KR101467306B1 - Ｆｅ, Ｚｎ, Ｃａ 및 이의 이온으로부터 선택된 금속의흡수를 증가시키기 위한 락토바실러스의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 하나 이상의 부류의 금속/금속 이온의 흡수를 증가시키는 조성물을 제조하기 위한, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299, DSM 6595, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v, DSM 9843, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSM 15312, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSM 15313, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99, DSM 15316, 및 이의 부분을 포함하는 군으로부터 선택된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 하나 이상의 균주의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 포유류에서 금속/금속 이온의 흡수를 증가시키기 위한 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 적어도 하나의 특정 균주의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제 조성물의 제조를 위한 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 적어도 하나의 특정 균주의 용도에 관한 것이며, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 적어도 하나의 특정 균주를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
철(Fe) 결핍 및 낮은 철 저장은 선진국(Western) 및 개발도상국 모두에서 유아, 청년, 및 임산부에게 널리 퍼져 있다. 철 결핍의 한 원인은 음식물 중의 억제 인자, 예를 들어 피트산 및 페놀성 화합물로 일부 기인한, 식품으로부터의 낮은 철 생체이용률이다. 다른 인자들은 철 흡수를 향상시킨다. 이러한 인자들로는 근육 조직, 아스코르브산 및 특정의 다른 유기산을 포함한다.
피트산은 주로 곡물, 야채 및 과일의 섬유소 분획물에서 발견된다. 이러한 피트산의 억제 효과는 창자의 pH에서 철을 지닌 불용성의 착물의 형성에 기인한 것 이다. 이러한 식품에서 피트산 함량의 감소 또는 철과의 착물 결합을 억제하기 위한 방법은 철이 풍부하고 그밖에 건강에 좋거나 자양분이 많은 것으로 여겨지는 식품으로부터 철 흡수가 낮은 문제점을 해소할 것이다. 피트산은 특정 식물, 미생물, 및 동물 조직에서 발견된 피타제(phytase)에 의해 가수분해된다. 대부분의 곡물 피타제는 5.0 내지 5.6의 pH 최적치를 갖는다. 식품의 pH가 낮아짐에 따라, 곡물 및 야채의 내생 피타제는 활성화될 수 있으며, 이에 따라 예를 들어, 빵반죽(sourdough) 발효에서와 같이 피트산의 함량을 감소시킨다.
EP 1 003 532호에는 음식물로부터 미네랄의 흡수를 촉진시키거나 증가시키기 위한 비-발효된 장 조성물의 제조에서 락토바실러스의 용도를 기술하고 있다. 상기 청구된 흡수를 뒷받침하기 위해 수행된 실험은 단지 카코-2(Caco-2) 창자 라인(발암성 세포주)를 사용한 칼슘 반응 또는 칼슘의 이송의 시험관내 모델이다.
본 발명에 따르면, 금속/금속 이온 흡수는 인간의 생체내 연구에서 수행되었다. 여기서 놀랍게도 모든 락토바실러스가 EP 1 003 532호에서 청구된 요망되는 흡수를 갖지 않음을 발견하였다. 또한 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 특정의 특별한 균주가 놀랍게도 신체에서 상기 금속/금속 이온의 양호한 흡수를 달성함을 발견하였다.
발명의 개요
본 발명은 일 양태에서 포유동물, 예를 들어 인간에서 하나 이상의 부류의 금속/금속 이온의 흡수를 증가시키는 조성물의 제조를 위한, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299, DSM 6595, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v, DSM 9843, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSM 15312, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSM 15313, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99, DSM 15316, 및 이의 일부를 포함하는 군으로부터 선택된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 하나 이상의 균주의 용도에 관한 것이다.
상기 언급된 조성물의 사용을 제공함으로써, 포유동물, 바람직하게는 인간, 특히 여자 및 어린이의 건강은 신체에서 상기 금속/금속 이온의 증가된 흡수에 의해 현저하게 향상될 수 있다. 따라서, 인간 신체는 소비되는 식품에서 보다 많은 양의 금속/금속 이온을 사용할 수 있어 보다 양호한 건강 상태를 초래할 수 있으며, 개개인들은 더욱 기분이 좋아질 것이다. 본 발명의 다른 장점은 요망되는 흡수를 달성하기 위하여, 개인들은 Fe와 같은 개개의 금속/금속 이온의 소비를 증가시킬 필요가 없다는 것이다. 이는 추가 양의 개개 금속/금속 이온의 첨가 없이 수행될 것이다. 따라서, 특정 금속의 섭취를 증가시키기 위한 방식을 이용하기 전에 예를 들어 Fe의 증가된 소비로부터 비롯된 네가티브 효과는 방지될 수 있다. 본 발명으로 방지될 수 있는 이러한 네가티브 효과의 예로는 결장암이 있는데, 이러한 결장암은 너무 많은 Fe의 소비로 인해 초래할 수 있는 것으로 여겨진다["Iron intake and the risk of colorectal cancer", Wurzelmann JI et al, in Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996 Jul; 5(7): 503-7].
