii)은 전형적으로 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 화학식 XXXI의 화합물을 트리포스겐과 반응시키는 것을 포함한다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 -CONH2, CO2H 또는 CO2Et를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내며 Y와 Z가 둘다 -C(H2)-를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00015
여기서,
L1, R3, R4, R5, R6 및 s는 상기 정의한 바와 같고,
R은 NH2, OH 또는 OEt를 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 적합한 용매 중 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 150℃에서 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복실산, 아미드 또는 에스테르와 반응시키는 것을 포함한다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -(C(H2)-)2를 나타내며 Z가 산소 원자를 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내며 R2가 TBDMS 유도체로 보호된 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00016
단계 (i)은 전형적으로 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 커플링 시약, 예를 들어 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 및 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 카르복실산 XV를 화학식 XXXV의 아민과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 적합한 시약, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 화학식 XXXIV의 화합물을 탈보호시킨 후에 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하고, 이어서 적합한 온도, 예를 들어 50℃에서 고리화하는 것을 포함한다.
단계 (iii)은 전형적으로 적합한 환원제, 예를 들어 BH3-THF을 사용하여 적합한 온도, 예를 들어 환류하에 화학식 XXXVI의 화합물을 환원시키는 것을 포함한 다.
단계 (iv)는 전형적으로 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 화학식 IIIk의 화합물을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMSCI)와 반응시키는 것을 포함한다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -(C(H2)-)2를 나타내며 Z가 산소 원자를 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내며 R2가 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 III의 화합물은 상기한 것과 유사한 방식으로 하여 상기 화학식 XXXV 대신 적절한 아민으로 출발하여 제조할 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -(C(H2)-)2를 나타내며 Z가 -N(RZ)-를 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내며 R2가 TBDMS 유도체로 보호된 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 III의 화합물은 Z가 산소 원자를 나타내는 경우에 대하여 상기한 것과 유사한 방식으로 하여 Z가 N-P11을 나타내고 P11이 적합한 보호기, 예를 들어 Boc을 나타내는 상응하는 카르복실산에서 출발하여 제조할 수 있다. RZ가 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -COR7 또는 -SO2R7인 화학식 III의 화합물은 합성식의 임의의 적합한 시점에서 RZ가 수소인 화학식 III의 화합물 로부터 유도할 수 있으며, 예를 들어 단계 (iv) 이후에 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민을 사용한 탈양성자화 이후에 생성된 음이온을 많은 표준 유기 화학 교재, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌 ['March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure' by Michael B. Smith and Jerry March, fifth edition (Wiley, 2001)]에 기재된 표준 조건하에서 RZ-L2 (여기서, L2는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐임)와 반응시켜 유도할 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -(C(H2)-)2를 나타내며 Z가 -N(RZ)-를 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내며 R2가 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 III의 화합물은 Z가 산소 원자를 나타내는 경우에 대하여 상기한 것과 유사한 방식으로 하여 Z가 N-P11을 나타내고 P11이 적합한 보호기, 예를 들어 Boc을 나타내는 상응하는 카르복실산에서 출발하고 상기 화학식 XXXV의 화합물 대신 적절한 아민을 사용하여 제조할 수 있다. RZ가 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -COR7 또는 -SO2R7인 화학식 III의 화합물은 합성식의 임의의 적합한 시점에서 RZ가 수소인 화학식 III의 화합물로부터 유도할 수 있으며, 이때 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민을 사용한 탈양성자화 이후에 생성된 음이온을 많은 표준 유기 화학 교재, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌 ['March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure' by Michael B. Smith and Jerry March, fifth edition (Wiley, 2001)]에 기재된 표준 조건하에서 RZ-L2 (여기서, L2는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐임)와 반응시킨다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -(C(H2)-)2를 나타내며 Z가 -S(O2)-를 나타내고 n이 1을 나타내며 R2가 TBDMS 유도체로 보호된 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00017
단계 (i)은 전형적으로 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 적합한 커플링 시약, 예를 들어 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 및 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 카르복실산 XXXVII를 화학식 XXXV의 아민과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 적합한 시약, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 화학식 XXXVIII의 화합물을 탈보호시킨 후에 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하고, 이어서 적합한 조건, 예를 들어 극초단파 조사하에 고리화하는 것을 포함한다.
단계 (iii)은 전형적으로 적합한 산화제, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)을 사용하여 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 화학식 XXXIX의 화합물을 산화시키는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 전형적으로 적합한 환원제, 예를 들어 BH3-THF를 사용하여 적합한 온도, 예를 들어 환류하에 화학식 XXXX의 화합물을 환원시키는 것을 포함한다.
단계 (v)는 전형적으로 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 화학식 IIIm의 화합물을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMSCI)와 반응시키는 것을 포함한다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 =O를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 NH를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00018
여기서, P12는 적합한 보호기, 예를 들어 Boc을 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄 중 트리아세톡시수소화붕소나트륨의 존재하에 화학식 XXXXI의 화합물을 N-boc-2-아미노아세트알데히드와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P12가 Boc을 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 디클로로메탄 중에서 화학식 XXXXII의 화합물을 트리플루오로아세트산과 반응시킨 후에 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하고, 이어서 고리화하는 것을 포함할 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 NH를 나타내는 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIn의 화합물로부터 제조할 수 있고, 이때 적합한 환원제, 예를 들어 보란-THF를 사용하여 승온에서, 예를 들어 75℃에서 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 환원시킨다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m이 1을 나타내고 n이 0을 나타내고 R1이 히드록 실을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00019
단계 (i)은 전형적으로 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 화학식 XXXXIII의 화합물을 염화클로로아세틸과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 화학식 XXXXIV의 화합물을 실온에서 메탄올성 암모니아로 처리하는 것을 포함한다.
단계 (iii)은 전형적으로 적합한 환원제, 예를 들어 LiAlH4를 사용하여 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 실온에서 화학식 XXXXV의 디케토피페라진을 환원시키는 것을 포함한다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m과 n이 둘다 0을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내고 Z가 -C(H2)-를 나타내며 A가 CH2OH를 나타내는 화학 식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00020
전형적으로, 화학식 XXXXVI의 화합물은 나트륨 에톡시드의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 적합한 승온, 예를 들어 환류하에 디에틸 아미노말로네이트를 1,3-디브로모프로판과 반응시켜 제조할 수 있다 (단계 (i)).
전형적으로, 단계 (ii)는 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 0℃에서 화학식 XXXXVI의 화합물을 브로모아세틸 브로마이드와 반응시켜 수행할 수 있다.
전형적으로, 단계 (iii)은 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 실온에서 화학식 XXXXVII의 화합물을 벤질아민으로 처리하는 것을 포함한다.
전형적으로, 단계 (iv)는 적합한 환원제, 예를 들어 LiAlH4를 사용하여 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 승온에서, 예를 들어 환류하에 화학식 XXXXVIII의 화합물을 환원시키는 것을 포함한다.
전형적으로, 단계 (v)는 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 승온에서 예를 들어 환류하에 표준 조건하에, 예를 들어 포름산암모늄 및 탄소상 팔라듐으로 처리하여 탈보호시키는 것을 포함한다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 CH2OH를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내고 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00021
여기서, P13은 적합한 보호기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐을 나타낸다.
전형적으로, 단계 (i)은 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 실온에서 화학식 XXXXX의 화합물을 디에틸브로모말로네이트와 반응시켜 수행될 수 있다.
전형적으로, 단계 (ii)는 표준 조건하에, 예를 들어 수소 대기하에 탄소상 팔라듐의 존재하에서 화학식 XXXXXI의 화합물을 탈보호한 후에 승온, 예를 들어 50℃에서 고리화하여 수행될 수 있다.
전형적으로, 단계 (iii)은 적합한 환원제, 예를 들어 LiBH4를 사용하여 용매, 예를 들어 THF 중에서 화학식 XXXXXII의 화합물의 에스테르 잔기를 환원시킨 후에 적합한 시약, 예를 들어 BH3-THF를 사용하여 승온에서, 예를 들어 환류하에 아미드 카르보닐 잔기를 환원시켜 수행될 수 있다.
p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -(C(H2)-)2를 나타내고 Z가 산소 원자를 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내며 R2가 할로C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIk의 화합물로부터 제조할 수 있고, 이때 2급 NH를 예를 들어 벤질기를 사용하여 보호한 후에 할로겐화제, 예를 들어 DAST [(디에틸아미노)황 트리플루오라이드]로 처리하여 히드록시알킬 잔기를 할로C1 - 6알킬 잔기로 전환시킨 후에 표준 조건하에 탈보호시킨다.
p가 1을 나타내고 q가 1을 나타내고 m이 0을 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 =O를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내고 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008025234514-PCT00022
여기서, P14는 적합한 보호기, 예를 들어 Boc을 나타낸다.
전형적으로, 단계 (i)은 트리아세톡시수소화붕소나트륨의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄 중에서 화학식 XXXXXIII의 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2-옥소에틸)카르바메이트와 반응시켜 수행될 수 있다.
단계 (ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하고, 예를 들어 P가 Boc을 나타내는 경우에는 상기 탈보호 반응이 전형적으로 화학식 XXXXXIV의 화합물을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 반응시킨 후에 상기 생성물을 SCX (강력한 양이온 교환) 실리카 카트리지에서 정제하는 것을 포함할 수 있다. 이어서, 탈보호된 중간체는 적합한 온도, 예를 들어 40℃에서 가열하여 고리화시킬 수 있다.
화학식 IV, VII, IX, XI, XV, XX, XXV, XXVIII, XXX, XXXIII, XXXV, XXXVII, XXXXI, XXXXIII, XXXXX 및 XXXXXIII의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 NK1 및 NK3 수용체에 친화성이 있고 이들 수용체의 길항제이기 때문에, 이것들은 정신병적 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥 내에서, 본원에서 사용된 증상을 기재하는 용어들은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)] 및/또는 문헌 [International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]에서 분류되어 있다. 본원에서 언급된 장애의 각종 아형은 본 발명의 일부로 간주된다. 하기하는 질환 뒤의 괄호 안의 수는 DSM-IV에서의 분류 코드를 나타낸다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 "정신병적 장애"는 다음을 포함한다:
정신분열증, 예를 들어 망상형 (295.30), 혼란형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분화형 (295.90) 및 잔류형 (295.60) 아형의 정신분열증; 정신분열병형 장애 (295.40); 분열정동 장애 (295.70), 예를 들어 양극형 및 우울형 아형의 분열정동 장애; 망상 장애 (297.1), 예를 들어 색정형, 과대형, 질투형, 피해형, 신체형, 혼합형 및 비정형 아형의 망상 장애; 단기 정신병적 장애 (298.8); 공유 정신병적 장애 (297.3); 일반적 의학 상태로 인한 정신병적 장애, 예를 들어 망상 및 환각을 동반하는 아형의 정신병적 장애; 물질-유발성 정신병적 장애, 예를 들어 망상 (293.81) 및 환각 (293.82)을 동반하는 아형의 정신병적 장애; 및 달리 특정되지 않은 정신병적 장애 (298.9).
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 그의 용매화물은 하기 장애의 치료에도 사용될 수 있다:
우울 및 감정 장애, 예를 들어 대우울성 에피소드, 조증 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조성 에피소드; 우울 장애, 예를 들어 대우울성 장애, 감정부전 장애 (300.4), 달리 특정되지 않은 우울 장애 (311); 양극성 장애, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조성 에피소드를 동반하는 재발성 대우울성 에피소드) (296.89), 순환기질성 장애 (301.13) 및 달리 특정되지 않은 양극성 장애 (296.80); 다른 기분 장애, 예를 들어 일반적 의학 상태로 인한 기분 장애 (293.83) (우울 특성, 대우울성-유사 에피소드, 조증 특성 및 혼합 특성을 동반하는 아형 포함), 물질-유발성 기분 장애 (우울 특성, 조증 특성 및 혼합 특성을 동반하는 아형 포함) 및 달리 특정되지 않은 기분 장애 (296.90),
불안 장애, 예를 들어 공황 발작; 공황 장애, 예를 들어 광장공포증을 동반하지 않는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증을 동반하는 공황 장애 (300.21); 광장공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증) (예를 들어 동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-상해형, 상황형 및 기타 유형의 아형을 포함함), 대인 공포증 (대인 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반적 의학 상태로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안증을 동반하는 적응 장애 (309.24) 및 달리 특정되지 않은 불안 장애 (300.00),
물질-관련 장애, 예를 들어 물질 사용 장애, 예를 들어 물질 의존성, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유발성 장애, 예를 들어 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속성 치매, 물질-유발성 지속적 건망성 장애, 물질-유발성 정신병적 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성기능 장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백(flashback)); 알콜-관련 장애, 예를 들어 알콜 의존성 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발성 지속성 치매, 알콜-유발성 지속적 건망성 장애, 알콜-유발성 정신병적 장애, 알콜-유발성 기분 장애, 알콜-유발성 불안 장애, 알콜-유발성 성기능 장애, 알콜-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예를 들어 암페타민 의존성 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유발성 정신병적 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성기능 장애, 암페타민-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인-관련 장애, 예를 들어 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예를 들어 대마 의존성 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발성 정신병적 장애, 대마-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예를 들어 코카인 의존성 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병적 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성기능 장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예를 들어 환각제 의존성 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신병적 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예를 들어 흡입제 의존성 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속성 치매, 흡입제-유발성 정신병적 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡입제-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예를 들어 니코틴 의존성 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 특정되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편양제제-관련 장애, 예를 들어 아편양제제 의존성 (304.00), 아편양제제 남용 (305.50), 아편양제제 중독 (292.89), 아편양제제 금단 (292.0), 아편양제제 중독 섬망, 아편양제제-유발성 정신병적 장애, 아편양제제-유발성 기분 장애, 아편양제제-유발성 성기능 장애, 아편양제제-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 아편양제제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예를 들어 펜시클리딘 의존성 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예를 들어 진정제, 최면제 또는 불안완화제 의존성 (304.10), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 섬 망, 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속성 치매, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 건망성 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 정신병적 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 기분 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 불안 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 성기능 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 복합물질-관련 장애, 예를 들어 복합물질 의존성 (304.80); 및 다른 (또는 알려지지 않은) 물질-관련 장애, 예를 들어 동화성 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소,
수면 장애, 예를 들어 1급 수면 장애, 예를 들어 수면이상, 예를 들어 1급 불면증 (307.42), 1급 과면증 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 약 1일 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 1급 수면 장애, 예를 들어 반응소실증, 예를 들어 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 반응소실증 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예를 들어 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과면증 (307.44); 일반적 의학 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환 등의 질환과 관계가 있는 수면 질환; 및 물질-유발성 수면 장애, 예를 들어 불면증형, 과면증형, 반응소실증형 및 혼합형 아형의 수면 장애; 수면성 무호흡 및 시차 증후군,
식사 장애, 예를 들어 신경성 무식욕증 (307.1), 예를 들어 제한형 및 폭식/하제 사용형(purging type) 아형의 신경성 무식욕증; 신경성 대식증 (307.51), 예를 들어 하제 사용형 및 비-하제 사용형 아형의 신경성 대식증; 비만; 강박 식사 장애; 폭식 식사 장애; 및 달리 특정되지 않은 식사 장애 (307.50),
자폐증 스펙트럼 장애, 예를 들어 자폐 장애 (299.00), 아스퍼거 장애 (299.80), 레트 장애 (299.80), 소아기 붕괴성 장애 (299.10) 및 달리 특정되지 않은 전반적 장애 (299.80, 예를 들어 비전형적 자폐증),
주의력-결핍/과잉행동 장애, 예를 들어 혼합형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.01), 주의력 결핍형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.00), 과잉행동형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.01) 및 달리 특정되지 않은 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.9) 아형의 주의력-결핍/과잉행동 장애; 운동과다 장애; 파괴적 행동 장애, 예를 들어 행위 장애, 예를 들어 아동기 발병형 (321.81), 청년기 발병형 (312.82) 및 미특정 발병형 (312.89) 아형의 행위 장애, 적대적 반항 장애 (313.81) 및 달리 특정되지 않은 파괴적 행동 장애; 및 틱 장애, 예를 들어 투렛 장애 (307.23),
인격 장애, 예를 들어 편집성 인격 장애 (301.0), 분열성 인격 장애 (301.20), 분열형 인격 장애 (301.22), 반사회적 인격 장애 (301.7), 경계성 인격 장애 (301.83), 히스테리성 인격 장애 (301.50), 자기애적 인격 장애 (301.81), 회피성 인격 장애 (301.82), 의존성 인격 장애 (301.6), 강박 인격 장애 (301.4) 및 달리 특정되지 않은 인격 장애 (301.9) 아형의 인격 장애,
인지력의 증대, 예를 들어 다른 질환, 예를 들어 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 다른 정신의학적 장애 및 인지 장애와 관계가 있는 정신병적 상태, 예를 들어 알쯔하이머병에서의 인지 장애 치료, 및
성기능 장애, 예를 들어 성욕 장애, 예를 들어 성욕 감소 장애 (302.71), 및 성 혐오 장애 (302.79); 성적 흥분 장애, 예를 들어 여성 성적 흥분 장애 (302.72) 및 남성 발기 장애 (302.72); 오르가즘 장애, 예를 들어 여성 오르가즘 장애 (302.73), 남성 오르가즘 장애 (302.74) 및 조루 (302.75); 성적 통증 장애, 예를 들어 성교불쾌증 (302.76) 및 질경련 (306.51); 달리 특정되지 않은 성기능 장애 (302.70); 성욕도착증, 예를 들어 성기노출증 (302.4), 페티시즘(fetishism) (302.81), 접촉도착증 (302.89), 기아증(嗜兒症) (302.2), 성적 피학증 (302.83), 성적 가학증 (302.84), 의상 페티시즘 (302.3), 관음증 (302.82) 및 달리 특정되지 않은 성욕도착증 (302.9); 성적 동일성 장애, 예를 들어 아동에서의 성적 동일성 장애 (302.6) 및 청소년 또는 성인에서의 성적 동일성 장애 (302.85), 및 달리 특정되지 않은 성적 장애 (302.9).
본원에서 언급한 장애의 각종 형태 및 아형 모두가 본 발명의 일부로 간주된다.
따라서, 본 발명은 또한 상기한 정신병적 장애, 특히 정신분열증의 치료 또는 예방에 있어서의 치료 물질로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 정신분열증의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증을 치 료하는 방법을 추가로 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 정신분열증 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 장애를 앓고 있는 인간을 포함하는 포유동물 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 상기 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물이 요법에 사용되는 경우, 이것은 일반적으로 표준 제약 조성물로 제제화된다. 이러한 조성물은 표준 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 상기 장애의 치료용 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물은 정신병적 장애의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 항-정신병제; ii) 추체외로 부작용을 위한 약물, 예를 들어 항-콜린작용제 (예를 들어 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로시클리딘 및 트리헥시페니딜), 항-히스타민제 (예를 들어 디펜히드라민) 및 도파민작용제 (예를 들어 아만타딘); iii) 항-우울제; iv) 불안완화제; 및 v) 인지력 증진제, 예를 들어 콜린스테라제 억제제 (예를 들어 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란트아민).
본 발명의 화합물은 우울증 및 기분 장애의 치료 또는 예방을 위해 항-우울제와 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 양극성 질환의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 기분 안정화제; ii) 항-정신병제; 및 iii) 항-우울제.
본 발명의 화합물은 불안 장애의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 불안완화제; 및 ii) 항-우울제.
본 발명의 화합물은 니코틴 금단의 개선 및 니코틴 갈망의 감소를 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 니코틴 대체 요법, 예를 들어 니코틴 베타-시클로덱스트린의 설하(舌下) 제제 및 니코틴 패치; 및 ii) 부프로피온.
본 발명의 화합물은 알콜 금단의 개선 및 알콜 갈망의 감소를 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 아캄프로세이트; ii) GABA 수용체 효능제, 예를 들어 테트라바메이트; 및 iii) 아편양제제 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손.
본 발명의 화합물은 아편제 금단의 개선 및 아편제 갈망의 감소를 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 아편양제제 뮤 수용체 효능제/아편양제제 카파 수용체 길항제, 예를 들어 부프레노르핀; ii) 아편양제제 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손; 및 iii) 혈관확장성 항-고혈압제, 예를 들어 로펙시딘.
본 발명의 화합물은 수면 장애의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 병용 될 수 있다: i) 벤조디아제핀, 예를 들어 템아제팜, 로르메타제팜, 에스타졸람 및 트리아졸람; ii) 비-벤조디아제핀 최면제, 예를 들어 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론 및 인디플론; iii) 바르비투레이트, 예를 들어 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비타 및 페노바르비탈; iv) 항-우울제; v) 다른 진정제-최면제, 예를 들어 클로랄 수화물 및 클로르메티아졸.
본 발명의 화합물은 식욕감퇴의 치료를 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 식욕 자극제, 예를 들어 시프로헵티딘; ii) 항-우울제; iii) 항-정신병제; iv) 아연; 및 v) 월경전 작용제, 예를 들어 피리독신 및 프로게스테론.
본 발명의 화합물은 대식증의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 항-우울제; ii) 아편양제제 수용체 길항제; iii) 진토제, 예를 들어 온단세트론; iv) 테스토스테론 수용체 길항제, 예를 들어 플루타미드, v) 기분 안정화제; vi) 아연; 및 vii) 월경전 작용제.
본 발명의 화합물은 자폐증의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 항-정신병제; ii) 항-우울제; iii) 불안완화제; 및 iv) 자극제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린.
본 발명의 화합물은 ADHD의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 자극제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린; 및 ii) 비-자극제, 예를 들어 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어 아토모크세틴), 알파 2 아드레날린수용체 효능제 (예를 들어 클로니딘), 항-우울제, 모다피닐, 및 콜린스테라제 억제제 (예를 들어 갈란트아민 및 도네제필).
본 발명의 화합물은 인격 장애의 치료를 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 항-정신병제; ii) 항-우울제; iii) 기분 안정화제; 및 iv) 불안완화제.
본 발명의 화합물은 남성 성기능 장애의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 병용될 수 있다: i) 포스포디에스테라제 V 억제제, 예를 들어 바르데나필 및 실데나필; ii) 도파민 효능제/도파민 수송 억제제, 예를 들어 아포모르핀 및 부프로프리온; iii) 알파 아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 펜톨라민; iv) 프로스타글란딘 효능제, 예를 들어 알프로스타딜; v) 테스토스테론 효능제, 예를 들어 테스토스테론; vi) 세로토닌 수송 억제제, 예를 들어 세로토닌 재흡수 억제제; v) 노르아드레날린 수송 억제제, 예를 들어 레보크세틴 및 vii) 5-HT1A 효능제, 예를 들어 플리반세린.
본 발명의 화합물은 여성 성기능 장애 치료 또는 예방을 위해 남성 성기능 장애용으로 명시한 것과 동일한 작용제, 및 또한 에스트로겐 효능제, 예를 들어 에스트라디올과 병용될 수 있다.
항-정신병 약물은 전형적인 항-정신병제 (예를 들어 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오틱신, 할로페리돌, 몰린돈 및 록사핀); 및 비전형적인 항-정신병제 (예를 들어 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피라졸, 지프라시돈 및 아미술프리드)를 포함한다.
항-우울 약물은 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루오크세틴, 파로크세틴 및 세르트랄린); 이중 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어 벤라팍신, 둘로크세틴 및 밀나시프란); 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어 레보크세틴); 트리시클릭 항-우울제 (예를 들어 아미트립틸린, 클로미프라민, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 트리미프라민); 모노아민 옥시다제 억제제 (예를 들어 이소카르복스아지드, 모클로베미드, 페넬진 및 트라닐시프로민); 및 기타 작용제 (예를 들어 부프로피온, 미안세린, 미르타자핀, 네파조돈 및 트라조돈)를 포함한다.
기분 안정화제 약물은 리튬, 발프로산나트륨/발프로산/디발프로엑스, 카르바마제핀, 라모트리긴, 가바펜틴, 토피라메이트 및 티아가빈을 포함한다.
불안완화제는 벤조디아제핀, 예를 들어 알프라졸람 및 로라제팜을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 추가의 치료제(들)과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
상기 언급된 조합물은 사용을 위해 제약 제제 형태로 편리하게 제공될 수 있어서, 상기 정의한 바와 같은 조합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 이러한 조합물의 개개의 성분들은 순차적으로 투여될 수도 있고, 또는 별개의 제약 제제들로서 또는 조합된 제약 제제로서 동시에 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체가 동일 질환 상태에 활성인 제2의 치료제와 병용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 상기 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 다를 수 있다. 당업자는 적절한 투여량을 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 적합하게는 주위 온도 및 대기압에서 혼합하여 제조할 수 있으며, 이것은 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 변형되며, 따라서 정제, 캡슐제, 경구 액체 제제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사용 또는 주입용 용액제 또는 현탁액제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전재, 타정 윤활제, 붕해제 및 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 관행에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 오일성 현탁액제, 용액제, 유화액제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수도 있고, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 무수물의 형태일 수도 있다. 이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁화제, 유화제, 비-수성 비히클 (이것은 식용 오일을 포함할 수 있음), 보존제, 및 원한다면 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 액체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 멸균 비히클을 사용하여 제조된다. 상기 화합물은 사용된 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁될 수도 있고 용해될 수도 있다. 용액 제조시, 화합물은 주사용으로 용해되어 멸균 여과된 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충전하여 밀폐한다. 유리하게는, 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 비히클 중에 용해시킨다. 안정성을 증대시키기 위해서, 상기 조성물을 바이 알에 충전한 후에 동결시켜 물을 진공하에 제거할 수 있다. 비경구 현탁액제는, 화합물이 비히클 중에 용해되는 것이 아니라 현탁되는 것이며 멸균이 여과로 수행될 수는 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물을 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균한 후에 멸균 비히클 중에 현탁시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 상기 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.
경피 투여에 적합한 조성물은 연고제, 겔제 및 패치제를 포함한다.
조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 중량％ 내지 60 중량％로 함유할 수 있다. 전술한 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 상기 장애의 중증도, 상기 장애를 앓고 있는 환자의 체중, 및 기타 유사한 요인에 따라 통상적인 방식으로 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침에 따른 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 더욱 적합하게는 1.0 내지 200 mg일 수 있고, 이러한 단위 투여량은 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회로 투여될 수 있다. 이러한 요법은 수주 또는 수개월 동안으로 확대될 수 있다.
실험
하기하는 설명예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
양성자 자기 공명 (Proton Magnetic Resonance, NMR) 스펙트럼은 300, 400 또는 500 MHz의 배리언(Varian) 기기, 300 MHz의 브루커(Bruker) 기기에서 기록하였고, 화학적 이동(chemical shift)은 체류 용매선을 내부 표준으로 이용하여 ppm (δ)으로 보고하였다. 분할 패턴은 다음과 같다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 4중선; m, 다중선; b, 넓음. NMR 스펙트럼은 25 내지 9O℃ 범위의 온도에서 기록하였다. 1종 초과의 형태이성질체가 검출되면, 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동을 보고하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 4 II 삼중 사중극자 질량 분광계(triple quadrupole Mass Spectrometer) (마이크로매스 유케이(Micromass UK)) 또는 아질런트 MSD(Agilent MSD) 1100 질량 분광계 (ES(+) 및 ES(-) 이온화 방식으로 작동), 또는 아질런트 LC/MSD 1100 질량 분광계 (HPLC 기기 아질런트 1100 시리즈와 커플링되어 ES(+) 및 ES(-) 이온화 방식으로 작동) [LC/MS - ES(+): 수펠코실(Supelcosil) ABZ +플러스 (33×4.6 mm, 3 ㎛)에서 분석을 수행함 (이동상: 100％ [물 + 0.1％ HCO2H] 1분, 이후에는 100％ [물 + 0.1％ HCO2H] → 5％ [물 + 0.1％ HCO2H] 및 95％ [CH3CN] 5분, 마지막으로는 상기 조건하에 2분; T = 40℃; 유속 = 1 mL/분; LC/MS - ES(-): 수펠코실 ABZ +Plus (33×4.6 mm, 3 ㎛)에서 분석을 수행함 (이동상: 100％ [물 + 0.05％ NH3] 1분, 이후에는 100％ [물 + 0.05％ NH3] → 5％ [물 + 0.05％ NH3] 및 95％ [CH3CN] 5분, 마지막으로는 상기 조건하에 2분; T = 40℃; 유속 = 1 mL/분]에서 수행하였다. 질량 스펙트럼에서는 분자 이온 클러스터에서 오직 1개의 피크만을 보고하였다. 달리 언급하지 않는다면, 광학 회전은 2O℃에서 자스코(Jasco) DIP360 기기 (I = 10 cm, 셀 부피 = 1 mL, λ = 589 nm)를 이용하여 측정하였다. 속성 실리카겔 크로마토그래피는 독일 소재의 머크 아게 다름스타트(Merck AG Darmstadt)가 시판하는 실리카겔 230 내지 400 메쉬 또는 배리 언 메가(Mega) Be-Si 사전패킹 카트리지 또는 사전패킹 바이오티지(Biotage) 실리카 카트리지에서 수행하였다.
HPLC (워크-업(walk-up))는 루나(Luna) C18에서 수행된 HPLC 분석을 지칭한다 (이동상: 100％ [물 + 0.05％ TFA] → 5％ [물 + 0.05％ TFA] 및 95％ [CH3CN + TFA 0.05％] 8분; T = 40℃; 유속 = 1 mL/분).
