BRPI0606998A2 - Agonistas e antagonistas totais e parciais de alta atividade farmacológica do receptor nociceptina/orfanina fq - Google Patents

Agonistas e antagonistas totais e parciais de alta atividade farmacológica do receptor nociceptina/orfanina fq Download PDF

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Severo Salvadori
Irolamo Calo
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Menarini Int Operations Lu Sa
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Abstract

AGONISTAS E ANTAGONISTAS TOTAIS E PARCIAIS DE ALTA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DO RECEPTOR NOCICEPTINA/ORFANINA FQ . A presente invenção descreve análogos de peptideo de nociceptina/orfanina FQ, composições dos mesmos e seu uso no tratamento de distúrbios e disfunções correlacionadas à ativação ou bloqueio de receptores NOP.

Description

" AGONIS TAS E ANTAGONISTAS TOTAIS E PARCIAIS DE ALTA ATIVIDADE FAEMACOLÓGI CA DO RECEPTOR
NOCICEPTINA/ORFANINA FQ".
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a análogos do peptídeo nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ), capazes de modular a atividade do receptor do peptídeo N/OFQ (receptor NOP) , a. composições farmacêuticas ,,compreendendo os ditos 10 análogos de peptídeo e seu uso no tratamento de disfunções, condicionamentos patológicos ou e,stados patológicos envolvendo o dito receptor.
Antecedentes da Invenção Em 1994, foi clonado um novo receptor denominado
ORLl, que é estruturalmente similar aos receptores opióides; de acordo com recentes recomendações da IUPHAR, o nome mais apropriado para este receptor é NOP. 0 seu ligando endógeno (N/OFQ), identificado ao final de 1995, é 20 um heptadecapeptídeo, similar a alguns peptídeos opióides (por exemplo, dinorfina A) , que, entretanto, não se liga aos clássicos receptores opióides dos tipos μ (MOP), δ (DOP) ou κ kappa {KOP} . Os efeitos celulares mediados pelo receptor NOP são similares aos proporcionados pelos 25 clássicos receptores opióides. Do ponto de vista estrutural e do ponto de vista de transdução de sinal, o sistema peptídeo/receptor N/OFQ-NOP pertence a família dos opióides, embora represente um ramo farmacologicamente distinto. Diversos estudos realizados entre 1996 e 1998, mostraram que o N/OFQ pode modular diversas funções no sistema nervoso central (dor, ansiedade, aprendizagem, memória, vício em drogas, apetite) e no nível perioférico 5 {pressão sangüínea, ritmo cardíaco, funcionamento dos rins, gastrintestinal, geniturínário e respiratório} (para maiores detalhes, consultar a publicação de Massi e outros, Peptidesr 21, 2000) .
A partir de 1996, os presentes inventores têm realizado estudos com relação ao sistema N/OFQ-NOP, levando à identificação de particulares ligandos do receptor NOP, tais como: i) N/OFQ (1-13) -NH2, que representa , o mínimo fragmento funcional com a mesma atividade do ligando natural N/OFQ (Calo e outros, Eur. J. Pharmacol., 311, R3- 5, 1996); ii) N/0FQ-NH2 que produz, especialmente in vivo, efeitos mais intensos e prolongados, comparado ao N/OFQ (Rizzi e outros, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 363, 161-165. 2001); iii) [Tyr1JNZOFQ(I-IS)-NH2, um agonista misto que atua sobre o NOP e sobre os clássicos receptores opióides {Calo e outros, Can. J. Physiol. Pharmacol75, 713-8, 1997/ Varani e outros, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 360, 270-7, 1999); iv) ' [Phe1TiCH2- NH)Gly2]N/OFQ(1-13)-NH2, um ligando seletivo do receptor NOP que se comporta como um antagonista puro, agonista parcial ou mesmo como agonista total, dependendo da preparação/ensaio sob pesquisa (Guerrini e outros, Br. J. Pharmaeol123, 163-5, 1998; Okawa e outros, Br. J. Pharmaeol., 127, 123-30, 1999) - baseado na análise detalhada da ação farmacológica do [ PhellP (CH2- NH) Gly2] N/OFQ (1-13)-NH2, relatado por Calo e outros, (Peptides 21, 935-47, 2000), mostra que esse composto é realmente um agonista parcial de NOP; v} [Nphe1] N/OFQ (1- 5 13)-NH2, o primeiro antagonista competitivo puro do receptor NOP, (Calo e outros, Br. J. Pharmacol., 129, 1183- 93, 2000; Guerrini e outros, J. Méd. Chem., 15, 2805-13, 2000). A ação desses ligandos foi caracterizada em diversos ensaios in vitro e in vivo (consultar Calo e outros, Br. J. 10 Pharmacol., 129, 1261-83, 2000). Mais. recentemente, o resíduo Phe4 foi substituído por (pF)fenila ou (pN02) fenila, obtendo, dessa forma, potentes seletivos agonistas de NOP (Guerrini e outros, J. Méd. Chem. 44, 3956-64, 2001). Outro composto interessante, [Arg14, Lys15]N/OFQ, foi identificado 15 como um agonista altamente potente (17 vezes mais potente que o N/OFQ), seletivo para os receptores recombinantes humanos NOP, expressos em células HEK293 (Okada e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 278, 493-8, 2000). As ações desse ligando foram ainda caracterizadas in vitro, usando 20 tecidos isolados sensíveis ao N/OFQ, e caracterizadas in vivo no camundongo (Rizzi e outros, J. Pharmaeol. Exp. Ther., 300, 57-63, 2002). Além disso,' Zhang e outros, (Zhang e outros, J. Med. Chem., 45, 5280-5286, 2002} descreveram análogos de N/OFQ, caracterizados por um 25 resíduo de ácido 2-amino-2-metil-propiônico (Aib) na posição 7 e/ou 11, substituindo os resíduos Ala e produzindo um aumento da afinidade de ligando e de atividade farmacológica. Os análogos de N/OFQ foram descritos nos documentos de patentes WO 99/07212, WO 97/07208, WO 99/03491, WO 99/03880, e EP 1422240. A utilidade desse ligando foi relatada no
tratamento/prevenção de doenças correlacionadas a hiperalgesia, funções neuroendócrinas, estresse, atividade locomotora e ansiedade.
Daqui em diante, a seqüência de referência do peptídeo N/OFQ é a seguinte:
H-Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu- Ala-Asn-Gln-OH
Descrição das Figuras
Figura 1: Mostra o efeito da administração intracerebroventricular (i.c.v., conforme visto nos painéis. 15 superiores) ou intratecal (i.t., conforme visto nos painéis inferiores) do N/OFQ (10 nmol/camundongo) e do UFP-112 (0,1 nmol/camundongo) no teste de retirada da cauda (referência Calò e outros, Br. J. Pharmacol., 125, 375-378, 1998). Os animais de controle receberam uma injeção i.c.v. de solução 20 salina (2 μΐ/camundongo). Cada ponto representa a média ± s.e.m. de pelo menos 4 experimentos.
Figura 2: Duração dos efeitos de N/OFQ (10
nmol/camundongo) e UFP-112 (0,1 nmol/camundongo), administrados pela via intracerebroventricular (i.c.v.), na atividade locomotora espontânea em camundongos (referência, Rizzi e outros, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 363, 161-165,2001). Os animais de controle receberam uma injeção i.c.v. de solução salina (2 μΐ/camundongo) . Cada ponto representa a média ± s.e.m. de pelo menos 4 experimentos. Figura 3: Cinética de ação e reversibilidade de efeitos de concentrações equi-efetivas de N/OFQ e UFP-112 no 5 canal deferente (vas deferens)) de camundongo após estimulação elétrica. A contração do canal deferente (vas deferens) , induzida por estimulação elétrica, é inibida na presença de UFP-112 ou N/OFQ.
Descrição Detalhada da Invenção
Os termos usados no presente pedido de patente possuem significados conhecidos na técnica, como, por exemplo, conforme IUPHAR, no que diz respeito à Nomenclatura de Receptor e Classificação de Fármaco, Pharm.
Rev. (2003), Volume 55, No 4, página 597, conforme aqui relatado:
Eficácia - um conceito que expressa o grau com que diferentes agonistas produzem variadas respostas, mesmo quando ocupam a mesma proporção de receptores.
Atividade farmacológica - uma expressão da atividade de um composto, definida em termos da concentração ou quantidade necessária para produzir um efeito definido. A atividade farmacológica é medida como pECso para os agonistas e como pA2 para os antagonistas.
Constituem objetivos da presente invenção os
análogos de peptídeo N/OFQ, de fórmula geral (I): Xaal-W-Gly2-Gly3-Xbb4-Thr5-Gly6-Xcc7-Arg8-Lys9-Ser10-Xdd11- Arg12-Lys13-Xee14-Xff15-R onde
Xaa1 é Phe ou N-benzí1-glícina (N-phe); Ψ representa a ligação entre os primeiros dois resíduos aminoácidos, sendo escolhido dentre CO-NH, CH2-NH e CH2-O; Xbb4 é Phe ou 5 (pX)Phe, onde "X" representa H, Cl, Br, I, F, NO2, CN e "p" indica a posição para no anel de fenila de Phe; Xcc7 e Xdd11 são escolhidos entre: Ala; ácido 2-amino-2-metil-propiônico (Aib); ácido 2-amino-2- metil-butírico (Iva); ácido 2- araíno-2-etil-butírico (Deg); ácido 2-amino-2-propil- 10 pentanóico (Dpg) ; (CttCH3)Leu; (CaCH3)Val; ácido 1-amino- ciclopropan-carboxílico (Ac3c); ácido 1-amino-ciclopentan- carboxílico (AC5C} e ácido 1-amino-ciclohexano-carboxílico (Acec) ; Xee14 e Xff15 são escolhidos entre Arg,:. Lys, Orn, omoArg, ácido diaminobutírico, ácido diaminopropiônico, ou 15 Trp; R representa o dipeptídeo Asn-Gln-NH2 ou Asn-Gln-OH ou o aminoácido Asn com um grupo terminal amida (-NH2) ou um grupo terminal carboxílico (-0H) ou um grupo terminal amino (-NH2) ou um grupo terminal hidroxila (-0H).
Além disso, a presente invenção inclui os sais 20 farmaceuticamente aceitáveis desses compostos (I) , particularmente, os sais de ácido orgânico e mineral, tais como, cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, acetatos, succinatos, ascorbatos, tartaratos, gliconatos, benzoatos, maleatos, fumaratos e estearatos.
Os compostos de acordo com a presente invenção,
que se enquadram dentro da fórmula (I), apresentam uma comprovada atividade farmacológica, de até 100 vezes maior que os ligandos de peptídeos conhecidos na técnica. Portanto, é possível supor um efeito sinergístico de permutações, de acordo com a fórmula (I), para as posições 1, 4, 7, 11, 14, e 15 e para a ligação entre os primeiros dois resíduos aminoácidos. Uma maior atividade dos compostos de fórmula (I) e particularmente de compostos preferidos, preferivelmente, agonistas, mais
preferivelmente, o composto de [ (pF) Phe4, Aib7, Arg14, Lys15]- N/OFQ-NH2 é demonstrada com relação à afinidade, atividade farmacológica, resistência à protease, cinética de ação in vitro, e, acima de tudo, duração de sua ação in vivo.