본 발명은 다른 양태에서 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299, DSM 6595, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v, DSM 9843, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSM 15312, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSM 15313, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99, DSM 15316, 및 이의 일부를 포함하는 군으로부터 선택된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 하나 이상의 균주를 포함하는 조성물을 투여하여, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 하나 이상의 부류의 금속/금속 이온의 흡수를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또다른 양태에서 Fe, Zn, Ca, Mg 및 이들의 이온들을 포함하는 군으로부터 선택된 금속/금속 이온 중 적어도 하나의 결핍이 문제인 빈혈증, 골다공증, 및 임의의 다른 질환의 치료를 위한 약제 조성물의 제조를 위해, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299, DSM 6595, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v, DSM 9843, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSM 15312, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSM 15313, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99, DSM 15316, 및 이의 일부를 포함하는 군으로부터 선택된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 하나 이상의 균주의 용도에 관한 것이다.
상기 언급된 금속/금속 이온 중 하나의 결핍을 지닌 임의의 질환 또는 질병은 본 발명에 따른 약제 조성물의 사용으로 치료되거나 예방될 수 있다.
본 발명은 또다른 양태에서 Fe, Zn, Ca, Mg 및 이의 이온을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 금속/금속 이온과 조합하여, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299, DSM 6595, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v, DSM 9843, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSM 15312, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSM 15313, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99, DSM 15316, 및 이의 일부를 포함하는 군으로부터 선택된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 하나 이상의 균주를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
발명의 설명
본 발명의 일 구체예에서, 상기 하나 이상의 금속/금속 이온은 Fe, Zn, Ca, Mg, 및 이들의 이온을 포함하는 군으로부터 선택된다. 또한 상기 하나 이상의 금속/금속 이온이 다른 성분과 결합되거나(associated) 다른 성분과 착물 결합(complex bound)될 수 있다. 따라서, 금속/금속 이온이 다른 형태로 존재할지라도 언급된 임의의 금속/금속 이온의 증가된 흡수가 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 하나 이상의 균주는 금속/금속 이온의 요망되는 증가된 흡수가 수득되는 한, 살아있거나, 불활성이거나, 억제되거나, 사멸될 수 있다. 또한, 상기 하나 이상의 균주는 유전학적으로 개질될 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 담체 물질을 포함한다. 상기 담체 물질은 오트밀 죽, 락트산 발효 식품, 저항 전분, 이눌린, 프룩탄, 및 당 알코올, 식이 섬유, 탄수화물, 단백질, 글리코실화된 단백질, 및 지질을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 담체는 또한 상기 언급된 담체들의 조합물로서 예를 들어 지질, 탄수화물 및 단백질의 혼합물을 제공할 수 있다. 상기 담체 물질은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299, DSM 6595, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v, DSM 9843, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSM 15312, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSM 15313, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99, DSM 15316을 포함하는 군으로부터 선택된 균주 중 하나 이상으로 발효될 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서 상기 조성물은 식품, 식이 보조제, 영양제, 기능성 식품, 및 의학적 식품을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상기 식품은 음료, 요거트, 주스, 아이스크림, 빵, 비스켓, 시리얼(cereal), 건강 바, 및 스프레드(spread)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 언급된 조성물은 발효되거나 비-발효될 수 있으며, 발효된 조성물이 바람직하다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 Fe, Zn, Ca, Mg 및 이들의 이온을 포함하는 군으로부터 선택된 금속/금속 이온 중 적어도 하나를 포함한다. 조성물에 섭취될 금속/금속 이온을 포함시키므로써, 농도가 증가함에 따라 보다 높은 흡수를 관찰할 수 있다.
또다른 구체예에서, 조성물에 하나 이상의 균주는 약 1×106 내지 약 1×1014 CFU, 바람직하게는 1×108 내지 1×1012 CFU, 및 더욱 바람직하게는 1×109 내지 1×1011 CFU의 양으로 존재한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 상기 약제 조성물은 액체 제형 또는 고체 제형이다. 고체 제형은 정제, 흡유 정제, 사탕, 저작 정제, 츄잉검, 캡슐, 향낭, 분말, 과립, 코팅된 입자 및 코팅된 정제, 장용피된 정제 및 캡슐, 및 용융 스트립 및 필름을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 액체 제형은 경구 용액, 현탁액, 에멀젼, 및 시럽을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 약제 조성물은 Fe, Zn, Ca, Mg 및 이들의 이온을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 부류의 금속/금속 이온을 포함한다. 상기 하나 이상의 금속/금속 이온은 요망되는 흡수가 수득되는 한, 추가로 다른 성분과 결합되거나 다른 성분과 착물 결합될 수 있다.