UPLC는 UPLC 워터스 어퀴티 시스템(UPLC Waters Acquity System)에서 수행된 UPLC 분석을 지칭한다. UPLC/MS는 MS-검출기 워터스 ZQ (단일 사중선), ms 범위 100 내지 1000과 커플링된 UPLC 워터스 어퀴티 시스템에서 수행된 UPLC 분석을 지칭한다. UPLC 이동상 데이타는 다음과 같다:
샘플 채취기(sample organiser) 실행 전의 구배
Figure 112008025234514-PCT00023
샘플 채취기 실행 후의 구배 (샘플 채취기 설치 전에 달성된 것과 동일한 체류 시간을 제공하도록 조정함):
Figure 112008025234514-PCT00024
곡선 6 = 선형 구배
곡선 11 = 종료시 변화
워터스 어퀴티 2996 PDA
출발 파장 (nm) 210.00
종료 파장 (nm) 350.00
해상도 (nm) 2.4
샘플링 속도 (스펙트럼/초) 20.000
필터 반응 0
노출 시간 (ms) 자동
인터폴레이트(Interpolate) 656 실행함
획득 정지 시간 (분) 1.50
T.l.c.는 0.25 mm 실리카겔 플레이트 (60F-254 머크)에서의 박층 크로마토그래피를 지칭하고, UV광으로 가시화하였다. 상 분리는 하기 미세여과 장치를 사용하여 수행하였다: 와트만(Whatman) 또는 알테크(Alltech)의 폴리프로필렌 프릿을 장착한 상 분리 카트리지. SCX는 배리언의 SCX-카트리지 (0.75 mmol/g으로 로딩)를 의미한다.
용액은 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다.
하기하는 약어가 본 명세서에서 사용되었다: AcOEt = 에틸 아세테이트, CH = 시클로헥산, DCM = 염화메틸렌, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, DMF = N,N'-디메틸포름아미드, Et2O = 디에틸 에테르, EtOH = 에탄올, MeOH = 메탄올, TEA = 트리에틸아민, THF = 테트라히드로푸란, TFA = 트리플루오로아세트산, CH3CN = 아세토니트릴, std = 포화.
*는 정해져 있지만 미확인된 입체화학, 즉 R 또는 S 입체화학의 입체중심을 가리킨다.
부분입체이성질체 1 또는 부분입체이성질체 2는 한 입체중심에서의 절대 배위가 결정되지 않은 단일 거울상이성질체로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체를 의미한다.
거울상이성질체 1 또는 거울상이성질체 2는 절대 배위가 결정되지 않은 단일 거울상이성질체로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체를 의미한다.
설명예 1
1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6- 클로로 -4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]시클로프로판카르복스아미드 ( D1 )
Figure 112008025234514-PCT00025
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르복실산 (400 mg, 1.34 mmol)을 디클로로메탄 (6 mL) 중에 용해하여 염화옥살릴 (0.24 mL, 2.68 mmol)을 첨가한 후에 디메틸포름아미드 (5 ㎕, 촉매량)를 첨가하였다. 상기 용액을 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 톨루엔 중에 용해시켜 6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리딘아민 (380 mg, 1.61 mmol)을 첨가한 후에 디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 4 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (164 mg, 1.34 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 100℃에서 밤새 가온시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트에 첨가하여 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고 진공하에 농축시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc 90/10 → 80/20)를 통해 백색 고체로서 단리하였다: 635 mg, 1.23 mmol, 92％ 수율.
Figure 112008025234514-PCT00026
설명예 2
1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6- 클로로 -4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]시클로프로판카르복스아미드 ( D2 )
Figure 112008025234514-PCT00027
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]시클로프로판카르복스아미드 (D1; 310 mg, 0.6 mmol)를 디메틸포름아미드 (6 mL) 중에 용해하였다. 요오드화메틸 (51.6 ㎕, 1.2 mmol)을 첨가한 후에 탄산세슘 (393 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 상기 현탁액을 밤새 교반하였다. 상 기 현탁액을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하여 진공하에 농축시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc 90/10 → 80/20)를 통해 백색 고체로서 단리하였다: 300 mg, 0.56 mmol, 93％ 수율.
Figure 112008025234514-PCT00028
설명예 3
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-({[2-( 메틸옥시 )-2- 옥소에틸 ]아미노} 메틸 )-1- 피롤리딘카르복실레이트 ( D3 )
Figure 112008025234514-PCT00029
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-포르밀-1-피롤리딘카르복실레이트 (1. g, 5.02 mmol)를 무수 디클로로에탄 20 mL 중에 용해하였다. 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 (0.95 g, 7.57 mmol)를 첨가하고 30분 후에는 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (2.2 g, 10.38 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올로 희석하여 투명한 용액을 수득하였고, 이것을 SCX 카트리지에 통과시켰다. 상기 생성물을 1 M 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올 95/5)를 통해 무색의 오일로서 단리하였다: 800 mg, 2.94 mmol.
Figure 112008025234514-PCT00030
설명예 4
(8 aR )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -4(1H)-온 ( D4 )
Figure 112008025234514-PCT00031
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-({[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]아미노}메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (D3; 800 mg, 2.94 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL) 중에 용해하고 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX 컬럼에 그대로 로딩하고, 비-염기성 화합물은 메탄올로 세척해 냈다. 1 M 메탄올성 암모니아로 용출시킨 닌히드린-양성 분획물을 진공하에 40℃에서 30분 동안 농축시켜, 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 단리하였다: 410 mg, 2.92 mmol, 99％ 수율.
Figure 112008025234514-PCT00032
설명예 5
(9 aS )- 헥사히드로 -1H- 피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀 -2(3H)-온 ( D5 )
Figure 112008025234514-PCT00033
메틸 (2S)-2-피롤리디닐아세테이트 히드로클로라이드 (1.08 g, 6.04 mmol)를 무수 디클로로에탄 20 mL 중에 용해하였다. 1,1-디메틸에틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (1.2 g, 7.25 mmol)를 첨가하고 30분 후에는 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (2.68 g, 12.08 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올로 희석하여 투명한 용액을 수득하였고, 이것을 SCX 카트리지에 통과시켰다. 상기 생성물을 1 M 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 생성물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 염화메틸렌 (20 mL) 중에 용해하여 트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX 컬럼에 그대로 로딩하고, 비-염기성 화합물은 메탄올로 세척해 냈다. 1 M 메탄올성 암모니아로 용출시킨 닌히드린-양성 분획물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 95/5, Rf = 0.4)로 정제하여 백색 고체로서 단리하였다: 315 mg, 2.04 mmol, 34％ 수율.
Figure 112008025234514-PCT00034
설명예 6
(9 aS )- 옥타히드로 -1H- 피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀 ( D6 )
Figure 112008025234514-PCT00035
보란 테트라히드로푸란 복합체 용액 (1 M, 17.8 mL)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (9aS)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀-2(3H)-온 (D5; 160 mg, 1.04 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. HCl 수용액 (6 N, 20 mL)을 0℃에서 서서히 첨가하고, 상기 용액을 60℃에서 4시간 동안 가온시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 SCX 카트리지로부터 1 M 메탄올성 암모니아로 용출시켜 단리하였다 (갈색빛 오일, 120 mg, 83％ 수율).
Figure 112008025234514-PCT00036
설명예 7
헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -9(6H)-온 ( D7 )
Figure 112008025234514-PCT00037
디에틸 에테르 10 mL 중 N-Boc 모르폴린-2-카르복실산 (991 mg, 4.29 mmol)의 교반된 현탁액에 트리메틸실릴디아조메탄 (4 mL, 헥산 중 2 M, 8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 메탄올을 첨가한 후에 출발 물질을 용액에 넣었고, 격렬한 질소 발생이 관찰되었다. 1시간 30분 후의 TLC 분석은 출발 물질이 완전히 사라졌음을 보여주었다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 오일 (1.3 g)로서 수득하였고, 이것은 예측된 메틸 에스테르와 트리메틸실릴메틸 에스테르를 둘다 함유하였다 (MS (ES/+): m/z = 268 [M + Na]+, 146 [M - Boc]+, 340 [M + TMS + Na]+, 218 [M + TMS-Boc]+). 조 물질을 염화메틸렌 (10 mL) 중에 용해하고 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)으로 1시간 30분 동안 처리하였다. 1 M 메탄올성 암모니아로 SCX 컬럼에서 용출시킨 닌히드린-양성 분획물을 수집하여 유리 아민 화합물을 수득하였다. 용매를 제거한 후, 조 물질 (옅은 황색 오일, 670 mg, MS (ES/+): m/z = 146 [M + H]+, 218 [M + TMS + H]+)을 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.8 g, 8.44 mmol)의 존재하에 무수 1,2-디클로로에탄 (13 mL) 중 N-boc-2-아미노아세트알데히드 (756 mg, 4.75 mmol)와 16시간 동안 질소 대기하에 반응시켰다. 상기 반응물을 메탄올로 희석하여 SCX 컬럼에 로딩하였다. 1 M 메탄올성 암모니아로 용출시킨 분획물을 농축시켰다. 잔류 조 오일 (880 mg, MS (ES/+): m/z = 289 [M + H]+, 361 [M + TMS + H]+)을 무수 염화메틸렌 (12 mL) 중에 용해하고, TFA 4 mL로 30분 동안 0℃에서 처리하고 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX 컬럼에 그대로 로딩하고, 비-염기성 화합물은 메탄올로 세척해 냈다. 1 M 메탄올성 암모니아로 용출시킨 닌히드린-양성 분획물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중에 재용해하고 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 95/5, Rf = 0.25)로 정제하고 백색 고체로서 단리하여 395 mg (2.53 mmol)을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00038
설명예 8
1,1-디메틸에틸 4-( 메틸술포닐 )-3-{[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 메틸 }-1- 피페라진카르복실레이트 ( D8 )
Figure 112008025234514-PCT00039
무수 디클로로메탄 30 mL 중 1,1-디메틸에틸 3-(히드록시메틸)-1-피페라진카르복실레이트 4.65 g의 용액에 N2하에 0℃에서 TEA 4.75 mL를 첨가한 후에 염화메탄술포닐 3.7 mL를 서서히 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 격렬하게 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄/H2O 중에 취하여 상들이 분리되었고, 수성 물질을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 수집한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이것을 디클로로메탄/MeOH 100/0 → 90/10으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 물질을 4 g을 무색의 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00040
설명예 9
1,1-디메틸에틸 헥사히드로 -5H- 이소티아졸로[2,3-a]피라진 -5- 카르복실레이트 1,1-디옥시드 (D9)
Figure 112008025234514-PCT00041
무수 THF 50 mL 중 1,1-디메틸에틸 4-(메틸술포닐)-3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D8) 4 g의 용액에 N2하에 -78℃에서 THF 중 1 M sec-Bu-Li 11.8 mL를 적가하였다. 30분 후에는 상기 혼합물이 서서히 실온에 도달하도록 하였다. 2.5시간 후에는 상기 반응물을 물 20 mL로 켄칭하고 에틸 아세테이트 100 mL 중에 취하여 상들이 분리되었다. 수성 물질은 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 역추출하였다. 수집한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이것을 시클로헥산/EtOAc 7/3 → 6/4로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하고, 용매를 증발시킨 후에는 순수한 표제 물질 2.438 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00042
설명예 10
헥사히드로 -2H- 이소티아졸로[2,3-a]피라진 1,1- 디옥시드 ( D10 )
Figure 112008025234514-PCT00043
무수 디클로로메탄 20 mL 중 1,1-디메틸에틸 헥사히드로-5H-이소티아졸로[2,3-a]피라진-5-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (D9) 1.5 g의 용액에 N2하에 0℃에서 TFA 5 mL를 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응하도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 조 고체 물질을 DCM/MeOH로 로딩하여 DCM/MeOH로 세척한 후에 MeOH로만 세척한 50 g SCX 카트리지로 정제하였다. 상기 생성물을 MeOH 중 1 M NH3으로 용출시켜 회수하였다. 용매를 증발시켜 순수한 표제 화합물 0.95 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00044
설명예 11
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[( 클로로아세틸 )아미노] 메틸 }-1- 피롤리딘카르복실레이트 ( D11 )
Figure 112008025234514-PCT00045
DIPEA (1.34 mL, 7.5 mmol)를 DCM 50 mL 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-(아미노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (1 g, 5 mmol)의 용액에 첨가한 후에 염화클로로 아세틸 (0.418 mL, 5.25 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 후처리하였다. DCM을 첨가하고, 유기 상을 염화암모늄 포화 용액으로 세척하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 8/2로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여 표적 물질 1.24 g을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00046
설명예 12
(8 aS )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -3(4H)-온 ( D12 )
Figure 112008025234514-PCT00047
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[(클로로아세틸)아미노]메틸}-1-피롤리딘카르복실레이트 (D11; 1.24, 4.5 mmol)를 DCM 20 mL 중에 용해하고 실온에서 TFA (5 mL)로 처리하였다. 1시간 후에는 원하는 물질로의 완전한 전환이 관찰되었고, 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지에 로딩하였다. 이어서, MeOH 중 2 M NH3으로 용출시킨 후에 수득된 생성물을 아세토니트릴 (30 mL) 중에 용해하여 탄산나트륨 (1.43 g, 10.34 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 제거 후에 수득된 조 물질을 디클로로메탄/MeOH 95/5로 용출시키는 속성-크로마토그래피로 정제하여 310 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00048
설명예 13
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-{[( 클로로아세틸 )아미노] 메틸 }-1- 피롤리딘카르복실레이트 (D13)
Figure 112008025234514-PCT00049
DIPEA (1.34 mL, 7.5 mmol)를 DCM 50 mL 중 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-(아미노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (1 g, 5 mmol)의 용액에 첨가한 후에 염화클로로아세틸 (0.418 mL, 5.25 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 후처리하였다. DCM을 첨가하고, 유기 상을 염화암모늄 포화 용액으로 세척하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 8/2로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여 표적 물질 1.28 g을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00050
설명예 14
(8 aR )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -3(4H)-온 ( D14 )
Figure 112008025234514-PCT00051
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-{[(클로로아세틸)아미노]메틸}-1-피롤리딘카르복실레이트 (D13; 1.24 g, 4.5 mmol)를 DCM 20 mL 중에 용해하고 실온에서 TFA (5 mL)로 처리하였다. 1시간 후에는 원하는 물질로의 완전한 전환이 관찰되었고, 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지에 로딩하였다. 이어서, MeOH 중 2 M NH3으로 용출시킨 생성물을 아세토니트릴 (30 mL) 중에 용해하고, 탄산나트륨 (1.43 g, 10.34 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 제거 후에 수득된 조 물질을 디클로로메탄/MeOH 95/5으로 용출시키는 속성-크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 250 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00052
설명예 15
4-(1,1-디메틸에틸) 3- 메틸 3,4- 티오모르폴린디카르복실레이트 1,1- 디옥시드 ( D15 )
Figure 112008025234514-PCT00053
2개의 배치(batch)로 제조하였다. 제1 배치에서는 디클로로메탄 3 mL 중 4-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 3,4-티오모르폴린디카르복실레이트 (WO 2001/040185) (936 mg, 3.59 mmol)의 교반된 용액에 55％ 3-클로로퍼벤조산 (2.353 g, 7.50 mmol)을 0℃에서 첨가하면서 질소 대기하에 교반하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 실온에 도달하도록 하였다. 55％ 3-클로로퍼벤조산의 추가 분취액 (500 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 수성 포화 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 조 생성물 1.01 g을 수득하였다. 제2 배치에서는 동일한 절차를 적용하여 디클로로메탄 5 mL 중 55％ 3-클로로퍼벤조산 (6.80 mmol) 2.134 g을 사용하여 4-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 3,4-티오모르폴린디카르복실레이트 714 mg (3.59 mmol)을 전환함으로써 조 생성물 1.23 g을 수득하였다. 합한 조 반응물을 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/에틸 아세테이트 70/30)로 정제하여 표적 화합물 1.73 g을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00054
설명예 16
메틸 3- 티오모르폴린카르복실레이트 1,1- 디옥시드 ( D16 )
Figure 112008025234514-PCT00055
무수 염화메틸렌 17 mL 중 4-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 3,4-티오모르폴린디카르복실레이트 1,1-디옥시드 (D15; 1.73 g, 5.9 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.2 mL)을 적가하면서 0℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 상기 용액을 3시간 동안 교반하면서 이것이 실온에 도달하도록 하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 카트리지에 로딩하여 메탄올로 세척하고 0.5 M 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 염기성 분획물을 수집하고 용매를 제거하여 표적 생성물 1.08 g을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00056
설명예 17
메틸 4-[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]-3-티오모르폴린 카르복 실레이트 1,1- 디옥시드 ( D17 )
Figure 112008025234514-PCT00057
무수 1,2-디클로로에탄 14 mL 중 메틸 3-티오모르폴린카르복실레이트 1,1-디옥시드 (D16; 1.08 g, 5.6 mmol)의 교반된 용액에 N-boc-2-아미노아세트알데히드 (1.1 g, 6.7 mmol) 및 아세트산 (0.316 mL, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.78 g, 8.4 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 교반하였다. N-boc-2-아미노아세트알데히드 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.0 g, 4.7 mmol)의 추가 분취액을 첨가하고, 밤새 계속 반응시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼으로 정제한 후에 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:에틸 아세테이트 70:30 → 1:1)로 정제하고 다시 SCX로 정제하여 표적 화합물 295 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00058
설명예 18
헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 -9(6H)-온 2,2- 디옥시드 ( D18 )
Figure 112008025234514-PCT00059
무수 디클로로메탄 3 mL 중 메틸 4-[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]-3-티오모르폴린카르복실레이트 1,1-디옥시드 (D17; 295 mg, 0.88 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 1 mL를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 질소하에 1시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 컬럼에 로딩하여 메탄올로 세척하고 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산 → 에틸 아세테이트, 이후에는 디클로로메탄 → 디클로로메탄:메탄올 70:30)로 추가로 정제하여 표적 화합물 165 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00060
설명예 19
옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2- 디옥시드 ( D19 )
Figure 112008025234514-PCT00061
무수 THF 1 mL 중 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-9(6H)-온 2,2-디옥시드 (D18; 165 mg, 0.81 mmol)의 현탁액에 THF 중 보란 THF 복합체 1 M 용액 (총 20.4 mL, 20.4 mmol)의 연속적인 분취액을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 교반하고 출발 물질이 사라질 때까지 50℃에서 교반하였다. 상기 용액에 염산 (5 M, 2 mL)을 첨가하고, 50℃에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 카트리지에 로딩하여 메탄올로 세척하고 0.5 M 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 염기성 분획물을 수집하고 용매를 제거하여 표적 생성물 172 mg을 수득하였는데, 이것은 출발 물질로 일부 오염되어 있었다.
Figure 112008025234514-PCT00062
설명예 20
(7R,9 aR )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-6,9- 디온 및 (7R,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-6,9- 디온 ( D20 )
Figure 112008025234514-PCT00063
N-Boc 모르폴린 2-카르복실산 (아스타테크(Astatech), 1.34 g, 5.80 mmol) 을 무수 디클로로메탄 15 mL 중에 현탁시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (2.4 g, 7.47 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2 mL, 11.47 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응물을 40분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (15 mL) 중 D-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.8 g, 11.57 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2 mL, 11.47 mmol)의 용액을 제조하여 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물이 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. UPLC-MS 분석은 생성물로의 전환을 보여주었다. 상기 반응물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3 (2×40 mL)으로 추출하여 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 제거하였다. 조 물질을 취하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이것을 디클로로메탄 20 mL 중에 용해하여 TFA 10 mL로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 교반하고 4시간 후에 UPLC-MS로 체크하였는데, 이것은 출발 물질에 대한 피크가 사라지고 탈보호된 종에 대한 새로운 피크 (m/z = 233, M + 1)로 대체되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지에 그대로 로딩하여 MeOH (4배 컬럼 부피)로 세척하고 0.5 M 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 염기성의 닌히드린-양성 분획물을 수집하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH 10 mL 중에 용해하고 50℃에서 N2하에 밤새 (16시간 동안) 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 침전물이 형성되었고, 이것을 여과로 수집하여 표제 화합물 370 mg을 수득하였다. 직접 MS: m/z = 223 (M + Na).
1H-NMR: 구조와 일치하였다. 부분입체이성질체들의 비율은 대략 60:40이었 다.
Figure 112008025234514-PCT00064
설명예 21
(7S,9 aR )- 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -7- 일메탄올 및 (7S,9aS)-옥 타히드 로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-7-일메탄올 ( D21 )
Figure 112008025234514-PCT00065
(7R,9aR)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-6,9-디온 및 (7R,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-6,9-디온 (D20) (365 mg, 1.82 mmol)을 실온에서 1 M BH3-THF 용액 20 mL로 처리하였다. 상기 현탁액을 17시간 동안 환류시키고, 직접 MS로 체크하였는데 이것은 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다. 이것을 0℃로 냉각시키고, MeOH 2 mL를 서서히 첨가한 후에 진한 HCl 1 mL (pH < 1까지)을 첨가하였다. 상기 용액을 70℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하고 직접 MS로 체크하였다. 상기 용액이 실온이 되도록 하여 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH (물 몇 방울 첨가) 중에 취하여 SCX 카트리지에 로딩하고 MeOH (5배 컬럼 부피)로 세척하여 2 M 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 닌히드린-양성 분획물을 수집하고 용매를 제거하여 표제 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다. 320 mg. 직접 MS: m/z = 173 (M + 1).
1H-NMR은 구조와 일치하였고, 대략 60:40 비율의 부분입체이성질체들의 혼합물이라고 여겨졌다.
Figure 112008025234514-PCT00066
설명예 22 및 설명예 23
(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진 ( D22 ) 및
(7S,9 aR )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진 ( D23 )
Figure 112008025234514-PCT00067
(7S,9aR)-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-7-일메탄올 및 (7S,9aS)-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-7-일메탄올 (D21) (315 mg, 1.83 mmol)을 무수 디클로로메탄 10 mL 중에 용해하고, Et3N (600 ㎕, 4.30 mmol) 및 TDBMSCI (590 mg, 3.91 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응물을 밤새 (17시간) 실온에서 교반하였다. 이것을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3 (2×20 mL)으로 추출하였다. TLC 분석 (EtOAc:MeOH 95:5)은 2종의 주요 생성물을 보여주었다. 유기물을 건조시키고 용매를 제거하여 오일이 생성되었고, 이것을 속성 크로마토그래피 (실리카, EtOAc → EtOAc:MeOH 90:10)로 정제하였다. 2종의 생성물을 단리하였다:
(7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D22), 253 mg. 직접 MS: m/z = 287 (M + 1):
Figure 112008025234514-PCT00068
ROESY 교차 피크를 기초로 하여 시스 이성질체로 확인되었다.
(7S,9aR)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D23), 202 mg. 직접 MS: m/z = 287 (M + 1):
Figure 112008025234514-PCT00069
ROESY 교차 피크를 기초로 하여 트랜스 이성질체로 확인되었다.
설명예 24
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-(4-플 루오 로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D24 )
Figure 112008025234514-PCT00070
방법 a):
(7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D22) (250 mg, 0.872 mmol)을 톨루엔 3.8 mL 중에 용해하였다. 상기 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (460 mg, 0.863 mmol)를 첨가한 후에 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (110 mg, 0.215 mmol), 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 45 ㎕) 및 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 85 ㎕, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 3회의 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 교반하였다. 4시간 후의 UPLC/MS 분석은 표적 화합물로의 전환을 나타냈고, 출발 클로로피리딘의 흔적은 없었다. 상기 반응물이 실온이 되도록 하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산:EtOAc 85:15)를 통해 백색 고체로서 단리하였다: 390 mg (0.498 mmol, 57％)을 추가의 특징규명 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 b):
무수 톨루엔 150 mL 중 (7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D107, 5 g, 17.45 mmol의 교반된 용액에 실온에서 질소하에 무수 톨루엔 50 mL 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (7.75 g, 14.54 mmol)의 용액을 첨가한 후에 나트륨 tert-부톡시드 (2.1 g, 21.81 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸 포스핀) 팔라듐 (1.49 g, 2.908 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 스테리마트(Sterimat)에서 여과하였다. 이어서, 여액을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 탄산수소나트륨 (포화 용액, 200 mL)으로 희석하였다. 상들이 분리되었고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 10％ → 20％ EtOAc/시클로헥산으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 발포체 (10.1 g)로서 수득하였다.
UPLC/MS: Rt = 1.26분에서의 피크, m/z = 783.35 [M + H]+
HPLC (워크-업): Rt = 6.98분 (면적률(％) = 98.22)
설명예 25
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(7S,9 aR )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-(4- 플루오로 -2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D25 )
Figure 112008025234514-PCT00071
(7S,9aR)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지 노[2,1-c][1,4]옥사진 (D23) (140 mg, 0.489 mmol)을 톨루엔 2 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액에 2-클로로피리딘 (236 mg, 0.444 mmol)을 첨가한 후에 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (60 mg, 0.117 mmol), 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 25 ㎕) 및 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 45 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 3회의 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 교반하였다. 4시간 후의 UPLC/MS 분석은 표적 화합물로 오직 일부만이 전환되었음을 나타내었다. 추가의 촉매 (20 mg, 0.039 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 동일 온도에 2시간 더 방치하였지만, 생성물로의 전환과 관련이 있는 변화는 관찰되지 않았다. 상기 용액을 EtOAc (20 mL)로 희석하여 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc 94:6 → 50:50)로 단리하여 옅은 황색 오일로서 수득하였다: 추가의 특징규명 없이 다음 단계에서 87 mg (0.111 mmol, 23％)을 사용하였다.
설명예 26
1,1-디메틸에틸 (3R 또는 S)-({[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-4-티오모르폴린카르복실레이트 (바람직하지 않은 명칭) ( D26 ) - 부분입체이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00072
무수 디클로로메탄 5 mL 중 N-Boc 티오모르폴린 카르복실산 (0.488 g, 1.97 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (0.697 g, 2.17 mmol)의 용액에 DIPEA (0.7 mL, 3.95 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 5 mL 중 D-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.47 g, 3.95 mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.7 mL, 3.95 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 세린 유리 염기를 함유하는 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것이 실온에서 밤새 교반되도록 두었다.
상기 반응 혼합물에 물을 첨가하여 2개의 상들이 분리되었다. 수성 층을 디클로로메탄 (3×)으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 상기 조 물질 (1.66 g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
UPLC-MS: m/z = 349 (M + 1), t = 0.59분
설명예 27
(7R,9 aR 또는 9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4] 티아진 -6,9-디온 ( D27 ) - ( D32 )의 부분입체이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00073
디클로로메탄 20 mL 중 조 1,1-디메틸에틸 (3R 또는 S)-({[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-4-티오모르폴린카르복실레이트 (D26)의 용액에 TFA 10 mL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에 취하여 SCX 카트리지에 로딩하였다. 메탄올성 암모니아로 용출시킨 분획물을 수집하여 부피를 감소시키고 상기 용액을 50℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이것에 극초단파 [설정 파라미터: T = 80℃, t = 10분 (1×), T = 120℃, t = 5분 (2×)]를 3회 조사하였다. 용매를 제거하고, 2일 후에는 조 물질에서 백색 고체가 형성되었다. 이것을 DME로 침전시켜 여과로 수집하고 Et2O로 세척하여, 표제 화합물의 제1 배치를 수득하였다 (120 mg, y = 28％, 2 단계에 걸쳐 수행). 여과된 용액을 건조해질 때까지 증발시키고, 생성된 조 물질을 DME 중에 용해하여 극초단파 (설정 파라미터: T = 130℃, t = 30분)로 2회 조사하였다. 여과 후에는 표제 화합물의 제2 배치를 갈색빛 고체로서 단리하였다 (94 mg, y = 22％, 2 단계에 걸쳐 수행). 여과된 용액을 앞과 동일한 방법으로 처리하고, 4회의 극초단파 조사 [설정 파라미터: T = 130℃, t = 30분 (3×) 및 t = 90분 (1×)]후에는 표제 화합물의 제3 배치를 갈색빛 고체로서 단리하였다 (50 mg, y = 12％, 2 단계에 걸쳐 수행).
이들 3개 배치의 순도가 NMR 분석에서 매우 유사하였기 때문에, 이들 모두를 다음 단계에 사용하였다.
UPLC/MS: m/z = 217 (M + 1), t = 0.36분
Figure 112008025234514-PCT00074
설명예 28
(7R,9 aR 또는 9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-6,9-디온 2,2- 디옥시드 ( D28 ) - ( D33 )의 부분입체이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00075
디클로로메탄 (5 mL) 중 출발 (7R,9aR 또는 9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-6,9-디온 (D27) (264 mg, 1.22 mmol)의 현탁액에 77％ m-CPBA (684 mg, 3.05 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 중 2 M NH3 95:5 → 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, y = 66％)로서 수득하였다.
HPLC/MS: m/z = 249 (M + 1), t = 0.21분
Figure 112008025234514-PCT00076
설명예 29
[(7S,9 aR 또는 9 aS )-2,2-디옥시도옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-7-일]메탄올 ( D29 ) - ( D34 )의 부분입체이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00077
출발 (7R,9aR 또는 9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-6,9-디온 2,2-디옥시드 (D28) (200 mg, 0.806 mmol)의 용액에 1 M BH3-THF 용액 8.06 mL를 실온에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 밤새 환류시켜 UPLC/MS로 체크하였다.
상기 반응 혼합물에 6 N HCl (약 8 mL)을 첨가하여 0℃로 냉각하고, 생성된 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 조 물질을 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (182 mg, 정량적인 수율)로서 수득하였다.
HPLC/MS: m/z = 221 (M + 1), t = 0.17분
Figure 112008025234514-PCT00078
설명예 30
(7S,9 aR 또는 9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로피라지노 [2,1-c][1,4]티아진 2,2- 디옥시드 ( D30 ) - 부분입체이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00079
무수 디클로로메탄 8 mL 중 [(7S,9aR 또는 9aS)-2,2-디옥시도옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-7-일]메탄올 (D29) (182 mg, 0.818 mmol)의 현탁액에 Et3N (340 ㎕, 2.45 mmol) 및 TDBMSCI (246 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한 후에 수득된 균일한 용액을 2일 동안 방치하였다.
