BRPI0612590A2 - uso de lactobacilos para aumentar a absorção de um metal escolhido a partir de fe, zn, ca e ìons desses - Google Patents
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Abstract
USO DE LACTOBACILOS PARA AUMENTAR A ABSORçãO DE UM METAL ESCOLHIDO A PARTIR DE Fe, Zn, Ca E ìONS DESSES. A presente invenção refere-se ao uso de pelo menos uma cepa de Lactobacillus plantarum escolhida a partir do grupo que compreende Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacilius plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacilius plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, Lactobacillus piantarum HEAL 99, DSM 15316, e uma parte desses para a preparação de uma composição para aumentar a absorção de pelo menos um tipo de íon de metal/metal em um mamífero, preferivelmente um ser humano.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DELACTOBACILOS PARA AUMENTAR A ABSORÇÃO DE UM METAL ESCOLHIDO A PARTIR DE Fe, Zn, Ca E ÍONS DESSES".
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de pelo menos uma cepaespecificada de Lactobacillus plantarum para aumentar a absorção de me-tais/íons de metal em um mamífero. A invenção ainda se refere apo uso depelo menos uma cepa especificada de Lactobacillus plantarum para a prepa-ração de uma composição farmacêutica e a composições que compreendempelo menos uma cepa especificada de Lactobacillus plantarum.
Antecedente Técnica
A deficiência de ferro e depósitos baixos de ferro são prevalen-tes em crianças, adolescentes e mulheres em idade reprodutiva tanto empaíses ocidentais como em desenvolvimento. Uma causa da deficiência deferro é a baixa biodisponibilidade de ferro a partir dos alimentos, que é parci-almente devida a fatores inibidores na dieta, tais como ácido fítico e compos-tos fenólicos. Outros fatores aumentam a absorção de ferro. Esses incluemtecido muscular, ácido ascórbico e certos outros ácidos orgânicos.
Ácido fítico é encontrado principalmente na fração de fibra decereais, vegetais e frutas. O efeito inibidor do ácido fítico é devido à forma-ção de complexos insolúveis com o ferro no pH intestinal. Uma redução noconteúdo de ácido fítico nesses alimentos ou uma maneira de inibir ligaçãode complexo com ferro poderia eliminar o problema da baixa absorção deferro a partir de alimentos que são ricos em ferro e que de outra maneira sãoconsiderados como saudáveis e nutritivos. O ácido fítico é hidrolisado porfitases encontradas em certas plantas, microrganismos e tecidos de animais.A maioria das fitases de cereal tem um pH ótimo na faixa de 5.0 - 5.6. Peladiminuição do pH dos alimentos, as fitases endógenas em cereais e vegetaispodem ser ativadas e dessa maneira reduzir o conteúdo de ácido fítico, co-mo, por exemplo, na fermentação por levedura.
EP 003 532 descreve o uso de Iactobacilos na preparação decomposições enterais não-fermentadas para facilitar ou aumentar a absor-ção de minerais a partir da dieta. Os únicos experimentos realizados nesseque apoiam a dita absorção reivindicada é um modelo in vitro de respostasou transporte de cálcio usando linhagens Caco-2 intestinais (uma linhagemde célula carcinogênica).
De acordo com a presente invenção, a absorção de metal/íon demetal foi realizada em um estudo in vivo em humanos. Surpreendentementefoi descoberto que nem todos os Iactobacilos têm a absorção desejada comoreivindicado em EP 1 003 532. Foi descoberto ainda que certas cepas espe-cíficas de Lactobacillus plantarum alcançam uma absorção surpreendente-mente boa dos ditos metais/íons de metal no corpo.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se em um aspecto ao uso de pelomenos uma cepa de Laetobaeillus plantarum escolhida a partir do grupo quecompreende Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus planta-rum 299v, DSM 9843, Laetobaeillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Laeto-baeillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, Laetobaeillus plantarum HEAL 99,DSM 15316, e uma parte desses, para a preparação de uma composiçãopara aumentar a absorção de pelo menos um tipo de metal/íon de metal emum mamífero, preferivelmente um ser humano.
Pelo fornecimento do uso das composições acima mencionadas,a saúde em geral de mamíferos, preferivelmente seres humanos e especifi-camente mulheres e crianças, pode ser significativamente melhorada pelaabsorção aumentada dos ditos metais/íons de metal no corpo. Assim, o cor-po humano pode fazer uso de uma porção maior dos metais/íons de metalno alimento consumido, levando a uma melhor condição de saúde em gerale os indivíduos se sentirão melhor. Uma vantagem adicional da invenção éque os indivíduos não precisam aumentar o consumo dos respectivos me-tais/íons de metal, tais como Fe, de maneira a atingir a absorção desejada.Ela ocorrerá sem a adição de quantidades suplementares dos respectivosmetais/íons de metal. Assim, efeitos negativos que podem surgir a partir deum consumo aumentado de, por exemplo, Fe, que anteriormente havia sidoa maneira de aumentar a absorção de um certo metal, podem ser evitados.Exemplos de tais efeitos negativos que podem ser evitados com a presenteinvenção são o câncer de cólon, isto é, foi observado que um consumo muitoalto de Fe pode levar ao câncer de cólon, veja por exemplo "Iron intake andthe risk of colorectal câncer", Wurzelmann Jl et al, in Câncer Epidemiol Bio-markers Prev. 1996 Jul; 5(7) :503-7.