약제 조성물 중 상기 하나 이상의 균주는 살아있거나 불활성이거나 억제되거나, 사멸될 수 있다. 상기 하나 이상의 균주는 또한 유전학적으로 개질될 수 있다. 또한 사용되는 균주는 상기 균주의 조합물일 수 있으며, 즉 예를 들어 하나의 균주가 생육가능하며, 다른 균주가 불활성이다.
또다른 구체예에서, 약제 조성물에서 하나 이상의 균주는 약 1×106 내지 약 1×1014 CFU, 바람직하게는 1×108 내지 1×1012 CFU, 및 더욱 바람직하게는 1×109 내지 1×1011 CFU의 양으로 존재한다.
또다른 구체예에서, Fe, Zn, Ca, Mg 및 이들의 이온을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 금속/금속 이온과 조합하여, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299, DSM 6595, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v, DSM 9843, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSM 15312, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSM 15313, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99, DSM 15316, 및 이의 일부를 포함하는 군으로부터 선택된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 하나 이상의 균주를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 하나 이상의 금속/금속 이온은 다른 성분과 결합되거나 다른 성분과 착물 결합된다. 상기 하나 이상의 균주는 살아있거나, 불활성이거나 억제되거나, 사멸될 수 있다. 상기 하나 이상의 균주는 또한 유전학적으로 개질될 수 있다. 본 발명의 조성물을 투여함으로써, 인간의 건강은 증진될 수 있다. 특히 낮은 철 저장을 갖는 생리 중의 여성 또는 기타 사람들의 건강은 본 발명의 조성물의 사용에 의해 증진될 수 있다. 상기 인간은 빈혈증일 필요는 없지만, 건강이 향상될 것이다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 담체 물질을 포함하며, 여기서 상기 담체 물질은 오트밀 죽, 락트산 발효 식품, 저항 전분, 식이 섬유, 이눌린, 프룩탄, 및 당 알코올, 탄수화물, 단백질, 글리코실화된 단백질, 및 지질을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상기 담체 물질은 또한 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299, DSM 6595, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v, DSM 9843, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSM 15312, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSM 15313, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99, DSM 15316을 포함하는 군으로부터 선택된 균주 중 하나 이상으로 발효될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 조성물은 식품, 식이 보조제, 영양제, 기능성 식품, 및 의학적 식품을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상기 식품은 음료, 요거트, 주스, 아이스크림, 빵, 비스켓, 시리얼(cereal), 건강 바, 및 스프레드(spread)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 약제 조성물에 상기 하나 이상의 균주는 약 1×106 내지 약 1×1014 CFU, 바람직하게는 1×108 내지 1×1012 CFU, 및 더욱 바람직하게는 1×109 내지 1×1011 CFU의 양으로 존재한다.
본 발명의 명세서에서 균주의 "일부"는 박테리아 세포의 일부, 예를 들어, DNA, 세포벽, 세포막의 일부, 또는 본원에 기술된 금속/금속 이온의 흡수를 증가시키기 위해 요구되는 활성을 갖는 박테리아 세포의 임의의 다른 일부임을 의미한다. 본 문맥에서 균주의 일부는 또한 전체 또는 부분 균질 현탁액일 수 있다.
본원에서 사용되는 "금속/금속 이온"은 순수한 금속 및 금속 이온 각각, 예를 들어 Fe, Zn, Ca 및 Mg, 및 Fe2+, Fe3+, Zn2+, Ca2+ 및 Mg2+를 의미한다. 본원에 기술된 흡수는 상기 금속/금속 이온이 다른 성분과 착물 결합되거나 결합된 다른 형태인 경우에도 자연적으로 발생할 수 있다.
"한 성분과 착물 결합됨" 또는 "한 성분과 결합됨"은 본원에서 임의의 형태로서 금속/금속 이온이 존재하고 요망되는 흡수가 이루어짐을 의미한다.
본 발명의 구체예의 상세한 설명
실시예
실시예 1
본 연구에서, 크로스오버(crossover) 디자인을 사용하여 낮은 철 생체이용률 식사로부터 비헴(nonheme) 철 흡수에 대한 L. 플란타룸 299v 및 이의 발효 산물, 락트산 및 아세트산의 효과를 연구하였다. 4개의 상이한 오트 죽을 L. 플란타룸 299v 및 유기산의 특정 효과를 시험하기 위해 포함시켰다: 활성 L. 플란타룸 299v를 지닌 발효된 오트 죽, 비활성화된 박테리아를 제외한 발효 산물을 지닌 저온산균된 발효 오트 죽, pH-조절된 비-발효된 오트 죽, 및 유기산이 첨가된 비-발효된 오트 죽.
