BRPI0610653A2

BRPI0610653A2 - formas sólidas cristalinas de tigeciclina, composição compreendendo as mesmas, processo para preparação e uso das mesmas

Info

Publication number: BRPI0610653A2
Application number: BRPI0610653-6A
Authority: BR
Inventors: Anthony Hadfield; James W Huang; Mannching Sherry Ku; Lalitha Krishnan; Subodh S Deshmukh
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-05-27
Filing date: 2006-05-25
Publication date: 2010-07-13
Also published as: MX2007014735A; CN101248038A; DK1890996T3; RU2007143160A; EP1890996B1; WO2006128150A2; ECSP078055A; ZA200710151B; CA2609875A1; CN101248038B; SV2008002542A; TW200720232A; AU2006251954A1; PE20070024A1; PL1890996T3; CA2609875C; NO20076005L; EP1890996A2; AR057649A1; CL2006001266A1

Abstract

Patente de Invenção: "FORMAS SóLIDAS CRISTALINAS DE TIGECICLINA, COMPOSIçãO COMPREENDENDO AS MESMAS, PROCESSO PARA PREPARAçAO E USO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a formas sólidas cristalinas dE tigeciclina, Forma 1, Forma II, Forma III, Forma IV e Forma V, a composiçõeE que compreendem essas formas sólidas cristalinas, e a processos para preparação dessas formas sólidas cristalinas são descritos neste relatório.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMASSÓLIDAS CRISTALINAS DE TIGECICLINA E MÉTODOS DE PREPARAÇÃODAS MESMAS".

Este pedido de patente reivindica benefício de Pedido de patenteProvisório U.S. N- 60/684.955, depositado em 27 de maio de 2005, cujo con-teúdo é incorporado neste relatório como referência.

A presente invenção refere-se a formas sólidas cristalinas detigeciclina, a composições das mesmas, e a processos para preparação des-sas formas.

Tigeciclina é um antibiótico na família de tetraciclina e um análo-go químico de minociclina. Tem sido usada como um tratamento contra bac-térias resistentes a fármaco, e tem-se mostrado funcionar onde outros anti-bióticos têm falhado. Por exemplo, é ativa contra Staphylococcus aureusresistente a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina,enterococci resistente a vancomicina (D. J. Beidenbach e outros, DiagnosticMicrobiology and Infectious Disease (Microbiologia Diagnostica e DoençaInfecciosa) 40: 173-177 (2001); H. W. Boucher e outros, Antimicrobial Agents& Chemotherapy (Agentes Antimicrobianos & Quimioterapia) 44: 2225-2229(2000); P.A. Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26:163-168 (2004); D. Milatovice outros, Antimicrob. Agents Chemother., 47:400-404 (2003); R. Patel e outros,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 38: 177-179 (2000); P. J.Petersen e outros, Antimicrob. Agents Chemother. 46:2595-2601 (2002); eP. J. Petersen e outros, Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744 (1999)),e organismos que transportam cada uma das duas formas principais de re-sistência à tetraciclina: efluxo e proteção ribossômica (C. Betriu e outros,Antimicrob. Agents Chemother. 48: 323-325 (2004); T. Hirata e outros, Antimi-crob. Agents Chemother. 48: 2179-2184 (2004); e P. J. Petersen e outros,Antimicrob. Agents Chemother. 43-738-744 (1999)).

Tigeciclina tem sido historicamente administrada intravenosa-mente porque tem exibido geralmente pobre biodisponibilidade quando dadaoralmente. A solução intravenosa poderá ser preparada através de reconsti-tuição de um pó amorfo com água estéril, injeção de cloreto de sódio a 0,9%,USP, ou injeção de dextrose a 5%, USP. Tigeciclina torna-se tipicamente empó amorfo através de liofilização sem excipientes para fins de esterilização.

Devido à tendência de tigeciclina degradar-se, contudo, esses pós são pre-parados e processados sob condições de baixo teor de oxigênio e baixatemperatura. Esse processamento é dispendioso porque exige equipamentoe manuseio especiais. Adicionalmente, materiais amorfos são geralmentemenos estáveis que formas cristalinas do mesmo composto. (Polymorphismin Pharmaceutical Solids, H. G. Brittain (ed.), 1999, p. 208). Seria vantajoso,portanto, se aquele versado na técnica fosse capaz de usar e fabricar formassólidas cristalinas de tigeciclina sem a necessidade de sistemas de manu-seio especiais.

Compostos cristalinos são sólidos com ensaios ordenados demoléculas, considerando que compostos amorfos são compostos de molécu-las desordenadas. Esses ensaios são também denominados entrelaçamen-tos cristalinos e são compostos de segmentos estruturais de repetição cha-mados células unitárias. Quando a mesma molécula, tal como uma moléculaorgânica, pode ordenar-se em um sólido em mais de um modo, essa molé-cula exibe o que é chamado polimorfismo. Por exemplo, o elemento carbonoexibe polimorfismo (nos elementos é denominado alotropismo). Carbonosólido existe em três formas sólidas cristalinas: grafite, diamante e fulerenos.

Embora cada forma sólida cristalina seja carbono, cada uma apresenta dife-rentes propriedades porque a estrutura de estado sólido de cada forma sedifere. Por exemplo, considerando que diamante é uma das substânciasmais-dura-eonheGidasT-grafite-é-extremamente-mole-. JSab_ejLseJainbJm^ue^muitos compostos orgânicos são polimórficos nessas suas estruturas, dife-rem em como eles se comprimem para formar sólidos cristalinos. (Ver, porexemplo, Stephenson, G.A.; Stowell, J. G.; Toma, P.H; Dorman, D.E.; Greene,J.R.; Byrne, S.R.; "Solid state analysis of polymorphic, isomorphic and solva-ted forms of Dirithromycin", J. Am.Chem. Soe, 1994, 116, 5766).

Com base em uma estrutura química que é a conectividadequímica de átomos para produzir uma molécula, aquele versado na técnicanão pode predizer com qualquer grau de certeza se um composto cristaliza-rá, sob que condições ele cristalizará, como muitas formas sólidas cristalinasdo composto podem existir, ou a estrutura de estado sólido de qualquer umadessas formas. O termo "estrutura de estado sólido" conforme usado nesterelatório significa a estrutura obtida quando moléculas se comprimem paraformar um sólido.

Algumas vezes solvente ou moléculas de água tornam-se incor-porados no entrelaçamento cristalino de um sólido cristalino. Tal sólido cris-talino poderá ser referido como um solvato ou hidrato, respectivamente. Sol-vatos, hidratos e polimorfos são freqüentemente chamados formas sólidascristalinas. Aqui, como na maior parte das habilidades químicas em estadosólido, solvatos e hidratos fracamente ligados são também incluídos comoformas sólidas cristalinas onde o solvente ou moléculas de água são em ca-nais ou não incorporados na estrutura cristalina. Formas amorfas são fre-qüentemente referidas como formas sólidas, mas elas não são formas sóli-das cristalinas.