Em outro aspecto, a invenção se refere a um método para au-mentar a absorção de pelo menos um tipo de metal/íon de metal em ummamífero, preferivelmente ser humano, pela administração de uma compo-sição que compreende pelo menos uma cepa de Lactobacillus plantarumescolhida a partir do grupo que compreende Lactobacillus plantarum 299,DSM 6595, LactobaciHus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus planta-rum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillusplantarum HEAL 19, DSM 15313, eLactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316 e uma parte desses.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se ao uso de pelomenos uma cepa de LactobaciHus plantarum escolhida a partir do grupo quecompreende Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus planta-rum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lacto-baeillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, e Lactobaeillus plantarum HEAL99, DSM 15316, e uma parte desses, para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para tratamento de anemia, osteoporose ou qualquer outro dis-túrbio onde uma deficiência de pelo menos um dos metais/íons de metal es-colhidos a partir do grupo que compreende Fe, Zn, Ca e Mg e Tons desses éum problema.
Qualquer distúrbio ou doença na qual há uma deficiência de umdos metais/íons de .metal mencionados acima pode ser tratada ou prevenidacom o uso de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.
Em outro aspecto ainda, a invenção refere-se a uma composiçãoque compreende pelo menos uma cepa de Lactobaeillus plantarum escolhi-da a partir do grupo que compreende Lactobaeillus plantarum 299, DSM6595, Lactobaeillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobaeillus plantarumHEAL 9, DSM 15312, Lactobaeillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, Lacto-baeillus plantarum HEAL 99, DSM 15316, e uma parte desses, em combina-ção com pelo menos um metal/íon de metal escolhido a partir do grupo quecompreende Fe, Zn, Ca, Mg e íons desses .
Descrição da Invenção
Em uma modalidade da invenção, o dito pelo menos um me-tal/íon de metal é escolhido a partir do grupo que compreende Fe, Zn, Ca eMg e íons desses. Ainda é possível que o dito pelo menos um metal/íon demetal esteja associado com outro elemento ou ligado.em complexo com ou-tro elemento. Assim, a absorção aumentada pode ocorrer com qualquer umdos metais/íons de metal mencionados, ainda que os metais/íons de metalexistam em outra forma.
Em outra modalidade da invenção, a dita pelo menos uma cepapode ser viável, inativada ou suprimida, ou morta, contanto que a absorçãoaumentada desejada dos metais/íons de metal seja obtida. Além disso, adita pelo menos uma cepa pode ser modificada geneticamente.
Em outra modalidade da invenção, a dita composição compre-ende um material veículo. O dito material veículo pode ser escolhido a partirdo grupo que compreende mingau de farinha de aveia, alimentos fermenta-dos de ácido lático, amido resistente, inulinas, frutanos, e alcoóis de açúcar,fibras dietéticas, carboidratos, proteínas, proteínas glicosiladas e lipídios. Oveículo pode ser ainda uma combinação dos veículos acima mencionados,fornecendo uma mistura de, por exemplo, um lipídio, um carboidrato e umaproteína. O dito material veículo pode ser fermentado com uma ou mais dascepas escolhidas a partir do grupo que compreende Lactobacillus plantarum299, DSM 6595, Lactobaçillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillusplantarum HEAL 9, DSM 15312, Laetobaeillus plantarum HEAL 19, DSM15313, e Laetobaeillus plantarum HEAL 99, DSM 15316.
Em uma modalidade adicional da invenção a dita composição éescolhida a partir do grupo que compreende um produto alimentício, um su-plemento dietético, um produto nutricional, um alimento funcional, e um ali-mento medicinal. O dito produto alimentício pode ser escolhido a partir dogrupo que compreende bebidas, iogurtes, sucos, sorvetes, pães, biscoitos,cereais, barras saudáveis, e coberturas. As composições mencionadas po-dem ser fermentadas ou não-fermentadas, as composições fermentadassendo preferidas.
Em outra modalidade ainda, a dita composição compreende pelomenos um dos metais/íons de metal escolhidos a partir do grupo que com-preende Fe, Zn, Ca e Mg e íons desses. Pela inclusão de metais/íons demetal na composição a ser tomada, uma absorção ainda maior pode ser ob-servada tendo em vista a concentração aumentada.
Em outra modalidade, a dita pelo menos uma cepa na composi-ção está presente em uma quantidade de cerca de 1 χ 106 a cerca de 1 χ1014 CFU1 preferivelmente 1 χ 108 a cerca de 1 χ 1012 e mais preferivelmente1 χ 109a 1 χ 1011.
Em uma modalidade adicional da invenção, a dita composiçãofarmacêutica é uma formulação líquida ou uma formulação sólida. A formu-lação sólida pode ser escolhida a partir do grupo que compreende comprimi-dos, comprimidos de chupar, balas, comprimidos de mascar, gomas demascar, cápsulas, sachês, pós, grânulos, partículas revestidas, e comprimi-dos revestidas, comprimidos e cápsulas com revestimento entérico, e fitas efilmes dissolúveis. A dita formulação líquida pode ser escolhida a partir dogrupo que compreende soluções orais, suspensões, emulsões e xaropes.
Em outra modalidade, a dita composição farmacêutica compre-ende pelo menos um tipo de meta/íon de metal escolhido a partir do grupoque compreende Fe, Zn, Ca e Mg e íons desses. O dito pelo menos um me-tal/íon de metal pode ainda estar associado com outro elemento ou ligadoem complexo com outro elemento contanto que a absorção desejada sejaobtida.
A dita pelo menos uma cepa na composição farmacêutica podeser viável, inativada ou suprimida, ou morta. A dita pelo menos uma cepatambém pode ser modificada geneticamente. É possível ainda que as cepasusadas sejam uma combinação das acima, isto é, isto é, uma cepa é viável ea outra é inativada, por exemplo.
Em outra modalidade, a dita pelo menos um cepa na composi-ção farmacêutica está presente em uma quantidade de cerca de 1x106 acerca de 1x1014 CFU1 preferivelmente 1x108 a cerca de 1x1012, e mais prefe-rivelmente 1x109a 1x1011.