피검체 및 방법
피검체
70명의 여성이 지원하였고, 본 연구 전 2 내지 4주 전부터 스크리닝하고, 비-빈혈증을 제외한 비교적 낮은 철 저장율, 즉 40 ㎍/L 이하의 혈청 페리틴 농도 및 110 g/L 이상의 헤모글로빈 농도를 기준으로 연구를 위한 24명의 여성을 선택하였다. 24명의 지원자는 평균 나이 25±4세, 평균 체중 62±7 kg, 및 평균 체질량지수 21.3±1.9 kg/㎡인 건강한 젊은 여성이었다. 모든 피검체는 비흡연자였으며, 이들 중 어느 누구도 본 연구하기 전 2달 동안 또는 본 연구 동안 임신하였거나 젖을 분비하거나, 비타민 또는 미네랄 보충제를 섭취하지 않았다. 18명의 피검체는 경구 피임약을 사용하였지만, 피검체 중 어느 누구도 임의의 다른 약제를 일상적으로 섭취하지 않았다. 수혈을 본 연구전 2 달 동안 또는 본 연구 동안 하지 않았다. 작성된 동의서를 얻기 전에 각 참가자들은 본 연구에 대해 구두로 전해듣고, 작성된 정보를 받았다. 이러한 연구는 Municial Ethical Committee of Copenhagen and Frederiksberg, Denmark(file no. KF 01-219/03) 및 National Institute of Radiation Hygiene, Denmark에 의해 승인되었다.
실험 디자인
본 연구는 완전하게 무작위적이고, 이중-블라인드 크로스오버 시험이며, 여기서 각 피검체는 4개의 시험 식사를 제공받았다: (A) 발효된 오트죽, (B) 저온살균된 발효된 오트죽, (C) 발효되지 않은 오트죽(pH는 락트산으로 조절됨), 및 (D) 유기산(락트산 및 아세트산)이 첨가된 발효되지 않은 오트죽.
4개의 시험 식사로부터의 철 흡수를 이중 라벨 외래 태그 방법으로 결정하였다. 이러한 방법을 사용하여, 2개의 시기 각각에서 동시에 2개의 시험 식사로부터 철 흡수를 측정함으로써 4개의 시험 식사로부터의 철 흡수를 측정하였다. 각 시기에서 두개의 상이한 시험 식사를 55Fe 및 59Fe로 각각 외부적으로 라벨링하고, 일간 변동의 잠재적 효과를 최소화하기 위해 4번의 연속적인 아침에 예를 들어 ABBA의 순서로 2회씩 제공하였다. 모두 12번의 제공 순서를 사용하고, 피검체에 무작위적으로 할당하여, 모든 시험 식사가 제 1 식사가 한 시기에 제공되는 것과 동일한 시간에 발생하도록 하였다. 이는 한 시기내에 살아있는 콜로니화 박테리아를 지닌 발효된 오트죽의 가능한 이월효과를 확인하기 위해 중요하다.
두개의 동위체의 활성도를 섭취 후 18일에 혈액 샘플에서 측정하고, 이후 제 2개의 시기에서 나머지 시험 식사로 수행하였다. 제 1 시기로부터의 잔류 동위체 활성도를 제 2 시기로부터의 혈액 샘플에서의 동위체 활성도 수준으로부터 공제하였다.
시험 식사의 조성 및 제공 과정
오트밀과 물을 혼합하여 오트죽을 만든 후, 효소로 처리하고 저온살균하였다(Probi AB에 의해 얻어짐). 오트죽 A를 이후 L. 플란타룸 299v (DSM 9843, 생균 총수 1.1×109 cfu/g)로 발효시켰다[20]. 오트죽 B를 저온살균된 오트죽 A(생균 총수 <10 cfu/g)이며, 오트죽 C는 L-락트산으로 오트죽 A, B 및 D와 균등한 pH로 산성화된 발효되지 않은 염기성 오트죽이며, 오트죽 D는 발효 동안에 오트죽 A에서 생산될 것으로 예상되는 것의 균등물에 유기산 DL-락트산 및 아세트산이 첨가된 발효되지 않은 염기성 오트죽이다. 각 시험 식사에 대해, 100 g 오트죽 (A, B, C 또는 D)에 140 g 통밀가루 롤(60.0 g 밀가루, 20.0 g 통밀가루, 2.0 g 소금, 2.0 g 효모, 16.0 g 유채 기름, 40.0 g 고순수 물), 10 g 버터 및 한컵의 초순수 물(200 ml)을 제공하였다. 오트죽을 한 배치로 제조하고, 제공할 때까지 냉장 보관하였다(4℃). 통밀 롤을 한 배치로 제조하고, 냉동 보관하고, 제공하기 전에 200℃에서 10 분 동안 오븐에서 재가열시켰다.