포화 NaHCO3을 첨가하여 2개의 상들이 분리되었다. 수성 층을 디클로로메탄 (3×)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켜 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 1:0 → 99:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (150 mg, y = 55％)로서 수득하였다.
UPLC/MS: m/z = 335 (M + 1), t = 0.54분
Figure 112008025234514-PCT00080
설명예 31
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(7S,9 aR 또는 9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 )-2,2-디옥시도 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 -8(1H)-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-N,2- 디메틸프로판아미드 ( D31 ) - 부분입체이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00081
무수 톨루엔 3 mL 중 (7S,9aR 또는 9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2-디옥시드 (D30) (147 mg, 0.44 mmol) 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (180 mg, 0.338 mmol)의 용액에 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (34.5 mg, 0.068 mmol), 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 21.6 ㎕) 및 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 40 ㎕)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 시간 동안, 추가량의 팔라듐 촉매 (17+17 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 EtOAc 및 NaHCO3을 첨가하여 2개의 상들이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조 (Na2SO4)시켜 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 9:1 → 75:25)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (172 mg, 수율 = 47％)로서 수득하였다.
MS: m/z = 831 (M + 1) 및 416 (M/2+1)
HPLC/MS: m/z = 831 (M + 1) 및 416 (M/2+1), t = 1.22분
Figure 112008025234514-PCT00082
설명예 32
(7R,9 aR )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4] 티아진 -6,9- 디온 및 (7R,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4] 티아진 -6,9- 디온 ( D32 )
Figure 112008025234514-PCT00083
무수 디클로로메탄 16 mL 중 N-Boc 티오모르폴린 카르복실산 (0.803 g, 2.96 mmol)의 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (1.03 g, 3.22 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 45분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 중 D-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.911 g, 5.85 mmol) 및 휘니그(Huenig's) 염기 (1.02 mL, 5.85 mmol)의 용액을 제조하고, 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물이 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. UPLC-MS 분석은 생성물로의 전환을 보여주었다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하여 물로 추출하고 건조 (Na2SO4)시켜 용매를 제거하였다. 조 물질 (1.73 g)을 취하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이것을 디클로로메탄 60 mL 중에 용해하고 TFA 15 mL를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에 취하여 SCX 카트리지에 로딩하였다. SCX로부터의 분획물을 수집하여 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 용해하고 50℃에서 밤새 교반한 후에 90℃에서 21시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉동실에 보관하여 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 용매를 제거하여 모액을 농축시켰다. 2개의 분획물을 1H-NMR로 분석하였고, 이것은 부분입체이성질체들의 혼합물로서의 생성물과 일치하였다. 이것들을 합하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
설명예 D33
(7R,9 aR )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4] 티아진 -6,9- 디온 2,2-디옥시드 및 (7R,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4] 티아진 -6,9-디온 2,2- 디옥시드 ( D33 )
Figure 112008025234514-PCT00084
디클로로메탄 (17 mL) 중 (7R,9aR)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-6,9-디온 및 (7R,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-6,9-디온 (D32) (851 mg, 3.94 mmol)의 현탁액에 77％ m-CPBA (2.21 g, 9.84 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 방치하 였다. 침전물이 형성되었고, 이것을 분리하여 MeOH로 세척하였다. 액체 상을 농축시켰다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2:MeOH 중 0.5 M NH3 85:15)를 통해 단리하여, 594 mg, 2.39 mmol을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00085
부분입체이성질체들의 혼합물 (약 55/45의 비율).
설명예 34
[(7S,9 aR )-2,2-디옥시도옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-7-일]메탄올 및 [(7S,9 aS )-2,2-디옥시도 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 -7-일]메탄올 ( D34 )
Figure 112008025234514-PCT00086
(7R,9aR)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-6,9-디온 2,2-디옥시드 및 (7R,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-6,9-디온 2,2-디옥시드 (D33) (592 mg, 2.39 mmol)에 1 M BH3-THF 용액 24 mL를 실온에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 밤새 환류시키고, UPLC/MS로 체크하였다: 생성물 피크는 0.17분 및 0.37분에서 나타났고, 둘다 m/z = 221 (M + 1)이었다. 잉여 BH3을 0℃에서 MeOH (10 mL) 첨가로 켄칭한 후에 진한 HCl (2 mL)로 켄칭하고, 상기 용액을 80℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 조 물질을 SCX 카트리지로 정제 하여, 예측된 생성물을 수득하였다: 398 mg, 1.81 mmol.
Figure 112008025234514-PCT00087
상기 샘플은 부분입체이성질체들의 혼합물로 구성되었다 (약 60/40의 비율).
설명예 35 및 설명예 30
(7S,9 aS 또는 R)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로 피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2- 디옥시드 ( D35 ) - 부분입체이성질체 2 및
(7S,9 aR 또는 S)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지 노 [2,1-c][1,4]티아진 2,2- 디옥시드 ( D30 ) - 부분입체이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00088
무수 디클로로메탄 9 mL 중 출발 아미노알콜 (397 mg, 1.80 mmol)의 용액에 Et3N (880 ㎕, 6.31 mmol) 및 TDBMSCI (815 mg, 5.41 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였다: 0.56분에서 생성물에 대한 피크가 나타났고, m/z = 335 (M + 1)이었다. 이것을 디클로로메탄으로 희석하여 포화 NaHCO3으로 추출하였다. 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하였다. 조 물질을 속성 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2 → CH2Cl2:MeOH 90:10)로 정제하였다. 2종의 생성물을 단리하였다:
(7S,9aS 또는 R)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2-디옥시드 (D35) - 부분입체이성질체 2
Figure 112008025234514-PCT00089
(7S,9aR 또는 S)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2-디옥시드 (D30) - 부분입체이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00090
(앞서 수득된 부분입체이성질체 (D30)와 일치함)
설명예 36
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(7S,9 aS 또는 R)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 )-2,2-디옥시도 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 -8(1H)-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-N,2- 디메틸프로판아미드 ( D36 ) - 부분입체이성질체 2
Figure 112008025234514-PCT00091
톨루엔 2.2 mL 중 (7S,9aS 또는 R)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥 시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2-디옥시드 (D35) (111 mg, 0.331 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (136 mg, 0.254 mmol), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (26 mg, 0.051 mmol) 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 16 ㎕)를 첨가하고, 마지막에는 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 31 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. UPLC/MS로 체크하였을 때, 1.22분에서 생성물 피크가 나타났고, m/z = 831 (M + 1), 416 (M/2 +1)이었다. 상기 용액을 EtOAc로 희석하여 포화 NaHCO3으로 세척하고, 유기물을 건조 (Na2SO4)시켰다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc 100:0 → 40:60)로 단리하고, 160 mg (0.192 mmol)을 취하여 추가의 특징규명 없이 다음 단계에 사용하였다.
설명예 37
(3R,9 aR )-3-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -1,4(3H,6H)- 디온 및 (3R,9aS)-3-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1,4(3H,6H)-디온 ( D37 )
Figure 112008025234514-PCT00092
디클로로메탄 100 mL 중 1,4-비스{[(1.1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-피페라진카르복실산 (10.88 g, 32.93 mmol)의 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (11.62 g, 36.19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (8.6 mL, 54.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 한편, 디클로로메탄 중 D-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (10.24 g, 65.81 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (11.50 mL, 65.9 mmol)의 용액을 제조하고, 마지막으로는 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물이 실온에서 2.5시간 동안 교반되도록 하였다. UPLC-MS 분석은 더 이상 출발 물질은 없으며 생성물로 전환되었음을 보여주었다 (0.67분에서의 피크, m/z = 432, M + 1). 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3으로 추출하여 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하였다. 조 물질 (23.5 g)을 취하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이것을 디클로로메탄 80 mL 중에 용해하고, 0℃에서 첨가한 TFA 20 mL로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 냉동실에 밤새 저장해 둔 후에 다시 TFA 10 mL를 첨가하고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 다시 냉동실에 저장한 후에 추가의 TFA (20 mL)를 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃에서 TFA 30 mL를 첨가하고 30℃에서 3시간 동안 가열한 후에, 상기 반응물은 UPLC/MS에서 출발 물질을 더이상 함유하지 않는 것으로 나타났다. 상기 생성물은 0.20분에서 나타났다: m/z = 232 (M + 1). 증발시켜 상기 반응물 부피를 감소시키고, 조 물질을 SCX로 정제하였다. 염기성 분획물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고 고체 잔류물을 MeOH (5 mL) 및 디에틸 에테르로 연화처리(trituration)하여 생성물 4.44 g을 수득하였다 - 2종의 부분입체이성질체들의 혼합물 (2:1).
Figure 112008025234514-PCT00093
설명예 38
(3 S ,9 aR )- 옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -3- 일메탄올 및 (3S,9 aS )- 옥타히드로 -2H-피라지노[1,2-a]피라진-3-일메탄올 ( D38 )
Figure 112008025234514-PCT00094
(3R,9aR)-3-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1,4(3H,6H)-디온 및 (3R,9aS)-3-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1,4(3H,6H)-디온 (D37) (4.44 g, 22.28 mmol)을 동등한 2개 부분으로 나누었다. 각 부분을 0℃에서 1 M BH3-THF 용액 110 mL로 처리하고, 24시간 동안 환류 (80℃)되도록 하였다. 상기 반응을 직접 UPLC/MS로 체크하였고, 완료되지 않았다. 각 반응물에 1 M BH3-THF 용액의 50 mL 추가 분취액을 첨가하고, 이것들을 80℃에서 16시간 더 보관하였다. 이것을 다시 MS로 체크하여 완료되었음을 확인하였다 (2가지 경우 모두에 대하여 m/z = 172, M + 1). 상기 반응 플라스크를 -10℃로 냉각시 키고, 6 M HCl 30 mL로 처리하였다. 생성된 용액을 80℃로 가온하여 3.5시간 동안 교반하였다. 2개의 반응 모두를 직접 MS로 체크하였다 (2가지 샘플 모두에 대하여 m/z = 172, M + 1). 상기 반응 혼합물을 SCX로 정제하여 생성물 4.07 g을 수득하였다. 1H NMR은 부분입체이성질체들의 혼합물의 구조와 일치하였다.
설명예 39
(3S,9 aR )-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로 -2 H - 피라지노[1,2-a]피라진 및 (3S,9aS)-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 ( D39 )
Figure 112008025234514-PCT00095
(3S,9aR)-옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-3-일메탄올 및 (3S,9aS)-옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-3-일메탄올 (D38) (4.065 g, 23.75 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해하고, Et3N (9.32 mL, 71.25 mmol) 및 TDBMSCI (8.4 g, 59.38 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 생성물로의 전환을 보여주었다: 0.45분 및 0.46분에서 피크가 나타났고, m/z = 286 (M + 1)이었다. 이것을 디클로로메탄으로 희석하여 포화 NaHCO3 및 염수로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 조 물질을 속성 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2 → CH2Cl2:MeOH 80:20)로 정제하여 예측된 생성물 4.410 g을 수득하였다.
스펙트럼은 생성물과 일치하였다 - 부분입체이성질체들의 혼합물, 대충 2:1 비율.
Figure 112008025234514-PCT00096
설명예 40
(7S,9 aR )-2-아세틸-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로 -2H-피라지노[1,2-a]피라진 및 (7S,9aS)-2-아세틸-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 ( D40 )
Figure 112008025234514-PCT00097
디클로로메탄 100 mL 중 (3S,9aR)-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 및 (3S,9aS)-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (D39) (4.407 g, 15.44 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.23 mL, 23.16 mmol)을 첨가하고, 이것이 -50℃가 되도록 하였다. 디클로로메탄 16 mL 중 아세트산 무수물 (1.459 mL, 15.44 mmol)의 용액을 45분 동안 적가하였다. 상기 반응물을 -50℃에서 30분 더 교반한 후에 다시 실온이 되도록 하였다. 상기 반응물을 UPLC/MS로 체크하였고, 이것은 0.54분 및 0.57분에 2종의 부분입체이성질체 생성물을 나타냈다: m/z = 328 (M + 1). 상 기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 추출하여 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조 물질을 속성 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2 → CH2Cl2:MeOH 중 0.5 M NH3 90:10)로 정제하여 4.334 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 0.05 ppm, 및 0.03 ppm에서 특징적 피크를 갖는 부분입체이성질체들의 혼합물을 보여주었다.
설명예 41 및 설명예 42
N-[6-[(3S,9 aR 또는 S)-8-아세틸-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시} 메틸 ) 옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D41 ) - 부분입체이성질체 1 및
N-[6-[(3S,9 aS 또는 R)-8-아세틸-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥 타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N,2- 디메틸프로판아미드 ( D42 ) - 부분입체이성질체 2
Figure 112008025234514-PCT00098
톨루엔 20 mL 중 (7S,9aR)-2-아세틸-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 및 (7S,9aS)-2-아세틸-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (D40) (1.5 g, 5.72 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (2.034 g, 3.816 mmol), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (440 mg, 0.86 mmol) 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 73 ㎕)를 첨가하고, 마지막에는 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 456 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 2회의 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (187 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 90℃에서 4시간 더 교반하였다. 상기 반응물을 UPLC/MS로 체크하였고, 이는 0.93분 및 1.17분에서 예측된 생성물에 대한 피크를 보여주었다: 2가지 경우 모두에 대하여 m/z = 824 (M + 1)이었다. 상기 용액을 EtOAc로 희석하여 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 유기물을 건조 (Na2SO4)시켰다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc 70:30 → 0:100)로 단리하였다.
(D41) 부분입체이성질체 1, 1.1686 g, UPLC/MS: 1.17분에서의 피크, m/z = 824. M + 1.
(D42) 부분입체이성질체 2, 1.0916 g, UPLC/MS: 0.93분에서의 피크, m/z = 824. M + 1.
설명예 43
N-( 페닐메틸 )-D-세린 ( D43 )
Figure 112008025234514-PCT00099
표제 화합물을 문헌 [G. R. Brown, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1985, 2577]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 2 N NaOH 용액 (50 mL) 중 D-세린 (10.47 g, 0.1 mol)의 격렬하게 교반된 용액에 벤즈알데히드 (10.16 mL, 0.1 mol)를 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반한 후에 빙염조(ice-salt bath)에서 약 6℃로 냉각시키고, 이어서 수소화붕소나트륨 (1.06 g, 27.90 mmol)을 40분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 추가의 벤즈알데히드 (10.16 mL, 0.1 mol)를 첨가하고 빙염조에서 6℃ 내지 10℃로 냉각시킨 후에 추가의 수소화붕소나트륨 (1.06 g, 27.90 mmol)을 45분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 Et2O로 세척하였다. 모든 고체 물질이 용액에 용해되도록 하여 물로 희석한 후에 Et2O로 2회 세척하였다. 진한 HCl 용액을 사용하여 수성 층을 약 pH 6.5로 산성화하였다. 고체가 침전되었다. 여과하고 진공 오븐에서 밤새 40℃에서 건조시켜 백색 고체를 46％ 수율로 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00100
설명예 44
(3R)-5-옥소-4-( 페닐메틸 )-3- 모르폴린카르복실산 ( D44)
Figure 112008025234514-PCT00101
문헌 [H. H. Otto, Helvetica Chimica Acta, 2004, 87, 90]에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 2 N NaOH 용액 (50 mL) 중 N-(페닐메틸)-D-세린 (8.90 g, 45.59 mmol)의 빙냉 용액에 염화클로로아세틸 (4.36 mL, 54.71 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반한 후에 30％ NaOH 용액 (15 mL 중 4.5 g)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이것을 빙조에서 냉각시킨 후에 진한 HCl 용액을 첨가하여 pH < 1이 되도록 하였다. 고체가 침전되었다. 여과하였다. 이소프로판올 중에 현탁시켜 환류하에 10분 동안 가열하였다. 여과하였다. 용매를 증발시켜 옅은 황색 고체를 수득하였다. Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 29％ 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 236.1 (MH+: 100％), 체류 시간 1.61분
설명예 45
에틸 (3R)-5-옥소-4-( 페닐메틸 )-3- 모르폴린카르복실레이트 ( D45 )
Figure 112008025234514-PCT00102
문헌 [H. H. Otto, Helvetica Chimica Acta, 2004, 87, 90]에 기재된 절차에 따라 EtOH (30 mL) 중 (3R)-5-옥소-4-(페닐메틸)-3-모르폴린카르복실산 (D44, 3.13 g, 13.33 mmol)을 사용하고 빙조에서 냉각시킨 후에 염화티오닐 (1.46 mL)을 적가하고, 이후에 실온에서 6시간 동안 교반하여 표제 화합물을 제조하였다. 추가의 염화티오닐 (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 염화티오닐 (1 mL)을 첨가하여 4시간 동안 교반하고, 추가의 염화티오닐 (0.5 mL)을 첨가하여 밤새 다시 교반하였다. 염화티오닐 (0.2 mL)을 첨가하고 5시간 동안 교반되도록 두었다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 264.1 (MH+; 100％), 체류 시간 2.28분
[α]D = -11.4°, 여기서 I = 1 cm, c = 0.5 (DCM 중)
설명예 46
에틸 (3R)-4-( 페닐메틸 )-3- 모르폴린카르복실레이트 ( D46 )
Figure 112008025234514-PCT00103
문헌 [G. R. Brown, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1985, 2577]에서 사용된 절차에 따라, 빙조에서 냉각시킨 무수 THF (70 mL) 중 에틸 (3R)-5-옥소-4-(페닐메틸)-3-모르폴린카르복실레이트 (D45, 3.64 g, 13.84 mmol)를 사용한 후에 보란-디메틸술피드 복합체 (1.84 mL, 10 M)를 서서히 첨가하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 6시간 더 교반하고, 추가 의 보란-디메틸술피드 복합체를 첨가하여 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응물을, 발포가 끝날 때까지 물 적가로 주의깊게 켄칭시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해하고 2 N NaOH 용액을 사용하여 약 pH 10으로 염기성화한 후에 Et2O로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 2 N HCl 용액으로 추출하였다. 이어서, 산 층을 2 N NaOH 용액으로 염기성화한 후에 Et2O로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하였다. 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 68％ 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 250.1 (MH+; 100％), 체류 시간 1.88분
[α]D = +103°, 여기서 I = 1 cm, c = 0.5 (DCM 중)
설명예 47
(3R)-4-( 페닐메틸 )-3- 모르폴린카르복실산 ( D47 )
Figure 112008025234514-PCT00104
에틸 (3R)-4-(페닐메틸)-3-모르폴린카르복실레이트 (D46, 2.33 g, 9.36 mmol)를 THF/EtOH/H2O의 혼합물 (1:1:1, 45 mL) 중에 용해한 후에 수산화리튬 일수화물 (0.432 g, 10.29 mmol)로 처리하고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응은 완결되지 않았다. 추가의 수산화리튬 일수화물 (0.200 g, 4.76 mmol)을 첨가하고, 24시간 더 가열되도록 하였다. 추가의 수산화리튬 (0.100 g, 2.38 mmol)을 첨가하 고, 6시간 더 가열하였다. 추가의 수산화리튬 (0.100 g, 2.38 mmol)을 첨가하고, 16시간 더 가열하였다. 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 2 N HCl 용액으로 중화시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 10％ MeOH/DCM으로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 94％ 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 222.1 (MH+; 100％), 체류 시간 0.96분
[α]D = +73°, 여기서 I = 1 cm, c = 0.5 (MeOH 중)
설명예 48
메틸 N-{[(3R)-4-( 페닐메틸 )-3- 모르폴리닐 ]카르보닐}-D- 세리네이트 ( D48 )
Figure 112008025234514-PCT00105
(3R)-4-(페닐메틸)-3-모르폴린카르복실산 (D47, 1.93 g, 8.73 mmol)을 무수 DCM (20 mL) 및 소량의 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 TBTU (3.62 g, 11.27 mmol)를 첨가한 후에 DIPEA (3.02 mL, 17.29 mmol)를 첨가하고, 40분 동안 실온에서 아르곤하에 교반한 후에 무수 DCM (15 mL) 중 D-Ser-메틸에스테르 히드로클로라이드 (2.70 g, 17.37 mmol) 및 DIPEA (3.02 mL, 17.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반한 후에 밤새 방치되도록 하였다. DCM (60 mL)으 로 희석하여 NaHCO3 포화 용액 (2×60 mL)으로 세척하였다. 건조 (Na2SO4)시켰다. 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에 사용하였다.
MS (API+): m/z 323.1 (MH+; 100％), 체류 시간 1.17분
[α]D = +11.8°, 여기서 I = 1 cm, c = 0.5 (DCM 중)
설명예 49
(7S,9 aS )- 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -7- 일메탄올 ( D49 )
Figure 112008025234514-PCT00106
메틸 N-{[(3R)-4-(페닐메틸)-3-모르폴리닐]카르보닐}-D-세리네이트 (D48, 3.72 g, 11.55 mmol)를 EtOH (50 mL) 중에 용해하여 10％ Pd/C (450 mg)으로 처리한 후에 주말 내내 수소 대기하에 두었다. 6시간 더 교반되도록 하였다. 10％ Pd/C (200 mg)를 첨가하고, 밤새 수소 대기하에 두었다. 촉매를 키젤구르(kieselguhr)로 여과하여 제거하고 산으로 세척하여 EtOH로 잘 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 무색의 오일을 수득하였다. 오일을 무수 MeOH (15 mL) 중에 용해시켜 50℃에서 밤새 가열하였다. 3시간 더 가열되도록 한 후에 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 35％ 수율로 2 단계에 걸쳐 수득하였다.
MS (ELSD+): 201.1 (MH+; 100％), 체류 시간 0.49분
[α]D = +37.6°, 여기서 I = 1 cm, c = 0.5 (MeOH 중)
설명예 50
(7S,9 aS )- 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -7- 일메탄올 ( D50 )
Figure 112008025234514-PCT00107
(7S,9aS)-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-7-일메탄올 (D49, 800 mg, 4 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중에 현탁한 후에 1 M 보란 THF 복합체 용액 (40 mL)으로 처리하고, 환류하에 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시켜 MeOH (8 mL)를 적가한 후에 진한 HCl 용액 (3.2 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 약간의 물을 함유하는 MeOH 중의 10 g SCX 컬럼에 넣었다. 컬럼을 MeOH (3×25 mL)로 세척한 후에 화합물을 MeOH 중 NH3 (4×25 mL)로 용출시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 정량적인 수율 수득하였다.
MS (ELSD+): m/z 173.1 (MH+; 100％), 체류 시간 0.31분
[α]D = +3.6°, 여기서 I = 1 cm, c = 0.5 (MeOH 중)
설명예 51
(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로피라지노 [2,1- c][1,4]옥사진 ( D51 )
Figure 112008025234514-PCT00108
(7S,9aS)-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-7-일메탄올 (D50, 680 mg, 3.95 mmol)을 무수 DCM (12 mL) 중에 거의 용해시키고, 이후에는 Et3N (1.10 mL, 7.90 mmol)를 첨가한 후에 TBDMS-클로라이드 (894 mg, 5.93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주말 내내 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 2시간 더 교반되도록 하였다.
DCM으로 희석하고 NaHCO3 포화 용액 (2×20 mL)으로 세척하였다. 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10％ EtOAc/Pet 에테르 → EtOAc → 10％ MeOH/EtOAc로 용출시키는 25+M 수평 컬럼에서 정제하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 62％ 수율로 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00109
[α]D = +4.4°, 여기서 I = 1 cm, c = 0.5 (DCM 중)
설명예 52
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-(6'- 클로로 -4- 메틸 -3,4'- 비 피리딘-3'-일)-N,2-디메틸프로판아미드 ( D52 )
Figure 112008025234514-PCT00110
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(6-클로로-4-요오도-3-피리디닐)-N,2-디메틸프로판아미드 (400 mg, 0.726 mmol), 4-메틸피리딘-3 보론산 (130 mg, 0.944 mmol), 탄산나트륨 (0.8 mL, 2 M), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (7.8 mg, 0.00726 mmol)을 디옥산 (4 mL) 중에 첨가하고, 아르곤하에 교반한 후에 극초단파에서 110℃에서 30분 동안 가열하고 추가의 4-메틸피리딘-3 보론산 (67.5 mg, 0.49 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (7.8 mg, 0.00726 mmol)을 첨가하여 110℃에서 30분 동안 가열하였고, 추가의 4-메틸피리딘-3 보론산 (51 mg, 037 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (7.8 mg, 0.00726 mmol)을 첨가하여 극초단파 조건하에 110℃에서 30분 동안 가열하고, 4-메틸피리딘-3 보론산 (47 mg, 0.34 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (7.8 mg, 0.00726 mmol)을 첨가하고 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Pet 에테르 → 1:1 EtOAc:Pet 에테르로 용출시키는 12+M 수평 컬럼에서 정제하였다. 투명한 분획물을 단리할 수 없었다. 샘플을 질량 지시 오토-프렙(Mass Directed Auto-Prep, MDAP) 크로마토그래피로 정제하였고, 용해되지 않은 백색 고체가 원하는 물질이라고 밝혀졌다. 이것을 MDAP로부터 단리된 생성물과 합하여 표제 화합물을 백색 고체로서 83％ 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 516.1 (MH+; 100％)
설명예 53
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{6'-[(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4- 메틸 -3,4'-비피리딘-3'-일}-N,2-디메틸프로판아미드 ( D53 )
Figure 112008025234514-PCT00111
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(6'-클로로-4-메틸-3,4'-비피리딘-3'-일)-N,2-디메틸프로판아미드 (D52, 77 mg, 0.15 mmol), (7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D51, 51.5 mg, 0.18 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (18 mg, 0.19 mmol)를 5분 동안 무수 톨루엔 (1.5 mL) 중에서 함께 탈기시킨 후에 비스(디벤질렌아세톤) 팔라듐 (9 mg, 0.015 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N'N'-디메틸아미노)비페닐 (15 mg, 0.038 mmol)을 첨가하고, 극초단파 조건하에 130℃에서 30분 동안 가열하였다. EtOAc로 희석하여 포화 NaHCO3으로 1회, 염수로 1회 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Pent → EtOAc로 용출시켜 정제하였 다. 투명하게 단리된 분획물은 없었다. 혼합된 분획물을 합하여 용매를 증발시키고, 잔류물을, MeOH (2×10 mL)로 세척한 후에 MeOH 중 NH3 (3×10 mL)으로 화합물을 용출시키는 2 g SCX 컬럼에서 재정제하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 고무성 고체 (86 mg)를 수득하였다.
MS (API+: 766.4 (MH+; 100％) + 652.2 (MH+; -TBDMS; 20％)
조 생성물을 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
설명예 54
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-(6'- 클로로 -6- 플루오로 -2- 메틸 -3,4'- 비피리딘 -3'-일)-N,2-디메틸프로판아미드 ( D54 )
Figure 112008025234514-PCT00112
디옥산 (2 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(6-클로로-4-요오도-3-피리디닐)-N,2-디메틸프로판아미드 (200 mg, 0.363 mmol), 2-플루오로-6-메틸피페리딘-5 보론산 (73 mg, 0.472 mmol), 탄산나트륨 용액 (0.4 mL, 2 M), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (4 mg, 0.00363 mmol)을 극초단파에서 110℃에서 30분 동안 함께 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 Pet Et2O → 60％ EtOAc/Pet Et2O로 용출시키는 12+M 수평 컬럼에서 정제 하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 정량적인 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 534.2 (MH+; 100％)
설명예 55
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6- 클로로 -4-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D55 )
Figure 112008025234514-PCT00113
디옥산 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(6-클로로-4-요오도-3-피리디닐)-N,2-디메틸프로판아미드 (200 mg, 0.363 mmol), 2-메틸-5-플루오로벤젠 보론산 (73 mg, 0.472 mmol), 탄산나트륨 (0.4 mL, 2 M 용액), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (4 mg, 0.00363 mmol)을 극초단파에서 110℃에서 30분 동안 함께 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 Pet Et2O → 60％ EtOAc/Pet Et2O로 용출시키는 12+M 컬럼에서 정제하여 표제 화합물을 27％ 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 533.1 (MH+; 100％)
설명예 56
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-(5- 플루오 로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D56 )
Figure 112008025234514-PCT00114
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D55, 50 mg, 0.094 mmol), (7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D51, 34 mg, 0.116 mmol)을 톨루엔 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (12.5 mg, 0.0244 mmol)을 첨가한 후에 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 20 ㎕)를 첨가하고, 마지막으로는 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 0.11 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후에 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 포화 용액으로 세척하여 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하였다. 용매를 증발시켜 황색의 점성 고체를 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에 사용하였다.