Em outra modalidade ainda, é fornecida uma composição quecompreende pelo menos uma cepa de Lactobacillus plantarum escolhida apartir do grupo que compreende Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595,Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobaeillus plantarum HEAL 9,DSM 15312, Lactobaeillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, Lactobaeillusplantarum HEAL 99, DSM 15316, e uma parte dessas em combinação compelo menos um metal/íon de metal escolhido a partir do grupo que compre-ende Fe, Zn, Ca, Mg e íons desses, em que o pelo menos um metal/íon demetal está associado com outro elemento ou ligado em complexo com outroelemento. A dita pelo menos uma cepa pode ser viável, inativada ou supri-mida, ou morta. A dita pelo menos uma cepa também pode ser modificadageneticamente. Pela administração de uma composição da invenção, a saú-de em geral de humanos pode ser promovida. Especialmente a saúde demulheres em menstruação ou outras pessoas com baixo depósito de ferropode ser promovida pelo uso das composições da invenção. Os ditos sereshumanos não precisam estar anêmicos, mas a saúde em geral pode ser me-lhorada.
Em uma modalidade adicional, a dita composição compreendeum material veículo em que o dito material veículo é escolhido a partir dogrupo que compreende mingau de farinha de aveia, alimentos fermentadosde ácido lático, amido resistente, fibras dietéticas, inulinas, fructanos, e alco-óis de açúcar, carboidratos, proteínas, proteínas glicosiladas e lipídios. Talmaterial veículo pode ser ainda fermentado cóm uma ou mais das cepasescolhidas a partir do grupo que compreende Lactobaeillus plantarum 299,DSM 6595, Lactobaeillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus planta-rum HEAL 9, DSM 15312, Lactobaeillus plantarum HEAL 19, DSM 15313,and Lactobaeillus plantarum HEAL 99, DSM 15316.
Em uma modalidade adicional da invenção a dita composição éescolhida a partir do grupo que compreende um produto alimentício, um su-plemento dietético, um produto nutricional, um alimento funcional, e um ali-mento medicinal. Tal produto alimentício pode ser escolhido a partir do grupoque compreende bebidas, iogurtes, sucos, sorvetes, pães, biscoitos, cereais,barras saudáveis, e coberturas. A dita pelo menos um cepa na composiçãofarmacêutica estar presente em uma quantidade de cerca de 1x106 a cercade 1x1014 CFU, preferivelmente 1x108 a cerca de 1x1012 e mais preferivel-mente 1x109 a 1x1011.
Uma "parte" de uma cepa no presente relatório descritivo signifi-ca uma parte de uma célula bacteriana tal como uma parte de DNA, paredecelular, membrana celular ou qualquer outra parte da célula bacteriana quetem a atividade necessária para aumentar a absorção de metal/íons de me-tal como descrito aqui. Uma parte de uma cepa no presente contexto podeser um homogenado total ou parcial.
Um "metal/íon de metal" como usado aqui significa um metalpuro e íon de metal, respectivamente, tal como Fe, Zn, Ca e Mg e Fe2+, Fe3+Zn2t, Ca2+ e Mg2+. A absorção descrita aqui pode ocorrer naturalmentemesmo se os ditos metais/íons de metal estiverem em outra forma tal comoligado em complexo ou associado a outro elemento.
"Ligado em complexo com um elemento" ou "associado com umelemento" significa aqui que qualquer forma dos metais/íons de metal podeexistir e a absorção desejada ainda ocorre.
Descrição Detalhada de Modalidades da Invenção
Experimental
Experimento 1
No presente estudo, o efeito de. L. plantarum 299v e seus produ-tos de fermentação, ácido lático e ácido acético, sobre a absorção de ferronão-heme a partir de um alimento com baixa biodisponibilidade de ferro u-sando um desenho cruzado foi estudado. Quatro mingaus de aveia diferen-tes foram incluídos para testar o efeito específico de L. plantarum 299v e osácidos orgânicos: Um mingau de farinha de aveia fermentado com L. planta-rum 299v ativa, um mingau de farinha de aveia fermentado pasteurizadocom produtos de fermentação mas com bactéria inativada, um mingau defarinha de aveia não fermentado com pH ajustado e um mingau de farinhade aveia não fermentado com ácidos orgânicos adicionados.
Indivíduos e Métodos
Indivíduos
Setenta mulheres voluntárias foram examinadas 2-4 semanasantes do estudo, e 24 mulheres foram selecionadas para o estudo devidoaos depósitos de ferro relativamente baixos, mas não anêmicos, isto é, umaconcentração de ferritina sérica < 40 μ9/Ι_ e uma conçentração de hemoglo-bina >110 g/L. As 24 voluntárias eram mulheres jovens saudáveis com umaidade média (± SD) de 25 ± 4 anos, um peso médio de 62 ± 7 kg, e um índi-ce de massa corporal médio de 21.3 ± 1.9 kg/m2. Todos os indivíduos eramnão fumantes e nenhuma delas estava grávida ou amamentando ou tomouqualquer suplemento de vitamina ou mineral por > 2 meses antes ou duranteo estudo. Dezoito indivíduos usaram contraçeptivos orais, mas nenhum dosindivíduos estava tomando qualquer outra medicação rotineiramente. Doa-ção de sangue não foi permitida por > 2 meses antes ou durante o estudo.Cada participante recebeu informação oral e escrita sobre o estudo antes doconsentimento escrito ser obtido. O estudo foi aprovado pelo Municipal Ethi-cal Committee of Copenhagen and Frederiksberg, Dinamarca (file no. KF 01-219/03) e o National Institute of Radiation Hygiene, Dinamarca.Desenho Experimental
O estudo foi um teste completamente randomizado, duplo-cegocruzado, no qual cada indivíduo foi servido com 4 mingaus de teste: (A) ummingau de farinha de aveia fermentado, (B) um mingau de farinha de aveiafermentado, pasteurizado,,(C) um mingau de farinha de aveia não fermenta-do (pH ajustado com ácido lático) e (D) um mingau de farinha de aveia nãofermentado com ácidos orgânicos adicionados (ácido lático e ácido acético).