시험 식사를 금식 12 시간 후 아침에 제공하였다. 밤새 최대 0.5 L 물을 섭취하도록 하였다. 중간정도 또는 격렬한 물리적 활동 또는 임의의 알코올 또는 약제의 섭취를 시험 식사를 섭취하기 12시간 전부터 허용하지 않았다. 시험 식사를 소비한 후에, 피검체에게 2 시간 동안 음식을 먹거나 음료를 마시지 않도록 하고, 알코올 섭취를 24 시간 동안 금지하였다. 이러한 피검체는 각 시험 식사와 관련하여 질문서를 표기하여 모든 과정을 충실히 하였는지를 확인하였으며, 이들은 교대로 음식을 먹고 음료를 마시고 오트죽을 함유한 그릇을 전체적으로 물로 세척하게 지시하여 동위체 용량의 완전한 섭취를 수행하도록 하였다. 스탭 멤버는 모든 것을 섭취하도록 하였다.
실험 기간 동안, 피검체는 매일의 식습관에 대한 상세한 질문서를 표기하였다.
동위체 및
라벨링
과정
모든 식사를 동위체 교환을 위해 제공하기 18시간 전에 오트죽에 직접 1 ml 동위체 용액 [0.1 mol/L HCl 중 55FeCl3 (NEN Life Science Products, Inc., Boston, MA) 또는 59FeCl3 (Amersham Biosciences Corp., Piscataway, NJ)]을 첨가하여 외부적으로 라벨링하였다. 제 1 시기 동안 각 용량은 37 kBq 55FeCl3 또는 59FeCl3를 함유하고, 제 2 시기에 74 kBq 55FeCl3 또는 59FeCl3를 함유하였다.
음식물 분석
4개의 오트죽 및 빵을 냉동건조시키고, 균일화시키고, 전체 철, 칼슘, 아연 및 피트산에 대해 2회 분석하였다. 에너지 함량을 국립 식품-조성물 데이타베이스(national food-composition database; Danish Tables of Food Composition, DANKOST 2000, version 1.20, Herlev, Denmark)를 사용하여 계산하였다. 전체 철, 칼슘, 및 아연을 65% (w/v) 고순수 질산(Merck KgaA, Darmstadt, Germany)으로 MES 1000 용매 추출 시스템(CEM Corp., Mattews, NC)에서 습식 애싱(wet-ashing)한 후 원자흡수분광법(Spectra-AA 200, Varian, Mulgrave, Australia)으로 결정하였다. 통상적인 음식물 표준 기준물질 1548a (National Institute of Standards and Technology, Gaithersburg, MD)를 철(평균±표준편차: 35.3±3.77 ㎍/g), 칼슘(1.96±0.11 mg/g) 및 아연(24.6±1.79 ㎍/g)에 대한 기준물질로서 사용하였으며, 분석값은 각각 33.38 ㎍/g, 2.00 mg/g, 및 23.25 ㎍/g이었다. 피트산을 고성능 이온크로마토그래피로 개개의 이노시톨 트리- 내지 헥사포스페이트(IP3 -6)1로서 분석하였다. 오트죽에서의 유기산 농도를 모세관 가스크로마토그래피로 결정하였다.
철 상태의 결정
혈액 샘플 전에 섭취 및 운동의 제한은 시험 식사에 대해 기술된 바와 같다. 피검체를 누운 자세에서 10 분 동안 휴식을 취하게 한 후에 혈액 샘플을 주정정맥으로부터 빼내었다. 헤모글로빈 분석을 Sysmex KX-21 자동화된 혈액학 분석기(Sysmex America Inc., Mundelein, IL) 및 적절한 대조군(8개의 Check-3WP, 22490822, Sysmex America Inc.)을 사용하여 용해된 EDTA를 함유한 튜브(Vacutainer system, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)에 수집된 정맥혈(3.5 ml)에 대해 수행하였다. 측정내 및 측정간 편차는 각각 0.5%(n=12) 및 0.6%(n=27)이었다. 혈청 페리틴 및 α1-안티키모트립신(ACT) 분석을 평평한 튜브(Vacutainer system, Becton Dickinson)에 수집된 정맥혈(5.0 ml)에 대해 수행하였다. 혈청 페리틴을 화학발광 면역계측 검정법으로 Immulite 1000 분석기(Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA)에서 결정하고, 적절한 기준 혈청을 또한 분석하였다(3rd International standard for ferritin(80/578), WHO, NIBSC, South Mimms, United Kingdom). 측정내 및 측정간 편차는 각각 2.7%(n=15) 및 5.0%(n=15)이었다. ACT를 면역비탁 기술을 사용하여 Cobas Mira 분석기(Roche Diagnostic Systems, F. Hoffman-La Roche Ltd., Basel, Switzerland) 상에서 결정하고, 적절한 기준 혈청을 또한 분석하였다(European Commission certified reference material 470, no. 11924, IRMM, Geel, Belgium). 측정내 및 측정간 편차는 각각 1.4%(n=12) 및 3.2%(n=14)이었다.