Os compostos preferidos são os compostos de fórmula (X) , em que Ψ é CO-NH ou CH2-NH ou CH2-O, Xaa1 é Phe ou' Nphe, Xbb4 é Phe ou (pX) Phef onde "(pX)" é conforme definido acima, Xcc7 e Xdd11 são conforme definido acima, Xee14 e Xff15 são Arg, Lys, Orn,: omoArg',. ou Trp; R é -NH2 ou -OH ou Asn-NH2 ou Asn-OH ou Asn-Gln-NH2 ou Asn-Gln-OH.
Mais preferidos são aqueles compostos de fórmula (I), em que Ψ é CO-NH ou CH2-NH ou CH2-O; Xaa1 é Phe ou Nphe; Xbb4 é Phe ou (pF) Phe ou (pN02)Phe; Xec7 e Xdd11 são Ala; 2-ácido amino-2-metil-propiônico (Aib); ácido 2-amino- 2- metil-butírico (Iva); ácido 2-amino-2-etil-butírico (Deg); ácido 2-amino-2-propil-pentanóico (Dpg); (CaCH3)Leu; (CaCH3)Vai; ácido 1-amino-ciclopropan-carboxíIico (Ae3C) ; ácido 1-amino-ciclopentan-carboxílico (Ac5c) e ácido 1- amino-cicloexano-carboxíIico (Ac6C) ; Xee14 e Xff15 são Arg ou Lys; R é Asn-Gln-NH2 ou -NH2-
Ainda mais preferidos são os análogos de peptídeo que apresentam a fórmula (I), na qual variáveis resíduos possuem o significado mostrado na tabela seguinte:
Xaa1 Ψ Xbb4 Xcc7 Xdd11 Xee14 j^ff 15 R 1 Nphe CO-NH Phe Aib Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 2 Phe CO-NH (pF)Phe Aib Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 3 Phe CH2-NH (pF)Phe Aib Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 4 Phe CH2-O (pF)Phe Aib Ala : Arg Lys Asn-Gln-NH2 Nphe CO-NH Phe Aib Ala Arg Lys -NH2 6 Phe CO-NH (pF)Phe Aib Ala Arg Lys -NH2 7 Phe CH2-NH (pF)Phe Aib Ala ■ Arg ■ Lys -NH2 8 Phe CH2-O (pF)Phe Aib Ala: Arg : Lys -NH2 9 Nphe CO-NH Phe Aib Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 Phe CO-NH (pF)Phe Aib Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 11 Phe CH2-NH (pF)Phe Aib Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 12 Phe CH2-O (pF)Phe Aib Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 13 Nphe CO-NH Phe Aib Aib Arg Lys -NH2 14 Phe CO-NH (pF)Phe Aib Aib Arg Lys -NH2 - 15 Phe CH2-NH (pF)Phe Aib Aib Arg Lys -NH2 16 Phe CH2-O (pF)Phe Aib Aib Arg Lys -NH2 17 Nphe CO-NH Phe Iva AIa Arg Lys Asn-Gln-NH2 18 Phe CO-NH (pF)Phe Iva Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 19 Phe CH2-NH (pF)Phe Iva Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 Phe CH2-O (pF)Phe Iva Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 21 Nphe CO-NH Phe Iva Ala Arg Lys -NH2 22 Phe CO-NH (pF)Phe Iva Ala Arg Lys -NH2 23 Phe CH2-NH (pF)Phe Iva Ala Arg Lys -NH2 24 Phe CH2-O (pF)Phe Iva Ala Arg Lys -NH2 Nphe CO-NH Phe Iva Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 26 Phe CO-NH (pF)Phe Iva Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 27 Phe CH2-NH (pF)Phe Iva Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 28 Phe CH2-O (pF)Phe Iva Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 29 Nphe CO-NH Phe Iva Aib Arg Lys -NH2 Phe CO-NH (pF)Phe Iva Aib Arg Lys -NH2 31 Phe CH2-NH (pF)Phe Iva Aib« : Arg Lys : -NH2 32 Phe CH2-O (pF)Pe Iva Aib Arg ! Lys -I--NH2 33 Nphe CO-NH Phe Aib Iva ,,Arg ■: Lys Asn-Gln-NH2 34 Phe CO-NH (pF)Phe Aib Iva Arg ' Lys Asn-Gln-NH2 Phe CH2-NH (pF)Phe Aib Iva; . Arg Lys Asn-Gln-NH2 36 Phe CH2-O (pF)Phe Aib Iva ■ - Arg' ι Lys Asn-Gln-NH2 37 Nphe CO-NH Phe Aib Iva Arg Lys -NH2 38 Phe CO-NH (pF)Phe Aib Iva Arg Lys . -NH2 39 Phe CH2-NH (pF)Phe Aib Iva Arg Lys -NH2 40 Phe CH2-O (pF)Phe Axb Iva Arg Lys -NH2 41 Nphe CO-NH Phe Aib Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 42 Phe CO-NH (PNO2)Phe Aib Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 43 Phe CH2-NH (PNO2)Phe Aib Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 44 Phe CH2-O (PNO2)Phe Aib Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 45 Nphe CO-NH Phe Aib AIa Arg Lys -NH2 46 Phe CO-NH (PNO2)Phe Aib Ala Arg Lys -NH2 47 Phe CH2-NH (PNO2)Phe Aib Ala Arg Lys -NH2 48 Phe CH2-O (PNO2)Phe Aib Ala Arg Lys -NH2 49 Nphe CO-NH Phe Aib Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 50 Phe CO-NH (PNO2)Phe Aib Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 51 Phe CH2-NH (PNO2)Phe Aib Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 52 Phe CH2-O (PNO2)Phe Aib Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 53 Nphe CO-NH Phe Aib Aib Arg Lys -NH2 54 Phe CO-NH (PNO2)Phe Aib Aib Arg Lys -NH2 55 Phe CH2-NH (PNO2)Phe Aib Aib Arg Lys -NH2 56 Phe CH2-O (PNO2)Phe Aib Aib Arg Lys -NH2 57 Nphe CO-NH Phe Iva Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 58 Phe CO-NH (PNO2)Phe Iva Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 59 Phe CH2-NH (PNO2)Phe Iva Ala Arg Lys Asn-Gln-NH2 60 Phe CH2-O (PNO2)Phe Iva Ala Arg ; Lys Asn-Gln-NH2 61 Nphe CO-NH Phe Iva ■ Alá Arg Lys -NH2 62 Phe CO-NH (PNO2)Phe Iva ■ Ala Arg Lys . . -NH2 63 Phe CH2-NH (PNO2)Phe Iva . Ala 1 Arg Lys -NH2 64 Phe CH2-O (PNO2)Phe Iva Alai Arg ; Lys ' -NH2 ■ 65 Nphe CO-NH Phe ■ Iva Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 66 Phe CO-NH (PNO2)Phe Iva Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 67 Phe CH2-NH (PNO2)Phe Iva Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 68 Phe CH2-O (PNO2)Phe Iva Aib Arg Lys Asn-Gln-NH2 69 Nphe CO-NH Phe Iva Aib Arg Lys -NH2 70 Phe CO-NH (PNO2)Phe Iva Aib Arg Lys -NH2 71 Phe CH2-NH (PNH2)Phe Iva Aib Arg Lys -NH2 72 Phe CH2-O (PNO2)Phe Iva Aib Arg Lys -NH2 73 Nphe CO-NH Phe Aib Iva Arg Lys Asn-Gln-NH2 74 Phe CO-NH (PNO2)Phe Aib Iva Arg Lys Asn-Gln-NH2 75 Phe CH2-NH (PNO2)Phe Aib Iva Arg Lys Asn-Gln-NH2 76 Phe CH2-O (PNO2)Phe Aib Iva Arg Lys Asn-Gln-NH2 77 Nphe CO-NH Phe Aib Iva Arg Lys -NH2 78 Phe CO-NH (PNO2)Phe Aib Iva Arg Lys -NH2 79 Phe CH2-NH (PNO2)Phe Aib Iva Arg Lys -NH2 80 Phe CH2-O (PNO2)Phe Aib Iva Arg Lys -NH2
Dentre estes, ainda mais preferidos são os compostos em que Ψ é CO-NH ou CH2-NH ou CH2-O; Xaa1 é Phe ou Nphe; Xbb4 é Phe ou (pF) Phe ou <pN02)Phe; Xcc7 e Xdd11 são Ala; ácido 2-amino-2-metil-propiônico (Aib); ácido 2-amino- 2-metil-butirico (Iva) ; Xee14 é Arg; Xff15 é Lys; R é Asn- Gln-NH2 ou -NH2, representados pelas seguintes fórmulas:
a) H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-
Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2 b) H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-
Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
c) H-Phe-Ψ (CH2-NH) -Gly-Gly- (pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg- Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
d) H-Phe-Ψ (CH2-O) -Gly-Gly- (pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys- Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
e) H-Phe-Gly-Gly- (pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser- Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
f} H-Phe-Ψ (CH2-NH) -Gly-Gly- (pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg- Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2 g) H-Phe-Ψ (CH2-O)-Gly-Gly-(pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
h) H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala- Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
i) H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser- Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
1) H-Phe-Ψ(CH2-NH)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2 m) H-Phe-Ψ(CH2-O) -Gly-Gly- (pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys- Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
η) H-Phe-Gly-Gly-(ρΝ02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser- Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2 ο) H-Phe-Ψ (CH2-NH) -Gly-Gly- (ρΝ02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
ρ) H-Phe-Ψ (CH2-O) -Gly-Gly- (ρΝ02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg- Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
aa) H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-
Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
bb) H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser- Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
cc) H-Phe-Ψ (CH2-NH) -Gly-Gly- (pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg- Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
dd) H-Phe-Ψ (CH2-O) -Gly-Gly- (pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
ee) H-Phe-Gly-Gly-(ρΝ02)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser- Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2 ff) H-Phe-Ψ (CH2-NH)-Gly-Gly-(PNO2) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
gg) H-Phe-Ψ(CH2-O) -Gly-Gly- (ρΝ02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg- Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
hh) H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib- Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
ii) H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser- Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2 1Χ) H-phe-ψ (CH2-NH) -Gly-Gly- (pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
mm) H-Phe-Ψ (CH2-O) -Gly-Gly- (pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2 nn) H-Phe-Gly-Gly-(pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-
Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
oo) H-Phe-Ψ (CH2-NH) -Gly-Gly- (pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
pp) H-Phe-Ψ (CH2-O) -Gly-Gly- (pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
aaa} H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva- Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
bbb) H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser- Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
ccc) H-Phe-Ψ (CH2-NH) -Gly-Gly- (pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
ddd) H-Phe-Ψ(CH2-O) -Gly-Gly- (pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg- Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2 eee) H-Phe-Gly-Gly- (pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-
Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
f f f) H-Phe-Ψ (CH2-NH)-Gly-Gly- (pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
ggg) H-Phe-Ψ (CH2-O) -Gly-Gly- (pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg
Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
hhh) H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva Arg-Lys-Arg-Lys-NH2 JL 9-
iii) H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser- Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
111) H-Phe-Ψ (CH2-WH) -Gly-Gly- (pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg- Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2 mirim) H-Phe-Ψ (CH2-O)-Gly-Gly-(pF) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-
Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
nnn) H-Phe-Gly-Gly- (pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser- Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
000) H-Phe-Ψ (CH2-NH) -Gly-Gly- (pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg- Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
ppp) H-Phe-Ψ (CH2-O) -Gly-Gly- (pN02) Phe-Thr-Gly-Aib-Arg- Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2.