A absorção de ferro a partir das 4 refeições de teste foi determi-nada com o método de sinalizador extrínseco com dois marcadores (duallabel extrinsic tag). Usando esse método, a absorção de ferro a partir das 4refeições testadas foi avaliada pela medida da absorção de ferro a partir de2 refeições de teste simultaneamente em cada um de 2 períodos. As duasrefeições de teste diferentes em cada período foram marcadas extrinseca-mente 55Fe e 59Fe, respectivamente, e servidas duas vezes em quatro ma-nhãs consecutivas para minimizar os efeitos potenciais da variação dia-a-dia, por exemplo na ordem ABBA. Todas as 12 ordens servidas foram usa-das e determinadas aleatoriamente para os indivíduos, para que todas asrefeições de teste ocorressem em tempos iguais aos da primeira refeiçãoservida em um período. Isso foi importante para ser capaz de validar o pos-sível efeito residual (carry-over) do mingau de farinha de aveia fermentadocom as bactérias de colonização vivas dentro de um período.
As atividades de ambos os isótopos foram medidas em amostrade sangue 18 dias após a ingestão, subseqüentemente o segundo períodofoi realizado com as refeições de teste remanescentes. A atividade residualdo isótopo do primeiro período foi subtraída dos níveis de atividade do isóto-po na amostra de sangue do segundo período.
Composição das Refeições de Teste e Procedimento de Servir
Os mingaus de farinha de aveia foram feitos com farinha de a-veia misturada com água, então tratados com enzimas e pasteurizados (ob-tidos de Probi AB). O mingau de farinha de aveia A foi então fermentadocom L. plantarum 299v (DSM 9843, contagem viável 1,1x109 cfu/g) [20].Mingau de farinha de aveia B era um mingau de farinha de aveia A pasteuri-zado (contagem viável < 10 cfu/g), mingau de farinha de aveia C era ummingau de farinha de aveia básico não fermentado acidificado com ácido L-lático para um pH equivalente ao do mingau de farinha de aveia AlBeDeomingau de farinha de aveia D era o mingau de farinha de aveia básico nãofermentado acrescido de ácidos orgânicos ácido DL-lático e ácido acéticoaté um equivalente do que seria esperado ser produzido no mingau de fari-nha de aveia A durante a fermentação. Para cada refeição de teste, 100 g demingau de farinha de aveia (A, B, C ou D) foram servidos com um pão inte-gral de 140 g (60,0 g de farinha de trigo, 20,0 g de farinha de trigo integral,2,0 g de sal, 2,0 g de fermento, 16,0 g de óleo de canola e 40,0 g de águaultra pura) com 10 g de manteiga e um copo de água ultra pura (200 mL). Osmingaus de farinha de aveia foram preparados a partir de um lote e armaze-nados gelados (4°C) até servir. Os pães integrais foram preparados em umlote, armazenados congelados e re-aquecidos em um forno a 200°C por 10min antes de servir.
As refeições de teste foram servidas pela manhã após 12 h dejejum. A ingestão de um máximo de 0,5 L de água foi permitida durante anoite. Atividade física moderada ou intensa ou a ingestão de álcool ou qual-quer medicação não foi permitida durante as 12 h antes da ingestão dos re-feições de teste. Após consumir as refeições de teste» não foi permitido aosindivíduos comer ou beber por 2 h e a ingestão de álcool foi proibida por 24h. Os indivíduos preencheram um questionário relativo a cada refeição deteste para garantir que eles aderiram a todos os procedimentos e eles foraminstruídos a comer e beber alternadamente e enxaguar o copo que continhao mingau de farinha de aveia exaustivamente com água para garantir a in-gestão total da dose de isótopo. Um membro da equipe assegurou que tudofoi comido. Durante o período experimental os indivíduos preencheram umquestionário detalhado sobre seus hábitos alimentares diários.Isotópos e procedimento de marcação
Todas as refeições foram marcadas extrinsecamente pela adi-ção de 1 mL de solução de isótopo [55FeCI3 (NEN Life Science Products,Inc., Boston, MA) ou 59FeCI3 (Amersham Biosciences Corp., Piscataway, NJ)em HCI 0,1 mol/L] diretamente aos mingaus de farinha de aveia 18 h antesde servir para troca de isótopo. No primeiro período cada dose continha 37kBq de 55FeCI3 ou 59FeCI3 e no segundo período 74 kBq de 55FeCI3 ou59FeCI3.
Análises Dietéticas
Os quatro mingaus de farinha de aveia e o pão foram congela-dos, homogeneizados e analisados em duplicata quanto ao total de ferro,cálcio, zinco e ácido fítico. O conteúdo de energia foi calculado com o uso deuma base de dados nacional de composição de alimento (Danish Tables ofFood Composition, DANKOST 2000, version 1.20, Herlev, Dinamarca). Ototal de ferro, cálcio e zinco foi determinado por espectrofotometria de ab-sorção atômica (Spectra-AA 200, Varian, Mulgrave, Austrália) após digestãopor via úmida em um MES 1000 Solvent Extraction System (CEM Corp.,Matthews, NC) com 65% (p/v) de ácido nítrico suprapuro (Merck KgaA,Darmstadt, Alemanha). Uma dieta típica Standard Reference Material 1548a(National Institute of Standards and Technology, Gaithersburg1 MD) foi usadacomo referência para ferro (média + SD: 35,3 ± 3,77 μς/g), cálcio (1,96 ±0,11 mg/g) e zinco (24,6 ± 1,79 ng/g), e os valores analisados foram 33,38pg/g, 2,00 mg/g, e 23,25 μg/g, respectivamente. Ácido fítico foi analisadocomo tri- a hexafosfatos de inositol (IP3-6)1 individuais por cromatografia deíon de alta eficiência. A concentração de ácidos orgânicos nos mingaus defarinha de aveia foi determinada por cromatografia gasosa capilar.