Formas sólidas cristalinas diferentes do mesmo composto fre-qüentemente possuem diferentes propriedades em estado sólido tais comoponto de fusão, solubilidade, manuseio e estabilidade. Desse modo, umavez que diferentes formas sólidas cristalinas do mesmo composto são identi-ficadas, a forma sólida cristalina ótima sob qualquer conjunto dado de condi-ções de processamento e fabricação poderá ser determinada, bem como asdiferentes propriedades em estado sólido de cada forma sólida cristalina.

Há vários métodos analíticos que aquele versado na técnica emquímiea-em-estado-sólido-pode-usar-para-analisar_tor-mas_s0lidas.._OJeimo_"analisar" conforme usado neste relatório significa obter informação a cercada estrutura de estado sólido de formas sólidas. Por exemplo, difração deraios X do pó é uma técnica adequada para diferenciar formas sólidas amor-fas de formas sólidas cristalinas e para caracterizar e identificar formas sóli-das cristalinas de um composto. Difração de raios X de pós é também ade-

quada para determinar a quantidade de uma forma sólida cristalina (ou for-mas) em uma mistura. Na difração de raios X de pós, raios X são direciona-dos a um cristal e a intensidade dos raios X difratados é medida como umafunção de duas vezes o ângulo entre a fonte de raios X e o feixe difratadopela amostra. A intensidade desses raios X difratados pode ser plotada emum gráfico como picos com o eixo x sendo duas vezes o ângulo (este é co-nhecido como o ângulo "29") entre a fonte de raios X e os raios X difratadose com o eixo y sendo intensidade de pico dos raios X difratados. Esse gráfi-co é chamado de um padrão de difração de raios X de pós ou padrão depós. Formas sólidas cristalinas diferentes exibem diferentes padrões de pósporque a localização dos picos no eixo x é uma propriedade da estrutura deestado sólido do cristal.

Esses padrões de pós, ou porções dos mesmos, podem ser u-sados como uma identificação de impressão digital para uma forma sólidacristalina. Desse modo, aquele versado na técnica pode tomar um padrão depós de uma amostra desconhecida e comparar esse padrão de pó com umpadrão de pós de referência. Um emparelhamento positivo significaria que aamostra desconhecida é da mesma forma sólida cristalina como aquela dareferência. Aquele versado na técnica pode também analisar uma amostradesconhecida contendo uma mistura de formas sólidas adicionando e sub-traindo padrões de pós de compostos conhecidos.

Quando se seleciona picos em um padrão de pós para caracteri-zar uma forma sólida cristalina ou quando se usa um padrão de pós de refe-rência para identificar uma forma, aquele versado na técnica identifica umpico ou coleção de picos em uma forma que não estão presentes nas outrasformas sólidas.

O termo "caracteriza" conforme usado neste relatorio significaselecionar um conjunto de dados apropriado capaz de distinguir uma formasólida de outra. Esse conjunto de dados na difração de raios X de pós é aposição de um ou mais picos. Selecionando picos de difração de raios depós de tigeciclina define uma forma particular, a qual é para caracterizar es-sa forma.

O termo "identificar" conforme usado neste relatório significa to-mar uma seleção de dados característicos para uma forma sólida e usar es-ses dados para determinar se essa forma está presente em uma amostra.Na difração de raios X de pós, esses dados são as posições de eixo x de umou mais picos que caracterizam a forma em questão conforme discutida a-cima. Por exemplo, uma vez que aquele versado na técnica determina queum número de picos de difração de raios X selecionado caracteriza umaforma sólida particular de tigeciclina, aquele versado na técnica pode usaresses picos para determinar se essa forma está presente em uma amostracontendo tigeciclina.

Quando se caracteriza e/ou identifica formas sólidas cristalinasdo mesmo composto químico com difração de raios X do pó, é freqüente-mente não necessário usar o padrão total de pó. Um subconjunto menor dopadrão total de pó pode freqüentemente ser usado para efetuar a caracteri-zação e/ou identificação. Ao selecionar uma coleção de picos que diferenci-am a forma sólida cristalina de outras formas sólidas cristalinas do compos-to, aquele versado na técnica pode contar com esses picos tanto para carac-terizar a forma quanto para identificar a forma em, por exemplo, uma misturadesconhecida. Dados adicionais podem ser acrescentados, tal como a partirde uma outra técnica analítica ou picos adicionais do padrão de pós, paracaracterizar e/ou identificar a forma, por exemplo polimorfos adicionais de-vem ser identificados posteriormente.

Devido a diferenças nos instrumentos, amostras e preparaçãode amostra, valores de pico são registrados com o modificador "cerca de"em frente dos valores de pico.

Essa é prática comum no estado da técnica de química em es-tado solido devido a variacao inerente nos valores de pico. Uma precisaotípica do valor de eixo x 20 de um pico em um padrão de pó é na ordem demais ou menos 0,2° 26. Desse modo, um pico de difração de pós que apare-ce em "cerca de 9,2° 26", significa que o pico pode ser entre 9,0° 26 e 9,4°26 quando medido na maioria dos difractômetros de raios X sob a maior par-te das condições. Variabilidade na intensidade do pico é um resultado decomo cristais individuais são orientados no recipiente de amostra com rela-ção à fonte externa de raios X (conhecida como "orientação preferida"). Esseefeito de orientação não proporciona informação estrutural a cerca do cristal.Difração de raios X de pós é apenas uma de diversas técnicasanalíticas que aquele versado na técnica poderá usar para caracterizar e/ouidentificar formas sólidas cristalinas. Técnicas espectroscópicas tal comoespectrosçopias de Raman (incluindo microscopia Raman), infravermelho eRMN em estado sólido poderão ser usadas para caracterizar e/ou identificarformas sólidas cristalinas. Essas técnicas poderão ser também usadas paradeterminar a quantidade de uma ou mais sólidas cristalinas em uma mistura.

Técnicas térmicas tal como ponto de fusão não necessariamen-te, em e si próprias, caracterizam e/ou identificam diferentes formas sólidascristalinas de um composto porque é possível que diferentes formas sólidascristalinas do mesmo composto apresentariam pontos de fusão indistinguí-veis. Nessas circunstâncias, contudo, pontos de fusão poderiam ser usadosjuntamente com um outro método analítico, tal como difração de raios X depós, para caracterizar e/ou identificar formas sólidas cristalinas.

A presente invenção refere-se a formas sólidas cristalinas detigeciclina identificadas como Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV e FormaV. A invenção também se refere a composições, incluindo composições far-macêuticas, contendo uma ou mais formas sólidas cristalinas de tigeciclina.