Os peptideos análogos, de acordo com a invenção, podem ser sintetizados através de diferentes técnicas conhecidas na literatura, por exemplo, Schroeder e outros, "The Peptides" volume 1, Academic Press, 1965; Bodanszky e outros, "Peptide Synthesis" Interscience Publisher, 1966; Barany & Merrifield, "The peptides; Analysis, Synthesis, Biology", 2, Academic Press, 1980; E. Atheron e R.C. Sheppard, "Solid Phase Peptide Synthesis" IRL Press na Oxford University Press 1989; J. Jones, "The Chemical Synthesis of Peptides", Claredon Press, Oxford 1994. Essas técnicas incluem a síntese de peptídeo de fase sólida ou síntese de peptídeo de fase em solução, métodos sintéticos de química orgânica, ou qualquer combinação das técnicas mencionadas acima. A escolha do esquema de síntese, obviamente, irá depender da composição de um dado peptídeo. Preferivelmente, são empregados métodos -Jo 15/35
sintéticos que se baseiam em apropriadas combinações de técnicas de fase sólida e métodos clássicos de fase sólida, envolvendo baixos custos de produção, particularmente, em escala industrial. Em detalhes, os ditos métodos compreendem:
i) Síntese em solução de fragmentos de cadeia de peptídeo através do acoplamento seqüencial de aminoácidos protegidos por N, adequadamente ativados, a um aminoácido ou a uma cadeia de peptídeos protegida por C, com
isolamento dos intermediários, subseqüente desproteção seletiva dos terminais de N e C dos ditos fragmentos e seu repetido acoplamento até o desejado peptídeo : ser obtido. Quando necessário, as cadeias laterais são desprotegidas.
ii) Síntese da fase sólida da cadeia de peptídeo, a partir da extremidade do terminal C, na direção da
extremidade do terminal N, sobre um suporte polimérico insolúvel. 0 peptídeo é removido da resina mediante hidrólise com ácido fluorídrico anidro ou ácido trifluoroacético, com simultânea desproteção das cadeias laterais.
Ao final da síntese, os peptídeos podem ser purificados e isolados mediante tratamento com adequados solventes e através de técnicas cromatográficas, tais como, HPLC. Os análogos de peptídeo, de acordo com a presente invenção, atuam sobre o receptor NOP, como, (i) agonistas totais, quando possuem a estrutura [Phe1W(C0- NH)Gly2]; ii) agonistas parciais, quando possuem a estrutura [Phe1W(CH2-NH)Gly2] ou [Phe1W(CH2-O)Gly2], e como antagonistas puros, quando possuem a estrutura [Nphe1Y(C0- NH) Gly2] .
Além disso, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas contendo os análogos de peptideo aqui descritos, possivelmente em combinação com veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições da presente invenção podem ser administradas através da rota oral ou parenteral ou através das rotas respiratória, retal, espinhal, intratecal, intravesical ou tópica, na forma de preparações injetáveis, cápsulas, comprimidos, forma granulada, solução, suspensão, xarope, supositório, pulverização nasal, cremes, pomadas, géis, preparações de liberação controlada, ou outro tipos de preparações. Os princípios e os métodos para preparação das composições farmacêuticas são bem conhecidos para os especialistas versados na técnica e são descritos, por exemplo, na publicação "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a. Edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1990. As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, irão conter uma quantidade efetiva de peptídeos (ou de seus derivados), geralmente, variando entre 0,001 e 100 mg, pref erivelmente, entre 0,01 e 10 mg. A dose diária irá variar, dependendo do tipo de patologia/disfunção, idade, sexo e peso do corpo do paciente, situação geral de saúde e outras variáveis, que precisam ser avaliadas com base em cada caso.
Considerando o perfil de atividade mostrado pelos peptídeos da invenção em testes biológicos, as Λ X- 17/35
composições farmacêuticas contendo os ditos peptídeos podem ser usadas no tratamento de disfunções, condicionamentos doentios ou estados patológicos, compreendendo disfunções neurológicas e neuro-sensoriais.
É desejável se obter uma potente e prolongada ativação do receptor NOP para o tratamento de ansiedade, anorexia, hipertensão, taquicardia, distúrbios de retenção de água, hiponatremia, deficiência congestiva cardíaca, disfunções motoras do músculo liso nos tratos gastrintestinal, respiratórios e geniturinários (especialmente
incontinência urinária seguinte à bexiga neurogênica), estados inflamatórios ou analgesia periférica ou espinhal, particularmente, para o tratamento da dor crônica ou, mais ainda, no controle da tosse. Além disso, será possível se usar os antagonistas para o tratamento de memória, humor, atividade locomotora (por exemplo, doença de Parkinson) , distúrbios de ingestão de alimentos (por exemplo, bulimia) ou, de modo mais geral, para o tratamento de pacientes obesos. 0 alto peso molecular desses compostos e a presença dentro dos mesmos de resíduos que podem ser positivamente introduzidos em pH fisiológico, tornam improvável que os mesmos possam cruzar a barreira do sangue cerebral. Os referidos compostos podem exercer efeitos centrais após a administração local, muito embora eles demonstrem uma distribuição predominantemente periférica. Por exemplo, os compostos agonistas podem induzir analgesia no nível do sistema nervoso central, após administração intratecal ou espinhal.
Parte Experimental 1. Síntese do Peptídeo 1.1 - Esquema Geral de Síntese
Os peptídeos da invenção foram preparados através de síntese de fase sólida, usando uma resina 4-{2',4'-
dimetoxifenil-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil
(Resina Rink-Amide MBHA). Os aminoácidos Fmoc {fIuoremiImetoxicarbonil) foram condensados usando o composto de [0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil- urônio-hexafluorofosfato] (HATU) como reagente para ativação da função carboxílica. Os grupos Fmoc foram removidos mediante uso de piperidina a 20% em DMF (dimetilformamida) e a resina ligada ao peptídeo protegido foi tratada com o reagente Kf a fim de se obter o peptídeo bruto. Os compostos contendo uma ligação de peptídeo modificado entre os primeiros dois resíduos aminoácidos [Phe1T(CH2-NH) Gly2] ou [Phe1T(CH2-O)Gly2], foram obtidos através de condensação de Boc-Phe-CHO no peptídeo protegido (2-17) ou (2-16) ou (2-15), ligado à resina durante a última etapa da síntese, reduzindo, dessa forma, in situ, o derivado imino intermediário com NaBH3CN ou condensando o fragmento Boc-[Phe1T (CH2-O) Gly2]-OH (que foi obtido segundo os métodos relatados em literatura: Balboni e outros, J. Chem. Soe. Perkin Trans Ir 1998, pg 1645-1651) no peptídeo protegido (3-17) ou (3-16) ou (3-15), ligado à resina -2 2ι 1 19/35
durante a última etapa da síntese, usando HATU como agente de condensação.
0 controle analítico de ambos os produtos, bruto e final, foi feito através de HPLC analítica, no Sistema Gold de Beckmann 168, usando uma coluna C-18 Alltech {150 χ 4,6 mm, 5 μιη) . Os compostos foram analisados usando um sistema de eluição binário composto do solvente A: 35 mM NaH2PO4 (pH 2,1) e solvente B: 59 mM NaH2PO4 (pH 2,1}- acetonitrila (60:40 v/v}, programando o gradiente conforme as propriedades fisico-químicas dos compostos a serem analisados, em uma vazão de 1 mL/min e em um comprimento de onda de 220 nm. O peptídeo bruto foi depois purificado mediante uso do sistema HPLC Delta Prep 4000, preparatório da Water, usando uma coluna de empacotamento radial da Water, Delta-LC 40 mm {30 χ 40 cm, C18, 300 A, 15 μπι} , que foi eluída com a mesma fase móvel usada para HPLC analítica e com um gradiente programado de acordo com o perfil analítico dos produtos reacionais brutos. 0 peso molecular do composto final foi obtido mediante espectrometria de massa por eletro-pulverização, usando o instrumento de micromassa ZMD2000.
Para os intermediários dos mesmos peptideos, uma análise espectroscópica por meio de 1HNMR foi executada, usando um instrumento Bruker em 200MHz.
1.1 Procedimento
Os análogos dos peptideos (b) , (c) e (d) descritos acima foram preparados de acordo com os procedimentos descritos abaixo. A resina Rink-Amide MBHA (0,65 mmol/g, 0,2 g) foi tratada com piperidina (20%) em DMF e condensada com Fmoc- Gln(Trt)-0H, ativando a função carboxilica com HATU. Os aminoácidos de Fmoc seguintes foram acoplados seqüencialmente, de modo a alongar a cadeia do peptideo: Fmoc-Asn(Trt)-0H, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc- Lys(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(tBu)- OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc- Gly-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-(pF)Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Phe-OH. Todos os aminoácidos de Fmoc (4 equivalentes) foram acoplados à cadeia de alongamento de peptideo usando HATU (4 equivalentes) e
diisopropiletilamina (4 equivalentes) em DMF; a reação de acoplamento foi realizada em uma hora. A fim de otimizar o rendimento da síntese e tornar a purificação dos compostos mais fácil, um acoplamento duplo com um tempo de acilação de uma hora foi necessário para o resíduo de Aib. Foi usado piperidina (20%) em DMF para remover os grupos Fmoc em cada etapa. Após a desproteção do último grupo N0i-Fmoc, a resina de peptideo foi lavada com metanol e seca sob vácuo para produzir a resina protegida [ (pF) Phe4, Aib7, Arg14, Lys15] - N/0FQ(1-17)-Rink-Amide MBHA. Essa resina de peptideo protegida foi tratada com o reagente K (TFA / H2O / fenol /
etanoditiol / tioanisol 82,5: 5: 5: 2,5: 5; v/v; 10 mL / 0,2 g resina) durante 1 hora à temperatura ambiente. Após filtração da resina exaurida, o solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo foi moído em éter. 0 peptideo bruto foi ^ 0 1 21/35
purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, sendo obtido um pó branco após Iiofilização.