MS (API+): 783.4 (MH+; 60％)
설명예 57
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6- 클로로 -4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D57 )
Figure 112008025234514-PCT00115
디옥산 (2 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(6-클로로-4-요오도-3-피리디닐)-N,2-디메틸프로판아미드 (200 mg, 0.363 mmol), 2-클로로-4-플루오로벤젠 보론산 (82 mg, 0.472 mmol), 탄산나트륨 (0.4 mL, 2 M 용액), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (4 mg, 0.00363 mmol)을 극초단파에서 110℃에서 30분 동안 함께 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 0 → 50％ EtOAc/Pet Et2O로 용출시키는 25+M 컬럼에서 정제하였다. 여전히 불순물이 보였다. MDAP로 정제하여 표제 화합물을 96％ 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 553.1 (MH+; 100％)
설명예 58
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-[(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( D58 )
Figure 112008025234514-PCT00116
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D57, 60 mg, O.11 mmol),), (7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D51, 37 mg, 0.13 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (13 mg, 00.1375 mmol)를 톨루엔 (1.2 mL) 중에서 10분 동안 함께 탈기시킨 후에 비스(디벤질렌아세톤) 팔라듐 (6 mg, O.O11 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (11 mg, 0.0275 mmol)을 100℃에서 30분 동안 극초단파 조건하에 가열하였다. 추가의 비스(디벤질렌아세톤) 팔라듐 (6 mg, 0.011 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (11 mg, 0.0275 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 극초단파 조건하에 30분 더 가열하였다. EtOAc로 희석하여 NaHCO3 포화 용액으로 1회, 염수로 1회 세척하고 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 0 → 100％ EtOAc/Pent로 용출시켜 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물의 갈색 고무를 25％ 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 803.4 (MH+; 40％)
설명예 59
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6- 클로로 -4-(2- 포르밀페닐 )-3- 피리디닐 ]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D59 )
Figure 112008025234514-PCT00117
디옥산 (2 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(6-클로로-4-요오도-3-피리디닐)-N,2-디메틸프로판아미드 (200 mg, 0.363 mmol), 벤즈알데히드-2-보론산 (71 mg, 0.472 mmol), 탄산나트륨 (0.4 mL, 2 M 용액), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (4 mg, 0.00363 mmol)을 극초단파에서 110℃에서 30분 동안 함께 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시켜 증발시켰다. 잔류물을 0 → 50％ EtOAc/Pet Et2O로 용출시키는 25+M 컬럼에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 55％ 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 529.1 (MH+; 100％)
설명예 60
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-(2- 포르밀페닐 )-3- 피리디닐 ]-N,2- 디메틸프로판아미드 ( D60 )
Figure 112008025234514-PCT00118
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(2-포르밀페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D59, 106 mg, 0.201 mmol), (7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D51, 72 mg, 0.251 mmol)을 톨루엔 (2 mL) 중에 용해시켰다. 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (27 mg, 0.052 mmol)을 첨가한 후에 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (30 ㎕, 25％ 수용액)를 첨가하고, 마지막으로는 수산화나트륨 용액 (0.25 mL, 50％ 수용액)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후에 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 포화 용액으로 세척하여 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 0 → 50％ EtOAc/Pent로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 옅은 황색 고체를 18％ 수율로 수득하였다.
MS (API+): m/z 779.4 (MH+; 100％).
설명예 61
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{6-[(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-[2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3- 피리디닐 }-N,2- 디메틸프로판아미드 ( D61 )
Figure 112008025234514-PCT00119
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[(7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-(2-포르밀페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D60, 27.7 mg, 0.0356 mmol) 를 무수 THF (1.5 mL) 중에 현탁한 후에 수소화붕소나트륨 (3 mg, 0.078 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화붕소나트륨 (3 mg, 0.078 mmol)을 첨가하고 1.5시간 더 교반되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭시켜 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하여 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 89％ 수율로 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에 사용하였다.
MS (API+): m/z 781.4 (MH+; 100％).
설명예 62
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-(4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2S)-2-피롤리디닐메틸]아미노}-3-피리디닐)-N,2-디메틸프로판아미드 ( D62 )
Figure 112008025234514-PCT00120
DMSO 6 mL 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (1.5 g, 2.81 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-(아미노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (N-Boc 프롤린아민) (1.41 g, 7.025 mmol) 및 탄산칼륨 (777 mg, 5.62 mmol)의 현탁액을 18시간 동안 150℃ (검출된 온도: 138℃)에서 가열하였다. HPLC/MS 체크는 Boc 보호기의 일부 손실을 수반하는 50％ 전환을 보여주었다. 상기 반응물을 극초단파 조사하에 160℃로 1시간 동안 가열하고, 1시간 및 1.5시간 각각의 2개 주기 동안 18O℃로 가열하였다. 상기 현탁액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 추출하여 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고, 상기 용액을 SCX 카트리지에 로딩하여 디클로로메탄 (100 mL) 및 메탄올 (200 mL, 이러한 세척은 미반응 클로로피리딘이 회수되도록 함)로 세척하고 MeOH 중 2 M NH3으로 용출시켰다. 이로써 수득된 조 물질은 Boc-보호된 화합물과 보호되지 않은 화합물을 둘다 함유하였고, 이것을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 80:20 → EtOAc)로 정제하였다. Boc-보호된 아민 350 mg 및 표제 화합물 410 mg을 단리하였다. 표제 화합물을 boc-보호, 속성 크로마토그래피, TFA 탈보호 및 SCX 단리 절차로 추가로 정제하였다. 최종 수율: 165 mg.
O.A.HPLC, 5.20분에서의 피크, >99％ 순도 (UV).
설명예 63
디에틸 2,2- 피롤리딘디카르복실레이트 ( D63 )
Figure 112008025234514-PCT00121
무수 에탄올 (75 mL) 중 나트륨 에톡시드 (5.14 g)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 무수 에탄올 (75 mL) 중 디에틸 아미노말로네이트 (히드로클로라이드 염, 8 g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 종료시에는 황색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 1,3-디브로모 프로판 (7.7 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도하에 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 후에 에탄올을 진공하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 이것을 HCl (1 M 용액, 20 mL) 중에 용해시킨 후에 에틸 에테르 (2×50 mL)로 세척하였다. 상들이 분리되었고, NaOH (1 M 용액)를 첨가하여 수성 상이 pH = 9가 되도록 하였다. 이어서, 이것을 에틸 에테르 (3×50 mL)로 추출하고 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 진공하에 농축시켜 원하는 화합물 (2.35 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ES/+) m/z = 216 [M + H]+
설명예 64
디에틸 1-( 브로모아세틸 )-2,2- 피롤리딘디카르복실레이트 ( D64 )
디클로로메탄 (9 mL) 중 디에틸 2,2-피롤리딘디카르복실레이트 (D63, 900 mg)의 용액에 0℃에서 탄산칼륨 (0.5 M 용액, 12.5 mL) 및 브로모아세틸 브로마이드 (0.55 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물로 희석한 후에 실온에 도달하도록 하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하여 상들이 분리되었다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×10 mL)로 추출하고 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 진공하에 농축시켜 원하는 화합물 (1.06 g)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
T.l.c: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0.47.
UPLC/MS: Rt = 0.63분에서의 피크, m/z = 336, 338 [M + H]+
설명예 65
에틸 1,4- 디옥소 -2-( 페닐메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-8a(6H)- 카르복실레이트 ( D65 )
Figure 112008025234514-PCT00123
아세토니트릴 (10 mL) 중 디에틸 1-(브로모아세틸)-2,2-피롤리딘디카르복실레이트 (D64, 950 mg)의 용액에 실온에서 벤질아민 (340 ㎕)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 백색 고체의 형성이 관찰되었다. 이어서, 상기 현탁액을 구흐(Gooch) 깔때기에서 여과하였다. 유기 여액을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고 물 (2×10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 속성 크로마토그래피 (Cycl/EtOAc, 50/50 → 35:65)로 정제하여 원하는 화합물 (200 mg)을 무색의 오일로서 수득하였다.
T.l.c: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0.53.
UPLC/MS: Rt = 0.62분에서의 피크, m/z = 317 [M + H]+
Figure 112008025234514-PCT00124
설명예 66
[2-( 페닐메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-8a(6H)-일]메탄올 ( D66 )
Figure 112008025234514-PCT00125
무수 THF (5 mL) 중 에틸 1,4-디옥소-2-(페닐메틸)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-8a(6H)-카르복실레이트 (D65, 450 mg)의 용액에 질소 대기하에 0℃에서 수소화리튬알루미늄 (THF 중 1 M, 14 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에 실온에 도달하게 하고 상기 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 환류 온도에서 3.5시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 상기 용액에 물 (540 ㎕), NaOH (1 M 용액, 540 ㎕) 및 물 (1.6 mL)을 첨가하였고, 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 상기 현탁액을 실온에서 30분 내지 40분 동안 교반한 후에 구흐 깔때기로 여과하였다. 유기 여액을 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 속성 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제하여 원하는 화합물 (162 mg)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
T.l.c: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0.43.
UPLC/MS: Rt = 0.43분에서의 피크, m/z = 247 [M + H]+
설명예 67
헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -8a(6H)- 일메탄올 ( D67 )
Figure 112008025234514-PCT00126
무수 메탄올 (5 mL) 중 [2-(페닐메틸)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-8a(6H)-일]메탄올 (D66, 180 mg)의 용액에 질소 대기하에 실온에서 포름산암모늄 (475 mg) 및 팔라듐 (탄소상 10％, 13 mg)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류 온도에서 3.5시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트(Celite)상에서 여과시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축시켜 원하는 화합물 (120 mg)을 오렌지색 왁스상 고체로서 수득하였다.
UPLC/MS: Rt = 0.15분에서의 피크, m/z = 157 [M + H]+
Figure 112008025234514-PCT00127
설명예 68
메틸 (3S)-3-히드록시-L- 프롤리네이트 히드로클로라이드 ( D68 )
Figure 112008025234514-PCT00128
염화수소 기체를 새로 증류시킨 MeOH 20 mL 중 트랜스-3-히드록시-L-프롤린 (1.5 g, 11.4 mmol)의 현탁액을 통해 0℃에서 30분 동안 버블링하였다. 생성된 투명한 용액을 밤새 교반한 후에 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.96 g)로서 수득하였다. 수율 94％.
참고문헌: 미국 특허 출원 2004 19,063.
설명예 69
메틸 (3S)-1-( 클로로아세틸 )-3-히드록시-L- 프롤리네이트 ( D69 )
Figure 112008025234514-PCT00129
무수 벤젠 10 mL 중 메틸 (3S)-3-히드록시-L-프롤리네이트 히드로클로라이드 (D68, 1.8 g, 9.9 mmol) 및 Et3N (3 mL, 21.8 mmol)의 용액에 7℃ 내지 8℃의 온도에서 무수 벤젠 5 mL 중 염화클로로아세틸 (0.87 mL, 10.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 24시간이 지난 후에 침전물을 여과해 내고 AcOEt로 세척하였다. 여액을 증발시키고 조 오일을 속성 크로마토그래피 컬럼 (용출액으로서 Cy/AcOEt 1/4)로 정제하였다. 표제 화합물을 무색의 오일 (1.48 g)로서 단리하였다. 수율 67％.
참고문헌: [Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984, 18, 1445-8], [Eur. J. Org. Chem. 2000, 657]
설명예 70
(8S)-8- 히드록시헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -1,4- 디온 ( D70 )
Figure 112008025234514-PCT00130
MeOH 10 mL 및 MeOH 중 NH3 포화 용액 60 mL 중 메틸 (3S)-1-(클로로아세틸)-3-히드록시-L-프롤리네이트 (D69, 1.48 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 분석은 이것이 한쌍의 부분입체이성질체들로서의 표제 화합물임을 나타냈다. 짧은 크로마토그래피 컬럼 (용출액으로서 CHCl3/MeOH 8/2)을 수행한 후에 표제 화합물을 발포성 고체 (1 g)로서 단리하였다. 수율 88％.
참고문헌: [Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984, 18, 1445-8]
설명예 71
(8S)- 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 -8-올 ( D71 )
Figure 112008025234514-PCT00131
무수 THF 60 mL 중 LiAlH4 (3.3 g, 88 mmol)의 교반된 냉각 (0℃) 현탁액에 (8S)-8-히드록시헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4-디온 (D70, 750 mg, 4.4 mmol)을 조금씩 도입하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고 48시간 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시켰다. THF (70 mL)를 도입한 후에 Na-K-타르트레이트 포 화 용액 (5 mL) 및 20％ NaOH 수용액 (5 mL)을 상기 플라스크에 격렬한 교반하에 연속적으로 적가하였다. 상기 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 옅은 필터 케이크를 CHCl3 100 mL로 세척하고, 합한 여액 및 세척액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물 500 mg을 수득하였다. GC-MS 분석으로부터, 2종의 부분입체이성질체 생성물이 여전히 관찰되었다. 수율 80％.
Figure 112008025234514-PCT00132
참고문헌: [J. Org. Chem. 1995, 60, 3916]
설명예 72
시스 - 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 -1- 일메탄올 ( D72 )
Figure 112008025234514-PCT00133
무수 THF (10 mL) 중 시스-메틸-3-옥소옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-1-카르복실레이트 (문헌 [Heterocycles, 52(3), 2000]의 절차에 따라 제조함) (270 mg)의 용액에 질소 대기하에 0℃에서 수소화리튬알루미늄 (THF 중 1 M, 6.8 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온에 도달하게 하고 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 물 (260 ㎕), NaOH (1 M 용액, 260 ㎕) 및 물 (780 ㎕)을 첨가하였고, 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 상기 현탁액을 구흐 깔때기로 여과하였다. 유기 여액을 건조시키고 진공하에 농축시켜 원하는 화합물 (198 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
UPLC/MS: Rt = 0.15분에서의 피크, m/z = 157 [M + H]+
Figure 112008025234514-PCT00134
설명예 73:
시스 -1-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로피롤로 [1,2-a]피라진 ( D73 )
Figure 112008025234514-PCT00135
무수 DCM (10 mL) 중 시스-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-1-일메탄올 (D72, 198 mg)의 용액에 질소 대기하에 실온에서 트리에틸아민 (350 ㎕) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드 (286 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후에 물 (5 mL)로 희석하였다. 수성 상을 DCM (2×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 속성 크로마토그래피 (MeOH 중 DCM/0.5 M NH3, 100/0 → 90/10)로 정제하여 원하는 화합물 (195 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
UPLC/MS: Rt = 0.80분에서의 피크, m/z = 271 [M + H]+
Figure 112008025234514-PCT00136
설명예 74
시스 -2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[1-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페 닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D74 )
Figure 112008025234514-PCT00137
무수 톨루엔 (0.5 mL) 중 시스-1-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (D73, 50 mg)의 용액에 무수 톨루엔 (0.5 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (75 mg)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액, 132 ㎕), 비스(트리-tert-부틸 포스핀) 팔라듐 (19 mg) 및 NaOH (50％ 수용액, 245 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2회의 동결-해동 주기로 탈기시켜 질소 대기하에 실온에 도달하게 하였다. 이어서, 상기 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (1 mL)로 희석하여 NaHCO3 포화 용액 (1 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×2.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 속성 크로마토그래피 (Cycl/EtOAc 1:1)로 정제하여 원하는 화합물 (10.5 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
T.l.c: Cycl/EtOAc 1:1, Rf = 0.49.
UPLC/MS: Rt = 0.87분에서의 피크, m/z = 767 [M + H]+
설명예 75
메틸 1-[2-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)에틸]-L- 프롤리네이트 ( D75 )
Figure 112008025234514-PCT00138
디클로로에탄 (20 mL) 중 메틸 L-프롤리네이트 (892 mg, 6.93 mmol)의 용액에 실온에서 1,1-디메틸에틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (1 g, 6.3 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (2.34 g, 12.6 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. SCX로 정제한 후에 표제 화합물 (1 g)을 단리하였다.
Figure 112008025234514-PCT00139
설명예 76
(8 aS )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -1(2H)-온 ( D76 )
Figure 112008025234514-PCT00140
디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 1-[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]-L-프롤리네이트 (D75, 1 g)의 용액에 실온에서 TFA (5 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 MeOH로 희석하고 SCX 카트리지를 통해 여과하였다. 메탄올성 암모니아로 용출시킨 분획물을 진공하에 증발시키면서, 조 온도는 40℃에서 유지시켰다.
조 물질을 크로마토그래피 (실리카 카트리지, CH2Cl2:MeOH 95:5)로 정제하여 표제 화합물 (420 mg)을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00141
설명예 77
1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]-1,3-피페라진디카르복실레이트 ( D77 )
Figure 112008025234514-PCT00142
디클로로에탄 10 mL 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 1,3-피페라진디카르복실레이트 [EP 1486498, 2004] (2.023 g, 8.28 mmol)의 용액에 디클로로에탄 20 mL 중 N-boc-2-아미노아세트알데히드 (1.87 g, 12.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 질소 대기하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (3.32 g, 16.56 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 유지시켰다. 상기 생성물을 SCX 카트리지에서 단리하였다. 2.492 g.
LC/MS: 2.16분에서의 피크, m/z = 402 (M + 1).
설명예 78
헥사히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -1(6H)-온 ( D78 )
Figure 112008025234514-PCT00143
0℃에서 유지시킨 디클로로메탄 (30 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]-1,3-피페라진디카르복실레이트 (D77, 2.492 g, 6.21 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 2시간 동안 유지시킨 후에 실온에서 6시간 동안 유지시켰다. 탈보호된 생성물을 SCX로 단리하고, 생성된 용액을 50℃에서 증발시켜 고리화를 유도하였다. 표적 생성물을 역상 크로마토그래피 (오아시스(Oasis) HLB 6 g×4 컬럼, 물로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 372 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00144
설명예 79
옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 ( D79 )
Figure 112008025234514-PCT00145
0℃에서 유지시킨 THF 3.5 mL 중 헥사히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1 (6H)-온 (D78, 339 mg, 2.184 mmol)의 현탁액에 1 M 보란-THF 용액 21.84 mL를 적가하였다. 상기 반응물을 75℃에서 질소 대기하에 3시간 동안 유지시킨 후에 MeOH를 0℃에서 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 실온에서 30분이 지난 후에 MeOH 10 mL 중에 희석한 37％ HCl 수용액 5 mL를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 SCX로 정제하여 표제 화합물 251 mg을 수득하였다.
MS (직접): m/z = 142 (M + 1)
Figure 112008025234514-PCT00146
설명예 80
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-( 옥타히드로 -2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D80)
Figure 112008025234514-PCT00147
DMSO 6 mL 중 옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (D79, 197 mg, 1.395 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (372 mg, 0.698 mmol) 및 탄산칼륨 (289 mg, 2.09 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 130℃에서 22시간 동안 가열하였다. 상기 생성물을 SCX로 단리하고, 수득된 조 물질 (451 mg)을 추가의 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
MS (직접): m/z = 638 (M + 1).
설명예 81
(3R,8 aS )-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로피롤로 [1,2-a]피라진 (D81)
Figure 112008025234514-PCT00148
디클로로메탄 8 mL 중 (3R,8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일메탄올 [Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7), 1999-2005] (220 mg, 1.41 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (262 ㎕, 2.82 mmol) 및 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸디메틸실 릴 클로라이드 (170 mg, 1.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (113 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 추가의 트리에틸아민 (261 ㎕, 2.82 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (71 mg, 0.69 mmol)를 다시 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 5시간 동안 방치하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 추출하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (디클로로메탄 → 디클로로메탄:MeOH 중 0.5 M NH3 9:1)로 단리하여 표제 화합물 259 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00149
LC/MS (5시간 반응시 체크): 0.49분에서 피크, m/z = 271 (M + 1).
설명예 82
(3S,8 aS )-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로피롤로 [1,2-a]피라진 ( D82 )
Figure 112008025234514-PCT00150
디클로로메탄 20 mL 중 (3RS,8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일메탄올 [Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7), 1999-2005] (531.5 mg, 3.39 mmol)의 용 액에 트리에틸아민 (1.423 mL, 10.17 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.026 g, 6.78 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하여 포화 NaHCO3 및 염수로 추출하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (디클로로메탄 → 디클로로메탄:MeOH 99:1 → 90:10)로 단리하여 표제 화합물 157 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00151
설명예 83 및 설명예 84
(3S,9 aS 또는 9aR)-3-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1,4(3H,6H)-디온 ( D83 - 부분입체이성질체 1) 및 (3S,9 aR 또는 9aS)-3-(히드록시메 틸 ) 테트라히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -1,4(3H,6H)-디온 ( D84 - 부분 입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00152
디클로로메탄 60 mL 중 N,N'-디-boc-피페라진-2-카르복실산 (2 g)의 용액에 HOBt (817 mg) 및 EDC (1.74 g)를 첨가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 한편, 디클로로메탄 20 mL 중 L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.413 g, n mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.62 mL)의 용액을 제조하고, 마지막에는 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물이 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. UPLC-MS 분석은 예측된 생성물 (0.67분에서의 피크, m/z = 432 (M + 1), 376 (M - t-Bu), 320 (M - Boc + 1))을 보여주었다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3으로 추출하여 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하였다. 조 물질 (2.75 g)을 취하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이것을 디클로로메탄 30 mL 중에 용해하고, 0℃에서 첨가한 TFA 10 mL로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였는데, 이는 0.20분에서 예측된 탈보호 생성물을 보여주었고, m/z = 232 (M + 1)이었다. 조 물질을 SCX로 정제하였다. 염기성 분획물을 50℃에서 교반하고 증발시켰다. 이로써 수득한 고체를 MeOH 5 mL 중에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물 (D83 - 부분입체이성질체 1)을 백색 고체로서 333 mg 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00153
UPLC/MS: 0.16분에서의 피크, m/z = 200 (M + 1).
상기 용액을 농축시켜 제2 고체 (976 mg)를 표제 화합물들의 혼합물 (D83 (부분입체이성질체 1)과 D84 (부분입체이성질체 2)의 혼합물)로 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00154
UPLC/MS: 0.16분에서의 피크, m/z = 200 (M + 1).
설명예 85
(3R,9 aS 또는 9 aR )- 옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -3- 일메탄올 ( D85 - 부분 입체이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00155
(3S,9aS 또는 9aR)-3-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1,4(3H,6H)-디온 (D83, 217 mg)을 함유하는 플라스크에 1 M BH3-THF 용액 (10.9 mL)을 첨가하고, 상기 반응물이 밤새 환류 (80℃)되도록 하였다. 상기 반응 플라스크를 0℃로 냉각시키고, MeOH 20 mL 및 진한 HCl (2.5 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 직접 MS로 체크하였다 (m/z = 172 (M + 1), 184 (M + BH3)). 상기 반응 혼합물을 SCX로 정제하여 표제 화합물 174 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00156
설명예 86
(3R,9 aS 또는 9 aR )-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 메틸 } 옥타히드로 -2H-피라지노[1,2-a]피라진 ( D86 - 부분입체이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00157
출발 (3R,9aS 또는 9aR)-옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-3-일메탄올 (D85, 173 mg)을 디클로로메탄 6 mL 중에 용해하고 Et3N (420 ㎕) 및 TDBMSCI (305 mg)로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 추가의 TDBMSCI (144 mg, n mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 다시 밤새 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 이는 생성물로의 전환을 보여주었다: 0.47분에서 피크가 나타났고, m/z = 286 (M + 1)이었다. 조 물질을 속성 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2 → CH2Cl2:(MeOH 중 0.5 M NH3) 90:10)로 정제하여 예측된 생성물 218 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00158
설명예 87
(7R,9 aR 또는 9aS)-2-아세틸-7-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]메틸}옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 ( D87 - 부분 입체이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00159
디클로로메탄 9 mL 중 (3R,9aS 또는 9aR)-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]메틸}옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (D86, 217 mg)의 용액에 트리에틸아민 (212 ㎕)을 첨가하고, 이것이 -10℃가 되도록 하였다. 디클로로메탄 2 mL 중 염화아세틸 (54 ㎕)의 용액을 적가하였다. 15분 후에, 상기 반응물을 MeOH 첨가로 켄칭시켰다. 조 물질을 속성 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2 → CH2Cl2:(MeOH 중 0.5 M NH3) 95:5)로 정제하였다. 이로써 수득된 샘플을 CH2Cl2 중에 용해하고 포화 NaHCO3으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 용매를 제거하여 표제 화합물 (128 mg)을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00160
설명예 88
N-[6-((3R,9 aR 또는 9aS)-8-아세틸-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]메틸} 옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -2-일)-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D88 - 부분입체이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00161
톨루엔 1.5 mL 중 (7R,9aR 또는 9aS)-2-아세틸-7-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]메틸}옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (D87, 125 mg, 5.72 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (156 mg, n mmol), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (30 mg, n mmol) 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 19 ㎕)를 첨가하고, 마지막에는 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 35 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 3.75시간 동안 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 이는 0.94분에서 예측된 생성물에 대한 피크를 보여주었다 (m/z = 824 (M + 1), 412 (M + 2)/2). 상기 용액을 EtOAc로 희석하여 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc 50:50 → 0:100)로 단리하여 표제 화합물 149 mg을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다.
설명예 89
(3R)- 옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -3- 일메탄올 ( D89 )
Figure 112008025234514-PCT00162
(3S,9aS 또는 9aR)-3-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1,4(3H,6H)-디온 및 (3S,9aR 또는 9aS)-3-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1,4(3H,6H)-디온 (D83 (부분입체이성질체 1) + D84 (부분입체이성질체 2), 976 mg, 4.9 mmol)을 함유하는 플라스크에 1 M BH3-THF 용액 (49 mL)을 질 소하에 첨가하고, 상기 반응물이 밤새 환류 (80℃)되도록 하였다. 상기 반응 플라스크를 0℃로 냉각시키고, MeOH 25 mL로 처리하였다. 진한 HCl을 첨가하고, 생성된 용액을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 직접 MS로 체크하였다 (m/z = 184 (M + BH3)). 상기 반응 혼합물을 SCX로 정제하여 생성물 528 mg을 수득하였다.
설명예 90
(3R)-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 ( D90 )
Figure 112008025234514-PCT00163
출발 (3R)-옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-3-일메탄올 (D89, 528 mg, 3.08 mmol)을 디클로로메탄 20 mL 중에 용해하여 Et3N (1.29 mL, 9.25 mmol) 및 TDBMSCI (929.5 mg, 6.17 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에 24시간 더 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 이는 생성물로의 전환을 보여주었다: 0.47분에서 피크가 나타났고, m/z = 286 (M + 1), 172 (M - TBDMS + 1)이었다. 조 물질을 속성 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:(MeOH 중 0.5 M NH3) 98:2 → 85:15)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜 수득된 잔류물을 디클로로메탄:MeOH 90:10 중에 용해시키고, 불용성 물질은 여과해 냈 다. 상기 용액을 증발시켜 표적 생성물 638 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00164
설명예 91
(7R,9 aS 또는 9aR)-2-아세틸-7-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]메틸}옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 ( D91 - 부분입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00165
디클로로메탄 15 mL 중 (3R)-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (D90, 635 mg, 2.224 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (620 ㎕, 4.45 mmol)을 첨가하고, 이것이 -10℃가 되도록 하였다. 디클로로메탄 0.5 mL 중 염화아세틸 (79 ㎕, 1.11 mmol, 0.5 당량)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물이 -45℃가 되도록 하고, 디클로로메탄 0.5 mL 중에 희석한 염화아세틸을 0.25 당량 (39.5 ㎕) 더 첨가하였다. 온도를 -50℃로 낮추고, 디클로로메탄 0.5 mL 중에 희석한 염화아세틸을 0.25 당량 (39.5 ㎕) 다시 첨가하였다. 조 물질을 속성 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2 → CH2Cl2:(MeOH 중 0.5 M NH3) 95:5)로 정제하였다. 이로써, 투명한 표제 화합물의 샘플을 수득하였다: 121 mg. MS (직접): m/z = 328 (M + 1)
Figure 112008025234514-PCT00166
설명예 92
N-[6-((3R,9 aS 또는 9aR)-8-아세틸-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]메틸}옥 타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -2-일)-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D92 - 부분 입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00167
톨루엔 1.5 mL 중 (7R,9aS 또는 9aR)-2-아세틸-7-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]메틸}옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (D91, 117 mg, 0.357 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (146.5 mg, 0.275 mmol), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (28 mg, 0.055 mmol) 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 18 ㎕)를 첨가하고, 마지막에는 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 33 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 이 는 1.21분에서 예측된 생성물에 대한 피크를 보여주었다 (m/z = 824 (M + 1), 412 (M + 2)/2). 상기 용액을 EtOAc로 희석하여 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 표제 화합물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 50:50 → 0:100)로 단리하여 199 mg을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다.
설명예 93
(3R)-3- 메틸테트라히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -1,4(3H,6H)- 디온 ( D93 )
Figure 112008025234514-PCT00168
디클로로메탄 60 mL 중 N-boc-모르폴린-3-카르복실산 (2 g, 9.379 mmol)의 용액에 TBTU (3.313 g, 10.32 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (1.96 mL, 11.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 한편, 디클로로메탄 20 mL 중 D-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.93 g, 18.76 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.27 mL, 18.76 mmol)의 용액을 제조하고, 마지막으로 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물이 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. UPLC-MS 분석은 예측된 생성물을 보여주었다 (0.60분에서의 피크, m/z = 317 (M + 1), 261 (M - t-Bu + 1), 217 (M - Boc + 1)). 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하여 포화 NaHCO3으로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하였다. 조 물질 (5.56 g)을 취하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이것을 디클로로메탄 50 mL 중에 용해하고, 0℃에서 첨가한 TFA 50 mL로 처 리하였다. 상기 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 이는 예측된 탈보호 생성물을 보여주었다. 조 물질을 SCX로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시키고, 생성된 용액을 50℃에서 9시간 동안 교반하고 80℃에서 19시간 더 교반하였다. UPLC/MS 분석은 고리화 생성물의 형성을 보여주었다: 0.34분에서의 피크, m/z = 185 (M + 1). 상기 용액을 SCX 카트리지에 통과시켜서 표제 화합물 1.095 g을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00169
설명예 94 및 설명예 95
(7R,9 aR 또는 9 aS )-7- 메틸옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 ( D94 - 부 분 입체이성질체 1) 및 (7R,9 aS 또는 9 aR )-7- 메틸옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 ( D95 - 부분 입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00170
(3R)-3-메틸테트라히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1,4(3H,6H)-디온, 부분입체이성질체들의 혼합물 (D93, 923 mg, 5.01 mmol)을 함유하는 플라스크에 1 M BH3-THF 용액 (50 mL)을 첨가하고, 이것을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 상기 현탁액에 6 M HCl 30 mL를 첨가하고, 이것을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. MS 분석: m/z = 157 (표적 생성물의 M + 1). 상기 반응 혼합물을 SCX로 정제한 후에 속성 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:(MeOH 중 NH3) = 95:5 → 80:20)로 정제하였다. 2종의 표제 화합물을 단리하였다:
부분입체이성질체 1 ( D94 ) (102 mg ):
Figure 112008025234514-PCT00171
부분입체이성질체 2 ( D95 ) (29 mg ):
Figure 112008025234514-PCT00172
설명예 96
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7R)-7-( 히드록시메틸 ) 옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -2-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 ( D96 )
Figure 112008025234514-PCT00173
DMSO 1.6 mL 중 (3R)-옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-3-일메탄올 (D89, 미확인 비율의 부분입체이성질체들의 혼합물, 83.5 mg, 0.496 mmol)의 용액에 K2CO3 (78 mg) 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오 로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (100 mg)를 첨가하였다. 상기 반응물을 150℃에서 23시간 동안 방치하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 이는 0.71분에서 예측된 생성물에 대한 피크를 보여주었다 (m/z = 668 (M + 1), 334 (M + 2)/2). 상기 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 추출하여 건조 (Na2SO4)시켰다. 수득된 표제 화합물 (113.5 mg)을 취하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008025234514-PCT00174
부분입체이성질체들의 비율은 결정하지 않았다.
