PT1904074E - Utilização de lactobacillus de modo a aumentar a absorção de um metal escolhido a partir de fe, zn e ca e de iões dos mesmos - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
"UTILIZAÇÃO DE LACTOBACILLUS DE MODO A AUMENTAR A ABSORÇÃO DE UM METAL ESCOLHIDO A PARTIR DE FE, ZN E CA E DE IÕES DOS MESMOS"
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção é destinada à utilização de pelo menos uma estirpe especificada de Lactobacillus plantarum de modo a aumentar a absorção de metais/iões de metal escolhidos a partir de Fe e iões do mesmo num mamifero. A invenção também é destinada a uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos uma estirpe especificada de Lactobacillus plantarum, para utilização no tratamento da anemia.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA A deficiência em ferro e o baixo armazenamento de ferro são predominantes em crianças, adolescentes e mulheres em idade fértil tanto na Europa Ocidental como nos paises em desenvolvimento. Uma causa da deficiência em ferro é a baixa biodisponibilidade de ferro a partir dos alimentos, o que é parcialmente devido à inibição de fatores da dieta, tais como ácido fitico e compostos fenólicos. Outros fatores aumentam a absorção do ferro. Estes incluem o tecido muscular, o ácido ascórbico e certos outros ácidos orgânicos. 0 ácido fitico encontra-se principalmente na fração de fibra dos cereais, vegetais e frutas. 0 efeito inibidor do ácido fitico é devido à formação de complexos insolúveis com o ferro no pH intestinal. Uma redução do teor de ácido fitico nesses alimentos ou uma forma de inibir a ligação 2 complexa com o ferro iria eliminar o problema da baixa absorção de ferro a partir dos alimentos que são ricos em ferro e que de outra forma são considerados saudáveis e nutritivos. 0 ácido fitico é hidrolisado por fitases encontradas em certas plantas, micro-organismos e tecidos animais. A maioria das fitases de cereais tem um pH ótimo na escala de 5,0 - 5,6. Ao baixar o pH dos alimentos as fitases endógenas nos cereais e vegetais podem ser ativadas e, desse modo, reduzir o teor de ácido fitico, como por exemplo na fermentação de levedura. O documento EP 1 003 532 descreve a utilização de lactobacilos na preparação das composições enterais não-fermentadas de forma a facilitar ou a aumentar a absorção de minerais a partir da alimentação. As únicas experiências realizadas no mesmo que suportam a absorção reivindicada é um modelo in vitro de respostas de cálcio ou de transporte de cálcio utilizando linhas intestinais Caco-2 (uma linhagem de células cancerígenas).
De acordo com a presente invenção, a absorção de metal/iões de metal tem sido efetuada num estudo in vivo em humanos. Surpreendentemente foi verificado que nem todos os lactobacilos têm a absorção desejada, tal como reivindicado no documento EP 1 003 532. Também se verificou que certas estirpes especificas de Lactobacillus plantarum atingiam uma absorção surpreendentemente boa dos referidos metais/iões de metal no corpo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é destinada num aspeto à utilização de pelo menos uma estirpe de Lactobacillus plantarum escolhida a partir do grupo constituído por Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus 3 plantarum HEAL 19, DSM 15313, para a preparação de uma composição para aumento da absorção de pelo menos um tipo de metal/ião de metal escolhido a partir de Fe e iões do mesmo num mamifero, de preferência, um ser humano.
Ao conferir a utilização das acima mencionadas composições a saúde geral dos mamiferos, de preferência dos seres humanos e especialmente de mulheres e crianças, pode ser significativamente melhorada através da maior absorção dos referidos metais/iões de metal no corpo. Desse modo, o corpo humano pode utilizar uma maior quantidade dos metais/iões de metal nos alimentos consumidos, conduzindo a um melhor estado de saúde geral e os indivíduos irão sentir-se melhor. Uma outra vantagem da invenção é que os indivíduos não necessitam de aumentar o consumo dos respetivos metais/iões de metal, tais como o Fe, de modo a alcançar a desejada absorção. Essa irá ocorrer sem a adição de quantidades suplementares dos respetivos metais/ iões de metal. Desse modo, os efeitos negativos que podem surgir a partir de um consumo aumentado de por exemplo Fe, que antes era a forma de aumentar a absorção de um determinado metal, podem ser evitados. Exemplos de tais efeitos negativos que podem ser evitados com a presente invenção são o cancro do cólon, ou seja, foi visto que um consumo muito elevado de Fe pode levar ao cancro do cólon, ver, por exemplo, "Iron intake and the risk of colorectal câncer", Wurzelmann JI e outros, em Câncer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995 Jul; 5 (7) :503-7.
A invenção num outro aspeto é destinada a uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos uma estirpe de Lactobacillus plantarum escolhida a partir do grupo composto por Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 4 19, DSM 15313, e Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316.