Determinação do Estado do Ferro
Restrições na ingestão e exercício antes das amostras de san-gue foram como descrito para as refeições de teste. Amostras de sangueforam retiradas da veia cubital após os indivíduos terem repousados por 10min em posição supina.
A análise da hemoglobina foi realizada em sangue venoso (3,5mL) coletado em tubos que contendo EDTA dissolvido (sistema Vacutainer,Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) pelo uso de um analisador hematoló-gico automático Sysmex KX-21 (Sysmex America Inc., Mundelein, IL) e con-troles apropriados (Eight check-3WP, 22490822, Sysmex America Inc.). Asvariações intra-ensaio e inter-ensaio foram de 0,5% (n = 12) e 0,6% (n = 27),respectivamente. As análises de ferritina sérica e αι-antiquimiotripsina (ACT)foram realizadas em sangue venoso (5,0 mL) coletado em tubos simples(sistema Vacutainer, Becton Dickinson). A ferritina sérica foi determinada emum analisador Immulite 1000 (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles,CA) por um ensaio imunométrico quimioluminescente, e os soros de referên-cia apropriados também foram analisados (3rd International standard for ferri-tin (80/578), WHO, NIBSC, South Mimms, Reino Unido). Variações intra-ensaio e inter-ensaio foram de 2,7% (n = 15) e 5,0% (n = 15), respectiva-mente. ACT foi determinada em um analisador Cobas Mira (Roche Diagnos-tic Systems, F. Hoffman-La Roche Ltd., Basel, Suíça) com o uso de umatécnica imunoturbidimétrica e os soros de referência apropriados foram tam-bém analisados (material de referência certificado pela European Commis-sion 470, ηδ 11924, IRMM1 Geel1 Bélgica). Variações intra-ensaio e inter-ensaio foram de 1,4% [n = 12) e 3,2% (n = 14), respectivamente.Determinação da Absorção de Ferro Não-heme
A atividade de 55Fe e 59Fe foi determinada a partir de amostrasde sangue (60 mL) coletadas em tubos contendo heparina como anticoagu-Iante (sistema Vacutainer1 Becton Dickinson). A determinação simultânea de55Fe e 59Fe foi realizada por digestão por via seca se,guida pela recristaliza-ção e solubilização antes da contagem em um Tricarb 21OOTR Liquid Scintil-Iation Analyzer (Packard Instruments, Meriden1 CT) com correção de extin-ção automática pelo método descrito anteriormente.
Análise Estatística
Os dados de absorção de ferro não-heme foram convertidos pa-ra Iogaritmos antes da análise estatística, e os resultados foram reconverti-dos para antilogaritmos. Todos os dados usados para as análises estatísti-cas foram distribuídos normalmente, com a homogeneidade de variânciatestada por gráficos de resíduos. A absorção do ferro não-heme das diferen-tes refeições foi comparada usando um modelo misto linear com Iog (absor-ção de ferro não-heme) como a variável dependente, refeição, refeição subs-tituta e ferritina como variáveis independentes fixas é indivíduo e indivíduo χperíodo de interação como efeitos aleatórios:
Log (absorção de ferro não-heme) = μ (refeição,) + α (refeição substituta,) +b χ ferritina, + A (indivíduOj) + B (indivíduo, χ período,) + Ei.
Dados são apresentados como estimativas das médias dos qua-drados mínimos e as diferenças entre estimativas de médias com Cls de95%. A análise estatística foi realizada com o pacote de programas estatísti-cos SAS, versão 8.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC), e os valores foram con-siderados significativamente diferentes para P < 0,05.
Resultados
Composição das Refeições de Teste
A composição das refeições de teste e os conteúdos de ácidosorgânicos nos mingaus de farinha de aveia são dados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1Composição das refeições de teste, incluindo um pão integralcom manteiga, e pH e concentrações de ácidos orgânicos nos mingaus defarinha de aveia
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1 Representa tetra a hexafosfatos de inositol individuais
Estado do Ferro e Absorção de Ferro Não-heme
As concentrações de hemoglobina dos indivíduos estavam nafaixa de 111-137 g/L e as concentrações de ferritina sérica na faixa de 12-40μg/ί.. Como a concentração de ferritina sérica é sensível a inflamação, a pro-teína de fase aguda ACT foi determinada no soro como um marcador deuma resposta de fase aguda. As concentrações estavam na faixa de 0,20-0,37 g/L, indicando que não houve resposta de fase aguda (ACT < 0.6 g/L) eportanto validando a medida do estado do ferro dos indivíduos.
A absorção de ferro não-heme das 4 refeições de teste calcula-da a partir da análise do modelo linear misto é dada na Tabela 2, veja abai-χο.
Tabela 2
Absorção de ferro não heme a partir das refeições contendo os 4tipos de mingau de farinha de aveia diferentes
<table>table see original document page 15</column></row><table>
1 Médias geométricas dos quadrados mínimos estimados a partir da análisedo modelo linear misto com Cl de 95% entre parênteses, n=24.
2 Médias geométricas de estimativas de diferenças a partir da análise domodelo linear misto com Cl de 95% entre parênteses, η = 24
*Valores são significativamente diferentes de todos os outros valores emcada coluna ( P < 0,0001 )
Os resultados mostram um efeito altamente significativo da re-feição de teste com o mingau de farinha de aveia fermentado quando secompara os valores de absorção de ferro não-heme absolutos e razões rela-tivas à refeição de mingau de farinha de aveia não fermentado com pH ajus-tado (P < 0,0001), no qual as variações inter-individuais são levadas emconsideração.