A invenção refere-se adicionalmente a processos para preparação de formassólidas cristalinas de tigeciclina.

Descrição Resumida das Figuras

A figura 1 é o padrão de difração de raios X de pós e lista de pi-co para tigeciclina Forma I.

A figura_2~éopadrão-de-difração-de-raios-Xde-póse-listade-pkco para tigeciclina Forma II.

A figura 3 é o padrão de difração de raios X de pós e lista de pi-co para tigeciclina Forma III.

A figura 4 é o padrão de difração de raios X de pós e lista de pi-co para tigeciclina Forma IV.

A figura 5 é o padrão de difração de raios X de pós e lista de pi-co para tigeciclina Forma V.

A figura 6 é uma sobreposição de difração de raios X de pós deFormas l-V de tigeciclina.

A figura 7 é uma versão ampliada da sobreposição de difraçãode raios X de pós de Formas l-V de tigeciclina.

A figura 8 é uma análise gravimétrica térmica ("TGA") de tigeci-clina Forma II.

A figura 9 é um ciclo quente-frio de TGA de tigeciclina Forma II.Descrição Detalhada da Invenção

Foram usados no trabalho dois difractômetros de raios X queconduzem a invenção. Os dados na figura 1 e figura 2 foram coletados u-sando um Sistema de Difração Miniflex Rigaku (Rigaku MSC Inc., Tóquio,Japão). As amostras de pó foram depositadas em um suporte de amostra desilício polido de fundo zero. Um tubo de raios X de cobre de foco normal éoperado a 30 kV e 15 mA, e o instrumento é equipado com um filtro de NiK. Varredura de amostra é sob 0,02°/etapa de 3,00 a 40,00° 20. O proces-samento de dados é feito usando software Jade 6.0 {Molecular Data Sys-tems Inc., Livermore, CA). Os dados na figura 3, figura 4 e figura 5 foramcoletados usando um Scintag Advanced Diffraction System Modelo X2 (Scin-tag, Inc. Cupertino, CA) com um suporte de amostra de quartzo. O geradorde raios X de cobre é operado a 45 kV e 40 mA, e varredura é feita de 3 a40° 20 sob 0,02° por etapa. Processamento de dados é feito usando softwa-re Jade 6.0 (Molecular Data Systems). As figuras 1-5 cada uma contém duaspartes: um difractograma de raios X de pós que selecionou picos e uma listade picos. As listas de picos foram geradas usando parâmetros padrão esoftware comercial.

Quando aqueles versados na técnica na química de estado sóli-do analisam padrões de pós para distinguir se os padrões aparentementediferentes, de fato, representam formas sólidas cristalinas diferentes, elesfreqüentemente sobrepõem os padrões de pós em, por exemplo, uma caixaleve ou uma tela de computador. Um exemplo de apenas tal sobreposiçãopode ser encontrado na figura 6 que é a sobreposição que representa ascinco formas sólidas cristalinas de tigeciclina que foram caracterizadas eidentificadas. Uma versão ampliada da sobreposição está na figura 7.A difração total de raios X de pós poderá ser usada para carac-terizar cada forma sólida cristalina de tigeciclina, contudo, aquele versado natécnica poderá selecionar um subconjunto menor de picos em cada padrãopara caracterizar cada forma sólida cristalina de tigeciclina. Esses picos se-lecionados poderão então ser usados para identificar a presença de formassólidas cristalinas particulares de tigeciclina em uma amostra desconhecidade ou contendo tigeciclina.

Para ilustrar, a Tabela 1 lista os primeiros 6 picos nos difracto-gramas de Forma I e Forma II.

Tabela 1

<table>table see original document page 9</column></row><table>

Com base em uma comparação desses dados, e apenas consi-derando essas duas formas de tigeciclina, é evidente que aquele versado natécnica pode contar com os picos de Forma I listados 6 para caracterizar aForma I porque a coleção de 6 picos não está presente a + 0,2° 26 na FormaII. Contudo, não é necessário contar com todos os 6 picos para concluir quea Forma I difere de Forma II. De fato, o único pico sob cerca de 5,2° 29 naForma I unicamente caracteriza Forma I porque o pico mais próximo comcerca de 5,2° 20 verifica-se sob cerca de 9,2° 20, 4 graus fora de 20. Essadiferença de 4o 20 é significativamente maior que a 0,4° 20 obtida por meiode combinação da variabilidade (0,2° 20) em quaisquer de dois picos. Emoutras palavras, contanto que um pico em uma amostra seja maiõTqüê^0~4Gfora de qualquer pico em uma outra amostra, em seguida esses repre-sentam formas sólidas cristalinas diferentes porque a chance de que qual-quer pico dado em uma forma sólida cristalina variaria por mais de 0,4° 20de amostra para amostra e/ou instrumento para instrumento é extremamentepequena. Portanto, em um sistema que contém apenas Forma I e Forma II,um padrão de pó de tigeciclina contendo um pico sob cerca de 5,2° 20 carac-teriza tigeciclina Forma I e a presença desse pico poderá ser usada paraidentificar a Forma I. Similarmente, quando se caracteriza a Forma II, aqueleversado na técnica pode usar apenas o pico sob cerca de 9,2° 20 porquenão há pico de Forma i dentro de 0,4° 26 desse pico.

Nem todos os picos na Tabela I podem ser usados para caracte-rizar a Forma I. Por exemplo, o pico sob cerca de 13,2° 20 na Forma I nãopode ele próprio ser usado para caracterizar a Forma I porque a Forma IIpossui um pico sob cerca de 13,3° 20 que é apenas 0,1° fora de 20.

De acordo com a invenção, dados de difração de raios X de pósforam coletados nas cinco formas cristalinas de tigeciclina, Formas I, II, III, IVe V, e os picos abaixo em torno de 26° 20 aparecem na Tabela 2. Determi-na-se que picos de intensidade maior foram mais susceptíveis a efeitos deorientação preferidos. Além disso, os picos listados na Tabela 2 foram sele-cionados considerando as listas de picos nas figuras 1-5. Desse modo, osdados na Tabela 2 poderão ser usados para encontrar os subconjuntos depicos para caracterizar e/ou identificar as formas sólidas cristalinas de tigeci-clina que são o objetivo da presente invenção.