Qualquer distúrbio ou doença na qual exista uma deficiência num dos metais/iões de metal acima mencionados pode ser tratada ou prevenida com a utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Numa forma de realização da invenção o referido pelo menos um metal/ião de metal é escolhido a partir do grupo constituído por Fe e iões do mesmo. Também é possível que o referido pelo menos um metal/ião de metal esteja associado com outro elemento ou ligado em complexo com outro elemento. Desse modo, a absorção aumentada pode ocorrer com qualquer um dos metais/iões de metal mencionados, mesmo que os metais/iões de metal existam numa outra forma.
Numa outra forma de realização da invenção a referida composição compreende um material transportador. 0 referido material transportador pode ser escolhido a partir do grupo constituído por papas de farinha de aveia, alimentos fermentados de ácido lático, amido resistente, inulinas, frutanos, e álcoois de açúcar, fibras dietéticas, hidratos de carbono, proteínas, proteínas glicosiladas e lípidos. 0 transportador também pode ser uma combinação dos transportadores acima mencionados, conferindo uma mistura de, por exemplo um lípido, um hidrato de carbono e uma proteína. 0 referido material transportador pode ser fermentado com uma ou mais das estirpes escolhidas a partir do grupo composto por Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313. 5
Numa outra forma de realização da invenção a referida composição é escolhida a partir do grupo constituído por um produto alimentar, um suplemento dietético, um produto nutricional, um alimento funcional e um alimento médico. 0 referido produto alimentar pode ser escolhido a partir do grupo que inclui bebidas, iogurtes, sumos, gelados, pães, biscoitos, cereais, barras de saúde e pastas. As composições mencionadas podem ser fermentadas ou não-fermentadas, sendo preferidas as composições fermentadas.
Numa outra forma de realização a referida composição inclui pelo menos um dos metais/iões de metal escolhidos a partir do grupo constituído por Fe e iões do mesmo. Ao incluir os metais/iões de metal na composição a ser ingerida, pode ser observada uma absorção ainda maior tendo em vista a concentração aumentada.
Numa outra forma de realização a referida pelo menos uma estirpe na composição está presente numa quantidade de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1019 CFU, preferencialmente de 1 x 108 a 1 x 1012, e mais de preferência de 1 x 109 a 1 x 1011.
Numa outra forma de realização da invenção a referida composição farmacêutica é uma formulação líquida ou uma formulação sólida. A formulação sólida pode ser escolhida a partir do grupo constituído por comprimidos, pastilhas, doces, comprimidos mastigáveis, gomas mastigáveis, cápsulas, saquetas, pós, grânulos, partículas revestidas e comprimidos revestidos, comprimidos com revestimento entérico e cápsulas, e tiras e fitas que derretem. A referida formulação líquida pode ser escolhida a partir do grupo constituído por soluções orais, suspensões, emulsões e xaropes. 6
Numa outra forma de realização a referida composição farmacêutica inclui pelo menos um tipo dos metais/iões de metal escolhidos a partir do grupo constituído por Fe e iões do mesmo. 0 referido pelo menos um metal/ião de metal também pode estar associado com outro elemento ou ligado em complexo com outro elemento, enquanto é obtida a absorção desejada.
Numa outra forma de realização a referida pelo menos uma estirpe na composição farmacêutica está presente numa quantidade de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1014 CFU, preferencialmente de 1 x 108 a 1 x 1012 e mais de preferência de 1 x 109 a 1 x 1011.
Em ainda outra forma de realização é aí fornecida uma composição compreendendo pelo menos uma estirpe de Lactobacillus plantarum escolhida a partir do grupo composto por Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, em combinação com pelo menos um metal/ião de metal escolhido a partir do grupo constituído por Fe, e iões do mesmo, em que o referido pelo menos um metal/ião de metal está associado com outro elemento ou ligado em complexo com outro elemento. A referida pelo menos uma estirpe pode ser viável, inativada ou suprimida ou morta. A referida pelo menos uma estirpe também pode ser geneticamente modificada. Ao administrar uma composição da invenção pode ser promovida a saúde geral do ser humano. Especialmente pode ser promovida a saúde das mulheres menstruadas ou de outras pessoas com baixo armazenamento de ferro, através da utilização das composições da invenção. Os referidos seres humanos não necessitam de estar anémicos, mas a saúde geral seria reforçada. 7
Numa outra forma de realização a referida composição compreende um material transportador, em que o referido material transportador é escolhido a partir do grupo composto por papas de farinha de aveia, alimentos fermentados de ácido lático, amido resistente, inulinas, frutanos, e álcoois de açúcar, fibras dietéticas, hidratos de carbono, proteínas, proteínas glicosiladas e lipidos. 0 referido material transportador também pode ser fermentado com uma ou mais das estirpes escolhidas a partir do grupo composto por Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313.