A síntese do composto [PhellF (CH2-
NH) Gly2, (pF) Phe4, Aib7, Arg14, Lys15] -N/OFQ-NH2 (peptídeo c) foi feita a partir da resina intermediária de fórmula [ (pF) Phe4fAib7Arg14, Lys15] -N/OFQ- (2-17) , sintetizada conforme descrito acima. Esse composto intermediário (0,2 g, 0,65 mmol/g, 0,13 mmol) foi colocado novamente em suspensão e expandido em metanol contendo 2 mL de ácido acético a 1% (volume/volume) . Após 20 minutos, foi adicionada uma solução contendo Boc-Phe-CHO (0,0 65 g, 0,2 6 mmol) e NaBH3CN (0,033 g, 0,52 mmol) solubilizada em metanol (0,8 mL) e a mistura reacional foi agitada por uma hora e meia. A resina foi depois lavada com metanol e tratada com o reagente K, conforme descrito acima. A síntese do composto [Phe^ (CH2- 0) Gly2, (pF) Phe4, Aib7, Arg14, Lys15] N/OFQ-NH2 (peptídeo d), foi feita a partir da resina intermediária
(pF) Phe4, Aib7Arg14, Lys15] -N/OFQ (3 — 17} , sintetizada conforme descrito acima. Esse composto intermediário (0,2 g, 0,65 mmol/g, 0,13 mmol) foi acilado na última etapa com Boc- Phe [Ψ (CH2-O) ] Gly-OH (4 equivalentes, 0,16 g, 0,52 mmol), ativando a função carboxílica com HATU, sob as mesmas condições descritas para as etapas normais de acilação. Em seguida, a resina foi lavada com metanol e tratada com o reagente K, conforme descrito acima.
2. Testes Farmacológicos
2.1 Materiais e Métodos Os compostos foram testados ín vítro em membranas de oócitos de Hamster, expressando o receptor recombinante humano NOP (CHOhNop) (em experimentos de ligação do receptor e experimentos de estimulação de ligação de GTPyS) e no canal deferente (vas deferens) de camundongo após estimulação elétrica. As condições usadas para estudo dos efeitos dos compostos em experimentos de bioensaio do canal deferente de camundongo são descritas por Bigoni e outros, (Maunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 359, 160-7, 1999), enquanto as condições usadas para estudo dos efeitos nas células CHOhN0P são descritas por Mc Donald e outros, (Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 367, 183-187, 2003). Em cada série de experimentos, a atividade dos novos compostos foi comparada com a do peptideo natural N/0FQ.
2.2 Resultados.
Nos experimentos de ligação do receptor, todos os compostos testados provaram ser capazes de completamente deslocar o N/0FQ triciado do receptor recombinante humano N0P. Os compostos exibiram afinidades de receptor (pKj.) bastante diferentes, dependendo de diversas modificações químicas. Em geral, os compostos com estrutura PhellFfCO- NH)Gly2] mostraram maior afinidade que os compostos tendo a estrutura [ PhellP (CH2-NH) Gly2] e uma afinidade extremamente maior que os compostos tendo a estrutura [NphellFfCO- NH)Gly2]. Além disso, os compostos tendo as modificações
Δ 1 ΛΑ ι c
combinadas [(pF)Phe ,Aib ,Arg ,Lys ] mostraram afinidade maior que aqueles tendo modificações isoladas. Nos testes funcionais envolvendo a estimulação da ligação de GTPyS e nos testes envolvendo a inibição da contração muscular induzida por estimulação elétrica do canal deferente (vas deferens) de camundongo, os compostos tendo a estrutura [Phe1W(CO-NH)Gly2] imitaram os efeitos do receptor N/OFQ e, em particular, induziram efeitos máximos similares, dessa forma, atuando como agonistas totais, enquanto os compostos tendo a estrutura [Phe1W(CH2-NH)Gly2] atuaram como agonistas parciais, uma vez que seus efeitos máximos foram inferiores aos dos compostos com N/OFQ. Pelo menos, os compostos tendo a estrutura [Nphe1T (CO-NH)Gly2] nao produziram qualquer efeito per si, mas, atuaram' como antagonistas competitivos do receptor N/OFQ.
Para simplificar, a Tabela 1 relata os resultados que foram obtidos com os compostos [ <pF) Phe4, Aib7Arg14, Lys15] N/0FQ-NH2 (UFP-112), [Phe1WfCH2- NH) Gly2, (pF) Phe4fAib7Arg14, Lys15] N/OFQ-NH2 (UFP-113) ,
[Nphe1fAib7Arg14, Lys15] N/OFQ-NHs (UFP-Ill) , e com o peptideo de referência N/OFQ. cn ZZ U
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6 ο υ Conforme destacado na Tabela 1, o composto UFP-113 se comporta como um agonista parcial do receptor NOP, proporcionando efeitos máximos que são inferiores ao N/OFQ, ambos no ensaio de GTPyS e no ensaio de inibição de contração induzido por estimulação elétrica do canal deferente (vas deferens) de camundongo. 0 composto de UFP-Ill provou ser um puro e potente seletivo antagonista para o receptor NOP. Δ análise de Schild (executada em ambos os experimentos de GTPyS e com o sistema de canal deferente indica que o composto se comporta como um antagonista competitivo do receptor NOP, com valores de atividade farmacológica (expressos como pA2) de 8,68 e 7,46, respectivamente (ver a Tabela 1) .
2.3. Seletívidade do Composto UFP-112
Os efeitos do composto UFP-112 são mediados pela ativação do receptor NOP, como mostrado pelo fato de que a ação desse peptideo no canal deferente (vas deferens) não foi modificada na presença de naloxona (um antagonista não- seletivo de receptores opióides clássicos, mas, não do receptor NOP) mas, foi proporcionada como sendo efetivamente antagonizada pelo composto UFP-101, que é um antagonista seletivo do receptor NOP {[Nphel,Argl4,Lysl5]N/OFQ-NH2, Calò e outros, Br. J. Pharmacol136, 303-311, 2002). 0 composto UFP-101 usado na competição com o composto UFP-112, mostrou um valor de atividade farmacológica (pA2 6,81), similar ao obtido quando tal composto é usado na competição com o agonista endógeno N/OFQ (pA2 6,91). Isso mostra que as três moléculas (N/OFQ, UFP-112 e UFP-101} interagem com o mesmo receptor: o receptor NOP. Isso é ainda mostrado pelos resultados obtidos com tecidos dos camundongos abatidos (Ref. Nishi, M. e outros, "Unrestrained nociceptive response and disregulation of hearing ability in mice lacking the nociceptin/orphaninFQ receptor, Embo J. 16 (8): 1858-64, 1997) para o gene do receptor NOP (NOP~/_) (ver a Tabela 2) .
Tabela 2 - Efeitos do agonista N/OFQ e UFP-112 e do agonista DOP, D-Pen2,D-Pen-5-encefalin (DPDPE), no canal deferente (vas deferens) de camundongos tipo selvagem (NOP+/+) e camundongos abatidos para o receptor NOP (N0P~/_) .
NOP +/+ NOP Composto PEC50 Emax PEC50 Emax N/OFQ 7,47 84 + 4% < 6 - UFP-112 00 VO 93+3% < 6 - DPDPE 8,40 93+3% 8,20 91 + 5%
0 efeito inibitório sobre a contração induzida por estimulação elétrica, proporcionado pelo composto UFP-112 (similar ao encontrado com N/OFQ) desapareceu no canal deferente (vas deferens) , isolado de camundongos N0P_/", confirmando que as ações biológicas do UFP-112 são devido apenas à interação com o receptor NOP.
0 composto [D-Pen2, D-Pen5]-Encefalin, DPDPE (Ref. Life Sei. 1983;33 Suppl. 1:447-50), um agonista seletivo de DOPr foi usado como controle positivo. Esse controle mostra quais são os tecidos derivados do receptor NOP de camundongos abatidos, que normalmente respondem aos estímulos inibitórios que não usam o receptor NOP.
2.4 Testes Farmacológicos sobre a Seletividade dos Compostos de acordo com a Invenção
Os compostos foram testados in vitro em membranas de oócitos de Hamster (CHO) que expressam o receptor recombinante humano NOP (CHOhNop) t como descrito no parágrafo 2.1, de acordo com Mc Donald e outros, (Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 367, 183-187, 2003).
Os estudos sobre a seletividade desses compostos para o receptor NOP foram executados através de estudos de ligação do receptor de células CHO transfectadas com receptores opióides recombinantes humanos, do tipo μ (MOP), δ (DOP) e κ (KOP) , usando o mesmo método utilizado para CHOhHop· Os estudos de seletividade foram realizados mediante experimentos de competição, de acordo com os métodos descritos por Mc Donald e outros, (Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 367, 183-187, 2003) . Para medir o pKj. para o N/OFQ, foi usado N/OFQ triciado como radioligando, enquanto E3HJ-Diprenorfina foi usada para os receptores opióides clássicos. A atividade dos novos compostos foi comparada com a atividade do peptídeo natural N/OFQ.
Nos experimentos de ligação de receptor, realizados em membranas de células de CHO transfectadas, os compostos de UFP-111, UFP-112 e UFP-113 mostraram uma seletividade mais alta (>100 vezes} para o receptor NOP, comparada aos receptores MOP, KOP e DOP (ver a Tabela 3). S1> 28/35
Tabela 3: Afinidade (pK±) dos compostos UFP-112, UFP-113 e UFP-Ill para os receptores NOP, MOP, DOP e KOP, em células transfectadas de CHO (Ref. Mc Donald e outros {Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol367, 183-187, 2003).
PKi Receptores (ligandos padrão usados por receptor) NOP (N/OFQ)1 MOP (DAMGO)2'3 DOP (Naltrindol)3 KOP (Nor- BNI)3 Ligandos padrão 9,50 8,43 9,97 9,90 UFP-112 10,55 7,13 6,37 8,36 UFP-113 10,26 6,45 5,69 7,55 UFP-Ill 7,75 <5,0 <5,0 6,17
Os dados representam a média de 4 experimentos. Nota 1-0 ligando triciado é [3H]N/0FQ;
Nota 2 - DAMGO significa: [o-Ala(2),N-MePhe{4),Gly-ol (5)]- encefalin
Nota 3-0 ligando triciado usado é [3HJ-Diprenorfina
3. Estudos in vivo sobre a Eficácia do Composto Agonista Total UFP-112
0 composto UFP-112, que é um agonista total, foi testado in vivo em camundongos, em diferentes ensaios: 1) Ensaio de retirada da cauda, de acordo com protocolos experimentais descritos por Calo e outros, (Br. J. Pharmacol., 125, 373-378, 1998) e Rizzi e outros (Clin. Pharmacol18,
56, 2004); 2) Medição da ingestão de alimentos em animais alimentados, conforme descrito por Rizzi e outros (National Congress of the Italian Society of Neuroscience and joint Italian-Swedish Neuroscience Meetings, Ischia (Napoli), 1-4 Outubro de 2005); 3) Ensaio para medição da atividade loeomotora espontânea, conforme descrito por Rizzi e outros, (Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 363, 161-165, 2001.
Em cada ensaio, as atividades de UFP-112 e N/OFQ foram medidas como doses igualmente efetivas. Como o composto UFP-112 mostra uma atividade farmacológica cerca de 100 vezes maior, o peptideo UFP-112 foi usado em doses compreendendo entre 0,001 e 0,1 nmol e o N/OFQ foi usado em doses
compreendendo entre 0,1 e 10 nmol.
No teste analgesiométrico de retirada de cauda de camundongos, o UFP-112 em doses igualmente efetivas imitou os efeitos do ligando natural N/OFQ, embora tenha mostrado sua ação por um período mais longo (> 120 minutos).
0 composto UFP-112, na faixa de dosagem entre 0,001- 0,1 nmol, induz efeitos pró-nociceptivos se injetado pela via intracerebroventricular (i.c.v.), enquanto proporcionou efeitos anti-nociceptivos quando foi administrado pela via intratecal (i.t.) (ver a Figura 1). Os ditos efeitos (similares aos encontrados com o N/OFQ) são mediados pela ativação do receptor NOP, pelo fato de estarem ausentes nos
camundongos N0P"/_.