Tabela 2

<table>table see original document page 10</column></row><table>Tabela 2 -continuação-

<table>table see original document page 11</column></row><table>

De acordo com a invenção, porque nenhum dos picos listadosde Forma 1 é maior que 0,4° 20 de todos os outros picos de cada uma dasFormas II, III, IV e V, nenhum pico de Forma I caracteriza a Forma I de cadauma das Formas II, III, IV e V. Por exemplo, considerando que o pico a cercade 5,2° 29 na Forma I pode ser usado para distinguir entre Forma I e FormaII, ele isolado não pode ser usado para distinguir entre Forma I e Forma IIIporque Forma III também apresenta um pico em 5,2° 20. Contudo, o subcon-junto de picos de Forma I sob cerca de 5,2° 20 e cerca de 11,1o 20 pode serusado para distinguir Forma I tanto de Forma II quanto de Forma III porque opico sob cerca de 11,1° 20 é maior que 0,4° 20 de qualquer pico na FormaIII. Pelo mesmo raciocínio, o pico sob 5,2° 20 pode também ser usado paradistinguir Forma I de Forma IV e Forma V. Desse modo, picos de difração deraios X sob cerca de 5,2° 20 e cerca de 11,1 20 são característicos de FormaI e poderão ser usados para identificar Forma I em uma amostra. Na carac-terização e identificação de Forma I, aquele versado na técnica também con-ta com algum ou todos dos outros picos da lista de pico padrão de pós deForma I na figura 1.

Uma análise similar é feita para Formas II, III, IV e V para elabo-rar conjuntos de picos característicos de difração de raios X de pós que po-dem ser usados para caracterizar e identificar as diferentes formas sólidascristalinas de tigeciclina da presente invenção.

De acordo com a invenção, com relação à Forma II, o pico sobcerca de 9,2° 20 distingue Forma II de Forma I e Forma V. Ele não distingue,por si só, contudo, Forma II de Forma III ou de Forma IV. O pico sob cercade 9,7° 29 é distinguível de Forma IV, mas é 0,4° 29 de um pico na Forma III.O pico sob cerca de 20,4° 20 na Forma II distingue esta de Forma III. Portan-to, picos de Forma II sob cerca de 9,2° 20, cerca de 9,7° 20, e cerca de 20,4°20 distingue Forma II de Formas I, III, IV e V e assim caracteriza Forma II emuma amostra. Adicionalmente, esses picos poderão ser usados para identifi-car a Forma II. Na caracterização e identificação de Forma II, aquele versa-do na técnica poderá também contar com algum ou todos dos outros picosda lista de pico padrão de pós de Forma II na figura 2.

De acordo com a invenção, na Forma III, o pico sob cerca de6,0° 20 distingue Forma III de Formas I, II, IV e V e adicionalmente caracteri-za Forma III. Adicionalmente, esse pico poderá ser usado para identificarForma III em uma amostra. Na caracterização e identificação de Forma III,aquele versado na técnica poderá também contar com algum ou todos dosoutros picos da lista de pico padrão de pós de Forma III na figura 3.

De acordo com a invenção, na Forma IV, o pico sob cerca de4,6° 20 distingue a Forma IV de Formas I, II e III, e o pico sob cerca de 9,2°20 é maior que 0,4° 20 de picos na Forma V. Desse modo, picos sob cercade 4,6° 20 e cerca de 9,2° 20 distingue Forma IV de Formas I, II, III e V eassim caracteriza a Forma IV. Adicionalmente, esses picos poderão ser usa-dos para identificar a Forma IV em uma amostra. Na caracterização e identi-ficação de Forma IV, aquele versado na técnica poderá também contar comalgum ou todos dos outros picos da lista de pico padrao de pos de Forma IVna figura 4.

De acordo com a invenção, para a Forma V, o pico sob cerca de4,3° 20 distingue Forma V de Formas I, II e III. O pico de Forma V sob 11,4o20 adicionalmente distingue Forma V de Forma IV. Desse modo, picos sobcerca de 4,3° 20 e cerca de 11,4o 20 distingue Forma V de Formas I, II, III eIV e, portanto, caracterizam a Forma V. Adicionalmente, esses picos pode-rão ser usados para identificar Forma V em uma amostra. Na caracterizaçãoe identificação de Forma V, aquele versado na técnica poderá também con-tar com algum ou todos dos outros picos de lista de pico padrão de pós deForma V na figura 5.

Outras técnicas analíticas poderão ser também úteis na análisede formas sólidas cristalinas de tigeciclina. Técnicas espectroscópicas taiscomo espectroscopias de Raman (incluindo microscopia Raman), infraver-melho e RMN de estado sólido poderão ser usadas para caracterizar e/ouidentificar formas sólidas cristalinas. Essas técnicas poderão ser tambémusadas para determinar a quantidade de uma ou mais formas sólidas crista-linas em uma mistura.

A Tabela 3 apresenta dados que mostram início do ponto de fu-são através de microscopia de estágio quente de diversas amostras de For-mas I, II, III, IV e V da invenção. Técnicas térmicas, tal como início do pontode fusão através de microscopia de estágio quente, não necessariamente,em e si próprias, caracterizam ou identificam as diferentes formas sólidascristalinas de tigeciclina com base nos dados mostrados na Tabela 3. Porexemplo, Forma I e Forma IV, cada uma inclui um início de ponto de fusãomedido por microscopia de estágio quente de cerca de 170°C e assim nãose pode distinguir uma da outra por essa técnica. Em contraste, a Forma III édistinguível de Forma V usando essa técnica porque a Forma V apresentaum início de ponto de fusão por meio de estágio quente sob cerca de 174°Ce Forma III sob cerca de 167°C. Inícios de ponto de fusão através de mi-croscopia de estágio quente poderão ser usados juntamente com um outrométodo analítico, tal como difração de raios X de pós, para caracterizar e/ouidentifiear-formas-sólidas eristalinas-de-tigeciclina.

Tabela 3

<table>table see original document page 13</column></row><table>Nas medições de microscopia de estágio quente, a temperaturade estágio para o microscópio sob estágio quente é controlada por CreativeDevices, Inc. {Neshanic Station, NJ), Modelo 50-600 Controlador. A taxa deaquecimento de amostra é de 10°C /min. O microscópio usado é um sistemaNikon (Tóquio, Japão) DIAPHOT 300. Imagens foram processadas com osoftware Image-Pro Plus. Valores de início de ponto de fusão são registra-dos com o modificador "cerca de", que é terminologia padrão no estado datécnica de química de estado sólido e entende-se ser responsável por alte-rações no ponto de fusão devido à presença de água, solvente, ou impure-zas químicas, bem como variabilidade introduzida nas medições de ponto defusão pelo instrumento analítico e metodologia empregada.

Medições térmicas por meio de uma análise gravimétrica térmicaTA Instruments (New Castle, DE) ("TGA") indicam que Forma II é um hidrato.

Na figura 7, a Forma II exibiu uma perda de peso de cerca de 5,3% quandouma amostra de Forma II é aquecida a 10°C/minuto começando de entre,aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C.