Numa forma de realização da invenção a referida composição é escolhida a partir do grupo constituído por um produto alimentar, um suplemento dietético, um produto nutricional, um alimento funcional e um alimento médico. 0 referido produto alimentar pode ser escolhido a partir do grupo que inclui bebidas, iogurtes, sumos, gelados, pães, biscoitos, cereais, barras de saúde e pastas. A referida pelo menos uma estirpe na composição pode estar presente numa quantidade de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1014 CFU, preferencialmente de 1 x 108 a 1 x 1012 e mais de preferência de 1 x 109 a 1 x 1011.
Uma "parte" de uma estirpe na presente especificação destina-se a ser uma parte de uma célula bacteriana tal como uma parte do ADN, parede celular, membrana celular, ou qualquer outra parte da célula bacteriana que tenha a atividade necessária para aumentar a absorção do metal/iões de metal conforme descrito neste documento. Uma parte de uma estirpe no presente contexto também poderia ser um homogeneizado total ou parcial.
Um "metal/ião de metal" conforme utilizado neste documento significa um metal e ião de metal puro, respetivamente, tal como Fe. A absorção divulgada neste documento pode naturalmente ter lugar mesmo que os referidos metais/iões de metal estejam noutra forma tal como ligado em complexo ou associado com outro elemento. "Ligado em complexo com um elemento" ou "associado com um elemento" significa neste documento qualquer forma na qual os metais/iões de metal podem existir e na qual a absorção desejada ainda aconteça.
Descrição detalhada das formas de realização da experiência da invenção Experiência 1
No presente estudo, foram estudados, o efeito da L. plantarum 2 99v e dos seus produtos de fermentação, ácido láctico e ácido acético, na absorção de ferro não-heme de uma refeição de baixa biodisponibilidade de ferro utilizando um design transversal. Foram incluídas quatro papas de aveia diferentes de forma a testar o efeito específico de L. plantarum 299v e dos ácidos orgânicos: uma papa de aveia fermentada com L. plantarum 299v ativa, uma papa de aveia fermentada pasteurizada com os produtos de fermentação mas bactérias inativas, uma papa de aveia não fermentada de pH ajustado e uma papa de aveia não-fermentada com adição de ácidos orgânicos.
Sujeitos e métodos Sujeitos
Setenta mulheres voluntariaram-se e foram selecionadas 2 -4 semanas antes do estudo, e 24 mulheres foram selecionadas para o estudo com base em armazenamentos relativamente baixos de ferro mas não-anémicas, ou seja, uma concentração de ferro sérico ^ 40 yg/L e uma concentração de hemoglobina 9 ^ 110 g/L. As 24 voluntárias eram mulheres jovens saudáveis com uma idade média de 25 ± 4 anos (± DP) , com peso médio de 62 ± 7 kg e um indice de massa corporal médio de 21,3 ± 1,9 kg/m2. Todas as mulheres eram não-fumadoras e nenhuma delas estava grávida ou lactante ou tomou qualquer vitamina ou suplementos minerais durante h 2 meses antes ou durante o estudo. Dezoito mulheres utilizavam contracetivos orais, mas nenhuma delas tomava rotineiramente qualquer outra medicação. A doação de sangue não foi permitida durante ^ 2 meses antes ou durante o estudo. Cada participante recebeu informações orais e escritas sobre o estudo antes de ter sido obtido o consentimento por escrito. O estudo foi aprovado pelo Municipal Ethical Committee of Copenhagen and Frederiksberg, Dinamarca (ficheiro no. KF 01-219/03) e pelo National Institute of Radiation Hygiene, Dinamarca.
Delineamento experimental O estudo foi um estudo completamente aleatório, de cruzamento duplamente cego, em que a cada mulher foram servidas 4 refeições do ensaio: (A) uma papa de aveia fermentada, (B) uma papa de aveia fermentada pasteurizada, (C) uma papa de aveia não fermentada (pH ajustado com ácido láctico) e (D) uma papa de aveia não-fermentada com ácidos orgânicos adicionados (ácido láctico e ácido acético). A absorção de ferro a partir das 4 refeições do ensaio foi determinada com o método de marca extrínseca de dupla etiqueta. Ao utilizar este método, a absorção de ferro a partir das 4 refeições do ensaio foi medida através da medição da absorção de ferro a partir de 2 refeições do ensaio simultaneamente em cada um dos 2 períodos. As duas refeições do ensaio diferentes em cada período foram extrinsecamente rotuladas com 55Fe e 59Fe, respetivamente, e servidas duas vezes em 4 manhãs consecutivas de modo a minimizar potenciais efeitos da variação diária, por 10 exemplo, na ordem de ABBA. Todas as 12 ordens de fornecimento foram utilizadas e atribuidas aleatoriamente às mulheres, de modo que todas as refeições do ensaio ocorreram o mesmo número de vezes que a primeira refeição servida num período. Isto foi importante de forma a ser capaz de validar o possível efeito de transição da papa de aveia fermentada com a bactéria colonizadora viva dentro de um período.