Os compostos de N/OFQ e UFP-112 em doses igualmente efetivas foram examinados no teste de ingestão de alimentos por camundongos alimentados. Ambos os compostos induziram um t 30/35
significativo aumento da ingestão de alimentos e, também, nesses ensaios, o composto de UFP-112 provou ser 100 vezes mais potente que o N/OFQ. Nesse teste, os efeitos hiperfágicos do N/OFQ e UFP-112 são exclusivamente devido à ativação do receptor NOP, pelo fato de que tais efeitos estavam presentes nos camundongos NOP+/+, mas, ausentes em camundongos NOP-/".
A fim de investigar a duração da ação do UFP-112 in vivo, foram realizados experimentos em camundongos que compararam a duração (de 5:30 da tarde às 7:30 da manhã) do efeito de doses iguais efetivas do N/OFQ {10 nmol) e UFP-112 (0,1 nmol), ambos administrados pela via i.c.v., sobre a atividade locomotora espontânea. Ambos os peptideos inibiram a atividade locomotora, mas o efeito do N/OFQ acabou 60 minutos após a injeção pela via i.c.v., enquanto o efeito induzido pelo UFP-112 acabou após cerca de 6 horas (ver a Figura 2).
4. Estabilidade Metabólica do N/OFQ e dos novos Derivados UPP- 111, UFP-112 e UFP-113 em Homogeneizados de Cérebro e no Plasma
Amostras de plasma e tecido cerebral foram obtidas
de camundongos machos do tipo Suiço (Morini, Reggio Emilia, Itália, 25-30 g). 0 animal, sacrificado por anestesia de éter, foi submetido à perfusão com uma solução de heparina fisiológica injetada através de uma agulha colocada no ventriculo esquerdo. O sangue foi depois retirado e centrifugado a 14000 xg por 2 minutos à temperatura ambiente. Após a separação do grânulo, o plasma foi tomado em fração e armazenado à temperatura de -80°C. Após a retirada do sangue, 31/35
10
15
20
25
o animal foi submetido ainda à perfusão com uma solução fisiológica por 2 minutos, antes da remoção do cérebro. O tecido cerebral foi homogeneizado em 5 volumes (peso/volume) de Tris/HCl {50, mM, pH 7,4, 0°C} em um dispositivo Ultra- Turrax {Janke Kunkel, Staufen, FRG), 3 vezes por 15 segundos cada. O sobrenadante obtido por centrifugação {3000 xg por 15 minutos à temperatura de 4 0C) foi decantado e depois
armazenado à temperatura de -80°C.
0 teor de proteína das preparações, determinado pelo
método Bradford, conforme descrito em Anal. Biochem72, 248- 254, 197 6, foi de aproximadamente 8 pg/pL para o homogeneizado
cerebral e de 17 pg/pL para o plasma.
Uma fração de 100 pL de solução de cada peptídeo (3 mg/500 pL Tris) foi incubada {em uma concentração final de 6 pg/pL)' com o homogeneizado do cérebro ou plasma (450 pL) em um volume total de 1 mL, contendo um tampão de Tris/HCl 50 mM, pH 7,4. A incubação das frações foi realizada à temperatura de 37°C durante diversos períodos, até 240 minutos. Em diferentes tempos de incubação, uma fração da solução (100 pL) foi removida e a decomposição foi bloqueada mediante adição de uma solução de TFA 4,5% (200 pL) . Após centrifugação {3000 rpm por minutos), uma fração {100 pL) de sobrenadante foi injetada em uma coluna de RP-HPLC. A análise de HPLC foi realizada em uma coluna Kromasil 100-5C18 (4,6 χ 250 mm), usando um sistema de cromatografia Beckman System Gold, dotado de um detetor de
UV de comprimento de onda variável.
As condições experimentais para eluição incluíram uma análise de gradiente com água (solvente A) e acetonitrila {solvente Β) , ambos contendo TFA 0,1%, em uma vazão de 0,7 3 Ir 1 32/35
mL/min. O protocolo seguinte foi usado para análise de gradiente, selecionado com base nas características fisico- químicas do analisado: gradiente linear de 5% a 40% de B em 20 minutos; gradiente linear de 40% a 40% de B em 5 minutos;
gradiente linear de 60% a 5% de B em 5 minutos. O eluato foi monitorado em 220 nm. 0 tempo de meia vida (Ί1/2) foi obtido mediante regressão linear através do método dos mínimos quadrados, diagramando as áreas de pico de cada derivado em função dos tempos de incubação, usando pelo menos cinco pontos para cada análise.
Os dados são mostrados na Tabela 3, como média ± desvio padrão e são obtidos a partir de pelo menos 3 experimentos separados.
Tabela 3: T^ {min) do composto N/OFQ e derivados, em plasma e tecido cerebral de camundongo._
Plasma Cérebro N/OFQ 64 + 1 3,2 ± 1,8 UFP-Ill 137 ± 4 11,0 ± 1,9 UFP-112 167 ± 9 11,3 ± 1,4 UFP-113 110 ± 10 12,3 ± 0,8
O composto de N/OFQ mostrou tempos de meia vida no plasma de cerca de 1 hora, que são bastante diferentes se comparados aos tempos obtidos com o homogeneizado cerebral, que foram de cerca de 3 minutos. Todos os peptídeos estudados, de acordo com a invenção, exibiram tempos de meia vida significativamente mais altos em relação ao peptideo natural. Em particular, o T^ do plasma com relação aos compostos UFP- 111 e UFP-113 é cerca de duas vezes tão grande quanto o do composto N/OFQ, enquanto o ΊΗ do composto UFP-112 é quase três vezes maior que o do N/OFQ.
Os tempos de meia vida maiores exibidos pelos derivados, comparados ao N/OFQ, foram mais pronunciados no homogeneizado cerebral que no plasma. De fato, o T^ de todos os derivados foi mais de três vezes maior que o valor mostrado pelo composto de N/OFQ (3 minutos} no tecido cerebral.
Esses dados mostram que as modificações químicas das seqüências de UFP-111, 112 e 113 aumentou sua atividade farmacológica como agonistas ou antagonistas, comparado ao N/OFQ; tais modificações modulam a sua eficácia no receptor NOP e determinam uma importante redução da susceptibilidade à decomposição pelas peptidases presentes no plasma e no tecido cerebral. Essa importante característica, certamente, é crucial para prolongar a ação dessas moléculas in vivo, como foi bem documentado para o UFP-112 na série de experimentos resumidos em 3 seções (pesquisas in vivo) .
5. Cinética dos Efeitos Inibitórios do UFP-112 no Canal Deferente {vas deferens) de Camundongo
No canal deferente eletricamente estimulado de camundongo, a cinética de ação do UFP-112 e a reversibilidade dos efeitos após a lavagem foram muito mais lentas do que com o N/OFQ (ver a Figura 3) . Isso foi demonstrado pelo efeito inibitório sobre a contração induzida pela estimulação η
elétrica no canal deferente. Junto com os dados de estabilidade metabólica, isso poderia explicar a maior ação i vivo do UFP-112, comparado ao ligando endógeno N/OFQ.
β. Atividade Riolóaica de alguns Compostos,de Fórmula (I), no Canal Deferente de Camundonao. após Estimulação Elétrica
A Tabela 4 resume os resultados obtidos no canal deferente (vas deferens) de camundongo após estimulação elétrica, na presença de uma série de compostos de fórmula (I)f portando diferentes modificações químicas nas posições 7 a 11 do modelo agonista N/OFQ-NH2. Esses dados mostram que diferentes substituições aminoacídicas nao modificam a eficácia dos compostos que atuam como agonistas totais, mas, em alguns casos (por exemplo, [Ac5Ci1JNZOFQ-NH2 e [D/L- Iva11INZOFQ-NH2), aumentam a atividade farmacológica, comparado à seqüência de referência. Deve ser observado que o aumento na atividade farmacológica, obtido como resultado dessas modificações individuais (2 vezes, comparado à seqüência de referência), é menor que o aumento da atividade farmacológica obtido como resultado da modificação combinada em diferentes posições, como no caso do composto UFP-112 (Tabela 1), cuja atividade farmacológica aumentou mais de 100 vezes.
Tabeia 4: Atividade Farmacológica, medida no canal deferente
eletricamente estimulado de camundongo, de uma série de
compostos de fórmula geral (I) , obtidos com diversas modificações químicas nas posições 7 a 11. HO 35/35
Composto PEC50 (CL 95%) Emax N/OFQ-NH2 7,80 (7,74-7,86) 93 ± 2% [Ac3C7]N/OFQ-NH2 7,08 (6,82-7,34) 98 ± 1% [AC5C7]N/OFQ-NH2 7,60 (7,40-7,80) 98 ± 1% [AC6C7]N/OFQ-NH2 7,20 (6,86-7,54) 87 ± 1% [(aMe)D/L-Val7]N/OFQ-NH2 (diastereômero 1) 7,26 (7,00-7,52) 88 ± 1% [(aMe)D/L-Val7]N/OFQ-NH2 (diastereômero 2) 7,56 (7,34-7,78) 95 ± 1% [(aMe)D/L-Leu7]N/OFQ-NH2 (diastereômero 1) 7,33 (7,04-7,62) 84 ± 1% [(<xMe)D/L-Leu7]N/OFQ-NH2 (diastereômero 2) 7.12(7.02-7.22) 95 ± 2% [Iva7 ]N/OFQ-NH2 (diastereômero 1) 7,83 (7,74-7,92) 91 ± 4% [Iva7]N/OFQ-NH2 (diastereômero 2) 7,62 (7,32-7,92) 88 ± 3% [Deg7]N/OFQ-NH2 7,91 (7,53-8,27) 89 ± 2% [Dpg7]N/OFQ-NH2 7,90(7,71-8,11) 91 ±4% [Ac3cn]N/OFQ-NH2 7,78 (7,62-7,94) 91 ±4% [AC5C1 ']N/OFQ-NH2 8,08 (7,93-8,23) 89 ± 4% [AC6C1']N/OFQ-NH2 7,79 (7,53-8,05) 89 ± 4% [(aMe)D/L-Val1 ^N/OFQ-N^ (diastereômero 1) 7,71 (7,37-8,05) 93 ± 2% [(aMe)D/L-ValH]N/OFQ-NH2 (diastereômero 2) 7,83 (7,67-7,99) 86 ± 4% [(aMe)DZL-Leu11 ]N/OFQ-NH2 7,87 (7,67-8,07) 91 ±4% [D/L-Iva11 ]N/OFQ-NH2 8,12(7,78-8,46) 90 ± 4% [Deg11 ]N/0FQ-NH2 7,75 (7,43-7,89) 87 ± 4% [Dpg11JN/0FQ-NH2 7,53 (7,17-8,04) 86 ± 3% Seq. List. 567.94 (Port) LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
<110> UFPEPTIDES S.r.l.