설명예 97
{(3R)-2-아세틸-8-[5-[{2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로파노일 }( 메틸 )아미노]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-2- 피리디닐 ] 옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a] 피라진-3-일}메틸 아세테이트 ( D97 )
Figure 112008025234514-PCT00175
디클로로메탄 10 mL 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오 로-2-메틸페닐)-6-[(7R)-7-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (D96, 56 mg, 0.0838 mmol)의 용액에 Et3N (35 ㎕) 및 디클로로메탄 (0.3 mL) 중 염화아세틸 (15 ㎕)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 이는 0.89분에서 예측된 생성물에 대한 피크를 보여주었다 (m/z = 752 (M + 1), 376 (M + 2)/2). 상기 용액을 디클로로메탄으로 희석하여 물로 추출하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 조 물질을 속성 크로마토그래피 (시클로헥산 → EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 28.5 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00176
UPLC/MS: 0.89분에서의 피크, m/z = 752 (M + 1), 376 (M + 2)/2.
부분입체이성질체들의 비율은 결정하지 않았다.
설명예 98
(3R)-3- 메틸테트라히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -1,4(3H,6H)- 디온 ( D98 )
Figure 112008025234514-PCT00177
디클로로메탄 50 mL 중 N,N'-디boc-피페라진-2-카르복실산 (2 g, 6.06 mmol)의 용액에 TBTU (2.138 g, 6.66 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (1.3 mL, 7.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 45분 동안 교반하였다. 한편, 디클로로메탄 20 mL 및 DMF 5 mL 중 D-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.249 g, 12.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.27 mL, 18.76 mmol)의 현탁액을 교반하고, 마지막에는 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물이 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. UPLC-MS 분석은 예측된 생성물을 보여주었다 (0.72분에서의 피크, m/z = 416 (M + 1), 360 (M - t-Bu + 1). 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하여 포화 NaHCO3으로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하였다. 조 물질 (4.242 g)을 취하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
이것을 디클로로메탄 50 mL 중에 용해하고, 상기 용액에 TFA (50 mL)를 0℃에서 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 조 물질을 SCX로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 수집하여 이것들의 부피를 감소시키고, 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. UPLC/MS 분석은 고리화 생성물의 형성을 보여주었다: 0.17분에서의 피크, m/z = 184 (M + 1). 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 취하였다. 백색 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 353 mg을 수득하였다 (용액으로부터 침전물이 156 mg 더 형성되었음).
Figure 112008025234514-PCT00178
설명예 99
(3R)-3- 메틸옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 ( D99 )
Figure 112008025234514-PCT00179
(3R)-3-메틸테트라히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1,4(3H,6H)-디온 (D98, 353 mg, 1.927 mmol)을 함유하는 플라스크에 1 M BH3-THF 용액 (20 mL)을 첨가하고, 이것을 20시간 동안 환류 가열하였다. MS 분석: m/z = 156 (표적 생성물의 M + 1). 상기 반응물에 0℃에서 6 M HCl 10 mL를 첨가하고, 이것을 90℃로 20시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX로 정제하여 표적 화합물 243 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 표적 화합물의 부분입체이성질체들의 혼합물과 일치하였다
설명예 100 및 설명예 101
(7R,9 aR 또는 9 aS )-2-아세틸-7- 메틸옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 ( D100 , 부분입체이성질체 1) 및 (7R,9 aS 또는 9aR)-2-아세틸-7-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 ( D101 , 부분입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00180
DMF (35 mL) 중 (3R)-3-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (D99, 243 mg, 1.232 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (260 ㎕, 1.848 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 -60℃로 냉각시키고, DMF (3 mL) 중 아세트산 무수물 (95 ㎕, 0.986 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물이 -60℃에 서서히 도달하도록 하였다. UPLC/MS 분석: 0.18분 및 0.24분에서의 피크, 2가지 경우 모두에 대하여 m/z = 198 (표적 생성물의 M + 1). 상기 반응 혼합물을 SCX로 정제한 후에 속성 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 → 디클로로메탄:MeOH 85:15)로 정제하였다. 이로써, 2종의 상이한 샘플이 수득되었다:
부분입체이성질체 1 ( D100 ) (101.5 mg ):
Figure 112008025234514-PCT00181
부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2 ( D100 + D101 ) (75 mg ):
NMR 샘플은 2가지 성분들의 혼합물 (약 3:1 비율)로 이루어졌다. 주요 성분은 부분입체이성질체 1이었다. 소수 성분은 이것의 부분입체이성질체 2와 일치한다고 여겨졌다.
설명예 102
메틸 N-( 페닐메틸 )-D-세리네이트 ( D102 )
Figure 112008025234514-PCT00182
문헌 [ref. JOC, 1990, 55(1), 111-122]에 따라 표제 화합물을 (D)-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (98％, 알드리치(Aldrich))에서 출발하여 제조하였고, (D)-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (10 g, 0.065 mol)를 무수 메탄올 50 mL 중에 현탁하고 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (9 mL, 0.065 mol)을 적가한 후에 벤즈알데히드 (6.6 mL, 0.065 mol)를 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 가온시켜 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (4.85 g, 0.13 mol)을 소량씩 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 HCl (20％ 용액) 50 mL에 0℃에서 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 고체 탄산칼륨을 첨가하여 수성 층을 염기성 pH로 만들고, 디에틸 에테르 (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색의 오일 (10.95 g)로서 수득하였다.
m/z = 210 [M + H]+
설명예 103
1,1-디메틸에틸 (3R)-3-{[[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)-2-옥소에틸](페닐메틸)아미노]카르보닐}-4-모르폴린카르복실레이트 (바람직하지 않은 명칭) ( D103 )
Figure 112008025234514-PCT00183
무수 DCM 500 mL 중 (R)-4-Boc-모르폴린-3-카르복실산 (30 g, 0.13 mol, 제이 앤드 더블유 팜랩(J＆W PharmLab)에서 구함)의 교반된 현탁액에 실온에서 질소하에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (37.4 g, 0.195 mol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (19.3 g, 0.143 mol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료시에 상기 현탁액은 거의 투명한 용액이 되었다. 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후에 메틸 N-(페닐메틸)-D-세리네이트 (D102, 28.6 g, 0.137 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (45.3 mL, 0.26 mol)을 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반한 후에 염화암모늄 (포화 용액, 250 mL) 및 DCM (150 mL)을 첨가하였다. 상들이 분리되었고, 수성 층을 DCM (3×150 mL) 및 EtAc (1×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2×500 mL)로 세척하여 건조 (Na2SO4)시켜 진공하에 농축시키고, 잔류물을 0％ → 30％ EtOAc/시클로헥산으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (38.7 g)로서 수득하였다.
UPLC/MS: Rt = 0.62분에서의 피크, m/z = 423.1 [M + H]+
설명예 104
(7R,9 aR )-7-( 히드록시메틸 )-8-( 페닐메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-6,9-디온) ( D104 )
Figure 112008025234514-PCT00184
DCM 400 mL 중 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-{[[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)-2-옥소에틸](페닐메틸)아미노]카르보닐}-4-모르폴린카르복실레이트 (D103, 38.7 g, 0.092 mol)의 교반된 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (68.3 mL, 0.92 mol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 빙수조로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 (포화 용액, 250 mL, 고체)을 첨가하여 pH = 7 내지 8이 되도록 하였다. 상들이 분리되었고, 수성 층을 DCM (3×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시켜 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 메탄올 270 mL 중에 용해시켜 56℃ 내지 58℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공하에 제거하여 고체 잔류물을 수득하였고, 이것을 시클로헥산/EtOAc 8/2의 혼합물 100 mL로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 내지 40분 동안 교반한 후에 고체를 여과해 내고 수집하여 표제 화합물 (18.7 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC/MS: Rt = 0.49분에서의 피크, m/z = 291.09 [M + H]+
Figure 112008025234514-PCT00185
설명예 105
[(7S,9 aS )-8-( 페닐메틸 ) 옥타히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-7-일]메탄올 ( D105 )
Figure 112008025234514-PCT00186
무수 THF 190 mL 중 (7R,9aR)-7-(히드록시메틸)-8-(페닐메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-6,9-디온) (D104, 18.7 g, 0.064 mol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 질소하에 보란 (THF 복합체 용액, THF 중 1 M, 385 mL, 0.386 mol)을 45분에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 완료시에는 상기 혼합물이 무색의 용액이 되었다. 상기 혼합물이 실온으로 가온되도록 한 후에 70℃로 28시간 동안 가열하였다.
이어서, 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 후에 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 (47 mL, 1.15 mol) 및 6 M HCl (32 mL, 0.128 mol)을 서서히 첨가하면서, 기체 발생을 주의깊게 모니터링하였다. 이어서, 생성된 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 55℃로 8시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과해 내고, 여액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 물 50 mL 및 DCM 100 mL 중에 용해하였다. 앞서 여과해 낸 백색 침전물을 수집하여 물 70 mL 중에 용해하고, 상기한 혼합물에 첨가하였다. 상들이 분리되었고 수성 층을 DCM (3×150 mL)으로 추출하였다. 이어서, 3 N NaOH 250 mL를 첨가하여 수성 층이 pH = 7이 되도 록 하고, DCM (3×100 mL) 및 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 발포체 (16.9 g)로서 수득하였다.
UPLC/MS: Rt = 0.40분에서의 피크, m/z = 263.13 [M + H]+
설명예 106
(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 )-8-( 페닐메틸 ) 옥타히드로 피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 ( D106 )
Figure 112008025234514-PCT00187
방법 a):
DCM 153 mL 중 [(7S,9aS)-8-(페닐메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-7-일]메탄올 (D105, 15.3 g, 0.058 mol)의 교반된 용액에 실온에서 이미다졸 (4.76 g, 0.070 mol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (8.35 g, 0.055 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이미다졸 (0.476 g, 5.8 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (8.35 g, 0.055 mol)를 2번째로 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 이미다졸 (0.476 g, 0.006 mol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.27 g, 0.035 mol)를 3번째로 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 더 교반하였다. DCM (153 mL)을 첨가한 후에 이미 다졸 (2.4, 0.035 mol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.27 g, 0.035 mol)를 4번째로 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 물 (150 mL) 및 탄산수소나트륨 (포화 용액, 150 mL)을 첨가하여 상들이 분리되었다. 수성 층을 DCM (150 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시켜 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 5％ → 10％ EtOAc/시클로헥산으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 (22.2 g)로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00188
HPLC (워크-업): Rt = 4.826분 (면적률(％) = 98.69)
방법 b):
DCM 447 mL 중 [(7S,9aS)-8-(페닐메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-7-일]메탄올 (D105, 29.8 g, 0.114 mol)의 교반된 용액에 실온에서 이미다졸 (9.27 g, 0.136 mol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (42.7 g, 0.284 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물 (300 mL), 탄산수소나트륨 (포화 용액, 300 mL) 및 DCM (150 mL)을 첨가하여 상들이 분리되었다. 수성 층을 DCM (300 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시켜 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 5％ → 10％ EtOAc/시클로헥산으 로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (50.95 g)로서 수득하였다.
HPLC (워크-업): Rt = 4.865분 (면적률(％) = 99.55).
설명예 107
(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로피라지노 [2,1- c][1,4]옥사진 ( D107 )
Figure 112008025234514-PCT00189
메탄올 660 mL 중 (7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-8-(페닐메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D106, 22.2 g, 0.059 mol)의 교반된 용액에 실온에서 질소하에 탄소상 팔라듐 (10 wt％, 습윤, 6.28 g, 0.006 mol) 및 포름산암모늄 (37.2 g, 0.59 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 내지 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고 셀라이트상에서 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (16 g)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
UPLC/MS: UV 가시 피크 없음. 질량 m/z = 287.18 [M + H]+
CASS ID 8341, NMR 및 LC/MS
Figure 112008025234514-PCT00190
ROESY 교차 피크 패턴은 입체화학에 대하여 syn에 따랐다.
설명예 108
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리 딘카르복실레이트) (D108 )
Figure 112008025234514-PCT00191
디클로로메탄 25 mL 중 (R)-2-(아미노메틸)-1-N-Boc-피롤리딘 (1.6 g, 8 mmol)의 용액에 DIPEA (2.09 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 벤질 클로로포르메이트 (1.36 mL, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후에 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 염수를 첨가하여 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산:EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.07 g, y = 77％)을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00192
설명예 109
페닐메틸 [(2R)-2- 피롤리디닐메틸 ] 카르바메이트 ( D109 )
Figure 112008025234514-PCT00193
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 16 mL 중 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 (D108, 2.07 g, 6.1 mmol)의 용액에 TFA 4 mL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 한 후에 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. SCX로 정제한 후에 표제 화합물 (1.06 g, y = 88％)을 단리하였다.
Figure 112008025234514-PCT00194
설명예 110
디에틸 {(2R)-2-[({[( 페닐메틸 ) 옥시 ]카르보닐}아미노) 메틸 ]-1- 피롤리디닐 } 프로판디오에이트 (D110)
Figure 112008025234514-PCT00195
0℃로 냉각시킨 아세토니트릴 (20 mL) 중 페닐메틸 [(2R)-2-피롤리디닐메틸]카르바메이트 (D109, 1.26 g, 5.38 mmol) 및 K2CO3 (1.48 g, 10.76 mmol)의 혼합물에 디에틸 브로모말로네이트 (1.08 mL, 6.46 mmol)를 2분 내지 3분의 시간 내에 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 이것을 상기 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 추가의 디에틸 브로모말로네이트 (1.08 mL, 1.6 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 용매를 제거하여 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산:EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물 (1.07 g)을 수득하였다.
MS: m/z = 393 (M + 1) 및 415 (M + Na)
UPLC/MS: m/z = 393 (M + 1), t = 0.79분
Figure 112008025234514-PCT00196
설명예 111
에틸 (8 aR )-3- 옥소옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 -4- 카르복실레이트 ( D111 )
Figure 112008025234514-PCT00197
EtOH (약 20 mL) 중 디에틸 {(2R)-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리디닐}프로판디오에이트 (D110, 1.07 g, 2.72 mmol)의 용액을 탈기시켜 (10％) Pd/C (580 mg)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기하에 2.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 여과된 용액의 부피를 진공하에 감소시켰다. 상기 용액을 50℃로 가온하고, 이것을 상기 온도에서 6시간 동안 교반하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜 표제 화합물 (617 mg)을 부분입체이성질체들의 혼합물 (약 70:30의 비율)로서 수득하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008025234514-PCT00198
2종의 부분입체이성질체들 사이의 비율은 특징적인 피크, 예를 들어 7.93 내지 8.12 범위에서 발견되는 N-H 락탐 신호의 통합 비율을 기초로 결정되었다.
설명예 112
(8 aR )- 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 -4- 일메탄올 ( D112 )
Figure 112008025234514-PCT00199
THF (0.5 mL) 중 에틸 (8aR)-3-옥소옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-카르복실레이트 (D111, 207 mg, 0.976 mmol)의 용액에 THF (1.46 mL) 중 2 M LiBH4를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 1 M BH3-THF 9.7 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다.
상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH 4 mL를 첨가하였다. 이어서, 진한 HCl 1.5 mL를 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 조 물질을 SCX 카트리지로 정제한 후에 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 중 2 M NH3 9:1 → 8:2)로 정제하여 표제 화합물 (73 mg)을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00200
설명예 113
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 ( D113 )
Figure 112008025234514-PCT00201
디클로로메탄 25 mL 중 (S)-2-(아미노메틸)-1-N-Boc-피롤리딘 (1.65 g, 8.25 mmol)의 용액에 DIPEA (2.15 mL, 12.3 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 벤질 클로로포르메이트 (1.41 mL, 9.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후에 이것을 3시간 동안 상기 온도에서 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 염수를 첨가하여 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산:EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.23 g, y = 80％)을 수득하였다.
MS: m/z = 235 (M - BOC + 1)
UPLC/MS: m/z = 235 (M - BOC + 1); 335 (M + 1), t = 0.8분
Figure 112008025234514-PCT00202
설명예 114
페닐메틸 [(2S)-2- 피롤리디닐메틸 ] 카르바메이트 ( D114 )
Figure 112008025234514-PCT00203
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 16 mL 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 (D113, 2.23 g, 6.67 mmol)의 용액에 TFA 4 mL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 한 후에 이것을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. SCX로 정제한 후에 표제 화합물 (1.36 g)을 무색의 오일로서 단리하였다.
Figure 112008025234514-PCT00204
설명예 115
디에틸 {(2S)-2-[({[( 페닐메틸 ) 옥시 ]카르보닐}아미노) 메틸 ]-1- 피롤리디닐 } 프로판디오에이트 ( D115 )
Figure 112008025234514-PCT00205
0℃로 냉각시킨 아세토니트릴 (20 mL) 중 페닐메틸 [(2S)-2-피롤리디닐메틸]카르바메이트 (D114, 1.36 g, 5.81 mmol) 및 K2CO3 (1.6 g, 11.62 mmol)의 혼합물에 디에틸 브로모말로네이트 (1.37 mL, 6.97 mmol)를 2분 내지 3분의 시간 내에 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 한 후에 이것을 4시간 동안 교반하였다.
용매의 부피를 감소시켜 염수를 첨가하고, 이것을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산:EtOAc 95:5 → 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (1.40 g, y = 61％)로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00206
설명예 116
에틸 (8 aS )-3- 옥소옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 -4- 카르복실레이트 ( D116 )
Figure 112008025234514-PCT00207
EtOH (약 20 mL) 중 디에틸 {(2S)-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1-피롤리디닐}프로판디오에이트 (D115, 1.40 g, 3.67 mmol)의 용액을 탈기시켜 (10％) Pd/C (778 mg, 0.734 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기하에 2.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, 여과된 용액의 부피를 진공하에 감소시켰다. 상기 용액을 50℃로 가온시키고 상기 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜 표제 화합물을 황색빛 오일 (793 mg)로서 부분입체이성질체들의 혼합물로 수득하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008025234514-PCT00208
설명예 117
(8 aS )- 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 -4- 일메탄올 ( D117 )
Figure 112008025234514-PCT00209
THF (약 3 mL) 중 에틸 (8aS)-3-옥소옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-카르복실레이트 (D116, 403 mg, 1.88 mmol)의 용액에 THF 중 2 M LiBH4 (1.41 mL, 2.83 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 1 M BH3-THF 18.8 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다.
상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켜 MeOH 8 mL를 첨가하였다. 이어서, 진한 HCl 3 mL를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 약 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 조 물질을 SCX로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (220 mg)로서 수득하였다. 이것은 부분입체이성질체들의 혼합물이었다.
Figure 112008025234514-PCT00210
설명예 118
1,1-디메틸에틸 3-({[(1S)-1-( 히드록시메틸 )-2-( 메틸옥시 )-2- 옥소에틸 ]아미노}카르보닐)-4-티오모르폴린카르복실레이트 ( D118 )
Figure 112008025234514-PCT00211
디클로로메탄 (13.6 mL) 중 N-Boc 티오모르폴린 카르복실산 (1.36 g, 5.51 mmol)의 용액에 N2하에 실온에서 TBTU (1.95 g, 6.06 mmol) 및 DIPEA (1.92 mL, 11.02 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (13.6 mL) 중 L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.71 g, 11.02 mmol)의 현탁액에 DIPEA (1.92 mL, 11.02 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 세린 유리 염기를 함유하는 용액을 첨가하고, 이것을 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하여 수성 층을 디클로로메탄 (×3)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조 (Na2SO4)시켜 건조해질 때까지 증 발시켰다. 조 표제 화합물 (3.87 g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
UPLC/MS: m/z = 371 (M + Na); 349 (M + 1); 293 (M - tBu); 249 (M - BOC + 1), t = 0.59분
설명예 119
(7S)-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4] 티아진 -6,9- 디온 ( D119 )
Figure 112008025234514-PCT00212
디클로로메탄 44 mL 중 조 1,1-디메틸에틸 3-({[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-4-티오모르폴린카르복실레이트 (D118, 3.87 g)의 용액에 N2하에 실온에서 TFA 22 mL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 카트리지에서 정제하였다. 2 M 메탄올성 암모니아로 용출시킨 분획물을 건조해질 때까지 증발시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해하여 20시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고, 원하는 생성물을 MeOH로 용출시키는 SCX로 정제하였다. 표제 화합물 (1.1 g, y = 92％, 2 단계에 걸쳐 수행)을 부분입체이성질체들의 혼합물 (약 50/50의 비율)로서 단리하였다.
UPLC/MS: 제1 피크 m/z = 217 (M + 1), t = 0.35분; 제2 피크 m/z = 217 (M + 1), t = 0.36분
Figure 112008025234514-PCT00213
2종의 부분입체이성질체들 사이의 비율은 특징적인 피크, 예를 들어 8.07 내지 8.31 범위에서 발견되는 N-H 락탐 신호의 통합 비율을 기초로 결정되었다.
설명예 120
(7S)-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4] 티아진 -6,9- 디온 2,2- 디옥시 드 ( D120 )
Figure 112008025234514-PCT00214
디클로로메탄 (22 mL) 중 (7S)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-6,9-디온 (D119, 1.1 g, 5.09 mmol)의 현탁액에 실온에서 77％ m-CPBA (2.85 g, 12.73 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 중 2 M NH3, 98:2 → 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (900 mg, y = 71％)로서 부분입체이성질체들의 혼합물 (비율 약 60/40)로 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00215
2종의 부분입체이성질체들 사이의 비율은 특징적인 피크, 예를 들어 5.02 내 지 5.59 범위에서 발견되는 O-H 알콜 신호의 통합 비율을 기초로 결정되었다.
설명예 121
[(7R)-2,2-디옥시도옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-7-일]메탄올 ( D121 )
Figure 112008025234514-PCT00216
THF (10 mL) 중 (7S)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-6,9-디온 2,2-디옥시드 (D120, 900 mg, 3.63 mmol)의 현탁액에 N2하에 실온에서 1 M BH3-THF 용액 36.3 mL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다.
상기 반응 혼합물에 6 N HCl (20 mL)을 첨가하여 0℃로 냉각시키고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고, 조 물질을 SCX로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (753 mg, y = 94％)로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00217
설명예 122 및 설명예 123
(7R,9 aR 또는 9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2- 디옥시드 ( 설명예 122 - 부분입체이성질체 1) 및 (7R,9 aS 또는 9 aR )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2- 디옥시드 ( 설명예 123 - 부분입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00218
디클로로메탄 (30 mL) 중 [(7R)-2,2-디옥시도옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-7-일]메탄올 (D121, 753 mg, 3.42 mmol)의 현탁액에 실온에서 Et3N (1.9 mL, 13.68 mmol) 및 TDBMSCI (1.5 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다.
포화 NaHCO3을 첨가하여 수성 상을 디클로로메탄 (×3)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 1:0 → 97:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
D122 - 부분입체이성질체 1 (566 mg , 무색의 오일):
Figure 112008025234514-PCT00219
D123 - 부분입체이성질체 2 (382 mg , 백색 고체):
Figure 112008025234514-PCT00220
설명예 124
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(7R,9 aR 또는 9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디옥시도 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 -8(1H)-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D124 - 부분입체이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00221
톨루엔 2.2 mL 중 (7R,9aR 또는 9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2-디옥시드 (D122, 120 mg, 0.36 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (147 mg, 0.28 mmol), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (29 mg), 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 17.8 ㎕) 및 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 36 ㎕)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고 수성 상을 EtOAc (×3)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 7:3 → 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (201 mg)로서 수득하였다.
HPLC/MS: m/z = 831 (M + 1), t = 4.56분
Figure 112008025234514-PCT00222
설명예 125
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(7R,9 aS 또는 9aR)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 )-2,2-디옥시도 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 -8(1H)-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-N,2-디메틸프로판아미드 ( D125 - 부분입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00223
톨루엔 2.2 mL 중 (7R,9aS 또는 9aR)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2-디옥시드 (D123, 120 mg, 0.36 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (147 mg, 0.28 mmol), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (29 mg), 헥사데실트리메틸암모늄 클로 라이드 (25％ 수용액 18 ㎕) 및 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 36 ㎕)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동결-펌프-해동 주기로 탈기시키고, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (29 mg)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 더 교반하고, 냉동실에 밤새 방치하였다.
상기 반응 혼합물에 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (×3)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 7:3 → 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (127.4 mg, y = 55％)로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00224
설명예 126
(7S,9 aS )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 )-8-( 페닐메틸 ) 옥타히드로 피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 ( D126 )
Figure 112008025234514-PCT00225
디클로로에탄 (3 mL) 중 (7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시} 메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D22, 200 mg, 0.7 mmol)의 용액에 N2하에 실온에서 PhCHO (0.142 mL, 1.4 mmol) 및 AcOH (79 ㎕, 1.4 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (295 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 수성 NaHCO3을 첨가하여 2개의 상들이 분리되었다. 수성 상을 디클로로메탄 (3×)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 SCX 및 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 중 2 M NH3 1:0 → 95:5)로 정제하여 표제 화합물 276 mg을 무색의 오일 (276 mg, y = 정량적)로서 수득하였다.
UPLC/MS: m/z = 377 (M + 1), t = 0.69분
Figure 112008025234514-PCT00226
설명예 127:
[(7S,9 aS )-8-( 페닐메틸 ) 옥타히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-7-일]메탄올 (D127)
Figure 112008025234514-PCT00227
0℃로 냉각시킨 MeOH (24 mL) 중 (7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-8-(페닐메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D126, 276 mg, 0.73 mmol)의 용액에 12 N HCl (1.4 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 냉동실에 12시간 동안 두었다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 HCl (0.7 mL)을 더 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 넘게 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올로 세척한 후에 2 M 메탄올성 암모니아로 세척한 SCX 카트리지로 여과하였다. 암모니아로 용출시킨 분획물을 합하고 건조해질 때까지 증발시켜서 표제 화합물을 무색의 오일 (150 mg, y = 78％)로서 수득하였다.
UPLC/MS: m/z = 263 (M + 1), t = 0.41분
Figure 112008025234514-PCT00228
설명예 128:
(7S,9 aS )-7-( 플루오로메틸 )-8-( 페닐메틸 ) 옥타히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진 ( D128 )
Figure 112008025234514-PCT00229
-78℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (5 mL) 중 [(7S,9aS)-8-(페닐메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-7-일]메탄올 (D127, 125 mg, 0.477 mmol)의 용액에 DAST (0.187 mL, 1.431 mmol)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 온도가 실온으로 상승되도록 하였다.
상기 반응 혼합물에 물을 첨가하여 2개의 상들이 분리되었다. 수성 상을 디 클로로메탄 (3×)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 1:0 → 96:4)로 정제하여 표제 화합물 (106 mg)을 수득하였다.
MS: m/z = 265 (M + 1)
UPLC/MS: m/z = 265 (M + 1), t = 0.47분
Figure 112008025234514-PCT00230
설명예 129
(7S,9 aS )-7-( 플루오로메틸 ) 옥타히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진 ( D129 )
Figure 112008025234514-PCT00231
AcOH (30 mL) 중 (7S,9aS)-7-(플루오로메틸)-8-(페닐메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D128, 30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 Pd-블랙 (12 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 H2 대기 (5 atm.)하에 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올로 세척한 후에 2 M 메탄올성 암모니아로 세척한 SCX 카트리지로 여과하였다. 암모니아로 용출시킨 분획물을 합하고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 1:0 → 8:2)로 정제하여 표제 화합물 (14.9 mg, y = 78％)을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00232
온전한 ROESY 교차 피크 패턴은 입체화학에 대하여 syn에 따랐다.
설명예 130
(7S)-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-6,9- 디온 ( D130 )
Figure 112008025234514-PCT00233
N-Boc-3-모르폴린카르복실산 (1.038 g, 4.49 mmol)을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 현탁시켰다. 여기에 EDC (1.3 g, 6.78 mmol) 및 HOBt (607 mg, 4.49 mmol)를 첨가하여 30분 동안 실온에서 교반하였고, 이때 출발 물질의 완벽한 용해가 관찰되었다. 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 L-Ser-메틸에스테르 히드로클로라이드 (1.10 g, 17.07 mmol) 및 DIPEA (1.23 mL, 7.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석 (50 mL)하여 NaHCO3 포화 용액 (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 건조 (Na2SO4)시켜 용매를 감압하에 제거하고 조 물질을 다음 단계에 사용하였다.