비헴
철 흡수의 결정
55Fe 및 59Fe의 활성도를 응고방지제로서 헤파린을 함유한 튜브(Vacutainer system, Becton Dickinson)에 수집된 혈액 샘플(60 ml)로부터 결정하였다. 55Fe 및 59Fe의 동시 결정을 건조-애쉬시킨 후 재결정화시키고 가용화시킨 후, 전술된 방법에 의한 자동 켄치 보정기를 구비한 Tricarb 2100TR 액체 불꽃 분석기(Packard Instruments, Meriden, CT)에서 계수하여 수행하였다.
통계 분석
통계 분석 전에 비-헴 철 흡수 데이타를 로그값으로 전환시키고, 그 결과를 진수로 다시 전환하였다. 통계 분석을 위해 사용된 모든 데이타를 나머지의 플롯에 의해 시험된 편차 동차성과 함께 분포시켰다. 상이한 식사로부터의 비-헴 철 흡수를 종속 변수로서 log (비헴 철 흡수), 독립된 고정 변수로서 식사, 대체 식사 및 페리틴, 및 랜덤 효과로서 피검체 및 피검체×시기 상호작용을 갖는 선형 혼합 모델을 사용하여 비교하였다:
Log (비헴 철 흡수) = μ(식사i) + ａ(대체 식사i) + b × 페리틴i + A(피검체i) + B(피검체i×시기i) + εi
데이타를 최소제곱평균의 추정치 및 95% CI를 갖는 평균의 추정치 간의 차리로서 나타내었다. 이러한 통계 분석을 SAS 통계 소프트웨어 패키지, 버젼 8.2(SAS Institute Inc., Cary, NC)로 수행하였으며, 값은 P < 0.05에 대해 유의하게 차이가 있는 것으로 여겨졌다.
결과
시험 식사의 조성
오트죽에서 시험 식사의 조성 및 유기 산의 함량을 하기 표 1에 제공하였다.
표 1. 버터를 지닌 통밀 롤를 포함하는 시험 식사의 조성, 및 오트죽에서의 유기산의 pH 및 농도
1은 개개의 이노시톨 테트라 내지 헥산포스페이트를 나타낸 것이다.
철 상태 및 비-헴 철 흡수
피검체의 헤모글로빈의 농도는 111 내지 137 g/L이었으며, 혈청 헤리틴 농도는 12 내지 40 ㎍/L였다. 혈청 페리틴 농도가 염증에 민감하기 때문에, 급성 면역 단백질 ACT를 급성면역반응의 마커로서 혈청에서 결정하였다. 이러한 농도는 0.20 내지 0.37 g/L이었으며, 이는 급성면역반응이 나타나지 않으며(ACT<0.6 g/L), 이에 따라 피검체의 철 상태의 측정이 타당함을 지시하는 것이다.
혼합된 선형 모델 분석으로부터 계산된 4개의 시험 식사로부터의 비-헴 철 흡수를 하기 표 2에 제공하였다.
표 2. 4개의 상이한 오트죽을 함유하는 식사로부터 비-헴 철 흡수
1 괄호에 95% CI를 갖는 혼합된 선형 모델 분석으로부터 최소제곱추정치의 기하 평균, n=24
2 괄호에 95% CI를 갖는 혼합된 선형 모델 분석으로부터의 차이의 추정치의 기하 평균, n=24
* 수치들은 각 열에서 모든 다른 값과 현저하게 차이를 나타낸다(P<0.0001).
이러한 결과에서 절대 비-헴 철 흡수 수치와 pH-조절되고 비-발효된 오트죽 식사에 대한 비율 모두를 비교한 경우 발효된 오트죽을 지닌 시험 식사가 매우 현저한 효과를 나타내었으며(P < 0.0001), 여기서 개체간 편차가 고려된 것이다.
L. 플란타룸 299v가 약 2 주 동안 인간 창자 점막을 콜로니화시킬 수 있으며, 발효된 오트죽을 지닌 시험 식사가 비-헴 철 흡수를 증가시키기 때문에, 한 시기내에 하기 섭취된 시험 식사 상에서 이러한 시험 식사의 특정 이월효과를 측정하였다. 시험 식사의 일반적인 이월효과는 나타나지 않았지만, 발효된 오트죽을 지닌 식사의 특정 효과 측면에서 이월효과는 통계적 유의성에 거의 도달하였다(P=0.06).