<120> AGONISTAS E ANTAGONISTAS TOTAIS E PARCIAIS ALTAMENTE POTENTES DO RECEPTOR FQ DE NOCICEPTINA/ORFANINA
<130> 6898 PTWO
<140> PCT/EP2006/050958
<141> 2006-02-15
<150> FE2005A000003
<151> 2005-02-15
<160> 102
<170> versão Patentln 3.3
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(l)
<223> Xaa = N-Benzi1-glicina
<220>
<221> MOD_RES
<22 2> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<400> 1
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4) ..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<400> 2
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln
Página 1 5
Seq. List. 567.94 (Port)
15
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<222> C4)..C4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<400> 3
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de éster de peptideo, -CH2-0- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada
<221> MOD_RES
<222> (7)..C7)
<2 2 3> Xaa = Aib
<400> 4
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 5
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
Página 2 <220> <223>
Seq. List. 567.94 (Port) Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..Cl)
<223> Xaa = N-Benzi1-glicina
<220>
<221> MOD_RES
<222> C7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<400> 5
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 6
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> C4)..C4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> M0D„RES
<222> C7)..C7)
<223> Xaa = Aib
<400> 6
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 7
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> misc_feature
<222> Cl)..C2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> M0D__RE5
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> C7)..(7)
<223> xaa = Aib
<400> 7
Página 3 Seq. List. 567.94 (Port) Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<22 2> C1D-.(2)
<223> Ligação de éster de peptídeo, -CH2-0- <220>
<221> M0D_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<22 2> (7)..C7)
<223> Xaa = Aib
<400> 8
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> M0D_RES
<222> (1)..(1)
<22 3> Xaa = N-Benzi1-glicina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> Cll)■■Cll)
<223> Xaa = Aib
<400> 9
xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 10 <211> 17 <212> PRT
página 4 Seq. List. 567.94 (Port) <213> Artificial <220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 10
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gl 10 15
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1).. (2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD„RES
<222> (4)..(4)
<223> posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> M0D_RES
<222> (11)..(11)
<223> Aib
<400> 11
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gl 10 15
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
Página 5 <220> <223>
Seq. List. 567.94 (Port) Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<22 2> Cl)..(25
<223> Ligação de éster de peptídeo, -CH2-0- <220>
<221> MOD_RES
<222> C4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> ClD · ■ (11)
<223> xaa = Aib
<400> 12
Phe Gly GTy Phe Thr Gly xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gl 1S 10 15
<210> 13
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..Cl)
<223> Xaa = N-Benzi1-glicina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> Cll) . . (H)
<223> Xaa = Aib
<400> 13
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arq Lvs 1 5 10 15
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
Página 6 Seq. List. 567.94 (Port) <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 14
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 15
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> misc_feature
<222> Cl)--(2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<222> C4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD„RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 15
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys
10 15
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc„feature <222> (1).. (2)
Página 7 , . . . , , Seq. List. 567.94 (port) <115> Ligaçao de ester de peptndeo, -CH2-0-
<220>
<221> MOD^RES
<222> (4) . . (4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<2 2 2> (7)..C7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> M0D_RES
<222> (11)..(li)
<223> Xaa = Aib
<400> 16
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arq Lys 1 5 10 15
<210> 17
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> M0D_RES
<222> Cl)..(I)
<22 3> Xaa = N-Benzil-glicina
<220>
<221> MOD_RES
<222> C7)..C7)
<223> xaa = Isovalina
<400> 17
xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gl 10 15
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> C4)..C4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> C7)..C7)
<223> Xaa = Isovalina
<400> 18
Página 8 Seq. List. 567.94 (Port) Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de peptídeo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<22 2> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Isovalina
<400> 19
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln !5 10 15
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> misc_feature
<222> CD-. (2)
<223> Ligação de éster de peptídeo, -CH2-0- <220>
<221> M0D_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<22 2> (7)..C7)
<223> Xaa = Isovalina
<400> 20
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 21 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial
Página 9 Seq. List. 567.94 (port) <220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = N-Benzi 1-glici na
<220>
<221> MOD^RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = isovalina
<400> 21
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = isovalina
<400> 22
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 23
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> misc_feature
<222> Cl)..(2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = isovalina
Página 10 Seq. List. 567.94 (Port) <400> 23
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (O..C2)
<223> Ligação de éster de peptídeo, -CH2-0- <220>
<221> M0D_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = isovalina
<400> 24
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys 1 5 10 15
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..Cl)
<22 3> Xaa = N-Benzil-glicina <220>
<221> MOD_RES
<222> C7)..(7)
<223> Xaa = isovalina
<220>
<221> M0D_RES
<222> Cll) ■ ■ (H)
<2 2 3> Xaa = Aib
<400> 25
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
Página 11 Seq. List. 567.94 (Port) <210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> (4) . . (4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> xaa = isovalina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)■■(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 26
Phe Gly Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys Ser xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1).-(2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> xaa = isovalina
<220>
<221> M0D_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 27
Phe Gly Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys Ser xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 28 <211> 17 <212> PRT
Página 12 Seq. List. 567.94 (Port) <213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> misc_feature
<222> CD·· C2)
<223> Ligação de éster de peptideo, -CH2-0- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<22 3> Xaa = Isovalina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 28
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 29
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> M0D_RES
<222> (1)..(1)
<22 3> Xaa = N-Benzi1-glicina
<220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = isovalina
<220>
<221> M0D_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 29
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
Página 13 Seq. List. 567.94 (Port) <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Isovalina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..C11)
<223> Xaa = Aib
<400> 30
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 31
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de Peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> M0D_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> M0D„RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Isovalina
<220>
<221> M0D_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 31
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
Página 14 Seq. List. 567.94 (Port) <221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de éster de peptídeo, -CH2-0- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Isovalina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)■■(11)
<223> xaa = Aib
<400> 32
Phe Gly GTy Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD„RES
<222> Cl)..(1)
<223> Xaa = N-Benzi1-glicina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Isovalina
<400> 33
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> M0D_RES
<222> (4)..C4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada
Página 15 Seq. List. 567.94 (Port) <220>
<221> M0D„RES <22 2> (7)..(7) <223> xaa = Aib
<220>
<221> M0D_RES
<222> (11) . . (H)
<22 3> Xaa = Isovalina
<400> 34
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> misc_feature
<222> (1) .-(2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> M0D_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> M0D_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Isovalina
<400> 35
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 36
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> iíiisc_feature
<222> (1).. (2)
<223> Ligação de éster de peptideo, -CH2-0- <220>
<221> M0D_RES
<222> (4)..(4)
Página 16 Seq. List. 567.94 (Port) <223> Posição "para" do anel de fenil é fíuorada
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> CH).. (11) <223> Xaa = Isovalina
<400> 36
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 37
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> M0D_RES
<222> (D ■ ■ CD
<223> Xaa = N-Benzi1-glicina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> M0D_RES
<222> Cll)..(11)
<223> Xaa = isovalina
<400> 37
xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 38
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> M0D_RES
<222> C4)..C4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> M0D_RES
<2 2 2> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
Página 17 Seq. List. 567.94 (Port) <221> M0D_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa = Isovalina
<400> 38
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 39
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Isovalina
<400> 39
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 40
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de éster de peptideo, -CH2-0- <220>
<221> M0D_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é fluorada <220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
Página 18 Seq. List. 567.94 (Port) <220>
<221> M0D_RES
<222> Cll)..(11) <223> Xaa = Isovalina
<400> 40
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys 1 5 10 15
<210> 41
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = N-Benzil-glicina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<400> 41
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 42 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<400> 42
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 43 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
Página 19 Seq. List. 567.94 (Port) <220>
<221> misc_feature
<222> Cl)-·(2)
<223> Ligação de peptídeo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<22B> Xaa = Aib
<400> 43
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gl 10 15
<210> 44
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc^feature
<222> Cl)··C2)
<223> Ligação de éster de peptideo, -CH2-0- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<400> 44
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gl 10 15
<210> 45
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> M0D_RES
<222> Cl)·· CD
<223> Xaa = N-Benzi1-glicina <220>
Página 20 Seq. List. 567.94 (Port) <221> M0D_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa = Aib
<400> 45
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 46
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> M0D_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<400> 46
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 47
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> Cl)-·(2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<400> 47
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 48 <211> 15 <212> PRT
Página 21 Seq. List. 567.94 (Port) <213> Artificial <220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de éster de peptídeo, -CH2-0- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD^RES
<222> (7)..(7)
<223> xaa = Aib
<400> 48
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> '
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> M0D_RES
<222> CD·· CD
<223> Xaa = N-Benzil-glicina <220>
<221> MOD_RES
<222> C7)..C7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> xaa = Aib
<400> 49
Xaa Glv Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
Página 22 Seq. List. 567.94 (Port) <22 2> (4)..(4) , . ,
<223> Posição "para" do anel de fenil e mtrada
<220>
<221> MOD„RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<22 3> Xaa = Aib
<400> 50
Phe Glv Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1) ■ ■ (2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil e mtrada <220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 51
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> ....
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1) ■ - (2)
<223> Ligação de ester de peptideo, -CH2-0-
Página 23 Seq. List. 567.94 (Port) <220>
<221> M0D_RES
<223> Posição^"para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD_RES
<222> C7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11) - · (H)
<223> Xaa = Aib
<400> 52
Phe Gly G „ 1 5
Phe Gly Gly Phe Thr GTy Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln
<210> 53
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
Í223Í Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..Cl) Ί. .
<223> Xaa = N-Benzi1-glιcina <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> Cll) ■ ■ ClD
<223> Xaa = Aib <400> 53
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys
ι ς 10 J
<210> 54
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
fl21> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> M0D_RES
<222> C4) (4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
Página 24 seq. List. 567.94 (Port) <22 3> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 54
Phe Gly Gly Phe Thr GTy Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 55
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220> n . . .. . ,
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1) (2)
<223> Ligação de peptídeo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD^RES
<222> (4)..(4)
<223> posição "para" do anel de fenil é nitrada
<220>
<221> MOD^RES
<222> (7)..(7)
<223> xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RE5
<222> (11)·■(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 55
Phe Glv Glv Phe Thr Gly xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220> „ . . .. _ ,
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1).■(2)
<223> Ligação de éster
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para do
<220>
de peptídeo, -CH2-0-
anel de fenil é nitrada página 2 5 Seq. List. 567.94 (Port) <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> Cll)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 56
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys ι ς 10
<210> 57
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
^223? Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)-·(1), .Ί , .
<223> Xaa = N-Benzi1-glιcina
<220>
<221> MOD^RES
<222> C7)..(7)
<22 3> Xaa = isovalma
<400> 57
Xaa Gly G . 1 5
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln
J
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> MOD_RES
<223^ posiçã?"para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> M0D_RES
<222> C7)..(7)
<223> Xaa = Isovalina
<400> 58
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln
1 5
<210> 59 <211> 17 <212> PRT
Página 26 Seq. List. 567.94 (Port) <213> Artificial
<220> ■ ■ j. ~ ,
<223> Ref: TabeTa às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc^feature
222^ ^lO (2)
<223> Ligação de peptídeo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada
<220>
<221> MOD_RES
<222> C7)..C7)
<223> Xaa = Isovalma
<400> 59
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln 1 5 10 15
<210> 60
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> --J- - ^
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação í
<220>
<221> mi sc_feature (1)
<223> Ligação de éster de peptideo, -CH2-0- <220>
<221> MOD^RES
<222> (4)..(4) , .