Como L. plantarum 299v pode colonizar a mucosa intestinal hu-mana por cerca de 2 semanas e como a refeição de teste com mingau defarinha de aveia fermentado aumentou a absorção de ferro não-heme, o efei-to residual específico dessa refeição de teste sobre a refeição de teste se-guinte ingerida dentro de um período foi avaliado. Nenhum efeito residualgeral das refeições de teste foi visto, mas observando o efeito específico darefeição com mingau de farinha de aveia fermentado o efeito residual estevepróximo de alcançar significado estatístico (P = 0,06).
As razões de absorção das diferentes refeições de teste mostra-ram um aumento altamente significativo na absorção de ferro não-heme darefeição de teste com mingau de farinha de aveia fermentado com ácido láti-co, enquanto que não houve efeito com refeição de mingau de farinha deaveia fermentado pasteurizado e com a refeição de mingau de farinha deaveia não fermentado, que servem como controles diferentes. Como o con-teúdo de ferro e fitato foi constante nas 4 refeições de teste, esse efeito sig-nificativo pode ser direcionado a um efeito da fermentação de L. plantarum299v. Se esse é um efeito de L. plantarum 299v ativa ou um efeito dos áci-dos orgânicos produzidos durante a fermentação, deve ser determinado apartir de comparações da razão de absorção para a refeição com mingau defarinha de aveia fermentado com as razões de absorção para as refeiçõescom L. plantarum 299v inativado (mingau de farinha de aveia fermentadopasteurizado) e com mingau de farinha de aveia não fermentado com ácidosorgânicos adicionados, como ácido lático e ácido acético que foram adicio-nados ao último em concentrações que são produzidas normalmente duran-te o processo de fermentação. Os resultados das análises de ácidos orgâni-cos mostram que não foi possível alcançar níveis similares de ácidos orgâni-cos nos três mingaus de farinha de aveia no momento da ingestão (Tabela2). A refeição com a menor diferença em concentrações de ácidos orgânicoscomparada com o mingau de farinha de aveia fermentado foi a refeição commingau de farinha de aveia fermentado pasteurizado, na qual as concentra-ções de ácido lático e ácido acético foram 19% e 8% menores, respectiva-mente. Quando se compara as razões de absorção de ferro para essas duasrefeições, a razão estava reduzida para 50% para o mingau de farinha deaveia fermentado pasteurizado. Como o nível de ácido lático no mingau defarinha de aveia com ácidos orgânicos adicionados foi 52% menor do que narefeição de mingau de farinha de aveia fermentado pasteurizado e a razãode absorção estava reduzida em apenas 9%, não é provável que o aumentoda absorção de ferro no mingau de farinha de aveia fermentado seja devidoprincipalmente a um efeito dos ácidos orgânicos. Os resultados do presenteestudo indicam, portanto, que a bactéria com ácido lático ativo, L plantarum299v (1,1x1011 cfu), foi capaz de aumentar a absorção de ferro não-heme apartir de um alimento com baixa biodisponibilidade de ferro em mulheresjovens.
A absorção de ferro é normalmente descrita como ocorrendo noduodeno e intestino delgado proximal. Ácidos orgânicos pequenos do ali-mento, tais como ácido lático e ácido acético do mingau de farinha de aveiafermentado pasteurizado e do mingau de farinha de aveia com ácidos orgâ-nicos adicionados, são muito rapidamente absorvidos no trato gastrointesti-nal. Uma possível explicação para a absorção aumentada de ferro não-hemea partir de mingau de farinha de aveia fermentado poderia ser a colonizaçãode L plantarum 299v na mucosa do intestino delgado mais proximal ou pos-sivelmente o cólon, onde a produção local dos ácidos orgânicos pela bacté-ria ativa pode diminuir o pH local e o ácido lático pode formar complexos so-lúveis com o ferro como foi descrito por Derman et ai Essa hipótese podeser reforçada pelo fato de que o efeito residual da refeição com mingau defarinha de aveia fermentado esteve próximo de alcançar significância estatís-tica (P = 0,06), indicando um efeito de L. plantarum 299v sobre a absorçãode ferro não-heme das refeições ingeridas nos dias que se seguiram, onde abactéria ainda colonizava o intestino.
Quando se compara as razões de absorção para as refeições deteste com mingau de farinha de aveia fermentado, mingau de farinha de a-veia fermentado pasteurizado e mingau de farinha de aveia com ácidos or-gânicos adicionados (como descrito acima) parece claro que o aumento naabsorção a partir da refeição de teste com mingau de farinha de aveia fer-mentado não pode ser atribuído a um efeito dos ácidos orgânicos apenas,como havia sido postulado antes, mas que há um efeito específico de Lplantarum 299v ativa.
Experimento 2
Reaqentes
Todos os reagentes foram de GTF (Góteborg, Suécia) a menos que indicadode outra maneira.
Cultura de célula Caco-2. Células Caco-2 foram obtidas da Ame-rican Type Culture Collection (Rockville, MD) na passagem 17 e usadas paraexperimentos nas passagens 20-35. Culturas de estoque foram mantidas emmeio essencial de Dulbecco α modificado (DMEM) suplementado com 20%(v/v) de soro fetal bovino (FSC), 10O unidades/L de penicilina G e 100 mg/Lde estreptomicina a 37 0C em uma atmosfera umidificada de 95% de ar - 5%CO2. O meio de cultura foi trocado a cada segundo a terceiro dia. As célulasforam repicadas em -80% de confluência usando 0,5 g/L de tripsina com 0,5mmol/L de EDTA em salina tamponada com fosfato de Dulbecco (PBS). An-tes dos experimentos, 100.000 células em 0,5 mL de DMEM suplementadoforam semeadas em insertos de membrana de policarbonato microporoso de0,4 μπΊ (insertos Tranwell de 1 cm2; Corning, Acton, MA). A câmara basolate-ral continha 1,5 mL de DMEM suplementado. O meio em ambos os lados doinserto de filtro foi trocado a cada 2-3 dias. Todos os experimentos de absor-ção de ferro e transferência foram realizados 14-17 dias pós-semeadura.Culturas bacterianas. Lactobacillus plantarum 299v (DSM9843), (5), Lacto-baeillus plantarum 299, (1), Lactobacillus plantarum Heal 9 (DSM 15312) ,(2) , Lactobacillus plantarum Heal 19 (DSM15313), (4), Lactobacillus planta-rum 299v mutante (AMJ1277), (3) e Lactobacillus reuteri, (6) foram cultiva-dos em caldo MRS em um agitador rotatório (37°C, 200 rpm). As bactériasforam coletadas na fase exponencial (OD6oo, max = 1,3). O volume da culturade células que corresponde a certo número de células foi calculado a partirde uma curva padrão predeterminada. As células foram centrifugadas em5000 rpm (Sqrvall heraeus, multifuge) por 2 minutos e posteriormente res-suspensas em uma solução de transporte de HBSS (PAA), HEPES 2,5% (1M, PAA) e FeCI3 10 μΜ. O ensaio foi realizado com uma concentração celu-lar de 6,7 χ 107 células/ml para todas as espécies exceto Lactobacillus reute-ri que foi adicionado em uma concentração de 3,35 χ 107 células/ml. O en-saio foi repetido duas vezes.