이것을 디클로로메탄 20 mL 중에 용해하고, TFA 10 mL로 처리하였다. 상기 반응을 4시간 후에 정지시켰다. 상기 혼합물을 SCX 컬럼에 통과시켰다. 염기성 성분을 1 M 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 용매를 제거하여 오일성 잔류물을 수득하고, 이것을 MeOH 중에 재용해하고 가열하여 용매를 제거하였다. 침전물이 형성되었고, 이것을 여과하여 70:30 부분입체이성질체 과량인 표제 화합물에 상응하는 백색 고체로서 수집하였다.
MS (직접): m/z = 201 (M + 1)
Figure 112008025234514-PCT00234
(부분입체이성질체들의 혼합물, 약 70:30의 비율)
설명예 131
(7R)- 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -7- 일메탄올 ( D131 )
Figure 112008025234514-PCT00235
(7S)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-6,9-디온 (D130, 151 mg, 0.75 mmol)을 1 M 보란 THF 복합체 용액 (7.5 mL) 중에 현탁시키고, 24시간 동안 환류하에 가열하였다. MS로 체크하였고, 이는 m/z = 173 (M + 1)에서의 생성물만을 보여주었다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시켜 MeOH (5 mL)를 적가한 후에 진한 HCl 용액 (1 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 SCX 컬럼에 로딩하여 MeOH로 세척한 후에 화합물을 MeOH 중 1 M NH3으로 용출시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 무색의 오일 (125 mg)로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00236
설명예 132
(7R,9 aR )-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 옥타히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진 (D132)
Figure 112008025234514-PCT00237
(7R)-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-7-일메탄올 (D131, 93 mg, 0.54 mmol, Dnn의 제제를 실릴화하는 시도에 실패하고 회수한 샘플)을 무수 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켜 Et3N (0.15 mL, 1.08 mmol) 및 TBDMS-CI (122 mg, 0.81 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이것을 직접 MS로 체크하였고, 이는 출발 물질이 없으며, 이것이 m/z = 287 (생성물의 M + 1)에서의 예측된 피크로 대체되었음을 보여주었다. 이것을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하여 NaHCO3 포화 용액 (2×20 mL)으로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 → 디클로로메탄:MeOH 90:10)로 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다.
MS (직접): m/z = 287 (M + 1)
Figure 112008025234514-PCT00238
실시예 1
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-(1,1- 디옥시도헥사히드로 -5H- 이소티아졸로[2,3-a]피라진 -5-일)-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피리딘-3-일]-N,2- 디메틸프로판 아미드 ( E1 )
Figure 112008025234514-PCT00239
8 mL 밀폐 바이알에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 100 mg (0.187 mmol), 헥사히드로-2H-이소티아졸로[2,3-a] 피라진 1,1-디옥시드 (D10) 98 mg (0.561 mmol), 탄산칼륨 52 mg (0.374 mmol)을 충전하였고, 상기 시약을 DMSO 0.8 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 180℃에서 36시간 내지 48시간 동안 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 디클로로메탄으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여, 표제 화합물 44 mg (0.065 mmol)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00240
실시예 2
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aS )-6- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 ( E2 )
Figure 112008025234514-PCT00241
8 mL 밀폐 바이알에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 100 mg (0.187 mmol), (8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 (WO 2003/066635) 78.6 mg (0.561 mmol), 탄산칼륨 52 mg (0.374 mmol)을 충전하였고, 상기 시약을 DMSO 0.8 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 180℃에서 36시간 내지 48시간 동안 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 디클로로메탄으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 에틸 아세테이트 100％의 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 52 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00242
실시예 3
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-(6- 옥소헥사 히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E3)
Figure 112008025234514-PCT00243
8 mL 밀폐 바이알에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 100 mg (0.187 mmol), 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 (WO 2003/066635) 78.6 mg (0.561 mmol), 탄산칼륨 52 mg (0.374 mmol)을 충전하였고, 상기 시약을 DMSO 0.8 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 180℃에서 36시간 내지 48시간 동안 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 디클로로메탄으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 71 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00244
실시예 4
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N,2-디메틸-N-{4-(2- 메틸페닐 )-6-[(8aS)-6-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3-피리디닐}프로판아미드 ( E4 )
Figure 112008025234514-PCT00245
8 mL 밀폐 바이알에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 100 mg (0.161 mmol), (8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 (WO 2003/066635) 67 mg (0.483 mmol), 탄산칼륨 44.5 mg (0.322 mmol)을 충전하였고, 상기 시약을 DMSO 0.8 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 180℃에서 36시간 내지 48시간 동안 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 DCM으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 56 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00246
실시예 5
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N,2-디메틸-N-[4-(2- 메틸페닐 )-6-(6- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일)-3-피리디닐]프로판아미드 ( E5 )
Figure 112008025234514-PCT00247
8 mL 밀폐 바이알에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 100 mg (0.161 mmol), 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 (WO 2003/066635) 67 mg (0.483 mmol), 탄산칼륨 44.5 mg (0.322 mmol)을 충전하였고, 상기 시약을 DMSO 0.8 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 180℃에서 36시간 내지 48시간 동안 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 DCM으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 45 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00248
실시예 6
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-(1,1- 디옥시도헥사히드로 -5H- 이소티아졸로[2,3-a]피라진 -5-일)-4-(2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E6 )
Figure 112008025234514-PCT00249
표제 화합물을 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 100 mg (0.161 mmol), 헥사히드로-2H-이소티아졸로[2,3-a] 피라진 1,1-디옥시드 (D10) 85 mg (0.483 mmol), 탄산칼륨 44.5 mg (0.322 mmol)에서 출발하여 제조하였고, 상기 시약을 DMSO 0.8 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 180℃에서 36시간 내지 48시간 동안 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 DCM으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 80 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00250
실시예 7
1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aS )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N- 메틸시클로프로판카르복스아미드 ( E7 )
Figure 112008025234514-PCT00251
표제 화합물을 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]시클로프로판카르복스아미드 (D2) 100 mg (0.188 mmol), (8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 70 mg (0.554 mmol), 탄산칼륨 52.2 mg (0.377 mmol)에서 출발하여 제조하였고, 상기 시약을 DMSO 0.8 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 디클로로메탄으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 72 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00252
실시예 8
1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aR )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N- 메틸시클로프로판카르복스아미드 ( E8 )
Figure 112008025234514-PCT00253
표제 화합물을 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]시클로프로판카르복스아미드 (D2) 100 mg (0.188 mmol), (8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 70 mg (0.554 mmol), 탄산칼륨 52.2 mg (0.377 mmol)에서 출발하여 제조하였고, 상기 시약을 DMSO 0.8 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하 고 DCM으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 70 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00254
실시예 9
1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aS )-6- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N- 메틸시클로 프로판카르복스아미드 ( E9 )
Figure 112008025234514-PCT00255
표제 화합물을 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]시클로프로판카르복스아미드 (D2) 50 mg (0.094 mmol), (8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 (WO 2003/066635) 39 mg (0.278 mmol), 탄산칼륨 26.2 mg (0.189 mmol)에서 출발하여 제조하였고, 상기 시약을 DMSO 0.4 mL 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 DCM으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실 리카)로 정제하여 표제 화합물 26 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00256
실시예 10
1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aR )-6- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N- 메틸시클로프로판카르 복스아미드 ( E10 )
Figure 112008025234514-PCT00257
표제 화합물을 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]시클로프로판카르복스아미드 (D2) 50 mg (0.094 mmol), (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 (WO 2003/066635) 39 mg (0.278 mmol), 탄산칼륨 26.2 mg (0.189 mmol)으로부터 제조하였고, 상기 시약을 DMSO 0.4 mL 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 DCM으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 12 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00258
실시예 11
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aS )-3- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E11)
Figure 112008025234514-PCT00259
표제 화합물을 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 100 mg (0.187 mmol), (8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-3(4H)-온 (D12) 79 mg (0.563 mmol), 요오드화구리 72 mg (0.378 mmol), N,N-디메틸메탄디아민 40 ㎕ (0.375 mmol), 탄산세슘 112.4 mg (0.375 mmol)에서 출발하여 제조하였고, 상기 시약을 디옥산 4 mL 중에 용해하여 80℃에서 4시간 동안 가열한 후에 120℃에서 밤새 가열하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 54 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00260
실시예 12
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aR )-3- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E12 )
Figure 112008025234514-PCT00261
표제 화합물을 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 100 mg (0.187 mmol), (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-3(4H)-온 (D14) 79 mg (0.563 mmol), 요오드화구리 72 mg (0.378 mmol), N,N-디메틸메탄디아민 40 ㎕ (0.375 mmol), 탄산세슘 112.4 mg (0.375 mmol)에서 출발하여 제조하였고, 상기 시약을 디옥산 4 mL 중에 용해하고 80℃에서 4시간 동안 가열한 후에 120℃에서 밤새 가열하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 60 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00262
실시예 13
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aR )-4- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E13)
Figure 112008025234514-PCT00263
표제 화합물을 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 250 mg (0.47 mmol), (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4(1H)-온 (D4) 164.4 mg (1.17 mmol), 탄산칼륨 130 mg (0.94 mmol)에서 출발하여 제조하였고, 상기 시약을 DMSO 1.5 mL 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 DCM으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 115 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00264
실시예 14
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aR )-4- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E14)
Figure 112008025234514-PCT00265
표제 화합물을 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 135 mg (0.253 mmol), (8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4(1H)-온 (EP 300189) 70 mg (0.5 mmol), 탄산칼륨 70 mg (0.5 mmol)에서 출발하여 제조하였고, 상기 시약을 DMSO 0.8 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 DCM으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 24 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00266
실시예 15
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(9 aS )- 옥타히드로 -3H-피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀-3-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E15 )
Figure 112008025234514-PCT00267
8 mL 밀폐 바이알에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 60 mg (0.112 mmol), (9aS)-옥타히드로-1H-피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀 (D6) 47 mg (0.335 mmol), 탄산칼륨 31 mg (0.224 mmol)을 충전하였고, 상기 시약을 DMSO 0.5 mL 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 DCM으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 표제 화합물 32 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00268
실시예 16
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-(9- 옥소헥사 히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E16 )
Figure 112008025234514-PCT00269
8 mL 밀폐 바이알에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 150 mg (0.281 mmol), 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-9(6H)-온 (D7) 120 mg (0.768 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 60 ㎕ (0.563 mmol) , 요오드화구리 110 mg (0.578 mmol), 탄산세슘 183 mg (0.562 mmol)을 충전하였다. 상기 시약을 디옥산 4.5 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc 90/10 → 30/70)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 73 mg, 0.111 mmol, 40％ 수율.
Figure 112008025234514-PCT00270
실시예 17
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-(9- 옥소헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일)-3- 피리디닐 ]-N,2-디메틸프로판아미드 (E17) - E16 의 거울상이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00271
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(9-옥소헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E16, 42 mg)를 키랄 분리하여 그의 거울상이성질체를 단리하였다. 단일의 미확인 입체화학을 갖는, 1로 표시된 거울상이성질체를 하기 조건을 이용하여 단리하였다 (20 mg, 100％ e.e.)
정제 조건:
제공된 양 42 mg
키랄 컬럼 키랄셀 오디(CHIRALCEL OD), (25×2) cm
이동상 n-헥산/2-프로판올 94/6％v/v
유속 18 mL/분
검출 225 nm에서의 UV
운행 시간 17분
Figure 112008025234514-PCT00272
실시예 18
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-(9- 옥소헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E18) - E16 의 거울상이성질체 2
Figure 112008025234514-PCT00273
표제 화합물을 동일 조건을 이용하여 E17로서 단리하여, 17 mg, 100％ e.e.으로 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00274
실시예 19
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-( 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E19)
Figure 112008025234514-PCT00275
8 mL 밀폐 바이알에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 124 mg (0.233 mmol), 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (EP 472826) 83 mg (0.584 mmol), 탄산칼륨 90 mg (0.701 mmol)을 충전하고, 상기 시약을 DMSO 0.5 mL 중에 용해시켰다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc 90/10 → 30/70)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 85 mg (0.133 mmol) 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00276
실시예 20
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-( 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E20) - E19 의 거울상이성질체 1
[[α] D = 1.8, c = 1.0, MeOH ]
Figure 112008025234514-PCT00277
실시예 19의 생성물 (15 mg)을 키랄 분리하여 그의 거울상이성질체를 단리하였다. 단일의 미확인 입체화학을 갖는, 1로 표시된 거울상이성질체를 하기 조건을 이용하여 단리하였다 (5 mg, 97.2％ e.e.)
정제 조건:
제공된 양 15 mg
키랄 컬럼 키랄셀 오디, (25×2) cm
이동상 n-헥산/2-프로판올 94/6％v/v
유속 18 mL/분
검출 225 nm에서의 UV
운행 시간 17분
Figure 112008025234514-PCT00278
실시예 21
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-( 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E21 ) - E19 의 거울상이성질체 2
[[α] D = -1.0]
Figure 112008025234514-PCT00279
E20과 동일한 조건을 이용하여 표제 화합물을 단리하여 5 mg, 99.8％ e.e.으로 수득하였다
Figure 112008025234514-PCT00280
실시예 22
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-(1,1- 디옥시도헥사히드로 -5H- 이소티아졸로[2,3-a]피라진 -5-일)-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E22 ) - E1 의 거울상이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00281
정제 조건:
제공된 양 37 mg
키랄 컬럼 키랄파크 에이디-에이취(CHIRALPAK AD-H), (25×2) cm
이동상 n-헥산/에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민 25/75％v/v
유속 15 mL/분
검출 225 nm에서의 UV
단리: 4 mg. 생성된 거울상이성질체 1의 순도는 100％였음.
Figure 112008025234514-PCT00282
실시예 23
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-(1,1- 디옥시도헥사히드로 -5H- 이소티아졸로[2,3-a]피라진 -5-일)-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E23 ) - E1 의 거울상이성질체 2
Figure 112008025234514-PCT00283
정제 조건:
키랄 컬럼 키랄파크 에이디-에이취, (25×2) cm
이동상 n-헥산/에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민 25/75％v/v
유속 15 mL/분
검출 225 nm에서의 UV
단리: 6 mg. 거울상이성질체 2의 순도는 UV로 98.8％였음.
Figure 112008025234514-PCT00284
실시예 24
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aS )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E24 )
Figure 112008025234514-PCT00285
10 mL 극초단파 튜브에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 80 mg (0.150 mmol), (8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 47.4 mg (0.375 mmol), 탄산칼륨 62.2 mg (0.450 mmol)을 충전하고, 상기 시약을 DMSO 0.6 mL 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 오븐 (180℃, 300 W)에서 1시간 동안 조사한 후에 조 물질을 X Terra Prep MS C18 (30×150 mm, 10 ㎛)에서 수행한 워터스의 질량 지시 정제 기기 (시스템 프랙션 린크스(System Fraction Lynx) TM)로 정제 (이동상: 99％ [물 + 0.1％ HCO2H] 및 1％ [CH3CN + 0.1％ HCO2H] → 100％ [CH3CN + 0.1％ HCO2H] 8분 30초; 100％ [CH3CN + 0.1％ HCO2H] 6분; 100％ [CH3CN + 0.1％ HCO2H] → 99％ [물 + 0.1％ HCO2H] 및 1％ [CH3CN + 0.1％ HCO2H] 30초; 99％ [물 + 0.1％ HCO2H] 및 1％ [CH3CN + 0.1％ HCO2H] 12초) (T = 실온; 유속= 40 mL/분; UV 검출: 210 내지 400 nm; MS 검출 방식: ES(+)/ES(-), 질량 범위: 100 내지 900)하여 표적 화합물 45 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00286
실시예 25
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aR )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E25 )
Figure 112008025234514-PCT00287
표제 화합물을 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 100 mg (0.187 mmol), (8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 70 mg (0.554 mmol), 탄산칼륨 52.2 mg (0.377 mmol)에서 출발하여 제조하였고, 상기 시약을 DMSO 0.6 mL 중에 용해하고, 상기 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 속성 크로마토그래피 후에 원하는 화합물 52 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00288
실시예 26
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aR )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 ( E26 )
Figure 112008025234514-PCT00289
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E25; 39 mg, 0.063 mmol)를 DCM 중에 용해하고, 온도를 0℃로 저하시켰다. HCl (Et2O 중 1 M 용액) 75㎕ (0.075 mmol)를 서서히 첨가한 후에 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 수득된 고체를 펜탄으로 연화처리하였다.
원하는 화합물 41 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00290
실시예 27
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8 aR )-6- 옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E27)
Figure 112008025234514-PCT00291
8 mL 밀폐 바이알에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4- 플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 100 mg (0.187 mmol), (8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 (WO 2003/066635) 78.6 mg (0.561 mmol), 탄산칼륨 52 mg (0.374 mmol)을 충전하고, 상기 시약을 DMSO 0.8 mL 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 180℃에서 36시간 내지 48시간 동안 가열한 후에 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 DCM으로 역추출하였다. 조 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 에틸 아세테이트 100％ 구배로 용출시키는 SPE 카트리지 (실리카)로 정제하여 원하는 화합물 23 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00292
실시예 28
2-[3,5- 비스 ( 트리플루오로메틸 )- 페닐 ]-N-{4-(2- 클로로페닐 )-6-[(8 aS )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3-피리디닐)-N,2-디메틸프로판아미드 ( E28 )
Figure 112008025234514-PCT00293
무수 DMSO (1 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(2-클로로페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577; 0.11 mmol)의 용액에 S-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (0.22 mmol) 및 탄산칼륨 (0.22 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 150℃에서 진탕시켰다. 냉각 후, 디클 로로메탄 (2 mL)을 첨가한 후에 결합된 이소시아네이트 중합체 (2.0 mmol)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 수지를 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 질량 지시 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다:
정제용 크로마토그래피 조건:
컬럼: X Terra MS C18 5 ㎛, 100×19 mm
이동상: A - NH4HCO3 용액, 10 mM, pH 10. B - CH3CN
구배: 30％ (B) 1분, 30％ (B) → 95％ (B) 9분, 95％ (B) 3분
유속: 20 mL/분
UV 파장 범위: 210 내지 350 nm
질량 범위: 100 내지 900 amu
이온화: ES+
분석용 크로마토그래피 조건:
컬럼: X Terra MS C18 5 ㎛, 50×4.6 mm
이동상: A - NH4HCO3 용액, 10 mM, pH 10. B - CH3CN
구배: 30％ (B) 1분, 30％ (B) → 95％ (B) 9분, 95％ (B) 3분
유속: 1 mL/분
UV 파장 범위: 210 내지 350 nm
질량 범위: 100 내지 900 amu
이온화: ES+
원하는 화합물 44.6 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00294
실시예 29
2-[3,5- 비스 ( 트리플루오로메틸 )- 페닐 ]-N-{4-(2- 클로로페닐 )-6-[(8 aR )- 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E29 )
Figure 112008025234514-PCT00295
무수 DMSO (1 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(2-클로로페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577; 0.11 mmol)의 용액에 R-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (0.22 mmol) 및 탄산칼륨 (0.22 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 12시간 동안 150℃에서 진탕시켰다. 냉각 후, 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가한 후에 결합된 이소시아네이트 중합체 (2.0 mmol)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 수지를 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 질량 지시 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다:
정제용 크로마토그래피 조건:
컬럼: X Terra MS C18 5 ㎛, 100×19 mm
이동상: A - NH4HCO3 용액 10 mM, pH 10. B - CH3CN
구배: 30％ (B) 1분, 30％ (B) → 95％ (B) 9분, 95％ (B) 3분
유속: 20 mL/분
UV 파장 범위: 210 내지 350 nm
질량 범위: 100 내지 900 amu
이온화: ES+
분석용 크로마토그래피 조건:
컬럼: X Terra MS C18 5 ㎛, 50×4.6 mm
이동상: A - NH4HCO3 용액, 10 mM, pH 10. B - CH3CN
구배: 30％ (B) 1분, 30％ (B) → 95％ (B) 9분, 95％ (B) 3분
유속: 1 mL/분
UV 파장 범위: 210 내지 350 nm
질량 범위: 100 내지 900 amu
이온화: ES+
원하는 화합물 26.3 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00296
실시예 30
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-( 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 ( E30 ) - 거울상이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00297
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E20, 42 mg, 66 ㎛ol)의 샘플을 무수 디에틸 에테르 1 mL 중에 현탁시키고, 0℃에서 30분 동안 디에틸 에테르 중 1 M HCl 79 ㎕로 처리하였다. 용매를 질소 스트림하에 제거하고 생성물을 무수 펜탄으로 연화처리하였고, 여과 후에는 상기 히드로클로라이드를 백색 고체 (44 mg, 정량적)로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00298
실시예 31
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-( 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 ( E31 ) - 거울상이성질체 2
Figure 112008025234514-PCT00299
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E21; 39 mg, 61 ㎛ol)의 샘플을 무수 디에틸 에테르 1 mL 중에 현탁시키고, 0℃에서 30분 동안 디에틸 에테르 중 1 M HCl 73 ㎕로 처리하였다. 용매를 질소 스트림하에 제거하고, 생성물을 무수 펜탄으로 연화처리하였고, 여과 후에는 상기 히드로클로라이드를 백색 고체로서 41 mg 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00300
실시예 32
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(3R,8 aR )-3-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 ( E32 )
Figure 112008025234514-PCT00301
표제 화합물을 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 323 mg (0.608 mmol), (3R,9aR)-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메탄올 [Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7), 1999-2005] 1.216 mg (0.160 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 35 mg (0.061 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 57 mg (0.145 mmol), 탄산세슘 297 mg (0.912 mmol)에서 출발하여 제조하였고, 상기 시약을 톨루엔 10 mL 중에 용해하여 밀폐된 바이알 중에서 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (57 mg 0.145 mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (35 mg, 0.061 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 140℃에서 4시간 더 보관하였다. 조 물질을 SCX 카트리지에 로딩하여 중성 분획물을 메탄올로 세척하고, 염기성 물질은 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출시켜 수집하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시킨 후에 염화메틸렌 → 염화메틸렌:메탄올 95:5의 구배로 용출시키는 크로마토그래피 (실리카)로 정제하였다. 가장 투명한 분획물을 시클로헥산 → 시클로헥산:에틸 아세테이트 70:30의 구배를 사용한 NH2 실리카 카트리지상 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 29 mg을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00302
실시예 33
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-(2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4] 티아진 -8(1H)-일)-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-N,2- 디메틸프로판아미드 ( E33 )
Figure 112008025234514-PCT00303
8 mL 밀폐 바이알에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (WO 2005/002577) 180 mg (0.31 mmol), 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 2,2-디옥시드 (D19) 168 mg (0.62 mmol), 탄산칼륨 128 mg (0.701 mmol)을 충전하였고, 상기 시약을 DMSO 1 mL 중에 용해하여 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획물을 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc 50/50 → EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 105 mg 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00304
실시예 34
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E34 )
Figure 112008025234514-PCT00305
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[(7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D24) (390 mg, 0.498 mmol)를 메탄올 17 mL 중에 용해하였다. 상기 용액에 진한 HCl (0.9 mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다 (완전한 전환). 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지에 로딩하여 MeOH로 세척하였다. 상기 생성물을 0.5 M 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. 생성물-함유 분획물을 증발시켜 표적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 310 mg, 0.464 mmol, 93％.
Figure 112008025234514-PCT00306
실시예 35
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 ( E35 )
Figure 112008025234514-PCT00307
디에틸 에테르 2 mL 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E34) (300 mg, 0.449 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 1 M HCl 용액 0.6 mL를 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 용매 및 잉여 HCl을 질소 스트림하에 제거하고, 잔류물을 1:1의 펜탄:Et2O 1 mL로 연화처리하였다. 백색 고체를 여과로 수집하고 고진공하에 방치하여 표제 화합물 280 mg, 0.397 mmol을 88％ 수율로 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00308
αD (c = 0.5 (MeOH 중)) = -39.6. polAAR 3000 편광계 (λ = 589.4 nm, 셀 부피 = 1.3 mL, 경로 길이, I = 1 dm)를 사용하여 수득함. (상기 값은 분광학적으로는 상기한 것과 동일하고 유사한 방법으로 제조된 다른 샘플에 대해 측정한 값임).
실시예 36
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7S,9 aR )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 ( E36 )
Figure 112008025234514-PCT00309
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[(7S,9aR)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D25) (87 mg, 0.111 mmol)을 메탄올 4 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액에 진한 HCl (0.2 mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (완전한 전환). 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지에 로딩하여 MeOH로 세척하였다. 상기 생성물을 0.5 M 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. UV-활성 염기성 분획물을 증발시켜 표적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 69 mg, 0.103 mmol, 93％.
Figure 112008025234514-PCT00310
실시예 37
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7S,9aR 또는 9aS)-7-(히드록시메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1- c][1,4]티아진 -8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E37 ) - 부분입체이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00311
메탄올 8 mL 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[(7S,9aR 또는 9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D31) (170 mg, 0.2 mmol)의 용액에 12 N HCl (0.4 mL)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (120 mg, 수율 = 81％)로서 수득하였다.
HPLC: t = 5.54분에서의 피크
Figure 112008025234514-PCT00312
실시예 38
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7S,9aS 또는 R)-7-(히드록시메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4] 티아진 -8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E38 ) - 부분입체이성질체 2
Figure 112008025234514-PCT00313
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[(7S,9aS 또는 R)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D36) (158 mg, 0.190 mmol)를 메탄올 10 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액에 진한 HCl (0.4 mL)을 0℃에서 적가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다 (UPLC/MS에 의한 완전한 전환, 0.87분에서의 피크, m/z = 717 (M + 1), 359 (M/2+1)). 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지로 정제하여 표적 화합물을 고체로서 수득하였다: 107 mg, 0.149 mmol, 78％.
Figure 112008025234514-PCT00314
실시예 39
N-[6-[(3S,9 aR 또는 S)-8-아세틸-3-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E39 ) - 부분입체이성질체 1
Figure 112008025234514-PCT00315
N-[6-[(3S,9aR 또는 S)-8-아세틸-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D41) (1.168 g, 1.42 mmol)를 메탄올 40 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액에 진한 HCl (2.5 mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. UPLC/MS 분석은 예측된 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다 (0.75분에서의 피크, m/z = 710 (M + 1), 355.7 (M/2+1)). 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지로 정제한 후에 속성 크로마 토그래피 (CH2Cl2 → CH2Cl2:MeOH 92.5:7.5)로 정제하여 표적 화합물을 고체로서 수득하였다: 483 mg, - mmol, 78％.
Figure 112008025234514-PCT00316
실시예 40
N-[6-[(3S,9 aS 또는 R)-8-아세틸-3-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 )페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E40 ) - 부분입체이성질체 2
Figure 112008025234514-PCT00317
N-[6-[(3S,9aS 또는 R)-8-아세틸-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D42)를, 상기에서 N-[6-[(3S,9aR 또는 S)-8-아세틸-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D41)에 대하여 기재한 바와 같이 처리하였다. UPLC/MS 분석은 예측된 생성물로의 완전한 전 환을 보여주었다 (0.71분에서의 피크, m/z = 710 (M + 1), 355.7 (M/2+1)). 상기 생성물을 동일한 방법으로 정제하여 700 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00318
실시예 41
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{6'-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일]-4- 메틸 -3,4'- 비피리딘 -3'-일}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E41 )
Figure 112008025234514-PCT00319
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{6'-[(7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-메틸-3,4'-비피리딘-3'-일}-N,2-디메틸프로판아미드 (D53, 86 mg)를 무수 MeOH (4 mL) 중에 용해하여 빙염조에서 약 0℃로 냉각시킨 후에 진한 HCl 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0℃에서 45분 동안 교반한 후에 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 더 교반하였다. 5 g SCX 컬럼에 넣어 MeOH로 3회 세척한 후에 MeOH 중 NH3으로 화합물을 용출시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Pent → EtOAc → 10％ MeOH/EtOAc로 용출시키는 5 g 세크 파크(sek pak) 컬럼에서 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 진공하에 증발시켜 표제 화합물의 무색의 고무를 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00320
실시예 42
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{6'-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일]-4- 메틸 -3,4'- 비피리딘 -3'-일}-N,2- 디메틸프 로판아미드 히드로클로라이드 ( E42 )
Figure 112008025234514-PCT00321
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{6'-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-메틸-3,4'-비피리딘-3'-일}-N,2-디메틸프로판아미드 (E41, 33.8 mg)를 최소량의 DCM 중에 용해하고 Et2O 중 1 M HCl 용액을 첨가하고 Et2O를 첨가하고, 고체가 침전될 때까지 연화처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 액체를 제거하였다. 추가의 Et2O를 첨가하고 다시 연화처리하였다. 용매를 건조 제거하여 백색 고체를 수득하였다.
MS (API+): m/z = 652.3 (MH+; 20％)
실시예 43
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{6- 플루오로 -6'-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-2- 메틸 -3,4'- 비피리딘 -3'-일}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E43 )
Figure 112008025234514-PCT00322
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(6'-클로로-6-플루오로-2-메틸-3,4'-비피리딘-3'-일)-N,2-디메틸프로판아미드 (D54, 53.5 mg, O.1 mmol), (7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D51, 37 mg, 0.13 mmol)을 톨루엔 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (13 mg, 0.026 mmol)을 첨가한 후에 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (10 ㎕, 25％ 수용액)를 첨가하고, 마지막으로는 수산화나트륨 용액 (0.13 mL, 50％ 수용액)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 후에 90℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시켜 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 포화 용액으로 세척하여 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH로 세척한 후에 MeOH 중 NH3으로 용출시키는 SCX 컬럼으로 정제하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Pent → EtOAc → 10％ MeOH/EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물의 무색 의 고체 (11 mg)를 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00323
실시예 44
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{6- 플루오로 -6'-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-2- 메틸 -3,4'- 비피리딘 -3'-일}-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 ( E44 )
Figure 112008025234514-PCT00324
실시예 41에 기재한 바와 같이 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{6-플루오로-6'-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-2-메틸-3,4'-비피리딘-3'-일}-N,2-디메틸프로판아미드 (E43, 11.3 mg)에서 출발하여 HCl 염을 제조하여, 회백색 고체를 수득하였다.