As atividades de ambos os isótopos foram medidas numa amostra de sangue 18 dias depois da ingestão, daí para a frente sendo realizado o segundo período com as restantes refeições do ensaio. A atividade do isótopo residual do primeiro período foi subtraída dos níveis de atividade do isótopo da amostra de sangue do segundo período.
Composição das refeições do ensaio e procedimento de fornecimento
As papas de aveia foram feitas a partir de farinha de aveia misturada com água, tratadas de seguida com enzimas e pasteurizadas (obtido pela Probi AB). A papa de aveia A foi então fermentada com L. plantarum 299v (DSM 9843, contagem viável 1,1 x 109 cfu/g) [20] . A papa de aveia B era uma papa de aveia pasteurizada A (contagem viável < 10 cfu/g) , a papa de aveia C era a papa de aveia básica não-fermentada acidificada com ácido L-láctico até um pH equivalente ao da papa de aveia, A, B e D, e a papa de aveia D era a papa de aveia de base não-fermentada adicionada com os ácidos orgânicos ácido DL-láctico e ácido acético até um equivalente ao que era esperado ser produzido na papa de aveia A durante a fermentação. Para cada refeição do ensaio, foram servidos 100 g de papa de aveia (A, B, C ou D) com um rolo de trigo integral de 140 g (60,0 g de farinha de trigo, 20,0 g de farinha de trigo integral, 2,0 g de sal, 2,0 g de levedura, 16,0 g de óleo de colza, 40,0 11 g de água ultra pura) com 10 g de manteiga e um copo de água ultra pura (200 mL). As papas de aveia foram preparadas a partir de um lote e armazenadas a frio (4 °C) até serem servidas. Os rolos integrais foram preparados num lote, armazenados congelados e reaquecidos num forno a 200 °C durante 10 minutos antes de serem servidos.
As refeições do ensaio foram servidas de manhã depois de 12 h de jejum. Foi permitida a ingestão de um máximo de 0,5 L de água durante a noite. Não foi permitida a atividade fisica moderada ou pesada ou a ingestão de álcool ou medicamentos durante as 12 h antes da ingestão das refeições do ensaio. Depois de consumir as refeições do ensaio, os sujeitos não foram autorizados a comer ou beber durante 2h e o consumo de álcool foi proibido durante 24 h. Os sujeitos preencheram um questionário relacionado com cada refeição do ensaio de forma a garantir que aderiram a todos os procedimentos, e foram instruidos de forma a comer e beber alternadamente e enxaguar o copo que continha a papa de aveia com a água de modo a garantir a completa ingestão da dose de isótopo. Um membro da equipa garantiu que foi tudo ingerido.
Durante o período experimental os sujeitos preencheram um questionário detalhado sobre os seus hábitos alimentares diários.
Isótopos e procedimento de rotulagem
Todas as refeições foram extrinsecamente rotuladas, adicionando 1 mL de solução de isótopo [55FeCl3 (NEN Life Science Products, Inc., Boston, MA) ou 59FeCl3 (Amersham Biosciences Corp., Piscataway, NJ) em 0,1 mol/L HC1] diretamente para as papas de aveia 18 h antes de serem servidas para a troca de isótopo. No primeiro período, cada 12 dose continha 37 kBq 55FeCl3 ou 59FeCl3 e no segundo período 74 kBq 55FeCl3 ou 59FeCl3.
Análise da dieta
As 4 papas de aveia e o pão foram liof ilizados, homogeneizados e analisados em duplicados para ferro, cálcio, zinco e ácido fítico total. 0 teor energético foi calculado com a utilização de uma base de dados nacional da composição dos alimentos (Tabelas de Composição Alimentar Dinamarquesa, DANKOST 2000, versão 1,20, Herlev,
Dinamarca) . O ferro, cálcio e zinco total, foram determinados por espetrofotometria de absorção atómica (Spectra-AA 200, Varian, Mulgrave, Austrália) depois da incineração húmida num MES 1000 Solvent Extraction System (CEM Corp., Matthews, NC) com 65% (p/v) de ácido nítrico superpuro (Merck KgaA, Darmstadt, Alemanha). Foi utilizada uma dieta típica do Material de referência Padrão 1548a (National Institute of Standards and Technology, Gaithersburg, MD) como referência para o ferro (média ± DP: 35,3 ± 3,77 yg/g), cálcio (1,96 ± 0,11 mg/g) e zinco (24,6 ± 1,79 yg/g), e os valores analisados foram 33,38 yg/g, 2,00 mg/g e 23,25 yg/g, respetivamente. O ácido fítico foi analisado como inositol individual tri-para hexafostatos (IP3-6) por cromatografia de iões de elevado rendimento. A concentração de ácidos orgânicos nas papas de aveia foi determinada por cromatografia de gás capilar.