상이한 시험 식사로부터의 흡수 비율은 락트산 발효된 오트죽을 지닌 시험 식사로부터의 비-헴 철 흡수를 매우 현저하게 증가시킨 반면, 상이한 대조군으로서 제공되는 저온살균되고 발효된 오트죽 식사 및 비-발효된 오트죽 식사에 대해 효과를 나타내지 않았다. 4개의 시험 식사에서 철 및 피테이트의 함량이 일정하기 때문에, 이러한 현저한 효과는 L. 플란타룸 299v의 발효 효과로 지시될 수 있다. 활성 L. 플란타룸 299v의 효과인지 또는 발효 동안 생산된 유기산의 효과인지의 여부를 발효된 오트죽을 지닌 식사에 대한 흡수비율과 비활성화된 L. 플란타룸 299v(저온살균된 발효 오트죽) 및 유기산이 첨가된 비-발효된 오트죽을 지닌 식사에 대한 흡수비율을 비교하여 결정하였으며, 이는 락트산 및 아세트산은 대개 발효 공정 동안 농도로 비-발효된 오트죽에 첨가되기 때문이다. 유기산의 분석으로부터의 결과는 섭취 시간에 3개의 오트죽에서의 유기산의 수준이 유사하게 도달되지 않음을 나타낸 것이다(표 2). 발효된 오트죽과 비교하여 가장 적은 농도차를 갖는 유기산을 갖는 식사는 저온살균된 발효 오트죽이였으며, 여기서 락트산 및 아세트산의 농도는 각각 19% 및 8% 이하였다. 이러한 2개의 식사에 대한 철 흡수비율을 비교하는 경우, 이러한 비율은 저온살균된 발효 오트죽에 대해 50%로 감소되었다. 유기산이 첨가된 오트죽에서 락트산의 수준이 저온살균된 발효 오트죽에서 보다 52% 낮고 흡수비율이 단지 9% 정도 감소되기 때문에, 발효된 오트죽에서의 철 흡수의 증가는 주로 유기산의 효과로 기인한 것이 아니다. 그러므로 본 연구의 결과는 활성 락트산 박테리아, L. 플란타룸 299v(1.1×1011 cfu)이 젊은 여성에서 낮은 철 생체이용율 식사로부터 비헴 철 흡수를 증가시킬 수 있음을 나타내는 것이다.
철 흡수는 대개 십이지장 및 전반부 소장에서 발생되는 것으로 기술된다. 음식물로부터의 작은 유기산, 예를 들어 저온살균된 발효 오트죽 및 유기산이 첨가된 오트죽으로부터의 락트산 및 아세트산은 위장계에 매우 빠르게 흡수된다. 발효된 오트죽으로부터 향상된 비헴 철 흡수의 가능한 설명은 대부분 전반부 소장 또는 결장의 점막에서 L. 플란타룸 299v를 콜로니화시킬 수 있으며, 여기서 활성 박테리아에 의한 유기산의 국소 생산이 국소 pH를 모두 감소시킬 수 있으며, 락트산은 더만 등(Derman et al.)에 의해 기술된 바와 같이 철과의 수용성 착물을 형성시킬 수 있다. 이러한 가정은 발효된 오트죽을 지닌 식사의 이월효과가 유의성(P=0.06)에 거의 도달한다는 사실에 의해 강화될 수 있으며, 이는 박테리아가 창자를 콜로니화하는 날에 섭취된 식사로부터의 비헴 철 흡수에 대한 L. 플란타룸 299v의 효과를 지시하는 것이다.
(상술된 바와 같이) 발효된 오트죽, 저온살균된 발효 오트죽, 및 유기산 첨가된 오트죽을 지닌 시험 식사에 대한 흡수 비율을 비교하는 경우, 상기 가정과 같이 발효된 오트죽을 지닌 시험 식사로부터의 흡수의 증가가 유기산 단독의 효과에 의한 것이 아니며 활성 L. 플란타룸 299v의 특정 효과인 것으로 보인다.
실시예 2
시약. 달리 지시하지 않는 한 모든 시약은 GTF(Goeteborg, Sweden)로부터 입수된 것이다.
카코-2 세포 배양. 카코-2- 세포를 패시지(passage)17에서 미국표준균주(American type culture collection, Rockville, MD)로부터 수득하고, 패시지 20-35에서 실험을 위해 사용하였다. 모액 배양을 20%(v/v) 우태아혈청(FSC), 100 유닛/L 페니실린 G, 및 100 mg/L 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 개질된 α필수 매질(DMEM)에서 37℃, 및 95% 공기-5% CO2의 가습된 대기 중에서 유지시켰다. 성장 매질을 2일 내지 3일 마다 교체하였다. 세포를 둘베코 포스페이트 완충된 염수(PBS)에서 0.5 mmol/L EDTA를 지닌 0.5 g/L 트립신을 사용하여 ~80% 컨플루언스(confluence)로 분할시켰다. 실험 전에, 0.5 ml의 보충된 DMEM 중 100000 세포를 0.4 ㎛ 미세다공성 폴리카르보네이트 막 삽입물(1 cm2 Transell 삽입물; Corning, Acton, MA) 상에 시딩하였다. 기저측면 챔버는 1.5 ml의 보충된 DMEM을 함유하였다. 필터 삽입물의 양면 상의 매질을 2 내지 3일 마다 교체하였다. 모든 철 섭취 및 전달 실험을 시딩 후 14일 내지 17일 동안 수행하였다.