É adicionalmente indicado por um experimento de TGA de cicloquente-frio na figura 8 que a maioria dessa perda de peso seja também de-vido à água. Em tal ciclo, a amostra é aquecida primeiro a cerca de 55°G eem seguida esfriada a cerca de 37°C e aquecida novamente, esfriada, e a-quecida novamente. Perda de peso de cerca de 4,4% é observada no pri-meiro ciclo quente-frio, com pouca perda de peso observada nos ciclos sub-seqüentes. Esse comportamento de perda de peso em um ciclo quente-frio,onde substancialmente nenhuma perda de peso e observada apos o primei-ro ciclo, é consistente com a amostra que é um hidrato. Desse modo, acredi-ta-se que a Forma II seja um hidrato com um nível de hidratação de cerca de4,4%.

Pode-se não ter predito que tigeciclina cristaliza-se em cinco di-ferentes formas sólidas cristalinas a partir da fórmula química de tigeciclina.

Nem teria sido possível predizer a estrutura ou propriedades de quaisquerdas formas sólidas cristalinas. As cinco formas sólidas cristalinas de tigeci-clina da invenção foram preparadas determinando o conjunto de condiçõesapropriadas que permitiria essas formas cristalizar-se.

A presente invenção também proporciona processos para pro-duzir formas sólidas cristalinas de tigeciclina. Formação de uma suspensãode Forma I em solventes orgânicos sob condições variáveis, as Formas ll-Vpodem ser preparadas. Nas suspensões, Forma I é tratada com um ou maissolventes orgânicos em tais quantidades em que a Forma I sólida não sedissolve completamente nem se mistura no solvente ou misturas de solven-tes por algum período de tempo como uma suspensão. Algumas vezes, assuspensões foram aquecidas e em outras ocasiões as suspensões foramtratadas com um outro solvente. Antes de análise, as suspensões foram fil-tradas para isolar o sólido, seguido por secagem sob vácuo. Os sólidos re-sultantes podem ser em seguida analisados por várias técnicas analíticas.

Onde foi determinado que um solvente pode auxiliar na conver-são da forma de partida para uma outra forma, esse solvente é referido nes-te relatório como um "solvente adequado" para essa conversão. Por exem-plo, determina-se que através de suspensão de Forma I no diclorometano,Forma I é convertida na Forma III. Portanto, diclorometano é um solventeadequado para essa conversão. Também, Forma I pode ser convertida emForma III através de cristalização de tetraidrofurano (THF) e agitação comdiclorometano. Forma II pode ser gerada por meio de suspensão de Forma Ino metanol. Conseqüentemente, metanol é um solvente adequado para essaconversão. Opcionalmente, a Forma II pode ser gerada por meio de conver-são em suspensão de Forma I no metanol/diclorometano na qual o teor demetanol e maior que 10%. Da mesma maneira, a Forma I e convertida emForma IV por meio de conversão em suspensão de Forma I na acetonitrila.Desse modo, acetonitrila é um solvente adequado para essa conversão. A-dicionalmente, conversão em suspensão de Forma I na acetonitrila/n-heptano gera Forma IV. Adicionalmente, conversão em suspensão de FormaI no tetraidrofurano resulta na conversão de Forma I em Forma V. Como re-sultado, tetraidrofurano é um solvente adequado para essa conversão. Con-versão em suspensão de Forma I na acetona/metanol (1:1 v/v) resulta naForma I como cristalização de acetona/metanol.Além de suspensão, outros tratamentos com solventes adequa-dos podem fornecer a conversão de uma forma para outra. Por exemplo,tigeciclina Forma II pode ser preparada por meio de cristalização de tigecicli-na fora de metanol. Adicionalmente, tigeciclina Forma II pode ser preparadaatravés da adição lenta de metanol a uma solução de tigeciclina em águaque fornece partículas de Forma II > 20 (im. Adicionalmente, através da adi-ção de uma solução de tigeciclina em água a metanol fornece partículas deForma II que são < 20-um Conseqüentemente, metanol, metanol/água ouágua/metanol são adequados para a formação de Forma II através de crista-lização de tigeciclina.

Dados de comprimento de partículas são coletados de imagensópticas de partículas de tigeciclina. Análise de microscopia óptica é realizadausando um microscópio Nikon Eclipse E600 capaz de 5 x a 100 x de amplia-ção ajustada com uma câmera digital (Nikon DXM 1200) e um sistema deaquisição de imagem calibrado (Nikon ACT-1 v 2.12). Imagens são proces-sadas usando software de processamento de imagem mais ImagePro (MediaCybemetics, Silver Spring, MD). O software usou um algoritmo de diferencia-ção de contraste para isolar partículas de tigeciclina de um fundo uniforme.

Os resultados de análise de dados são mostrados na seguinte Tabela 4.

Tabela 4

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Forma III pode ser obtida por meio de cristalização de tigeciclinafora de diclorometano. Forma IV pode ser obtida por meio de cristalização detigeciclina fora de acetonitrila, e Forma V pode ser obtida por meio de crista-lização de tigeciclina fora de tetraidrofurano.

De acordo com a invenção, formulações de tigeciclina para usoem animais ou humanos podem ser produzidas a partir de Formas l-V dainvenção. As solubilidades das cinco formas sólidas cristalinas de tigeciclinasão todas maiores que 25 mg/ml em água, assim espera-se que todas essasformas sejam bioequivalentes umas com as outras.

Composições farmacêuticas para uso parenteral podem sertambém preparadas com qualquer uma das Formas l-V com ou sem umaetapa de liofilização. Composições farmacêuticas de tigeciclina cristalina u-sando uma ou mais das Formas l-V podem também ser preparadas de acor-do com a invenção. Essas composições podem ser usadas para transferirquantidades farmaceuticamente eficazes de uma ou mais de Formas l-V detigeciclina. A composição poderá compreender a forma cristalina de tigecicli-na em combinação ou associação com um veículo farmaceuticamente ade-quado.

Os exemplos seguintes não-limitativos ilustram diversos méto-dos de produzir as Formas l-V de tigeciclina.