Determinação do estado do ferro
As restrições na ingestão e no exercício antes das amostras de sangue foram conforme descrito para as refeições do ensaio. As amostras de sangue foram retiradas da veia cubital, depois de os sujeitos terem repousado durante 10 minutos em posição supina. A análise da hemoglobina foi efetuada em sangue venoso (3,5 mL) recolhido em tubos contendo EDTA dissolvido (sistema Vacutainer, Becton 13
Dickinson, Franklin Lakes, NJ), através da utilização de um analisador de hematologia automatizado Sysmex KX-21 Sysmex America Inc., Mundelein, IL) e controlos apropriados (Eight check-3WP, 22490822, Sysmex America Inc.)· As variações intra e inter-ensaio foram de 0,5% (n = 12) e 0,6% (n = 27), respetivamente. Foram efetuadas análises à ferritina sérica e análises oç-antiquimotripsina (ACT) no sangue venoso (5,0 mL) recolhido em tubos lisos (sistema
Vacutainer, Becton Dickinson). A ferritina sérica foi determinada num analisador Immulite 1000 (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) por um ensaio imunométrico quimioluminescente, e os soros de referência adequados também foram analisados (3rd International
Standard for ferritin (80/578), WHO, NIBSC, South Mimms, Reino Unido). As variações intra- e inter-ensaio foram de 2,7% (n = 15) e 5,0% (n = 15), respetivamente. A ACT foi determinada num analisador Cobas Mira (Roche Diagnostic Systems, F. Hoffman-La Roche Ltd., Basileia, Suíça), com utilização de uma técnica de imunoturbidimétrica e também foram analisados soros de referência adequados (certificado de material de referência da Comissão Europeia 470, n° 11924, IRMM, Geel, Bélgica). As variações intra- e inter-ensaio foram de 1,4% (n = 12) e 3,2% (n = 14), respetivamente.
Determinação da absorção de ferro não-heme A atividade do 55Fe e 59Fe foi determinada a partir das amostras de sangue (60 mL) recolhidas em tubos contendo heparina como anticoagulante (sistema Vacutainer, Becton Dickinson) . A determinação simultânea do 55Fe e 59Fe foi realizada por incineração a seco seguida por recristalização e solubilização antes contando num
Analizador De Cintiliação Líquido Tricarb 2100TR (Packard Instruments, Meriden, CT) com correção temperada automática através do método descrito anteriormente. 14
Análise estatística
Os dados de absorção do ferro não-heme foram convertidos em logaritmos antes da análise estatística, e os resultados foram reconvertidos para antilogaritmos. Todos os dados utilizados para análise estatística tinham distribuição normal, com homogeneidade de variância testada por pontos de residuos. A absorção do ferro não-heme de refeições diferentes foi comparada utilizando um modelo linear misto com log (absorção de ferro não-heme) como a variável dependente, refeição, refeição alternativa e ferritina como variáveis independentes fixas e o sujeito e a interação sujeito x periodo como efeitos aleatórios:
Log (absorção de ferro não-heme = y(refeiçãOi) + cx (refeição alternativai) + b x ferrinitai + A (sujeitOi) + B (sujeitOi x periodoi) + ε±
Os dados são apresentados como estimativas das médias dos quadrados mínimos e as diferenças entre estimativas das médias com 95% de ICs. A análise estatística foi efetuada com o pacote de software estatístico SAS, versão 8,2 (SAS Institute Inc., Cary, NC) , e os valores foram considerados significativamente diferentes para p < 0,05.
Resultados
Composição das refeições do ensaio A composição das refeições do ensaio e o conteúdo de ácidos orgânicos nas papas de aveia são conferidos na tabela 1 abaixo. 15
Tabela 1 Composição das refeições do ensaio, incluindo um rolo de trigo integral com manteiga, e pH e concentrações de ácidos orgânicos nas papas de aveia
Papa de Papa de aveia Papa da Papa de aveia fermentada aveia básica aveia com fermentada A pasteurizada B (pH ácidos ajustado) C orgânicos D Energia (MJ) 2,5 2,5 2,5 2,5 Ferro não- 2,8 2,8 2,5 2,8 heme Fitato1 (mg) 403 393 388 344 (μπιοί) 645 635 621 551 Cálcio (mg) 39, 6 42,2 39, 5 41,1 Zinco (mg) 2,2 2,2 2,1 2,2 Ácido lático 110 89 61 43 (gmol/g) Ácido 4,0 3,7 1,1 3,7 acético (gmol/g) Ácido 0,3 0,3 0 0 sucínico (μπιοΐ/g) pH 3,9 4,1 4,2 4,0 1 Representa inositol individual tetra - para hexafosfatos Estado do ferro e absorção de ferro não-heme As concentrações de hemoglobina dos sujeitos estavam na escala de 111 - 137 g/L e as concentrações de soro ferritina na escala de 12 - 4 0 yg/L. Uma vez que a concentração de ferritina no soro é sensível à inflamação, a proteína de fase aguda ACT foi determinada no soro como um marcador de uma resposta de fase aguda. As concentrações estavam na região de 0,20 - 0,37 g/L, indicando não haver resposta a fase aguda (ACT <0,6 g/L) e por isso a medição do estado do ferro nos sujeitos é válida. 16 A absorção de ferro não-heme a partir das 4 refeições do ensaio, calculada a partir da análise do modelo linear misto é dada na tabela 2, ver abaixo.