<223> Posição "para" do anel de feml e nitrada
<220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Isovalina
<400> 60
<210> 61
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220> . . - ,
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD^RES
Página 27 seq. List. 567.94 (Port) <222> (l).-Cl)
<223> Xaa = N-Benzil-glicina <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = isovalina
<400> 61
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 62
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e ria reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> C4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD_RES
<222> C7)..C7) <223> Xaa = isovalina
<400> 62
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> Cl)··C2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD„RES
<222> (4)..(4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD_RES
<222> C7)..C7)
<223> Xaa = isovalina
<400> 63
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Arg Lys
10 15
página 28 seq. List. 567.94 (Port) <210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..C2) ,
<223> Ligação de ester
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4) . . (4)
<223> Posição "para d
de peptideo, -CH2-0-
anel de fenil é nitrada
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<22 3> Xaa = Isovalina
<400> 64
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg 1 5
Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys 15
<210> 65
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<221> M0D_RES
<222> Cl)..Cl)
<2 2 3> Xaa = N-Benzi1-glι ei na
<220>
<221> MOD_RES
<222> C7).■C7)
<22 3> Xaa = Isovalina
<220>
<221> M0D_RES
<222> ClD ■ ■ ClD
<223> Xaa = Aib
<400> 65
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg 1 5
Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln
15
<210> 66
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
página 29 seq. List. 567.94 (Port) <223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4) , .
<223> Posição "para" do anel de feml e rntrada
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)■.(7)
<223> Xaa = Isovalina
<220>
<221> M0D_RES
<222> (11)..Cll)
<22 3> Xaa = Aib
<400> 66
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 67
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> - - j- ~ ■>
<223> Ref: Tabela às paginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> M0D_RES
<222> (4)..(4) , .
<223> Posição "para" do anel de feml e rntrada
<220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Isovalina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..Cll)
<223> Aib <400> 67
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 68
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> . . .. „ _
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
página 30 Seq. List. 567.94 (Port) <220>
<221> mi sc_feature
<1111 Ligação5de éster de peptideo, -CH2-0- <220>
<221> MOD_RES
<223> Posiçã?"para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD^RES
<222> (7)..(7)
<22 3> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> ClD ■ ■ (11)
<22 3> Xaa = Aib
<400> 68
Phe Gly Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln
5
<210> 69
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3 <220>
<221> MOD_RES
<222> CD--Cl) .
<223> Xaa = N-Benzil-glτcina <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Isovalina
<220>
<221> M0D_RES
<222> (11) · ■ dl)
<223> Xaa = Aib
<400> 69
xaa Gly Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys
1 5 ιυ
<210> 70
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4) , .
Pagina 31 seq. List. 567.94 (Port) <223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Isovalina
<220>
<221> M0D_RE5
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 70
Phe Gly GTy Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 71
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220> ....
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de peptídeo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4) _ .π , .
<223> Posição "para" do anel de fenil e nitrada
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Isovalina
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 71
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 72
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220> .... -
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de ester de peptídeo, -CH2-0- <220>
Página 32 Seq. List. 567.94 (Port) <221> MOD_RES
<2 2 2> C4)..(4) ^ - ·
<223> Posição "para" do anel de feml e mtrada
<220>
<221> MOD_RES
<2 2 2> (7)..(7D
<223> Xaa = Isovalina
<220>
<221> MOD^RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Aib
<400> 72
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 1 5 10 15
<210> 73
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> - . η η ■ · ~ 3
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD__RES
<222> Cl)..Cl) .
<22 3> Xaa = N-BenziVglicina
<220>
<221> M0D_RES
<222> C7)..(7)
<22 3> Xaa = Aib
<220>
<221> M0D_RES
<222> Cll)-·Cll)
<22 3> Xaa = Isovalina
<400> 73
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gln 10 15
<210> 74
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> --J-
<223> Ref: Tabela às paginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD^RES
<222> C4)..C4) a
<223> Posição "para" do anel de feml e mtrada
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..C7)
<223> Xaa = Aib
Página 33 seq. List. 567.94 (Port) <22Q>
<221> M0D_RES
<222> (11) ■ · ClD
<223> xaa = isovalina <400> 74
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn
<210> 75
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> mi sc_feature
<223> Ligação de peptídeo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<222> (4) (4)
<223> Posição "para" do anel de fenil é nitrada
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)-.(11)
<223> Xaa = isovalina
<400> 75
Phe Gly Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn
<210> 76
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> --J- ~ ->
<22B> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Ligação de ester de peptídeo, -CH2-0- <220>
<221> MOD_RES
<223> posição^"para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD_RES
Página 34 seq. List. 567.94 (Port) <222> (7). . (7) <223> xaa = Aib <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> xaa = isovalina <400> 76
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys Asn Gl
<210> 77
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220> . . ~ d
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD_RES
<222> (D..CD . ,
<223> Xaa = N-Benzil-glιcina
<220>
<221> MOD_RES
<222> C7) . . (7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Isovalina
<400> 77
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 1 5 10
<210> 78
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> MOD^RES
<223> Posição^"para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Isovalina
Página 35 seq. List. 567.94 (Port) <400> 78
Phe Gly Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 1 5 -W
<210> 79
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<223> Ligação^de peptideo reduzida, -CH2-NH- <220>
<221> MOD_RES
<223> Posição^"para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> MOD^RES
<222> (7)..C7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (Il)--Cll) n.
<223> Xaa = Isovalina
<400> 79
<210> 80
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<223> Ref: Tabela às páginas 5-8 e na reivindicação 3
<220>
<221> misc_feature
<223> LigàçãcPde éster de peptideo, -CH2-0- <220>
<221> MOD_RES
<223> Posição^"para" do anel de fenil é nitrada <220>
<221> M0D_RES
<222> C7)--C7)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> M0D_RES
<222> C1D-.C11) , . „
Pagina 36 Seq. List. 567.94 (Port) <22 3> Xaa = isovalina <400> 80
Phe Glv Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Arg Lys 10 15
<210> 81
<211> 17
<212> PRT
<213> Desconhecido
<223> Referência (Natural) heptadecapeptídeo de N/OFQ <400> 81
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys ser Ala Arg Lys Leu Ala Asn Gln 10 15
<210> 82 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial
<223> Caracterizado em Patente como UFP-101, ref. calò et al. Br Pharmacol.
136, 303-311, 2002
<220>
<221> MOD_RES
<222> Cl) - · CD
<223> Xaa = N-Benzi1-glι ei na <400> 82
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys ser Ala Arg Lys Arg Lys Asn Gln
<210> 83
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> n
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD_RES
<222> C7)--C7) .
<223> Xaa = ácido 1-amino-c-iclopropan-carboxinco <400> 83
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Leu Ala Asn Gln
<210> 84
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
Página 37 <220> <223>
Seq. List. 567.94 (Port) Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD„RES
<222> (7)..(7) .
<223> Xaa = ácido l-amino-c-iclopentan-carboxi nco <400> 84
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Leu Ala Asn Gln 10 15
<210> 85
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> n
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD_RES <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido l-aimno-cicloexano-carboxi 11co <400> 85
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Leu Ala Asn Gln 10 15
<210> 86
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> π „
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD_RES <222> (7) ..(7)
<223> Metilação no carbono alfa (D/LJ <400> 86
Phe Gly Gly Phe Thr Gly vai Arg Lys Ser Ala Arg Lys Leu Ala Asn Gln 10 15
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> M0D_RES <22 2> C7)..(7)
Página 38 Seq. List. 567.94 (Port) <22B> Metilação no carbono alfa (d/l)
<400> 87
Phe Glv Glv Phe Thr Gly Leu Arg Lys Ser Ala Arg Lys Leu Ala Asn Gln 10 15
<210> 88
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> n „
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Isovalina CD/L)
<220>
<221> MOD^RES
<222> (7)..(7)
<223> xaa = Isovalina (d/l)
<400> 88
Phe Glv Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Leu Ala Asn Gln
ι ς 10 15
<210> 89
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> n
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> mod_res
<222> (7). . (7) . u , .
<223> xaa = ácido 2-arrnno-2-etil-buti rico
<400> 89
Phe Glv Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys ser Ala Arg Lys Leu Ala Asn Gln 10 15
<210> 90
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> n <223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7).. (7) . .
<223> xaa = ácido 2-airnno-2-propi 1 -pentanoico
<400> 90
página 39 Seq. List. 567.94 (Port) Phe Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser Ala Arg Lys Leu Ala Asn Gln 1 5 10 15
<210> 91
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6 <220>
<221> MOD_RES
<222> (11).. (11) u-T
<223> Xaa = ácido I-Airnno-ciclopropan-carboxi πco
<400> 91
Phe Glv Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys ser Xaa Arg Lys Leu Ala Asn Gln ι ς 10 15
<210> 92
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> ,
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11).. (11) . n u-T
<223> Xaa = ácido I-Amino-ciclopentan-carboxihco <400> 92
Phe Glv Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Leu Ala Asn Gln
15
<210> 93
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> „
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (Il)--(Il) _ u-T
<223> Xaa = ácido I-Amino cicloexano-carboxi hco
<400> 93
Phe Glv Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys ser Xaa Arg Lys Leu Ala Asn Gln
10 15
<210> 94 <211> 17 <212> PRT
Página 40 y seq. List. 567.94 (Port)
<213> Artificial
<220> n „ <223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD^RES
<222> (11)..Cll)
<223> Metilação no carbono alfa [D/LJ <400> 94
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys ser vai Arg Lys Leu Ala Asn Gln
1 1J 10
<210> 95
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> „ _
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11).. ClD
<223> Metilação no carbono alfa LD/LJ
<400> 95
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys ser Leu Arg Lys Leu Ala Asn Gln ι S 10 15
<210> 96
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> _
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> M0D_RES
<222> Cll)..(11)
<223> Xaa = isovalina [D/L]
<400> 96
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys ser Xaa Arg Lys Leu Ala Asn Gln
1 5 10 15
<210> 97
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220> n „
<223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD_RES
Página 41 Seq. List. 567.94 (Port) <222> (11)..(11) . .·, u
<223> Xaa = ácido 2-amiηο-2-eti1 butirico
<400> 97
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Leu Ala Asn Gln
5
<210> 98 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial
<220> . -, c <223> Ref. Tabela 4 e Exemplo 6
<220>
<221> MOD_RES <222> Cll)..(11)
<223> Xaa = ácido 2-arnino-2-propil-pentanoico <400> 98
Phe Gly Gly Phe Thr Gly Ala Arg Lys Ser Xaa Arg Lys Leu Ala Asn Gln
10
<210> 99
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220> - . , „ <223> Ref. paginas 3 e 4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (I)--(I) .. .