Exemplo 1 - Preparação de Forma I

300 gramas de 9-cloroacetamidominociclina bruta são adiciona-dos a temperatura ambiente (25-28°C) lentamente com agitação eficiente a2.000 ml_ de t-butilamina em um balão de fundo redondo de três gargalos de5 litros ajustado com um agitador e termômetro. 48 gramas de iodeto de só-dio são adicionados e a mistura reacional é agitada a 35-40°C por 6 horas. Areação é monitorada por HPLC e quando <2% de material de partida perma-neceu, ela é tratada com 500 ml_ de metanol e o solvente é separado em umevaporador-rotativo-a-402G-Ao-resíduo-é adicionado-1.-100-mL de-metanoLe_1.700 ml_ de água. A solução é esfriada a 0-2°C e ajustada em pH 7,2 comHCI concentrado (-250 ml_). O volume total da mistura reacional nesse pon-to é 3.500 ml_. Ele é diluído a 8,5 litros com água e o pH ajustado a 4,0-4,2com HCI concentrado (12 ml_). 1,6 kg de resina Amber-chrom® (CG 161 cd)(NVM 27%) lavada é adicionado à solução e agitado por 30 minutos ajustan-do o pH em 4,0-4,2. A resina é filtrada e a solução aquosa gasta é ensaiadapara produto e armazenada a 4-8°C. A resina forma uma suspensão em 2,0litros de metanol a 20% em água (vol./vol.). A suspensão é agitada por 15minutos ajustando o pH em 4,0-4,2. A resina é novamente filtrada, e o filtra-do é ensaiado para produto. A extração da resina é repetida 2 vezes maiscom 2,0 litros de metanol a 20% em água. Todos os extratos de resina e asolução aquosa gasta a partir do acima foram agrupados e o pH ajustado em7-7,2 com hidróxido de amônio a 30%. A solução aquosa é extraída com 6 x3,0 litros de cloreto de metileno ajustando o pH em 7-7,2 entre extrações. Oextrato de cloreto de metileno combinado {pooled) é filtrado através de 250gramas de sulfato de sódio anidro, concentrado a 500 ml_ e esfriado a 0-3°C.O produto cristalizado fora. A suspensão (suspensão) é agitada por 1 hora a0,-3°C e os sólidos foram filtrados e lavados com 2 x 50 ml_ de cloreto demetileno frio e secados a 40°C a vácuo (98,21 KPa (29 polegadas de Hg)). Opeso de sólido obtido é de 110 gramas. O sólido obtido pode ser identificadopor meio de difração de raios X de pós como tigeciclina Forma I, (área deHPLC 97,9%, epímero 0,3%).

Exemplo 1A - Preparação de Resina de Exemplo 1

A resina do Exemplo 1 é lavada antes de uso tomando 1 kg deAmberchrom® (CG 161 CD de Toso Haas) e convertendo em suspensãoesta resina em 6-7 litros de 2-propanol a 12% em água (vol./vol.) e agitandopor 12-16 horas. Ela é filtrada e agitada em 6-7 litros de acetonitrila a 50%-água (vol./vol.) por 30 minutos. A suspensão é filtrada e em seguida forma-se nova suspensão em 7 litros de acetonitrila, agitada por 30 minutos, e fil-trada. A suspensão (suspensão) em acetonitrila é repetida duas vezes e fil-trada. A resina em seguida forma uma suspensão em 6 litros de metanol,agitada por 1 hora , e filtrada. A resina e entao suspensa em 7 litros de aguadesionizada, agitada por 16 horas, e filtrada. A resina é em seguida suspen-sa novamente em 7 litros de água, agitada por 1 hora, e filtrada. A suspen-são aquosa é repetida 3 vezes mais. A resina é filtrada e outro tanto de águaquanto possível é removido do funil de filtro por 10-12 horas. A resina é co-locada em frasco e armazenada fria (5-8°C).

Exemplo 2 - Preparação de Forma I

10,00 gramas de 9-aminominociclina são adicionados pouco apouco a 60 ml de água a 0-5°C. 10,98 g de cloridreto cloreto ácido t-butilglicina são adicionados pouco a pouco mantendo a temperatura a 0-5°C.Após agitação por 40-60 minutos, hidróxido de amônio a 30% é adicionadogota a gota à mistura reacional mantendo a temperatura a 0-5°C para ajustaro pH em 7,2. À solução é adicionado 83 ml de metanol seguido por 60 ml decloreto de metileno. Após agitação por 15 minutos, as fases foram separa-das. A fase aquosa é extraída com 4 x 40 ml de cloreto de metileno ajustan-do o pH em 7,2 antes de cada extração. Aos orgânicos combinados são adi-cionados 10 ml de metanol e a solução é secada sobre sulfato de sódio e emseguida filtrada. A solução é concentrada. A suspensão resultante é agitadaa 5-10°C por 1 hora e em seguida filtrada. O sólido é lavado com 2 x 10 ml_de cloreto de metileno frio e em seguida secado para fornecer 8,80 g de pro-duto. (Rendimento: 76,8%); Pureza através de área de HPLC 98,4% e epí-mero C-4 0,1%; EM(BRA): m/z 586 (M+H); 585 (M+).

Exemplo 3 - Preparação de Forma II

0,5 g de Forma I é suspenso em 8 ml_ de metanol a 22°C. Asuspensão (suspensão) é aquecida a cerca de 35°C para obter uma soluçãolímpida que é esfriada a 22°C e mantida por 30 minutos para produzir umasuspensão (suspensão) vermelha espessa. A suspensão (suspensão) é fil-trada e secada sob vácuo a 25°C da noite para o dia. O sólido resultante éanalisado por meio de análise gravimétrica térmica ("TGA") e difração deraios X de pós. O traçado (plot) de TGA (figura 8) mostra uma perda de pesode 5,3% a 87°C e uma rampa de aquecimento padrão de 10°C por minuto éusada no experimento.

Um ciclo quente-frio, é processado em uma amostra nova emuma atmosfera de nitrogênio no interior do forno de TGA (figura 9). No pri-meiro ciclo quente, observa-se uma perda de 4,4% em peso que não é ob-servada no segundo e terceiro ciclos indicando que a perda em peso é pro-vavelmente água. Após o terceiro ciclo, o pó resultante é vermelho na apa-rência.

Exemplo 4 - Preparação de Forma II

30 mg de tigeciclina bruta são dissolvidos em 500 ul de águadesionizada a 40°C e a solução é agitada a 23°C. A essa solução, 500 demetanol são adicionados em incrementos de 100 uL por 15 minutos. Apósadição completa, uma solução turva é agitada por cerca de 10 minutos, e emseguida obtém-se um precipitado vermelho cristalino. O material é isoladopor meio de filtração ao ar e em seguida secado sob vácuo a 40°C por 8 ho-ras para produzir 21,4 mg de Forma II conforme determinada por difração deraios X de pós.

Exemplo 5 - Preparação de Forma II

30 mg de tigeciclina bruta são dissolvidos em 500 jiL de águadesionizada a 40°C e a solução é agitada a 23°C. Essa solução é adicionadaa 800 jllL de metanol e agitada a 10°C por cerca de 15 minutos. Um precipi-tado cristalino é obtido durante adição.O material é isolado por meio de fil-tração ao ar e em seguida secado sob vácuo a 40°C por 8 horas para produ-zir 20,2 mg de Forma II conforme determinada por difração de raios X de pós.