Tabela 2 Absorção de ferro não-heme a partir de refeições contendo as 4 papas de aveia diferentes
Papa de aveia fermentada Papa de aveia fermentada pasteurizada Papa de aveia com ácidos orgânicos Papa da aveia básica Ferro não- 1,1 (0,8, 0,6 (0,4, 0,7) 0,5 (0,4, o LO O heme 1,5) * 0,7) 0,7) absorvido no sangue (%)1 Refeição do 2,2 (1,7, 1,1 (0,8, 1,4) OO o o \—1 - ensaio: 2,9) * 1,3) refeição de controlo2 1 Média geométrica das estimativas dos mínimos quadrados do modelo de análise linear misto com 95 % de IC, em parênteses, n = 24 2 Média geométrica das estimativas das diferenças do modelo de análise linear misto com 95% de IC, em parênteses, n = 24 * Os valores são significativamente diferentes de todos os outros valores em cada linha (p < 0,0001)
Os resultados mostram um efeito altamente significativo da refeição do ensaio com a papa de aveia fermentada, quando se compara os valores absolutos de absorção de ferro não-heme e as taxas relativas à refeição de papa de aveia de pH ajustado não fermentada (p < 0,0001), na qual as variações inter-individual são tidas em conta.
Uma vez que a L. plantarum 2 99v pode colonizar a mucosa intestinal humana durante cerca de 2 semanas e como a refeição do ensaio com a papa de aveia fermentada aumentou a absorção do ferro não-heme, foi avaliado o efeito de 17 transição específico desta refeição do ensaio na refeição do ensaio ingerida posteriormente dentro de um período. Não foi visto nenhum efeito geral de transição de refeições do ensaio, mas olhando para o efeito específico da refeição com a papa de aveia fermentada o efeito de transição estava perto de alcançar significância estatística (p = 0,06).
As taxas de absorção das diferentes refeições do ensaio mostraram um aumento muito significativo na absorção do ferro não-heme a partir da refeição do ensaio com a papa de aveia com ácido láctico fermentado, em que não houve efeito da refeição da papa de aveia fermentada pasteurizada e as refeições de papa de aveia não-fermentada, servindo como diferentes controlos. Uma vez que o teor de ferro e de fitato nas 4 refeições do ensaio foi constante, este efeito significativo pode ser direcionado para um efeito da fermentação da L. plantarum 299v. Independentemente de ser um efeito da L. plantarum 299v ativa ou um efeito dos ácidos orgânicos produzidos durante a fermentação, deve ser determinado a partir de comparações da taxa de absorção para a refeição com a papa de aveia fermentada com as taxas de absorção para as refeições com a L. plantarum 299v inativada (papa de aveia fermentada pasteurizada) e a papa de aveia não-fermentada com ácidos orgânicos adicionados, tais como ácido láctico e ácido acético foram adicionado à última em concentrações que normalmente são produzidas durante o processo de fermentação. Os resultados da análise dos ácidos orgânicos mostram que não era possível alcançar níveis semelhantes de ácidos orgânicos nas 3 papas de aveia no momento da ingestão (tabela 2) . A refeição com a menor diferença nas concentrações de ácidos orgânicos comparada com a papa de aveia fermentada foi a papa de aveia fermentada pasteurizada, em que as concentrações de ácido láctico e ácido acético foi 19% e 8% inferior, respetivamente. Ao comparar as taxas de absorção do ferro 18 para estas 2 refeições a taxa foi reduzida para 50% para a papa de aveia fermentada pasteurizada. Como o nivel de ácido láctico na papa de aveia com ácidos orgânicos adicionados foi 52% inferior do que na papa de aveia fermentada pasteurizada e a taxa de absorção foi reduzida com apenas 9%, é improvável que o aumento da absorção de ferro na papa de aveia fermentada tenha sido principalmente devido ao efeito dos ácidos orgânicos. Os resultados do presente estudo indicam, por isso, que a bactéria do ácido láctico ativa, L. plantarum 299v (1,1 x 1011 cfu) , foi capaz de aumentar a absorção de ferro não-heme a partir de