MS (API+): m/z 670.3 (MH+; 100％)
실시예 45
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3- 피 리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E45 )
Figure 112008025234514-PCT00325
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[(7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D56, 110 mg)를 무수 MeOH (2 mL) 중에 용해하고, 빙염조에서 냉각시킨 후에 진한 HCl 용액 (약 0.2 mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5 g SCX 컬럼에 바로 부었다. MeOH (2×10 mL)로 세척한 후에 화합물을 MeOH 중 NH3 (4×10 mL)으로 용출시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Pent → EtOAc → 10％ MeOH/EtOAc로 용출시키는 5 g 세크 파크 컬럼에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00326
실시예 46
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 ( E46 )
Figure 112008025234514-PCT00327
실시예 41에 기재된 방법에 따라 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E45, 11.5 mg)에서 출발하여 HCl 염을 제조하여, 옅은 황색 고체를 수득하였다.
MS (API+): m/z 669.3 (MH+; 100％)
실시예 47
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E47 )
Figure 112008025234514-PCT00328
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (D58, 22 mg, 0.027 mmol)를 무수 MeOH (2 mL) 중에 용해하고 빙염조에서 약 0℃로 냉각시킨 후에 진한 HCl 용액 (약 0.1 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 0℃에서 1시 간 동안 교반한 후에 가온시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2 g SCX 컬럼에 바로 넣어 MeOH (2×5 mL)로 세척한 후에 화합물을 MeOH 중 NH3 (4×5 mL)로 용출시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (10 mg)로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00329
실시예 48
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 ( E48 )
Figure 112008025234514-PCT00330
실시예 41에 기재된 방법에 따라 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E47, 10 mg)에서 출발하여 HCl 염을 제조하여, 옅은 황색 고체를 수득하였다.
MS (API+): m/z 689.2 (MH+; 100％)
실시예 49
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{6-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일]-4-[2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E49 )
Figure 112008025234514-PCT00331
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{6-[(7S,9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-[2-(히드록시메틸)페닐]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (D61, 24.6 mg, 0.0315 mmol)를 무수 MeOH (1 mL) 중에 현탁시킨 후에 진한 HCl 용액 (5 방울)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 5 g SCX 컬럼에 직접 부어 MeOH (2×10 mL)로 세척한 후에 화합물을 MeOH 중 NH3 (4×10 mL)으로 용출시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 0 → 100％ EtOAc/Pent로 용출시킨 후에 0 → 10％ MeOH/EtOAc로 용출시키는 5 g 세크 파크 컬럼에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색의 고무로서 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00332
실시예 50
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{6-[(7S,9 aS )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로 피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일]-4-[2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 (E50)
Figure 112008025234514-PCT00333
실시예 41에 기재된 방법에 따라 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-[2-(히드록시메틸)페닐]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E49, 10.2 mg)에서 출발하여 HCl 염을 제조하여, 황색 고체를 수득하였다.
MS (API+):667.3 (MH+; 100％)
실시예 51
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(9 aR 또는 9aS)-2,2-디옥시도헥사 히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 -8(1H)-일]-4-(4- 플루오로 -2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E51 - 거울상이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00334
N-[6-(8-아세틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-4-(4-플루오로- 2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E33, 101 mg)를 키랄 분리하여 그의 거울상이성질체를 단리하였다. 단일의 미확인 입체화학을 갖는, 1로 표시된 거울상이성질체를 하기하는 정제 조건을 이용하여 단리하였다 (표제 화합물 12 mg을 수득. >95％ e.e., 분석 체류 시간 10.23분).
반-정제용 SFC ( 길슨 ( Gilson )) 조건:
제공된 양 101 mg
키랄 컬럼 키랄셀 오디-에이취, (25×2) cm
이동상 n-헥산/n-프로판올 94/6％v/v
유속 18 mL/분
검출 225 nm에서의 UV
분석용 SFC ( 베르거 ( Berger )) 조건:
키랄 컬럼 키랄셀 오디-에이취, (25×0.46) cm
이동상 n-헥산/에탄올 70/30％v/v
유속 0.8 mL/분
검출 225 nm에서의 UV
Figure 112008025234514-PCT00335
MS (직접): 687 (M + 1)
실시예 52
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(9 aS 또는 9aR)-2,2-디옥시도헥 사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 -8(1H)-일]-4-(4- 플루오로 -2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E52 - 거울상이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00336
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[(9aR 또는 9aS)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E51)에 대하여 보고한 바와 같이 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-(2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E33)에 대하여 수행한 키랄 분리를 통해, 표제 화합물을 거울상이성질체 2로 표시된 제2 화합물로서 수득하였다 (70 mg 수득, >95.5％ e.e., 분석 체류 시간 14.56분).
Figure 112008025234514-PCT00337
MS (직접): 687 (M + 1)
실시예 53
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7 aS )-3- 옥소테트라히드로 -1H- 피롤로[1,2-c]이미다졸 -2(3H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 ( E53 )
Figure 112008025234514-PCT00338
출발 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-{[(2S)-2-피롤리디닐메틸]아미노}-3-피리디닐)-N,2-디메틸프로판아미드 (D62, 38 mg, 0.064 mmol)를 무수 디클로로메탄 1 mL 중에 용해하고 트리에틸아민 (20 ㎕, 0.143 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액이 0℃가 되도록 하고, 트리포스겐 (10 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후에 실온이 되도록 하였다. 24시간 후에는 상기 반응물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하여 염수로 추출하였다. 유기물을 수집하고 용매를 제거하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 80:20 → EtOAc)로 단리하였다. 이로써, 표적 화합물 8 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00339
실시예 54
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(9 aS )-1- 옥소헥사히드로 -1H- 피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -2(3 H )-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 ( E54 )
Figure 112008025234514-PCT00340
디옥산 3 mL 중 (9aS)-옥타히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-1-온 [Polish Journal of Chemistry, 59(10-12), 1243-6; 1985] (31 mg, 0.201 mmol), 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (53 mg, 0.0996 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (22 ㎕, 0.207 mmol), 요오드화구리(I) (38 mg, 0.200 mmol) 및 탄산세슘 (65 mg, 0.199 mmol)의 용액을 밀폐 바이알에서 밤새 100℃로 가열하였다. 2일 더 계속 가열하였다. 이것을 EtOAc 10 mL로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기물을 건조 (Na2SO4)시켜 용매를 제거하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 90:10 → 30:70)로 단리하였다. 이로써, 표적 화합물 14 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00341
실시예 55
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[8a-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2- 디메틸프 로판아 미드 ( E55 )
Figure 112008025234514-PCT00342
메틸 술폭시드 (1.5 mL) 중 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-8a(6H)-일메탄올 (D67, 35 mg)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (60 mg) 및 탄산칼륨 (63 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 추가의 D67 (17 mg) 및 탄산칼륨 (15 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 8시간 더 가열한 후에 실온으로 냉각되도록 하고 물 (2 mL)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×2.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 속성 크로마토그래피로 2회 정제 (첫번째 정제: EtOAc/Cycl, 80/20 → 100:0 이후 DCM/MeOH, 95:5. 두번째 정제: DCM/MeOH 98:2)하여 원하는 화합물 (7.7 mg)을 황색 발포체로서 수득하였다.
T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0.29.
UPLC/MS: Rt = 0.673분에서의 피크, m/z = 653 [M + H]+
Figure 112008025234514-PCT00343
실시예 56
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(8S)-8- 히드록시헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2- 디메 틸프로판아미드 ( E56 )
Figure 112008025234514-PCT00344
메틸 술폭시드 (1.2 mL) 중 (8S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-올 (D71, 32 mg)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (60 mg) 및 탄산칼륨 (63 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고 물 (2 mL)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×2.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 속성 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100:0 → 95:5)로 정제하여 원하는 화합물 (18.8 mg)을 황색 발포체로서 수득하였다.
T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0.48.
UPLC/MS: Rt = 0.71분에서의 피크, m/z = 639 [M + H]+
Figure 112008025234514-PCT00345
실시예 57
시스 -2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[1-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2- 디메틸프로판아미드 ( E57 )
Figure 112008025234514-PCT00346
무수 메탄올 (1 mL) 중 시스-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[1-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D74, 10.5 mg)의 용액에 0℃에서 진한 HCl 1방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 실온에 도달하게 하고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 SCX 카트리지 (MeOH 및 메탄올 중 0.5 N 암모니아 용액으로 용출시킴)로 바로 충전시켜 원하는 화합물 (4.5 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
UPLC/MS: Rt = 0.73분에서의 피크, m/z = 653 [M + H]+
하기 예는 하기하는 것과 유사한 제조법으로 수득하였다:
E58
디옥산 (3 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (100 mg), (8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 (D76, 79 mg, 3 당량), CuI (72 mg, 2 당량), N.N'-디메틸에틸렌디아민 (40 ㎕, 2 당량) 및 CsCO3 (122.4 mg, 2 당량)의 현탁액을 밀폐된 튜브에서 80℃에서 4시간 동안 가열하고 120℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 취하여 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기 상을 건조해질 때까지 증발시키고, 조 물질을 크로마토그래피 (실리카 카트리지, 시클로헥산:EtOAc 1:1 → 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (39 mg)을 수득하였다.
제조시, HCl 염은 하기하는 실험 절차에 따라 제조하였다:
E61
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (1.9 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(8aR)-1-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E60, 47 mg, 0.074 mmol)의 용액에 Et2O 중 1 N HCl (88 ㎕)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00347
Figure 112008025234514-PCT00348
Figure 112008025234514-PCT00349
실시예 67
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-(9- 옥소옥타 히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E67 )
Figure 112008025234514-PCT00350
DMSO 0.5 mL 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (50 mg, 0.092 mmol)의 용액에 헥사히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-1(6H)-온 (D78, 33 mg, 0.213 mmol) 및 탄산칼륨 (39 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 150℃에서 24시간 동안 방치하였다. 이것을 디클로로메탄으로 희석하고 염수로 추출하여 후처리하였다. 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 50:50 → EtOAc)로 정제하였다. 표제 화합물 37 mg을 수득하였다.
MS (직접): 652 (M + 1)
Figure 112008025234514-PCT00351
실시예 68
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(9 aR 또는 9aS)-9-옥소옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E68 - 거울상이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00352
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(9-옥소옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미 드 (E67, 30 mg)를 키랄 분리하여 그의 거울상이성질체를 단리하였다. 단일의 미확인 입체화학을 갖는, 1로 표시된 거울상이성질체를 하기 조건을 이용하여 단리하였다 (8.3 mg 수득, 75％ e.e., 분석 체류 시간 15.5분):
정제 조건:
제공된 양 30 mg
키랄 컬럼 키랄셀 오디-에이취, (25×2.1) cm
이동상 n-헥산/n-프로판올 87/13％v/v
유속 22 mL/분
P 182 bar
T 36℃
검출 220 nm에서의 UV
분석용 SFC ( 베르거 ) 조건:
키랄 컬럼 키랄셀 오디-에이취, (25×0.46) cm
이동상 n-헥산/n-프로판올 85/15％v/v
유속 1.5 mL/분
P 180 bar
T 35℃
검출 220 nm에서의 UV
Figure 112008025234514-PCT00353
실시예 69
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(9 aS 또는 9aR)-9-옥소옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E69 - 거울상이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00354
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(9aR 또는 9aS)-9-옥소옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E68 - 거울상이성질체 1)에 대하여 기재한 바와 같이, 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(9-옥소옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E67)의 키랄 분리에 의해 표제 화합물을 2로 표시된 거울상이성질체로서 수득하였다 (3.8 mg 수득, >95.5％ e.e., 분석 체류 시간 17.7분).
실시예 70
N-[6-(8- 아세틸옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -2-일)-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E70 )
Figure 112008025234514-PCT00355
디클로로메탄 5 mL 중 조 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D80에 대하여 기재한 것과 유사한 절차로 제조함, 89 mg, 0.14 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (197 ㎕, 1.41 mmol) 및 염화아세틸 (75 ㎕, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 이것을 디클로로메탄으로 희석하여 NaHCO3 포화 용액으로 추출하고, 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 50:50 → EtOAc)로 정제하였다. 60 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00356
MS (직접): m/z = 680 (M + 1), 340 (2 M + 2)/2.
실시예 71
N-[6-[(9 aR 또는 9aS)-8-아세틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E71 - 거울상이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00357
N-[6-(8-아세틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E70, 44.5 mg)를 키랄 분리하여 그의 거울상이성질체를 단리하였다. 단일의 미확인 입체화학을 갖는, 1로 표시된 거울상이성질체를 하기 조건을 이용하여 단리하였다 (12.8 mg 수득, >99.5％ e.e., 분석 체류 시간 13.1분).
정제 조건:
제공된 양 44.5 mg
키랄 컬럼 키랄셀 오디-에이취, (25×2.1) cm
이동상 n-헥산/n-프로판올 85/15％v/v
유속 22 mL/분
P 182 bar
T 36℃
검출 220 nm에서의 UV
분석용 SFC ( 베르거 ) 조건:
키랄 컬럼 키랄셀 오디-에이취, (25×0.46) cm
이동상 n-헥산/n-프로판올 85/15％v/v
유속 1.5 mL/분
P 180 bar
T 35℃
검출 220 nm에서의 UV
Figure 112008025234514-PCT00358
실시예 72
N-[6-[(9 aS 또는 9aR)-8-아세틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E72 - 거울상이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00359
N-[6-[(9aR 또는 9aS)-8-아세틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E71 - 거울상이성질체 1)에 대하여 기재한 바와 같이, N-[6-(8-아세틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E70)의 키랄 분리에 의해 표제 화합물을 2로 표시된 거울상이성질체로서 수득하였다 (11.6 mg 수득, >95.5％ e.e., 분석 체류 시간 17.5분)
Figure 112008025234514-PCT00360
실시예 73
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[8-( 메틸술포닐 ) 옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -2-일]-3- 피리디닐 }-N,2- 디메틸프로판아미드 ( E73 )
Figure 112008025234514-PCT00361
디클로로메탄 5 mL 중 조 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D80, 100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (44 ㎕, 0.32 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 0℃에서 염화메탄술포닐 (18 ㎕, 0.24 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 방치하였다. 염화메탄술포닐을 3 당량 더 첨가하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄으로 희석하여 포화 NaHCO3으로 추출하여 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, EtOAc)로 정제하였다. 표제 화합물 60 mg을 수득하였다.
MS (직접): m/z = 716 (M + 1).
Figure 112008025234514-PCT00362
실시예 74
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(9 aR 또는 9aS)-8-(메틸술포닐)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E74 - 거울상이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00363
N-[6-(8-아세틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E73, 55.5 mg)를 키랄 분리하여 그의 거울상이성질체를 단리하였다. 단일의 미확인 입체화학을 갖는, 1로 표시된 거울상이성질체를 하기 조건을 이용하여 단리하였다 (11.5 mg 수득, >99.5％ e.e., 분석 체류 시간 8.16분)
정제 조건:
제공된 양 55.5 mg
키랄 컬럼 키랄파크 에이디-에이취, (25×2.1) cm
이동상 n-헥산/에탄올 60/40％v/v
유속 13 mL/분
분석 조건:
키랄 컬럼 키랄파크 에이디-에이취, (25×0.46) cm
이동상 n-헥산/에탄올 60/40％v/v + 1％ 이소프로필아민
유속 0.8 mL/분
검출 200 내지 400 nm의 UV
Figure 112008025234514-PCT00364
실시예 75
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(9 aS 또는 9aR)-8-(메틸술포닐)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E75 - 거울상이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00365
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(9aR 또는 9aS)-8-(메틸술포닐)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E74 - 거울상이성질체 1)에 대하여 기재한 바와 같이, 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[8-(메틸술포닐)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E73)의 키랄 분리에 의해 표제 화합물을 2로 표시된 거울상이성질체로서 수득하였다 (12.6 mg 수득, >95.5％ e.e., 분석 체류 시간 14.36분).
Figure 112008025234514-PCT00366
실시예 76
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-(8- 메틸옥타 히드로 -2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E76)
Figure 112008025234514-PCT00367
아세토니트릴 5 mL 중 조 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D80, 100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 37％ 포름알데히드 수용액 (24 ㎕, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (50 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해하여 물 및 염수로 추출하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 → 디클로로메탄:MeOH, 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 58 mg을 수득하였다.
MS (직접): m/z = 652 (M + 1).
Figure 112008025234514-PCT00368
실시예 77
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(9 aS 또는 9 aR )-8- 메틸옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E77 - 거울상이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00369
N-[6-(8-아세틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E76, 50 mg)를 키랄 분리하여 그의 거울상이성질체를 단리하였다. 단일의 미확인 입체화학을 갖는, 1로 표시된 거울상이성질체를 하기 조건을 이용하여 단리하였다 (13 mg 수득, 70％ e.e., 분석 체류 시간 10.7분).
반-정제용 SFC ( 길슨 ) 조건:
제공된 양 50 mg
키랄 컬럼 키랄셀 오디-에이취, (25×2.1) cm
이동상 n-헥산/(에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민) 95/5％v/v
유속 22 mL/분
P 182 bar
T 36℃
검출 220 nm에서의 UV
분석용 SFC ( 베르거 ) 조건:
키랄 컬럼 키랄셀 오디-에이취, (25×0.46) cm
이동상 n-헥산/2-프로판올 85/15％v/v
유속 1.5 mL/분
P 180 bar
T 35℃
검출 220 nm에서의 UV
Figure 112008025234514-PCT00370
실시예 78
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(9 aR 또는 9aS)-8-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E78 - 거울상이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00371
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(9aS 또는 9aR)-8-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E77 - 거울상이성질체 1)에 대하여 기재한 바와 같이, 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(8-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E76)의 키랄 분리에 의해 표제 화합물을 2로 표시된 거울상이성질체로서 수득하였다 (12 mg 수득, >95.5％ e.e., 분석 체류 시간 13.9분).
Figure 112008025234514-PCT00372
실시예 79
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(3R,8 aR )-3-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2- 디메틸프로판아미드 ( E79 )
Figure 112008025234514-PCT00373
(3R,8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일메탄올 (190 mg, 1.22 mmol) [Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7), 1999-2005]을 톨루엔 10 mL 중에 용해한 후에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (323 mg, 0.607 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (리간드) (57 mg, 0.144 mmol) 및 Pd(dba)2 (35 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고 마지막에는 탄산세슘 (297 mg, 0.912 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 교반하였다. 3.5시간 후, 추가의 리간드 (55 mg, 0.139 mmol) 및 Pd(dba)2 (35 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 방치하였다. 이것을 실온으로 냉각시켜 MeOH 10 mL로 희석하고, 10 g SCX 컬럼에 로딩하여 MeOH로 세척하고 1 M 메탄올성 암모니아로 용출시켰다. SCX 컬럼에서 얻은 샘플을 속성 크로마토그래피로 추가로 정제하였다: 제1 컬럼: 실리 카, 시클로헥산:EtOAc 50:50 → 0:100; 제2 컬럼, NH2-개질된 실리카, 시클로헥산:EtOAc 100:0 → 0:100. 표적 물질 29 mg을 단리하였다.
O.A.HPLC, 5.20분에서의 피크, >99％ 순도 (UV).
LC/MS (제1 컬럼 후 체크함): m/z = 653
Figure 112008025234514-PCT00374
실시예 80
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(3R,8 aR )-3-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2- 디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 ( E80 )
Figure 112008025234514-PCT00375
출발 유리 염기 (E79, 25 mg, 0.038 mmol)를 디클로로메탄 0.3 mL 중에 용해하고, Et2O 중 1 M HCl (57 ㎕, 0.057 mmol)을 0℃에서 질소 스트림하에 첨가하였다. 상기 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하고 용매를 질소 스트림하에 제거하였다. 고체를 Et2O 및 펜탄으로 연화처리하여 생성물을 회백색 고체 (25 mg)로서 수득하였다.
O.A.HPLC, 5.20분에서의 피크, >99％ 순도 (UV).
Figure 112008025234514-PCT00376
실시예 81
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(3S,8 aR )-3-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 ( E81 )
Figure 112008025234514-PCT00377
(3S,8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일메탄올 [Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(7), 1999-2005] (230 mg, 1.47 mmol) 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (570 mg, 1.07 mmol)를 톨루엔 12 mL 중에 용해시켰다. 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (리간드) (78 mg, 0.20 mmol) 및 Pd(dba)2 (45 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고 마지막에는 탄산세슘 (697 mg, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀폐시키고, 상기 용액에 질소를 15분 동안 버블링하였다. 상기 반응 혼합물을 140℃로 15시간 동안 가열하였다. 상 기 혼합물을 EtOAc 100 mL로 희석하고 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 용매를 제거하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 50:50 → 0:100)로 정제하였다. HPLC로 추가로 정제하였다 (정제 조건: 컬럼 - 제미니(Gemini) C18 5 ㎛, 100×19 mm; 이동상 A - NH4HCO3 용액, 10 mM, pH 10; B - CH3CN, 구배 - 50％ (B) 1분, 50％ (B) → 65％ (B) 12분, 95％ (B) 6분; 유속 - 17 mL/분; UV 파장 범위 - 210 내지 350 nm; 질량 범위 - 100 내지 900 amu; 이온화 - ES+. 표제 화합물 31 mg을 단리하였다.
O.A. HPLC, 5.17분에서의 피크, >99％ 순도 (UV).
LC/MS: m/z = 653 (HPLC 분리로부터의 분석 데이타).
Figure 112008025234514-PCT00378
실시예 82
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(3S,8 aR )-3-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2- 디메 틸프로판아미드 히드로클로라이드 ( E82 )
Figure 112008025234514-PCT00379
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(3R,8aR)-3-(히드록시메틸)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 (E80)에 대한 절차에서 보고한 바와 같이, 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(3S, 8aR)-3-(히드록시메틸)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E81, 25 mg, 0.038 mmol)를 그의 히드로클로라이드로 전환시켰다. 표제 화합물 26 mg을 수득하였다.
O.A.HPLC, 5.13분에서의 피크, 98.6％ 순도 (UV).
Figure 112008025234514-PCT00380
실시예 83
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(3R,8 aS )-3-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 ( E83 )
Figure 112008025234514-PCT00381
톨루엔 3 mL 중 (3R,8aS)-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (D81, 200 mg, 0.739 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (304 mg, 0.569 mmol), (t-Bu3P)2Pd (58 mg, 0.114 mmol) 및 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 25％ 수용액 (35 ㎕)을 첨가하고, 마지막에는 50％ 수성 NaOH (68 ㎕)를 첨가하였다. 상기 반응물을 2회의 동결-펌프-해동 주기로 탈산소한 후에 90℃로 밤새 가열하였다. 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 샘플을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc, 95:5 → 60:40)로 정제하였다. O-TBDMS 보호된 중간체 230 mg을 단리하였다 (UPLC/MS: 0.89분에서의 피크, m/z = 767 (M + 1), 384 (M + 2)/2).
상기 중간체를 MeOH 10 mL 중에 용해하고, 진한 HCl 0.5 mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 상기 생성물을 SCX 카트리지로 단리하였다. 표제 화합물 133 mg을 단리하였다.
Figure 112008025234514-PCT00382
UPLC/MS: 0.71분에서의 피크, m/z = 653 (M + 1).
실시예 84
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(3S,8 aS )-3-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2- 디메틸프로판아미드 (E84)
Figure 112008025234514-PCT00383
톨루엔 2.5 mL 중 (3S,8aS)-3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (D82, 157 mg, 0.58 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (238 mg, 0.45 mmol) (t-Bu3P)2Pd (46 mg, 0.09 mmol) 및 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 25％ 수용액 (26 ㎕)을 첨가하고, 마지막에는 50％ 수성 NaOH (54 ㎕)를 첨가하였다. 상기 반응물을 동결-펌프-해동 주기로 탈산소시킨 후에 90℃로 7시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 UPLC/MS로 체크하였고, 이것은 0.84분에서의 예측된 생성물 피크를 보여주었으며, m/z = 767 (M + 1) 및 384 ((M + 2)/2)이었다. 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 샘플을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥 산:EtOAc 90:10 → 0:100)로 정제하였다. O-TBDMS 보호된 중간체 251 mg을 단리하였다.
상기 중간체를 MeOH 11 mL 중에 용해하고, 진한 HCl 0.55 mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 상기 생성물을 SCX 카트리지로 단리하였다. 표제 화합물 140 mg을 단리하였다.
Figure 112008025234514-PCT00384
O.A. HPLC: 5.20분에서의 피크, 98.9％ 순도 (UV).
실시예 85
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-( 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일)-4-(2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E85 )
Figure 112008025234514-PCT00385
DMSO 1 mL 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2002/16324 A1] (200 mg, 0.388 mmol), 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (EP 472826, 111 mg, 0.776 mmol) 및 탄산칼륨 (161 mg, 1.165 mmol)의 용액을 150℃로 47시간 동안 가열하였다. 이 것을 디클로로메탄으로 희석하고 염수로 추출하여 후처리하였다. 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 → 디클로로메탄:MeOH 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 92 mg을 수득하였다.
HPLC/MS: 2.11분에서의 피크, 621 (M + 1)
Figure 112008025234514-PCT00386
실시예 86
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(9 aR 또는 9aS)-헥사히드로피라 지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일]-4-(2- 메틸페닐 )-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E86 - 거울상이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00387
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-(헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-4-(2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E85, 87 mg)를 키랄 분리하여 그의 거울상이성질체를 단리하였다. 단일의 미확인 입체화학을 갖는, 1로 표시된 거울상이성질체를 하기 조건을 이용하여 단리하였다 (41 mg 수득, >99.5％ e.e., 분석 체류 시간 5.84분)
정제 조건:
제공된 양 87 mg
키랄 컬럼 키랄셀 오디-에이취, (25×2.1) cm
이동상 n-헥산/2-프로판올 94/6％v/v
유속 18 mL/분
검출 225 nm에서의 UV
분석 조건:
키랄 컬럼 키랄셀 오디-에이취, (25×0.46) cm
이동상 n-헥산/2-프로판올 85/15％v/v
유속 1.0 mL/분
P 180 bar
T 35℃
검출 225 nm에서의 UV
Figure 112008025234514-PCT00388
실시예 87
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(9 aS 또는 9aR)-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-(2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-N,2- 디메틸프로판아미 드 ( E87 - 거울상이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00389
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[(9aR 또는 9aS)-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-4-(2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판 아미드 (E86 - 거울상이성질체 1)에 대하여 기재한 바와 같이, 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-(헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-4-(2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (E85)의 키랄 분리에 의해 표제 화합물을 2로 표시된 거울상이성질체로서 수득하였다. 표제 화합물 35 mg을 수득하였다 (>95.5％ e.e., 분석 체류 시간 8.80분).
Figure 112008025234514-PCT00390
실시예 88
N-[6-[(3R,9 aR 또는 9aS)-8-아세틸-3-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-피라지노 [1,2-a]피라진 -2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E88 - 부분입체이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00391
N-[6-((3R,9aR 또는 9aS)-8-아세틸-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]메틸}옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D88, 148 mg)를 CH2Cl2 6 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액에 진한 HCl (0.3 mL)을 0℃에서 첨가하 고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. UPLC/MS 분석은 예측된 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다 (0.70분에서의 피크, m/z = 710 (M + 1), 355.7 ((M + 2)/2)). 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 106 mg 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00392
실시예 89
N-[6-[(3R,9 aS 또는 9aR)-8-아세틸-3-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-피라지노 [1,2-a]피라진 -2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E89 - 부분입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00393
MeOH 8 mL 중 N-[6-((3R,9aS 또는 9aR)-8-아세틸-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]메틸}옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D92, 199 mg, 0.242 mmol)의 용액에 진한 HCl 0.4 mL를 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. UPLC/MS 분석은 예측된 생성물로의 전환을 보여주었다 (0.75분에서의 피크, m/z = 710 (M + 1), 355.7 ((M + 2)/2)). 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지로 정제하여 고체를 수득하였고, 이것을 속성 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 → 디클로로메탄:(MeOH 중 0.5 M NH3) 95:5)로 추가로 정제하였다. 표제 화합물 121.6 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00394
실시예 90
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7R,9aR 또는 9 aS )-7- 메틸헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 ( E90 - 부분입체이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00395
톨루엔 2.1 mL 중 (7R,9aR 또는 9aS)-7-메틸옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D94, 50 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (131 mg, 0.246 mmol), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (25 mg, 0.0492 mmol) 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 16 ㎕)를 첨가 하고 마지막에는 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 29.5 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 3회의 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 이는 0.75분에서 예측된 생성물에 대한 피크를 보여주었다 (m/z = 653 (M + 1), 327 (M + 2)/2). 상기 용액을 EtOAc로 희석하여 포화 NaHCO3으로 추출하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc 70:30 → 0:100, 이후에는 EtOAc:MeOH 95:5)로 단리하여 표제 화합물 74 mg을 수득하였다.
HPLC: 5.30분에서의 피크, 98％ 순도 (UV).
Figure 112008025234514-PCT00396
실시예 91
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7R,9aS 또는 9aR)-7-메틸헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E91 - 부분입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00397
톨루엔 1.2 mL 중 (7R,9aS 또는 9aR)-7-메틸옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4] 옥사진 (D95, 28 mg, 0.18 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (73.5 mg, 0.138 mmol), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (14 mg, 0.028 mmol) 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 9 ㎕)를 첨가하고, 마지막에는 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 16.5 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 3회의 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 이는 0.78분에서 예측된 생성물에 대한 피크를 보여주었다 (m/z = 653 (M + 1), 327 (M + 2)/2). 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3으로 추출하여 건조 (Na2SO4)시켰다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc 100:30 → 0:100)로 단리하여 표제 화합물 49.6 mg을 수득하였다.