Exemplo 6 - Preparação de Forma III

0,25 mg de Forma I é suspensa em 2 mL de diclorometano a22°C para formar uma suspensão. Adiciona-se 0,01 g de Forma V, comouma semente. A suspensão é agitada por 96 horas a 22°C. A suspensão(suspensão) é subseqüentemente filtrada e secada sob vácuo a 22°C. AForma III de sólido resultante é analisada por meio de microscopia sob está-gio quente, difração de raios X de pós, HPLC (99,98% pura) e microscopiaóptica.

Exemplo 7 - Preparação de Forma IV

O,15 g de Forma I e adicionado a 2 mL de acetonitrila a 22oC.Obtém-se uma solução límpida que é agitada por 30 minutos para obter umasuspensão. A suspensão (suspensão) é filtrada e secada sob vácuo a 22°C.A Forma IV sólida esbranquiçada resultante é analisada por meio de micros-copia sob estágio quente, difração de raios X de pós, HPLC (93,39% pura) emicroscopia óptica.

Exemplo 8 - Preparação de Forma IV

0,167 g de Forma I é suspensa na acetonitrila a 22°C. A suspen-são (suspensão) é aquecida a 30°C para obter uma solução límpida. Adicio-na-se 2 ml_ de n-heptano à solução durante o curso de 5 minutos. Forma-seuma suspensão que é esfriada a 22°C e mantida nessa temperatura por 30minutos. A suspensão (suspensão) é filtrada e o sólido resultante é lavadocom 5 ml de n-heptano e secado sob vácuo a 22°C. A Forma IV de sólidoresultante é analisada por meio de difração de raios X de pós, HPLC(96,39% pura), e microscopia óptica.

Exemplo 9 - Preparação de Forma V

Adiciona-se 0,22 gde Forma I a 2 ml_ de tetraidrofurano a 22°Ce agitados por 5 minutos. Obtém-se uma solução límpida, a qual 2 ml_ de n-heptano.é adicionado. A suspensão (suspensão) resultante é agitada a 22°Cpor 30 minutos. A suspensão (suspensão) é filtrada e secada sob vácuo a22°C. A Forma V de sólido resultante é analisada por meio de microscopiade estágio quente, difração de raios X de pós, HPLC (93,57% pura), e mi-croscopia óptica.

Claims

1. Tigeciclina Forma I que apresenta picos de difração de raios Xde pós sob cerca de 5,2° 20 e cerca de 11,1o 20.

2. Tigeciclina Forma I, de acordo com a reivindicação 1, a qualadicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sob cercade 8,3° 29.

3. Tigeciclina Forma I, de acordo com a reivindicação 1, a qualadicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sob cercade 24,8° 29.

4. Tigeciclina Forma I que apresenta um padrão de difração deraios X de pós substancialmente como na figura 1.

5. Tigeciclina Forma I, de acordo com a reivindicação 1, a qualapresenta uma temperatura inicial de ponto de fusão de estágio quente decerca de 170°C a cerca de 172°C.

6. Tigeciclina Forma I, de acordo com a reivindicação 3, a qualapresenta uma temperatura inicial de ponto de fusão de estágio quente decerca de 170°C a cerca de 172°C.

7. Forma I preparada por meio de cristalização de tigeciclina forade uma solução.

8. Forma I, de acordo com a reivindicação 7, na qual a soluçãocontém cloreto de metileno.

9. Tigeciclina Forma II que apresenta picos de difração de raiosX de pós sob cerca de 9,2° 20, a cerca de 9,7° 20, e cerca de 20,4° 20.

10. Tigeciclina Forma II, de acordo com a reivindicacao 9, a qual adicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sob cercade 18,4° 20.

11. Tigeciclina Forma II, de acordo com a reivindicação 9, a qualadicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sob cercade 17,7° 20.

12. Tigeciclina Forma II que apresenta um padrão de difração deraios X de pós substancialmente como na figura 2.

13. Tigeciclina Forma II, de acordo com a reivindicação 9, a qualapresenta uma temperatura inicial de ponto de fusão de estágio quente, decerca de 169°C.

14. Tigeciclina Forma II, de acordo com a reivindicação 12, aqual apresenta uma temperatura inicial de ponto de fusão de estágio quente,de cerca de 169°C.

15. Tigeciclina Forma II preparada por meio de formação desuspensão de tigeciclina Forma I em um ou mais solventes adequados.

16. Tigeciclina Forma II, de acordo com a reivindicação 15, naqual um solvente adequado é metanol.

17. Forma II, de acordo com a reivindicação 15, na qual a sus-pensão contém mais de um solvente adequado.

18. Forma II, de acordo com a reivindicação 15, na qual os sol-ventes adequados são metanol/cloreto de metileno.

19. Forma II, preparada por meio de cristalização de tigeciclinafora de uma solução.

20. Forma II, de acordo com a reivindicação 19, na qual a solu-ção contém metanol.

21. Forma II, de acordo com a reivindicação 19, na qual a solu-ção contém metanol/cloreto de metileno.

22. Tigeciclina Forma III que apresenta um pico de difração deraios X de pós sob cerca de 6,0° 26.

23. Tigeciclina Forma III, de acordo com a reivindicação 22, aqual adicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sobcerca de 5,2° 20.

24. Tigeciclina Forma III, de acordo com a reivindicação 22, aqual adicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sobcerca de 9,3° 26.

25. Tigeciclina Forma III que apresenta um padrão de difraçãode raios X de pós substancialmente como na figura 3.

26. Tigeciclina Forma III, de acordo com a reivindicação 22, aqual apresenta uma temperatura inicial de ponto de fusão de estágio quente,de cerca de 167°C.

27. Tigeciclina Forma III, de acordo com a reivindicação 25, aqual apresenta uma temperatura inicial de ponto de fusão de estágio quente,de cerca de 167°C.

28. Tigeciclina Forma III preparada por meio de formação desuspensão de tigeciclina Forma I em um ou mais solventes adequados.

29. Tigeciclina Forma III, de acordo com a reivindicação 25, naqual um solvente adequado é diclorometano.

30. Forma III, de acordo com a reivindicação 28, na qual os sol-ventes adequados são cloreto de metileno/tetraidrofurano.

31. Tigeciclina Forma IV que apresenta picos de difração de rai-os X de pós sob cerca de 4,6° 26 e cerca de 9,2° 29.

32. Tigeciclina Forma IV, de acordo com a reivindicação 31, aqual adicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sobcerca de 8,8° 26.

33. Tigeciclina Forma IV, de acordo com a reivindicação 31, aqual adicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sobcerca de 16,8° 26.

34. Tigeciclina Forma IV, de acordo com a reivindicação 33, aqual adicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sobcerca de 18,0° 26.

35. Tigeciclina Forma IV que apresenta um padrão de difraçãode raios X de pós substancialmente como na figura 4.

36. Tigeciclina Forma IV, de acordo com a reivindicação 31, aqual apresenta uma temperatura inicial de ponto de fusao de estagio quentede cerca de 170°C.