uma refeição de baixa biodisponibilidade de ferro em mulheres jovens. A absorção de ferro é normalmente descrita de modo a ocorrer no duodeno e no intestino delgado proximal. Pequenos ácidos orgânicos originados no alimento, tais como o ácido láctico e o ácido acético da papa de aveia fermentada pasteurizada e da papa de aveia com ácidos orgânicos adicionados, são rapidamente absorvidos no trato gastrointestinal. Uma explicação possivel para a melhorada absorção do ferro não-heme a partir da papa de aveia fermentada poderia ser a colonização de L. plantarum 299v na mucosa do intestino delgado mais proximal ou possivelmente no cólon, onde a produção local de ácidos orgânicos pela bactéria ativa tanto pode diminuir o pH local e o ácido láctico pode formar complexos solúveis com o ferro, conforme tem sido descrito por Derman e outros. Esta hipótese pode ser reforçada pelo fato de o efeito de transição da refeição com a papa de aveia fermentada estar perto de atingir a significância (p = 0,06), indicando um efeito da L. plantarum 299v na absorção do ferro não-heme a partir das refeições ingeridas nos dias seguintes, onde a bactéria ainda coloniza o intestino. 19
Quando se compara as taxas de absorção para as refeições do ensaio com papa de aveia fermentada, a papa de aveia fermentada pasteurizada, e a papa de aveia com ácidos orgânicos adicionados (conforme descrito acima), parece claro que o aumento da absorção na refeição do ensaio com a papa de aveia fermentada não pode ser atribuido a um efeito apenas dos ácidos orgânicos, conforme tem sido colocado como hipótese anteriormente, mas que existe um efeito especifico da L. plantarum 299v ativa.
Experiência 2
Reagentes. Todos os reagentes foram da GTF (Gotemburgo, Suécia), a menos que indicado em contrário.
Cultura de células Caco-2. As células Caco-2 foram obtidas a partir da American Type Culture Collection (Rockville, MD) em passagem 17 e utilizadas para experiências em passagens 20 - 35. As culturas-mãe foram mantidas em meio α essencial modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado com soro de vitela fetal de 20% (v/v) (FSC) , 100 unidades/L de penicilina G e 100 mg/L de estreptomicina a 37 °C numa atmosfera húmida de 95% ar - 5% C02. A média de crescimento foi alterada a cada segundo a terceiro dia.
As células foram divididas em ~80% de confluência utilizando 0,5 g/L de tripsina com 0,5 mmol/L de EDTA em fosfato tampão salino de Dulbecco (PBS). Antes das experiências, 100.000 células em 0,5 mL de DMEM suplementado foram colonizadas em 0,4 ym de inserções de membrana de policarbonato microporosas (inserções de 1 cm2 de Tranwell; Corning, Acton, MA) . A câmara basolateral continha 1,5 mL de DMEM suplementado. 0 meio de ambos os lados da inserção do filtro foi mudado a cada 2-3 dias. Todas as absorções de ferro e experiências de transferência foram efetuadas 14 - 17 dias depois da cultura. 20
Culturas bacterianas. Foram cultivadas Lactobacillus plantarum 299v (DSM9843), (5), Lactobacillus plantarum 299, (1), Lactobacillus plantarum Heal 9 (DSM 15312), (2),
Lactobacillus plantarum Heal 19 (DSM15313), (4),
Lactobacillus plantarum 299v mutant (AMJ1277), (3) e
Lactobacillus reuteri, (6) em meio de cultura MRS num agitador rotativo (37 °C, 200 rpm) . As bactérias foram colhidas na fase exponencial (OD60o, max = 1,3) . O volume da cultura de células, correspondente a um determinado número de células foi calculado a partir de uma curva padrão predeterminada. As células foram centrifugadas a 5.000 rpm (Sorvall heraeus, multifuge) durante 2 minutos e depois novamente suspensas numa solução de transporte da HBSS (PAA) , HEPES 2,5% (1 Μ, PAA) e FeCl3 10 μΜ. O teste foi efetuado com uma concentração de células de 6,7 x 107 células/mL para todas as espécies mas a Lactobacillus reuteri foi adicionada numa concentração de 3,35 x 107 células/mL. O teste foi repetido duas vezes.