박테리아 배양. 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v (DSM9843), (5), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299, (1), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) Heal 9 (DSM15312), (2), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) Heal 19 (DSM15313), (4), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v 돌연변이 (AMJ1277), (3) 및 락토바실러스 레우테리(Lactobacillus reuteri), (6)을 회전 교반기(37℃, 200 rpm)에서 MRS 배양액 중에서 배양하였다. 박테리아를 지수 상으로 수확하였다(OD600,max=1.3). 특정 세포수에 해당하는 세포 배양의 부피를 사전결정된 표준곡선으로 계산하였다. 세포를 5000 rpm (Sorvall heraeus, multifuge)에서 2 분 동안 스피닝시키고, HBSS (PAA), HEPES 2.5% (1M, PAA) 및 FeCl3 10 μM의 전달 용액에 재현탁시켰다. 이러한 실험을 3.35×107 세포/ml의 농도로 첨가된 락토바실러스 레우테리를 제외한 모든 종에 대해 6.7×107 세포/ml의 세포 농도로 수행하였다. 이러한 실험을 2회 반복하였다.
세포질 55Fe 섭취 및 단일층을 통한 전달에 대한 검정. 새로운 보충된 DMEM을 섭취 및 전달 검정하기 1일 전에 세포에 제공하였다. Fe(III) 섭취 및 카코-2- 세포에 의한 상피관통 전달을 연구하기 위하여, 박테리아 현탁액을 55Fe(Perkin Elmer)로 추적하였다. 0.5 ml 부피의 현탁액을 카코-2 세포의 측부에 위치시키고, 기저측부 챔버는 1.5 ml HBSS/HEPES를 함유하였다. 세포를 95% 공기-5% CO2의 가습된 대기, 37℃에서 인큐베이션하였다. 2시간 인큐베이션한 후에, 세포를 얼음 냉각 세척 완충액(150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L HEPES, 1 mmol/L EDTA, pH 7)으로 4차례 세척하고, 0.5 M NaOH에서 균일화시켰다. 기저측면 챔버로 이송되거나 카코-2 용해물과 결합된 55Fe를 액체 불꽃 계수기로 측정하였다. 세포 단일층의 보전성을 TEER을 측정함으로써 검정 전 및 후를 모니터링하였다.
박테리아의 상이한 균주를 첨가한 HBSS/HEPES 중 FeCl3(10 μmol/L)의 전달(이러한 방법의 설명).
대조군: 박테리아가 존재하지 않는 것을 제외하고 상기와 같음
| 전달율 % | |
| 대조군 | 0.06 |
| 1. 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299 | 0.58 |
| 2. 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) Heal 9 | 0.23 |
| 3. 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v 돌연변이 | 0.32 |
| 4. 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) heal 19 | 0.69 |
| 5. 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v | 0.38 |
| 6. 락토바실러스 레우테리 | 0.11 |
결과: 균주 1 내지 5는 순수한 Fe 용액과 비교하여 Fe 전달에 영향을 미친다. 3 내지 9배의 증가가 관찰되었다. 락토바실러스 레우테리를 함유한 샘플에서, 전달의 증가가 나타났지만, 상이한 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주와 유사하지 않았다.
따라서, 상이한 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주에서 관찰된 증가된 전달은 이전의 인간 연구에서 나타난 바와 같이 철 흡수의 유사한 증가를 나타내고 있다
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- 포유동물에서 빈혈증을 치료하기 위한, DSM 6595로 기탁된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299, DSM 9843로 기탁된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 299v, DSM 15312로 기탁된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 9, DSM 15313로 기탁된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 19, DSM 15316로 기탁된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) HEAL 99을 포함하는 군으로부터 선택된 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)의 하나 이상의 살아있는 균주를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제 12항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 액체 제형 또는 고체 제형인 것인, 약제학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 상기 고체 제형이 정제, 흡유 정제, 사탕, 저작 정제, 츄잉검, 캡슐, 향낭, 분말, 과립, 코팅된 입자 및 코팅된 정제, 장용피된 정제 및 캡슐, 및 용융 스트립 및 필름을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 상기 액체 제형이 경구 용액, 현탁액, 에멀젼 및 시럽을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제 12항에 있어서, 상기 조성물이 Fe 및 이의 이온들을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 부류의 금속 또는 금속 이온을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제 16항에 있어서, 상기 하나 이상의 금속 또는 금속 이온이 착물(complex) 형태로 존재하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제 12항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물 중 상기 하나 이상의 균주가 1×106 내지 1×1014 CFU의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
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