<223> xaa = Phe ou N-Benzil-glicina
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> ugáção^de peptideo normal, -CO-NH- OR; ligação de peptideo reduzida,
-CH2-NH- OU , j 'j ^L.·» η
Ligação de ester de peptideo, -CH2-0-
<220>
<221> M0D_RES
<223> Posiçã?"para" do anel de fenil é hidrogenada.ou clorada ou fluorada ou bromada ou iodada ou nitrada ou cianada
<220>
<221> MOD_RES
<223> xaa"=CAla ou Aib ou iva ou Deg ou Dpg ou (C[alfa]-CH3)Leu ou (C[alfa]-CH3)Val ou Ac3c ou Ac5c ou Ac6c
<220>
<221> MOD_RES
<223> Xaa3 = 1AlPou "aíò ou iva ou Deg ou Dpg ou (C[alfa]-CH3 Leu) ou (C[alfa]-CH3) Val ou Ac3c ou Ac5c ou Ac6c
Página 42 Seq. List. 567.94 (Port) <220>
<221> MOD^RES
<222> (14)..(14) . . , . . .. . . . .
<223> Xaa = Arg ou Lys ou Orn ou omo-arginma ou ácido chairnnobuti rico ou ácido diaminopropiônico ou Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15) .. - ■ j j- ■ u ■
<223> Xaa = Arg ou Lys ou Orn ou omo-argimna ou ácido diaminobutirico ou ácido diaminopropiônico ou Trp; todos eles seguidos de Asn-Gln ou Asn-Gln com grupo terminal OH1 ou Asn com grupo terminal OH ou Asn com grupo terminal OH ou grupo terminal amida
<400> 99
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Xaa Xaa
1 5 10 15
<210> 100
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220> , J - · 3 >.
<223> O fundamento pode ser encontrado nas paginas 3-4
<220>
<221> M0D_RES
<222> (1).. CD
<223> xaa = Phe ou N-Benzi1-glicina <220>
<221> MISC_FEATURE
<222> CD--(2) , .-j a Α
<223> Ligação de peptideo normal, -CO-NH- ou Ligaçao de peptideo reduzida,
-CH2-NH- ou
Ligação de éster de peptideo, -CH2-0-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4) j
<223> Posição "para" do anel de feml e hidrogenada ou clorada ou fluorada ou bromada ou iodada ou nitrada ou cianada
<220>
<221> M0D_RES <222> (7) í
<22 3> Xaa = Aib ou Iva ou Deg ou Dpg ou (C[alfa]-CH3) Leu ou (C[alfa]-CH3) vai ou Ac3c ou Ac5c ou Ac6c
<220>
<221> M0D_RES
<222> Cll)..(11) ^ua.
<223> Xaa = Ala ou Aib ou Iva ou Deg ou Dpg ou Cc[alfa]-CH3) Leu ou (C[alfa]-CH3) Val ou Ac3c ou Ac5c ou Ac6c
<220>
<221> M0D_RES
<222> C14)..C14) .. - .j .. ■
<223> xaa = Arg ou Lys ou Orn ou omo-argirnna ou ácido diaminobutirico ou
ácido diaminopropiônico ou Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE <222> (15)..C15)
Página 43 'Vlo I^p
Seq. List. 567.94 (Port) r .
<223> xaa = Arg ou Lys ou Orn ou omo-arginina ou ácido diaminobuti rico ou ácido diaminopropiônico ou Trp; todos eles seguidos de Asn-Gln ou Asn-Glη com grupo terminal OH, ou Asn com grupo terminal OH ou Asn com grupo terminal OH ou grupo terminal amida
<400> 100
Xaa Gly Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys ser Xaa Arg Lys Xaa Xaa 1 5 10 15
<210> 101
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<223> O fundamento pode ser encontrado nas páginas 3, 4 e 11
<220>
<221> MISC^FEATURE
<222> C1} (2)
<223> Ligação de peptideo normal, -CO-NH- ou Ligação de peptideo reduzida,
-CH2-NH- OU
Ligação de éster de peptideo, -CH2-0-
<220>
<221> M0D_RES
<223> Posi ção^"para" do anel de fenil é hidrogenada ou clorada ou fluorada ou bromada ou iodada ou nitrada ou cianada
<220>
<221> M0D_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Aib ou Ac5c ou Iva
<220>
<221> M0D_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Ala ou Aib ou Ac5c ou Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa = Lys-Asn-Gln ou Lys-Asn ou Lys <400> 101
Phe Glv Gly Phe Thr Gly Xaa Arg Lys Ser xaa Arg Lys Arg xaa 10 15
<210> 102
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<223> 0 fundamento pode ser encontrado nas páginas 3, 4 e 11
<220>
<221> M0D_RES <222> (1) . . (1)
Página 44 <223> xaa = N-Benzi1-glicina Seq. List. 567.94 (Port)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..C7)
<223> Xaa = Aib ou isovanna
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa = Ala ou Aib ou isovalina <220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> xaa = Lys-Asn-Gln ou Lys
<400> 102
xaa Gly Gly Phe Thr Gly xaa Arg Lys Ser xaa Arg Lys Arg Xaa
1
5
10
Página 45

Claims (16)

1. Peptideo, apresentando a fórmula geral (I): Xaal^-Gly2-Gly3-Xbb4-Thr5-Gly6-Xcc7-Arg8-Lys9-Ser10-Xddil- Arg12-Lys13-Xee14-Xff15-R, caracterizado pelo fato de que: - Xaa1 é escolhido do grupo que consiste de Phe ou N- benzil-glicina (Nphe); - Ψ representa a ligação entre os primeiros dois resíduos aminoácidos, sendo escolhido do grupo que consiste de CO- WH, CH2-NH e CH2-O; - Xhb4 é Phe ou (pX)Phe, onde "X" é escolhido do grupo que consiste de H, Cl, Br, I, F, NO2, CN e "p" indica a posição para no anel de fenila de Phe; - Xcc7 é escolhido do grupo que consiste de ácido 2-amino-2-metil-propiônico (Aib) ; ácido 2-am.ino-2-metil-butírico (Iva); ácido 2-amino-2-etil-butírico (Deg); ácido 2-amino-2-propil-pentanóico (Dpg) ; (CcfCH3) Leu; (CaCH3) Vai; ácido1-amino-ciclopropanocarboxilico (Ac3C); ácido 1-amino- ciclopentanocarboxílico (AC5c) e ácido 1-amino-cicloexano- carboxílico (Ac6c) ; - Xdd11 é escolhido do grupo que consiste de Ala; ácido 2- amino-2-metil-propiônico (Aib); ácido 2-amino-2-metil- butírico (Xva); ácido 2-amino-2-etil-butírico (Deg); ácido 2-amino-2-propil-pentanóico (Dpg) ; (CaCH3)Leu; (CaCH3)Val; ácido 1-amino-ciclopropanocarboxilico (Ac3c) ; ácido 1- amino-ciclopentanocarboxilico (Ac5c) e ácido 1-amíno- cicloexano-carboxiIico (AcgC) ; - Xee14 e Xff15 são escolhidos do grupo que consiste de Arg, Lys, Orn, omoArg, ácido diaminobutirico, ácido diaminopropiônico e Trp; - R representa o dipeptideo Asn-Gln-NH2 ou Asn-Gln-OH ou o aminoácido Asn com um grupo terminal amida (-NH2) ou um grupo terminal carboxilico (-0H) ou um grupo terminal amino (-NH2) ou um grupo terminal hidroxila (-0H); e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Peptideo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito peptideo é selecionado do grupo que consiste de: <table>table see original document page 283</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> 滟洋天 2014-3-18 9:22:59 <table>table see original document page 86</column></row><table> e seus sais farrnaceuticamente aceitáveis.
3. Peptideo,. de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato.de que: - Xaa1 é Phe; 5- Xbb4 é (pX)Phe, onde nX" é escolhido do grupo que consiste de H, F e ISIO2 e wp" indica a posição para no anel de fenila de Phe; - Xcc7 é escolhido do grupo que consiste de ácido 2-amino-2-metil-propiônico (Aib), ácido 1-amino-ciclopentano- caboxílico (Ac5C) e ácido 2-amino-2-metil-butirico (Iva); - Xdd11 é escolhido do grupo que consiste de Ala; ácido 2- amino-2-iiietil-propiônico (Aib) ; ácido 1-amino-ciclopentano- caboxilico (Ac5c), ácido 2-amino-2-metil-butirico (Iva); - Xee14 é Arg ; - Xff15 é Ly s; e - R representa o dipeptideo Asn-Gln-NH2 ou Asn-NH2 ou o grupo amino (-NH2) ; e seus sais farrnaceuticamente aceitáveis.
4. Peptideo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que ψ é CO-NH; "X" é F; Xcc7 é o ácido 2-amino-2-metil-propiônico (Aib) e Xdd11 é Ala e R representa o dipeptideo Asn-Gln-NH2; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Peptideo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que ψ é CH2-NH; "X" é F; Xcc7 é o ácido 2-amino-2-metil-propiônico (Aib) e Xdd11 é Ala e R representa o dipeptideo Asn-Gln-NH2; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Peptideo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que:· - Xaa1 é N-benzil-glicina (Nphe) ; : . - ψ é CO-NH; - Xbb4 é Phe; - Xcc7 é escolhido do grupo que consiste do ácido 2-amino- 2-metil-propiônico (Aib) ou ácido 2-amino-2-metil-butirico {Iva) ; - Xdd11 é escolhido do grupo que consiste de Ala ou ácido 2- amino-2-metil-propiônico (Aib) ou ácido 2-amino-2-metil- butirico (Iva); e -R representa o dipeptideo Asn-Gln-NH2 ou o grupo amino (-NH2) ; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Peptideo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Xcc7 é o ácido 2-amino-2- metil-propiônico (Aib) ; Xdd11 é Ala e R representa o dipeptideo Asn-Gln-NH2; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composições, caracterizadas pelo fato de compreenderem os peptideos de acordo com as reivindicações1-7.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender como principio ativo os peptideos de acordo com as reivindicações 1-7, combinados com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a dita composição é administrada através das rotas oral, tópica, respiratória, retal, intraspinal, intratecal, intravesical ou parenteral.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a administração é feita através das rotas intratecal e parenteral.
12. Uso de um peptideo, de acordo com as reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que o dito uso é destinado à preparação de um medicamento a ser usado para o tratamento ou prevenção de disfunções neurológicas e neuro-sensoriais.
13. Uso de um peptideo, de acordo com as reivindicações 3-5, caracterizado pelo fato de que o dito uso se destina à preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de hipertensão, taquicardia, distúrbios de retenção de água, hiponatremia, deficiência cardíaca, disfunção de motilidade do músculo liso nos tratos gastrintestinal, respiratório e geniturinário, estados inflamatórios, analgesia periférica ou espinhal, para o tratamento da dor crônica ou para o alivio da tosse.
14. Uso de um peptideo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito uso é destinado ao tratamento da dita disfunção de motilidade do músculo liso, incluindo incontinência urinária seguinte à bexiga neurogênica ou hiperatividade da bexiga e tratamento de disfunção respiratória.
15. Uso de um peptideo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo. fato de que o dito uso se destina à preparação de um tranqüilizante ou medicamento para tratar ou prevenir anorexia.
16. Uso de um peptideo, de acordo com as reivindicações 6-7, caracterizado pelo fato de que o dito uso se destina à preparação de um medicamento para o tratamento da memória e disfunções do humor, atividade locomotora e distúrbios de ingestão de alimentos ou para o tratamento de obesidade.
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