Ensaio para Absorção de 55Fe celular e transferência entre Monocamadas. Foi fornecido DMEM fresco suplementado às células 1 dia antes dos ensaios de absorção e de transferência. Para estudar a absorção do Fe (III) e a transferência transepitelial pelas células Caco-2, as suspensões bacterianas foram rastreadas com 55Fe (Perkin
Elmer). Suspensões em volumes de 0,5 mL foram colocadas no lado apical das células Caco-2, enquanto a câmara basolateral continha 1,5 mL de HBSS/HEPES. As células foram incubadas a 37 °C numa atmosfera humidificada de 95% de ar - 5% CO2. Depois de 2 h de incubação, as células foram
lavadas quatro vezes com tampão de lavagem gelado (150 mmol/L de NaCl, 10 mmol/L de HEPES, 1 mmol/L de EDTA, pH7) e homogeneizadas em 0,5 M de NaOH. O 55Fe transferido para a câmara basolateral ou associado com os lisados de Caco-2 foi medido através da contagem da cintilação do liquido. A 21 integridade das monocamadas da célula foi monitorizada antes e depois dos ensaios através da medição de TEER.
Transporte de FeCl3 (10 ymol/L) em HBSS/HEPES com a adição de diferentes estirpes de bactéria (ver a descrição do método).
Controlo: como acima, mas sem as bactérias.
Transporte % Controlo 0,06 1. Lactobacillus plantarum 299 0,58 2. Lactobacillus plantarum Heal 9 0,23 3. Lactobacillus plantarum 299v mutante 0,32 4. Lactobacillus plantarum heal 19 0, 69 5. Lactobacillus plantarum 299v 0,38 6. Lactobacillus reuteri 0,11
Resultados: As estirpes de 1 a 5 afetam o transporte do Fe em comparação com a solução de Fe pura. É observado um aumento de entre 3 e 9 vezes. Na amostra contendo Lactobacillus reuteri é visto um aumento do transporte, mas não comparável com as diferentes estirpes de Lactobacillus plantarum.
Desse modo, o transporte aumentado observado com a estirpe de Lactobacillus plantarum diferente mostra um aumento idêntico na absorção de ferro, conforme mostrado no estudo humano anterior.
Claims (16)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de pelo menos uma estirpe viável de Lactobacillus plantarum escolhida a partir do grupo consistindo por Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, e Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, para a preparação de uma composição para aumento da absorção de pelo menos um tipo de metal/ião de metal escolhido a partir do grupo constituído por Fe e iões do mesmo num mamífero, de preferência um ser humano.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido pelo menos um metal/ião de metal está associado com outro elemento ou ligado em complexo com outro elemento.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a referida composição compreende um material de transporte.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que referido material de transporte é escolhido a partir do grupo constituído por papa de aveia, alimentos fermentados de ácido láctico, amido resistente, fibras dietéticas, hidratos de carbono, proteínas, proteínas glicosiladas e lípidos.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que o referido material transportador é fermentado com uma ou mais das estirpes escolhidas a partir do grupo constituído por Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus 2 plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313.
6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que a referida composição é escolhida a partir do grupo constituído por um produto alimentar, um suplemento dietético, um produto nutricional, um alimento funcional e um alimento médico.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o referido produto alimentar é escolhido a partir do grupo que inclui bebidas, iogurtes, sumos, gelados, pães, biscoitos, cereais, barras de saúde e pastas.
8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que a referida composição compreende pelo menos um de metal/iões de metal escolhidos a partir do grupo constituído por Fe e iões do mesmo.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8 em que o referido pelo menos um metal/ião de metal está associado com outro elemento ou ligado em complexo com outro elemento.
10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 9, em que a referida pelo menos uma estirpe na composição está presente numa quantidade de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1014 CFU, preferencialmente de 1 x 108 a 1 x 1012 e mais de preferência de 1 x 109 a 1 x 101. 1 Uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos uma estirpe viável de Lactobacillus plantarum escolhida a partir do grupo consistindo por Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, 3 DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, e DSM 15313, para utilização num tratamento da anemia.
12. Uma composição para utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a referida composição farmacêutica é uma formulação liquida ou uma formulação sólida.
13. Uma composição para utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a referida formulação é escolhida a partir do grupo constituído por comprimidos, pastilhas, doces, comprimidos mastigáveis, gomas mastigáveis, cápsulas, saquetas, pós, grânulos, partículas revestidas e comprimidos revestidos, comprimidos com revestimento entérico e cápsulas e tiras e fitas que derretem.
14. Uma composição para utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a referida formulação liquida é escolhida a partir do grupo constituído por soluções orais, suspensões, emulsões e xaropes.
15. Uma composição para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 - 14, em que a referida composição compreende pelo menos um tipo de metais/iões de metal escolhidos a partir do grupo que inclui Fe e iões do mesmo.
16. Uma composição para utilização de acordo com a reivindicação 15 em que o referido pelo menos um metal/ião de metal está associado com outro elemento ou ligado em complexo com outro elemento.
17. Uma composição para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 - 16, em que a referida pelo menos uma estirpe na composição farmacêutica está 4 presente numa quantidade de cerca de 1 x IO6 a cerca de 1 x IO14 CFU, preferencialmente de 1 x 108 a 1 x IO12 e mais de preferência de 1 x IO9 a 1 x IO11.
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