HPLC: 5.35분에서의 피크, 98％ 순도 (UV).
Figure 112008025234514-PCT00398
실시예 92
N-[6-[(7R)-8-아세틸-7-( 히드록시메틸 ) 옥타히드로 -2H- 피라지노[1,2-a]피라진 -2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5- 비스(트리플루오로메틸)페 닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E92 )
Figure 112008025234514-PCT00399
THF 2 mL 및 물 0.5 mL 중 {(3R)-2-아세틸-8-[5-[{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}(메틸)아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-3-일}메틸 아세테이트 (D97, 27 mg, 0.0472 mmol)의 용액에 1 M NaOH (1 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 UPLC/MS로 체크하였고, 이는 0.76분에서 예측된 생성물에 대한 피크를 보여주었다 (m/z = 710 (M + 1), 355 (M + 2)/2). 표적 화합물을 SCX로 단리하여 표제 화합물 21 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00400
부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 비율은 결정하지 않았다.
실시예 93
N-[6-[(3R,9 aR 또는 9aS)-8-아세틸-3-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피 라진 -2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E93 -부분입체이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00401
톨루엔 1.1 mL 중 {7R,9aR 또는 9aS)-2-아세틸-7-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (D100, 50 mg, 0.253 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (112.6 mg, 0.211 mmol), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (27 mg, 0.053 mmol) 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 14 ㎕)를 첨가하고, 마지막에는 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 25 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 3회의 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이것을 HPLC/MS로 체크하였고, 이는 2.07분에서 예측된 생성물에 대한 피크를 보여주었다 (m/z = 694 (M + 1)). 상기 용액을 EtOAc로 희석하여 포화 NaHCO3으로 추출하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (EtOAc → EtOAc:MeOH 90:10)로 단리하여 표제 화합물 138 mg을 수득하였다.
O.A. HPLC: 5.20분에서의 피크, 97％ 순도 (UV).
Figure 112008025234514-PCT00402
실시예 94
N-[6-[(3R,9 aS 또는 9aR)-8-아세틸-3-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E94 - 부분입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00403
톨루엔 1.1 mL 중 (7R,9aR 또는 9aS)-2-아세틸-7-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 및 (7R,9aS 또는 9aR)-2-아세틸-7-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (D100 및 D101, 75 mg, 0.38 mmol)의 용액에 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (169 mg, 0.317 mmol), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (40.5 mg, 0.079 mmol) 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 20 ㎕)를 첨가하고 마지막에는 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 38 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 3회의 동결-펌프-해동 주기로 탈기시켜 90℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이것을 HPLC/MS로 체크하였고, 이는 1.98분 및 2.28분에서 예측된 생성물에 대한 피크를 보여주었다 (m/z = 694 (M + 1)). 상기 용액을 EtOAc로 희석하여 포화 NaHCO3으로 추출하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 상기 생성물을 속성 크로 마토그래피 (디클로로메탄 → 디클로로메탄:MeOH 90:10)로 단리하였다. 표제 화합물 32.4 mg을 수득하였다.
O.A. HPLC: 5.25분에서의 피크, 95％ 순도 (UV).
Figure 112008025234514-PCT00404
실시예 95 및 실시예 96
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(4S 또는 4R,8 aR )-4-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2-디메틸프로판아미드 ( E95 - 부분입체이성질체 1)
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(4R 또는 4S,8aR)-4-(히드록시메틸)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E96 - 부분입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00405
DMSO (0.75 mL) 중 (8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-일메탄올 (D112, 73 mg, 0.468 mmol) 및 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (124 mg, 0.234 mmol)의 용액에 K2CO3 (96 mg, 0.702 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 36시간 동안 120/150℃에서 교반하였다.
2종의 부분입체이성질체들을 SCX로 정제한 후에 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH 98:2)를 실시하여 단리하였다.
E95 - 부분입체이성질체 1 (40 mg )
MS: m/z = 653 (M + 1) 및 327 (M/2+1)
HPLC: t = 5.22분에서의 피크
Figure 112008025234514-PCT00406
E96 - 부분입체이성질체 2 (33 mg )
MS: m/z = 653 (M + 1) 및 327 (M/2+1)
HPLC: t = 5.152분에서의 피크
Figure 112008025234514-PCT00407
실시예 97 및 실시예 98
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(4S 또는 4R,8aS)-4-(히드록시메틸)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3-피리디닐}- N,2-디메틸프로판아미드 ( E97 - 부분입체이성질체 1)
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(4R 또는 4S,8aS)-4-(히드록시메틸)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E98 - 부분입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00408
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (375 mg, 0.705 mmol) 및 K2CO3 (389 mg)에 DMSO (2.3 mL) 중 (8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-일메탄올 (D117, 220 mg, 1.41 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30시간 동안 150℃에서 교반하였다.
2종의 부분입체이성질체들을 SCX로 정제한 후에 크로마토그래피 (실리카 카트리지, CH2Cl2:MeOH 98:2)를 실시하여 단리하였다.
E97 - 부분입체이성질체 1 (150 mg ):
MS: m/z = 653 (M + 1) 및 327 (M/2+1)
HPLC: t = 5.18분에서의 피크
UPLC/MS: m/z = 653 (M + 1) 및 327 (M/2+1), t = 0.70분
Figure 112008025234514-PCT00409
E98 - 부분입체이성질체 2 (75 mg ):
MS: m/z = 653 (M + 1) 및 327 (M/2+1)
HPLC: t = 5.15분에서의 피크
UPLC/MS: m/z = 653 (M + 1) 및 327 (M/2+1), t = 0.72분
Figure 112008025234514-PCT00410
실시예 99
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[{7R,9aR 또는 9aS)-7-(히드록시메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E99 - 부분입체이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00411
0℃로 냉각시킨 메탄올 (8 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[(7R,9aR 또는 9aS)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D124, 201 mg, 0.24 mmol)의 용액에 12 N HCl (0.47 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 이것을 SCX 카트리지로 정제하였다. 2 M 메탄올성 암모니아로 용출시킨 분획물을 합하고 건조해질 때까지 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (155 mg, y = 90％)로서 수득하였다.
HPLC: t = 5.65분에서의 피크
HPLC/MS: m/z = 717 (M + 1), t = 2.88분
Figure 112008025234514-PCT00412
실시예 100
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7R,9aS 또는 9aR)-7-(히드록시메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1- c][1,4]티아진 - 8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E100 - 부분입체이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00413
0℃로 냉각시킨 메탄올 (5 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-[(7R,9aS 또는 9aR)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (D125, 127.4 mg, 0.153 mmol)의 용액에 12 N HCl (0.3 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 SCX 카트리지로 정제하였다. 2 M 메탄올성 암모니아로 용출시킨 분획물을 합하고 건조해질 때까지 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (104 mg, y = 95％)로서 수득하였다.
HPLC: t = 5.54분에서의 피크
HPLC/MS: m/z = 717 (M + 1), t = 2.91분
Figure 112008025234514-PCT00414
실시예 101
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7R,9 aR 또 는 9aS)-7-[(메틸옥시)메틸]-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1- c][1,4]티아진 -8(1H)-일]-3- 피리디닐 }-N,2- 디메틸프로판아미드 ( E101 - 부분 입체이성질체 1)
Figure 112008025234514-PCT00415
THF (1 mL) 중 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[{7R,9aR 또는 9aS)-7-(히드록시메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 (E99, 15 mg, 0.021 mmol)의 용액에 N2하에 실온에서 60％ NaH (1 mg, 0.023 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, MeI (2 ㎕, 0.021 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 시간 동안에 추가량의 NaH (2 mg, 0.046 mmol) 및 MeI (4 ㎕, 0.042 mmol)를 조금씩 첨가하였다.
상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조시키고 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피로 2회 정제 (실리카, 첫번째는 CH2Cl2:MeOH 1:0 → 8:2, 두번째는 CH2Cl2:MeOH 1:0 → 9:1)하여 표제 화합물 (12.4 mg, y = 81％)을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00416
실시예 102:
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-[6-[(7S,9 aS )-7-( 플루오로메틸 ) 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 -8(1H)-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 ( E102 )
Figure 112008025234514-PCT00417
톨루엔 (1 mL) 중 (7S,9aS)-7-(플루오로메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D129, 14.9 mg, 0.086 mmol)의 용액에 N2하에 실온에서 2-클로로피리딘 (35 mg, 0.066 mmol)을 첨가한 후에 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 (25％ 수용액 4 ㎕), 비스-트리-tert-부틸포스핀 팔라듐 (7 mg) 및 수산화나트륨 용액 (50％ 수용액 8 ㎕)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동결-펌프-해동 주기로 탈기시킨 후에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 EtOAc 및 NaHCO3을 첨가하여 2개의 상들이 분리되었고, 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조 (Na2SO4)시켜 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 크로 마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 7:3 → 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색빛 발포체 (30 mg, y = 68％)로서 수득하였다.
UPLC/MS: m/z = 671 (M + 1), t = 0.93분
Figure 112008025234514-PCT00418
실시예 103
HCl : N-[6-[(9 aR 또는 9aS)-8-아세틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3- 피리디닐 ]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드 ( E103 - 거울상이성질체 2)
Figure 112008025234514-PCT00419
디에틸 에테르 중 N-[6-(8-아세틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드, 거울상이성질체 2 (E72, 19 mg, 보고된 것과 유사한 분석 특징을 갖는 상이한 제제로부터의 샘플)의 용액에 0℃에서 디에틸 에테르 중 1 M HCl 용액 33.5 ㎕를 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 교반하고, 용매를 질소 스트림하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 연화처리하고 여과로 수집하였다. 표적 화합물 20 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00420
실시예 104
2-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-N-{4-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-6-[(7R,9 aR )-7-( 히드록시메틸 ) 헥사히드로피라지노 [2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드 ( E104 )
Figure 112008025234514-PCT00421
(7R,9aR)-7-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (D132, 85 mg, 0.297 mmol)을 실온에서 교반하며 톨루엔 1 mL 중에 용해시켰다. 톨루엔 1 mL를 더 첨가하여 완벽한 용해를 달성하였다. 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-N,2-디메틸프로판아미드 [WO 2005/002577] (143 mg, 0.268 mmol)의 샘플을 첨가한 후에 톨루엔 1 mL 중 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (리간드) (13 mg, 0.033 mmol) 및 Pd(dba)2 (8 mg, 0.014 mmol)의 용액을 첨가하였 다. 칼륨 tert-부톡시드 (39 mg, 0.406 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 용기를 밀폐시켜 배기시키고 아르곤으로 재충전하였다. 상기 혼합물을 극초단파 조사하에 140℃에서 15분 동안 반응시킨 후에 30분 더 반응시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 30 mL로 희석시키고 포화 NaHCO3으로 추출하여 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 제거하였다. 상기 생성물을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 100:0 → 80:20)로 정제하였다. 부분적으로 정제된 샘플을 수득하였다. UPLC/MS로 분석 (순도: UV 추적시(trace) 24％, MS 추적시 58％)하고 탈보호 단계에 바로 사용하였다. UPLC/MS: 1.21분에서의 피크, m/z = 783 (M + 1), 392 (M + 2/2).
상기 중간체 (55 mg)를 메탄올 2 mL 중에 용해하고 진한 HCl 0.1 mL를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 SCX 카트리지에 로딩하여 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 1 M 암모니아로 용출시켰다. UPLC/MS 분석은 0.75분에서 예측된 생성물 피크를 보여주었다 (m/z = 669, M + 1; 335, (M + 2)/2). 이것을 속성 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산:EtOAc 50:50 → 0:100)로 추가로 정제하였다. 12 mg을 수득하였다.
Figure 112008025234514-PCT00422
생물학적 데이타
하기 검정에 따라, 본 발명의 화합물을 시험관내 생물학적 활성에 대하여 시험할 수 있다:
NK 결합 친화도의 측정
본 발명에 따른 화합물의 NK 결합 친화도를 하기하는 섬광 근접 검정 (Scintillation Proximity Assay, SPA)을 이용하여 측정하였다 (문헌 ([H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 1997, 281(3), 1303-1311], [H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381], [G. A. M. Giardina et al J.Med.Chem 1999, 42, 1053-1065]) 참조). 125I-물질 P, 125I-NKA 및 125I-[MePhe7]-NKB를 각각 NK1, NK2 및 NK3 수용체의 결합 SPA에 사용하였다. 폴리스티렌 리드시커(Leadseeker) WGA-SPA 비드 (아머샴 바이오사이언시스(Amersham Biosciences))를 NK1, NK2 또는 NK3을 발현하는 CHO 세포주로부터 얻은 원형질막과 검정 완충제 (75 mM Tris pH 7.8, 75 mM NaCl, 4 mM MnCl2, 1 mM EDTA, 0.05％ Chaps, 1 mM PMSF) 중에 비드/막 비율이 20:1 (w/w)이도록 혼합하였다. 상기 혼합물을 빙상에 20분 동안 두어 막/비드 복합체가 형성되도록 한 후에 BSA를 최종 농도 1％로 첨가하였다. 빙상에서 20분 더 인큐베이션한 후, 비드/막 복합체를 2회 세척하여 검정 완충제 중에 현탁시켰다. 이어서, 상기 비드/막 복합체에 125I-표지된 리간드를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물 10 ㎕를, 100％ DMSO 중에 미리 분배해 둔 100 ㎕ 화합물을 함유하는 적은 부피의 그라이너(Greiner) 384웰 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 이어서, 플레이트를 밀봉하고 1100 rpm에서 펄스 회전시켰다. 2시간 내지 3시간 동안 진탕시키면서 실온에서 인큐베이션한 후에 플레이트를 2분 동안 1100 rpm에서 회전시키고, 618 nm 필터를 장착한 뷰럭스(Viewlux) 화상기 (퍼킨 엘머(PerkinElmer))에서 5분 동안 측정하였다. 각각의 수용체에 대한 방사성 리간드 결합의 억제는 신호의 감소로 측정하였다. pKi는 별도의 실험으로 결정한 각 방사성 리간드의 Kd 를 이용하여 계산하였다.
NK 기능적 친화도의 측정: 칼슘 동원 검정 (FLIPR): BacMan은 NK 수용체를 발현함.
본 발명의 화합물이 NK 수용체와 그의 리간드의 상호작용으로 유도되는 세포내 칼슘 방출을 억제하는 효과를 결정하기 위해서 FLIPR 기술을 이용한 기능적 검정으로 본 발명의 화합물을 추가로 특징규명하였다. NK1, NK2 및 NK3 수용체를 발현하는 재조합 BacMan 바이러스를 일시적으로 형질도입한 인간 U2OS 세포를 본 연구에 사용하였다 (문헌 [J. P. Condreay et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(1):127-132] 참조). 간략하게 설명하면, U2OS 세포를 조직 배양 플라스크에서 수거하여 세포 밀도 200K 내지 300K개/mL로 재현탁하고 NKR 유전자를 보유하는 재조합 BacMan 바이러스와 세포 1개 당 바이러스의 비율이 1％ (v/v)이도록 혼합하였다. 이어서, 10K 내지 15K개 세포/웰로 384웰 그라이너 바이오-온 플레이트에 배양 배지 (10％ FBS를 함유하는 DMEM) 중에 접종하고, CO2에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 배지를 흡인해 내고 18시간 내지 24시간이 지난 후에, 세포를 세포질 칼슘 지시자인 칼슘 3(Calcium 3) 염료 (모레큘라 디바이시스 컴퍼니(Molecular Devices Co.))와 함께 30 ㎕/웰 완충제 (20 mM Hepes를 함유하는 행 크 균형 염(Hank's balanced salt)) 중에 로딩하고, CO2에서 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 여러가지 농도의 화합물을 함유하는 10 ㎕/웰 검정 완충제 (20 mM Hepes를 함유하는 행크 균형 염)를 상기 세포에 가하여 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 마지막으로, 0.1％ BSA를 함유하는 검정 완충제 중 10 ㎕/웰의 NKR 리간드를 상기 세포에 가하고, 형광 신호를 FLIPR 시스템에서 판독하였다. 물질 P, NKA 및 NKB 펩티드를 NK1, NK2 및 NK3 수용체 각각에 대한 리간드로 사용하였다. 각 화합물의 IC50 값은 11-지점 3×-희석 억제 곡선으로 결정하였다. 각 길항제의 효력 (fpKi)은 별도의 실험에서 결정된 리간드의 EC50을 사용한 쳉-프루스오프(Cheng-Prusoff) 방정식에 따라 pIC50으로부터 계산하였다.
NK 3 기능적 친화도의 측정: 칼슘 동원 검정 (FLIPR): NK 수용체를 안정적으로 발현함.
인간 클로닝된 뉴로키닌 3 (NK3) 수용체를 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 (HEK 293) 세포를 5％ 소 태아 혈청, 1％ L-글루타민 및 400 내지 500 ㎍ 제네티신이 보충된 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium, MEM, 31095-029 인비트로젠 라이프 테크놀로지스(Invitrogen Life Technologies), 영국 파이슬리 소재) 중에 유지시키고, 아큐타제(Accutase) (피에이에이 랩스(PAA Labs), 오스트리아 소재)를 사용하여 서브배양하였다. 세포를 가습 인큐베이터 중에 37℃에서 5％ CO2/O2에서 유지시켰다. 세포내 Ca2 +에 있어서의 변화는, 형광 영상화 플레이트 판독기(Fluorescence Imaging Plate Reader, FLIPR) (모레큘라 디바이시스, 미국 캘리포니주 선니발 소재)를 사용하여 문헌 [Jerman et al, (2001)]에 기재된 것과 유사한 방법으로 측정하였다. 인간 NK3 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK 293 세포를 폴리-d-리신으로 코팅된, 흑색 벽의 투명한 기재의 96웰 플레이트 (코스타(Costar), 영국 소재)에 웰 1개 당 25,000개 세포의 밀도로 접종하여 밤새 인큐베이션시켰다. 세포를 프로베네시드 (2.5 mM)를 함유하는 티로데스(Tyrodes) 완충제 (NaCl, 145 mM; KCl, 2.5 mM; HEPES, 10 mM; 글루코스, 10 mM; MgCl2, 1.2 mM; CaCl2, 1.5 mM) 중 칼슘 플러스 리에이전트(Calcium Plus Reagent) (모레큘라 디바이시스)와 함께 인큐베이션 (37℃, 60분)한 후에 완충제 또는 길항제 (50 ㎕)와 함께 인큐베이션 (30분, 37℃)하였다. 이어서, 상기 플레이트를 FLIPR에 놓고 NKB 50 ㎕를 첨가하여 (10 pM 내지 1 μM의 최종 농도), 형광에 있어서의 변화를 모니터링하였다. 형광에 있어서의 최고 변화는 처음 5초 이내에 발생하였고, 기준값(baseline)을 감하여 보고하였다. 농도-반응 곡선을 4-파라미터 로지스트 방정식 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism), 그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad Software Inc.))으로 분석하여 pEC50 값 (-log EC50)을 얻었고, pA2 값은 쉴드(Schild) 분석으로 얻었다. 데이타는 3벌의 별도 실험에 대한 평균±평균의 표준 오차이다.
[ 3 H] 이노시톨 포스페이트 축적 검정
[3H] 이노시톨 포스페이트 축적은 문헌 [Brandish et al., (2003)]의 방법을 이용하여 결정하였다. 간략하게 설명하면, 인간 골육종 세포 (U-2OS 세포)를 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM) 중에서 배양하였다. 세포를 37℃ 가습 인큐베이터 중에 5％ CO2/O2에서 유지시켰다. 모든 세포 배양 시약은 영국 파이슬리 소재의 인비트로젠에서 구입한 것이었다. U-2OS 세포를 전면성장시까지 성장시키고 수거하여 성장 배지 중에 1 mL 당 250000개 세포 밀도로 현탁시켰다. 이어서, 인간 NK3 BacMam 바이러스를 세포 1개 당 50 플라크 형성 유닛의 농도로 가하였다. 웰 1개 당 25000개 세포로 흑색 벽의 투명한 기재의 96웰 플레이트 (코닝 코스타(Corning Costar), 영국 소재)에 접종하고 밤새 인큐베이션하였다.
성장 배지를 흡인한 후에 세포를 2×200 ㎕ 이노시톨 무함유 (IF) 검정 배지, 3％ 소 혈청 알부민, 2 μM L-글루타민으로 세척하였다. 세포를 웰 1개 당 1 μCi의 [3H]-myo-이노시톨 (아머샴, 영국 소재)의 존재하에 이노시톨 무함유 DMEM과 함께 16시간 동안 인큐베이션하였다.
이어서, 성장 배지를 흡인하고, 세포를 2×200 ㎕ IF DMEM으로 세척하였다. 세포를 시험 화합물 없이 또는 시험 화합물과 함께 예비인큐베이션 (30분, 37℃)한 후에 여러가지 농도의 NKB (0.1 nM 내지 10 mM)를 LiCl (5 mM)의 존재하에 가하였 다. 30분 동안 효능제와 함께 인큐베이션한 후에, 검정 배지를 흡인하고 상기 세포에 0.1 M 포름산 200 ㎕를 가하여 검정을 종료하였다. 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 분취액 20 ㎕를 솔리드 화이트의 피코-플레이트 (퍼킨 엘머)에서 규산이트륨 비드 80 ㎕와 혼합하였다. 플레이트를 1시간 동안 완만하게 진탕시킨 후에 상기 비드 혼합물이 2시간 동안 침강되도록 하였다. 플레이트를 탑카운트(TopCount) (퍼킨 엘머)에서 계수하였다. 데이타는 최대 NKB 반응의 백분율(％)로 제시하였다. 농도-반응 곡선을 4-파라미터 로지스트 방정식 (그래프패드 프리즘, 그래프패드 소프트웨어 인크.)으로 분석하고, pA2 값은 쉴드 분석으로 얻었다. 데이타는 3벌의 별도 실험에 대한 평균±평균의 표준 오차이다.
결과
실시예 E1 내지 실시예 E33의 화합물을 NK1 결합 친화도 검정에서 시험하였고, 결합 친화도 > 8.0 pKi를 나타냈다.
실시예 E34 내지 실시예 E40 및 실시예 E72의 화합물은 NK1 결합 친화도 검정에서 결합 친화도 > 8.5 pKi를 나타냈다.
실시예 E41 내지 실시예 E71 및 실시예 E73 내지 실시예 E104의 화합물은 NK1 결합 친화도 검정에서 결합 친화도 > 8.0 pKi를 나타냈다.
실시예 E1 내지 실시예 E33의 화합물을 NK3 결합 친화도 검정에서도 시험하였고, 결합 친화도 > 5.5 pKi를 나타냈다.
실시예 E34 내지 실시예 E40 및 실시예 E72의 화합물은 NK3 결합 친화도 검정에서 결합 친화도 ≥ 8.0 pKi를 나타냈다.
실시예 E41 내지 실시예 E71 및 실시예 E73 내지 실시예 E104의 화합물은 NK3 결합 친화도 검정에서 결합 친화도 > 5.0 pKi를 나타냈다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure 112008025234514-PCT00423
    상기 식에서,
    X는 질소 원자를 나타내고,
    Y는 -C(H2)-, (-C(H2)-)2, -S(O2)- 또는 -C(=O)-를 나타내고,
    Z는 -C(H2)-, -S(O2)-, -N(RZ)-, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    A는 수소 또는 -CH2OH를 나타내고,
    RZ는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -COR7 또는 -SO2R7을 나타내고,
    R1은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, =O, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 히드록실 또는 -CH2OH를 나타내고,
    m은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    R2는 할로겐, =O, C1 - 6알킬 (1개 이상의 히드록실기로 임의로 치환됨), -COOR7, -CONR7R8, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6알킬OC1 - 6알킬을 나타내고,
    n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R3은 -아릴기, -헤테로아릴기, -헤테로시클릴기, -아릴-아릴기, -아릴-헤테로아릴기, -아릴-헤테로시클릴기, -헤테로아릴-아릴기, -헤테로아릴-헤테로아릴기, -헤테로아릴-헤테로시클릴기, -헤테로시클릴-아릴기, -헤테로시클릴-헤테로아릴기 또는 -헤테로시클릴-헤테로시클릴기를 나타내고, 이들 모두가 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개 또는 3개)의 할로겐, C1 - 6알킬기 (1개 이상의 히드록실기로 임의로 치환됨), C3 - 8시클로알킬기, C1 - 6알콕시기, 히드록실기, 할로C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알콕시기, 시아노기, -S-C1 - 6알킬기, -SO-C1 - 6알킬기, -SO2-C1-6알킬기, -COR7기, -CONR7R8기, -NR7R8기, -NR7COC1 - 6알킬기, -NR7SO2-C1 - 6알킬기, -C1 - 6알킬-NR7R8기, -OCONR7R8기, -NR7CO2R8기 또는 -SO2NR7R8기로 임의로 치환될 수 있고,
    R4 및 R5는 독립적으로 C1 - 6알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착 된 탄소 원자와 함께 C3 - 8시클로알킬기를 형성할 수 있고,
    R6은 할로겐, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알콕시를 나타내고,
    s는 0 내지 4의 정수를 나타내며,
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 C3 - 8시클로알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 산소 원자를 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -S(O2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(=O)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, p가 1을 나타내고 q가 2를 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, p가 2를 나타내고 q가 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 -S(O2)-를 나타내는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내며 Z가 -N(RZ)-를 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, p가 0을 나타내고 q가 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 -C(H2)-를 나타내며 Z가 -C(H2)-를 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1을 나타내는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1을 나타내는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 =O, 히드록실 또는 -CH2OH를 나타내는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 =O, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬OC1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬 또는 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A가 수소 또는 -CH2OH를 나타내는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1 - 6알킬을 나타내는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -N(RZ)-를 나타내고 RZ가 수소, C1 - 6알킬, -COR7 또는 -SO2R7을 나타내는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R7이 C1 - 6알킬을 나타내는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐 또는 C1 - 6알킬기로 일치환된 -아릴, 할로겐 및 C1 - 6알킬기로 이치환된 -아릴, 1개 이상의 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬로 일치환된 -아릴, 할로겐으로 이치환된 -아릴, C1 - 6알킬로 일치환된 -헤테로아릴, 또는 할로겐 및 C1 - 6알킬기로 이치환된 -헤테로아릴을 나타내는 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5가 둘다 C1 - 6알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 8시클로알킬기를 형성하는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, s가 2를 나타내고 R6기가 둘다 할로C1-6알킬인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 산소 원자를 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 R3이 할로겐 및 C1 - 6알킬기로 이치환된 -아릴을 나타내고 R4와 R5가 둘다 C1 - 6알킬을 나타내고 s가 2를 나타내며 이때의 R6기는 둘다 할로C1-6알킬인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소 원자를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 -S(O2)-를 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 R3이 할로겐 및 C1 - 6알킬기로 이치환된 -아릴을 나타내고 R4와 R5가 둘다 C1 - 6알킬을 나타내고 s가 2를 나타내며 이때의 R6기는 둘다 할로C1 - 6알킬인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 (- C(H2)-)2를 나타내고 Z가 -N(RZ)-를 나타내고 n이 1을 나타내고 R2가 히드록실기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고 R3이 할로겐 및 C1 - 6알킬기로 이치환된 -아릴을 나타내고 R4와 R5가 둘다 C1 - 6알킬을 나타내며 s가 2를 나타내며 이때의 R6기는 둘다 할로C1 - 6알킬인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, p와 q가 둘다 1을 나타내고 n과 m이 둘다 0을 나타내고 A가 수소를 나타내고 X가 질소를 나타내고 Y가 (-C(H2)-)2를 나타내고 Z가 -N(RZ)-를 나타내고 R3이 할로겐 및 C1 - 6알킬기로 치환된 -아릴을 나타내고 R4와 R5가 둘다 C1-6알킬을 나타내고 s가 2를 나타내며 이때의 R6기는 둘다 할로C1 - 6알킬이고 RZ는 -COR7을 나타내며 이때의 R7은 C1 - 6알킬인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 E1 내지 화학식 E104의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  27. 제1항에 있어서,
    2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aS)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드,
    2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aR)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드,
    2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S)-7-(히드록시메틸)-2,2-디옥시도헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드, 및
    N-[6-[(3S)-8-아세틸-3-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  28. 제1항에 있어서, 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-[(7S,9aR)-7-(히드록시메틸)헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일]-3-피리디닐}-N,2-디메틸프로판아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  29. 제1항에 있어서, N-[6-[(9aS 또는 9aR)-8-아세틸옥타히드로-2H-피라지 노[1,2-a]피라진-2-일]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미드 (거울상이성질체 2, 여기서의 "거울상이성질체 2"는 본원에 기재된 실시예 72에 따라 제조된 미확인 절대 입체화학의 단일 거울상이성질체를 의미함)인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  30. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 임의로 보호된 그의 유도체와 반응시키는 단계, 및
    이후에는 임의로
    (b) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호하는 단계, 및
    (c) 화학식 I의 다른 화합물로 상호전환시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112008025234514-PCT00424
    <화학식 III>
    Figure 112008025234514-PCT00425
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, s, m, n, p, q, X, Y, Z 및 A는 상기 정의한 바와 같고,
    L1은 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자 (예컨대 염소)를 나타낸다.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  32. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  33. 정신병적 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  34. 정신병적 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  35. 정신병적 장애의 치료가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능 한 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신병적 장애의 치료 방법.
  36. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 정신병적 장애의 치료용 제약 조성물.
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