37. Tigeciclina Forma IV, de acordo com a reivindicação 35, aqual apresenta uma temperatura inicial de ponto de fusão de estágio quentede cerca de 170°C.

38. Forma IV preparada por meio de formação de suspensão deForma I em um ou mais solventes adequados.

39. Forma IV, de acordo com a reivindicação 38, na qual o sol-vente é acetonitrila.

40. Forma IV, de acordo com a reivindicação 38, na qual os sol-ventes adequados são acetonitrila/n-heptano.

41. Forma IV preparada por meio de cristalização de tigeciclinafora de uma solução,

42. Forma IV, de acordo com a reivindicação 36, na qual a solu-ção contém acetonitrila.

43. Tigeciclina Forma V que apresenta picos de difração de raiosX de pós sob cerca de 4,3° 20 e cerca de 11,4o 26.

44. Tigeciclina Forma V, de acordo com a reivindicação 43, aqual adicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sobcerca de 8,6° 29.

45. Tigeciclina Forma V, de acordo com a reivindicação 43, aqual adicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sobcerca de 17,3° 20.

46. Tigeciclina Forma V, de acordo com a reivindicação 45, aqual adicionalmente apresenta um pico de difração de raios X de pós sobcerca de 25,9° 20.

47. Tigeciclina Forma V que apresenta um padrão de difração deraios X de pós substancialmente como na figura 5.

48. Tigeciclina Forma V, de acordo com a reivindicação 43, aqual apresenta uma temperatura inicial de ponto de fusão de estágio quentede cerca de 174°C.

49. Tigeciclina Forma V, de acordo com a reivindicação 47, aqüal apresenta uma temperatura inicial de ponto de fusão de estágio quentede cerca de 174°C.

50. Tigeciclina Forma V preparada por meio de formação desuspensão de Forma I em um ou mais solventes adequados.

51. Forma V, de acordo com a reivindicação 50, na qual o sol-vente adequado é tetraidrofurano.

52. Forma V preparada por meio de cristalização de tigeciclinafora de uma solução.

53. Forma V, de acordo com a reivindicação 52, na qual a solu-ção contém tetraidrofurano.

54. Forma V, de acordo com a reivindicação 50, na qual os sol-ventes adequados são tetraidrofurano/n-heptano.

55. Composição que compreende pelo menos uma forma sólidacristalina de tigeciclina.

56. Composição, de acordo com a reivindicação 55, a qual com-preende tigeciclina de Forma I e tigeciclina de Forma II.

57. Composição, de acordo com a reivindicação 55, a qual com-preende tigeciclina de Forma I e tigeciclina de Forma III.

58. Composição, de acordo com a reivindicação 55, a qual com-preende tigeciclina de Forma I, tigeciclina de Forma II e tigeciclina de FormaIII.

59. Composição farmacêutica que compreende pelo menos umaforma sólida cristalina de tigeciclina.

60. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 59, na qual pelo menos uma forma sólida é Forma I.

61. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 59, na qual pelo menos uma forma sólida é Forma II.

62. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 59, na qual pelo menos uma forma sólida é Forma III.

63. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 59, na qual pelo menos uma forma sólida é Forma IV.

64. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 59, na qual pelo menos uma forma sólida é Forma V.

65. Composição, a qual compreende uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz de tigeciclina Forma I.

66. Composição, a qual compreende uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz de tigeciclina Forma II.

67. Composição, a qual compreende uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz de tigeciclina Forma III.

68. Composição, a qual compreende uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz de tigeciclina Forma IV.

69. Composição, a qual compreende uma quantidade farmaceu-ticamente eficaz de tigeciclina Forma V.

70. Processo para preparação de tigeciclina Forma II, o qualcompreende formação de suspensão de tigeciclina Forma I em um ou maissolventes adequados.

71. Processo, de acordo com a reivindicação 70, no qual um sol-vente adequado é metanol.

72. Processo, de acordo com a reivindicação 70, no qual os sol-ventes adequados são metanol/cloreto de metileno.

73. Processo para preparação de tigeciclina Forma III, o qualcompreende formação de suspensão de tigeciclina Forma I em um ou maissolvente adequados.

74. Processo, de acordo com a reivindicação 73, no qual um sol-vente adequado é diclorometano.

75. Processo, de acordo com a reivindicação 73, no qual os sol-ventes adequados são cloreto de metileno/tetraidrofurano.

76. Processo para preparação de tigeciclina Forma IV, o qualcompreende formação de suspensão de Forma I em um ou mais solventesadequados.

77. Processo, de acordo com a reivindicação 76, no qual um sol-vente adequado é acetonitrila.

78. Processo, de acordo com a reivindicação 76, no qual os sol-ventes adequados são acetonitrila/n-heptano.

79. Proeesso-para preparação de tigeciclina Forma V, o qualcompreende formação de suspensão de Forma I em um ou mais solventesadequados.

80. Processo, de acordo com a reivindicação 79, no qual um sol-vente adequado é tetraidrofurano.

81. Processo para preparação de Forma II, o qual compreendecristalização de tigeciclina fora de uma solução para produzir Forma II.

82. Processo, de acordo com a reivindicação 81, no qual a solu-ção contém metanol.

83. Processo para preparação de Forma IV, o qual compreendecristalização de tigeciclina fora de uma solução para produzir Forma IV.

84. Processo, de acordo com a reivindicação 83, no qual a solu-ção contém acetonitrila.

85. Processo para preparação de Forma V, o qual compreendecristalização de tigeciclina fora de uma solução para produzir Forma V.

86. Processo, de acordo com a reivindicação 85, no qual a solu-ção contém tetraidrofurano.

87. Processo para preparação de Forma I, o qual compreendecristalização de tigeciclina fora de uma solução para produzir Forma I.

88. Processo, de acordo com a reivindicação 87, no qual a solu-ção contém cloreto de metileno.

89. Processo para preparação de tigeciclina Forma II, o qualcompreende adicionar metanol a uma solução de tigeciclina em água paraproduzir Forma II.

90. Processo, de acordo com a reivindicação 89, no qual a tige-ciclina de Forma llaprésenta um tamanho médio de partículas de > 20 u.m.

91. Processo para preparação de tigeciclina de Forma II, o qualcompreende adicionar uma solução de tigeciclina em água a metanol paraproduzir Forma II.

92. Processo, de acordo com a reivindicação 91, no qual a tige-ciclina de Forma II apresenta um tamanho médio de partículas de < 20 um.

93. Uso de uma forma de tigeciclina, como definida em qualqueruma das reivindicações 1 a 54 para preparar uma composição farmaceuticapara uso parenteral.