Ensaio para absorção celular de 55Fe e Transferência através deMonocamadas. DMEM novo suplementado foi fornecido às células 1 dia an-tes dos ensaios de absorção e transferência. Para estudar a absorção deFe(III) e transferência transepitelial por células Caco-2, suspensões bacteri-anas foram marcadas com 55Fe (Perkin Elmer). Suspensões em volumes de0,5 mL foram colocadas no lado apical de células Caco-2, enquanto que acâmara basolateral continha 1,5 ml de HBSS/HEPES. As células foram incu-badas a 37°C em uma atmosfera umidificada com 95% de ar - 5% de CO2.Após 2 h de incubação, as células foram lavadas quatro vezes em tampãode lavagem gelado (150 mmol/L de NaCI1 10 mmol/L de HEPES, 1 mmol/Lde EDTA1 pH 7)e homogeneizadas em NaOH 0,5M. 55Fe transferido para acâmara basolateral ou associado com Iisados de Caco-2 foi medido por con-tagem de cintilação líquida. A integridade das monocamadas de células foimonitorada antes e depois dos ensaios pela medida de TEER.
Transporte de FeCI3 (10 μηηοΙ/Ι) em HBSS/HEPES com a adiçãode diferentes cepas de bactérias (veja descrição do método).Controle: como acima, mas sem bactérias.
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Resultados: As cepas 1 a 5 afetaram o transporte de Fe em comparaçãocom a solução de Fe puro. Um aumento entre 3 a 9 vezes é observado. Naamostra contendo Lactobacillus reuteri é visto um aumento no transporte,mas não comparável com as diferentes cepas de Lactobacillus plantarum.
Assim, o transporte aumentado observado com as diferentescepas de Lactobacillus plantarum mostra um aumento similar na absorçãode ferro, como mostrado no estudo humano anterior.
Claims (45)
1. Uso de pelo menos uma cepa de Lactobacillus plantarum es-colhida a partir do grupo que compreende Lactobacillus plantarum 299, DSM6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarumHEAL 9, DSM 15312, Lactobacillusplantarum HEAL 19, DSM 15313, Laeto-baeillus plantarum HEAL 99, DSM 15316, e uma parte desses, para a prepa-ração de uma composição para aumentar a absorção ide pelo menos um tipode íon de metal/metal em um mamífero, preferivelmente um ser humano.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito pelo me-nos um íon de metal/metal é escolhido a partir do grupo que compreende Fe,Zn, Ca e Mg e íons desses.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o dito pelomenos um íon de metal/metal está associado com outro elemento ou com-plexo ligado com outro elemento.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,em que pelo menos uma cepa está viável, inativada ou suprimida, ou morta.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,em que pelo menos uma cepa é modificada geneticamente.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,em que a dita composição compreende um material transportador.
7. Uso de acordo com qualquer a reivindicação 6, em que o ditomaterial transportador é escolhido a partir do grupo que compreende mingaude farinha de aveia, alimentos fermentados de ácido lático, amido resistente,fibras dietéticas, carboidratos, proteínas, proteínas glicosiladas, e lipídeos.
8. Uso de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o dito ma-terial transportador é fermentado com uma ou mais das cepas escolhidas apartir do grupo que compreende Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595,Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobaeillus plantarum HEAL 9,DSM 15312, Lactobaeillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, e Lactobaeillusplantarum HEAL 99, DSM 15316.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,em que a dita composição é escolhida a partir do grupo que compreende umproduto alimentar, um suplemento dietético, um produto nutricional, um ali-mento funcional, e um alimento médico.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que o dito produtoalimentar é escolhido a partir do grupo que compreende bebidas, iogurtes,sucos, sorvetes, pães, biscoitos, cereais, barras saudáveis, e coberturas.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10,em que a dita composição compreende pelo menos um dos íons de me-tal/metal escolhidos a partir do grupo que compreende Fe, Zn, Ca e Mg eíons desses.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o dito pelomenos um íon de metal/metal está associado com outro elemento ou com-plexo ligado com outro elemento.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12,em que a dita pelo menos uma cepa na composição está presente em umaquantidade de cerca de 1 x106 a cerca de 1 x1014 CFU, preferivelmente 1 x108a 1x1012, e mais preferivelmente 1x109a 1x1011.
14. Método para aumentar a absorção de pelo menos um tipo deíon de metal/metal em um mamífero, preferivelmente humano, pela adminis-tração de uma composição que compreende pelo menos uma cepa de Lac-tobacillus plantarum escolhida a partir do grupo que compreende Lactobacil-lus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843,Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL-19, DSM 15313, e Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316 e uma par-te desses.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o dito pe-lo menos um tipo de íon de metal/metal é escolhido a partir do grupo quecompreende Fe, Zn, Ca e Mg e íons desses.
16. Método de acordo com a reivindicação 14 ou 15, em que odito pelo menos um tipo de íon de metal/metal está associado com outro e-Iemento ou complexo ligado com outro elemento.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14a 16, em que a dita pelo menos uma cepa está viável, inativada ou suprimi-da, ou morta.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17,em que a dita pelo menos uma cepa é modificada geneticamente.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14a 18, em que a dita composição compreende um material transportador.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o dito ma-terial transportador é escolhido a partir do grupo que cpmpreende mingau defarinha de aveia, alimentos fermentados de ácido lático, amido resistente,fibras dietéticas, carboidratos, proteínas glicosiladas e lipídeos.
21. Método de acordo com a reivindicação 19 ou 20, em que odito material transportador é fermentado com uma ou mais das cepas esco-lhidas a partir do grupo que compreende Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarumHEAL 9, DSM 15312, Lactobaeillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, e Lae-tobaeillus plantarum HEAL 99, DSM 15316.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14a 21, em que a dita composição é escolhida a partir do grupo que compre-ende um produto alimentício, um suplemento dietético, um produto nutricio-nal, um alimento funcional, e um alimento médico.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o ditoproduto alimentício é escolhido a partir do grupo que compreende bebidas,iogurte, sucos, sorvete, pão, biscoito, cereais, barras saudáveis e coberturas.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14a 23, em que a dita composição compreende pelo menos um tipo dos íonsde metal/metal escolhidos a partir do grupo que compreende Fe, Zn, Ca eMg e íons desses.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o dito pe-lo menos um tipo de íon de metal/metal está associado com outro elementoou complexo ligado com outro elemento.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14a 25, em que a dita pelo menos uma cepa na composição está presente emuma quantidade de cerca de 1x106 a cerca de 1x1014 CFU, preferivelmente 1x108 a 1x1012, e mais preferivelmente 1x109 a 1x1011.
27. Uso de pelo menos uma cepa de Lactobacillus plantaramescolhida a partir do grupo que compreende Lactobacillus plantarum 299,DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus planta-rum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, eLactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316, e uma parte dessas, para apreparação de uma composição farmacêutica para tratamento de anemia,osteoporose, e qualquer outro desordem onde uma deficiência de pelo me-nos um dos íons de metal/metal escolhidos a partir do grupo que compreen-de Fe, Zn, Ca e Mg e íons desses é um problema.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27, em que a dita com-posição farmacêutica é uma formulação líquida ou uma formulação sólida.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, em que a dita formu-lação sólida é escolhida a partir do grupo que compreende pastilhas, pasti-lhas de chupar, balas, pastilhas de mascar, gomas de mascar, cápsulas,sachês, pós, grânulos, partículas revestidos, e pastilhas revestidas, pastilhase cápsulas com revestimento entérico, e fitas e filmes dissolúveis.
30. Uso de acordo com a reivindicação 27, em que a dita formu-lação líquida é escolhida a partir do grupo que compreende soluções orais,suspensões, emulsões e xaropes.
31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, em que a dita composição compreende pelo menos um tipo dos íons demetal/metal escolhidos a partir do grupo que compreende Fe, Zn, Ca e Mg eíons desses.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o dito pelomenos um íon de metal/metal está associado com outro elemento ou com-plexo ligado com outro elemento.
33. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que a dita pelo menos uma cepa está viável, inativada ou suprimida,ou morta.
34. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a- 33, em que a dita pelo menos uma cepa é modificada geneticamente.
35. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 34, em que a dita pelo menos uma cepa na composição farmacêutica estápresente em uma quantidade de cerca de 1x106 a cerca de 1x1014 CFU1 pre-ferivelmente 1 x108 a 1 x1012, e mais preferivelmente 1 x109 a 1 x1011.
36. Uma composição que compreende pelo menos uma cepa deLactobacillus plantarum escolhida a partir do grupo que compreende Lacto-bacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarumHEAL 19, DSM 15313, Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316, euma parte desses, em combinação com pelo menos um íon de metal/metalescolhido a partir do grupo que compreende Fe, Zn, Ca, Mg e íons desses.
37. Composição de acordo com a reivindicação 36, em que odito pelo menos um íon de metal/metal está associado com outro elementoou complexo ligado com outro elemento.
38. Composição de acordo com a reivindicação 36 ou 37, emque a dita pelo menos uma cepa está viável, inativada ou suprimida, ou morta.
39. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 36 a 38, em que a dita pelo menos uma cepa é modificada genetica-mente.
40. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 36 a 39, em que a dita composição compreende um material transpor-tador.
41. Composição de acordo com a reivindicação 40, em que dito material transportador é escolhido a partir do grupo que compreendemingau de farinha de aveia, alimentos fermentados de ácido lático, amidoresistente, fibras dietéticas, carboidratos, proteínas, proteínas glicosiladas, elipídeos.
42. Composição de acordo com a reivindicação 40 ou 41, emque o dito material transportador é fermentado com uma ou mais das cepasescolhidas a partir do grupo que compreende Lactobacillus plantarum 299,DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299ν, DSM 9843, Lactobacillus planta-rum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, eLactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316.
43. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 38 a 42, em que a dita composição é escolhida a partir do grupo quecompreende um produto alimentar, um suplemento dietético, um produtonutricional, um alimento funcional, e um alimento médico.
44. Composição de acordo com a reivindicação 43, em que odito produto alimentar é escolhido a partir do grupo que compreende bebi-das, iogurtes, sucos, sorvetes, pães, biscoitos, cereais, barras saudáveis, ecoberturas.
45. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 38 a 44, em que a dita pelo menos uma cepa na composição está pre-sente em uma quantidade de cerca de 1x106 a cerca de 1x1014 CFU1 preferi-velmente 1x108 a 1x10121 e mais preferivelmente 1x109 a 1x1011.
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